Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü

Transkript

1 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü Ali KOCABAfi G R fi Kronik Obstrüktif Akci er Hastal (KOAH) zararl partikül ve gazlara karfl akci erlerde geliflen anormal inflamatuar yan t n yol açt hava ak m s n rlamas ile karakterize bir hastal kt r. KOAH ta hava ak m s n rlamas genellikle geri dönüflümsüzdür ve ilerleyicidir. Hastal k tüm dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Dünya Sa l k Örgütü nün (DSÖ) tahminlerine göre günümüzde 600 milyon KOAH l hasta vard r ve her y l bunlar n üç milyonu ölmektedir. Hastal a ikincil morbidite ve mortalitenin önümüzdeki y llarda ileri derecede artmas beklenmektedir (1,2). KOAH l hastalarda hastal kla ilgili semptomlar n genellikle k fl aylar nda fliddetlendi i gözlenmektedir. KOAH ta alevlenme olarak tan mlanan bu durum, hastalar n hastaneye veya acil servislere baflvurular nda ve günlük yaflam aktivitelerinin bozulmas nda en önemli nedendir. ngiltere de hastane acil servislerine baflvurular n %25 inde nedenin solunum sistemi hastal klar oldu u ve bunlar n da yar s n KOAH alevlenmelerinin oluflturdu u bildirilmifltir (3). ABD de var olan 30 milyon KOAH l hastan n 500 bininin her y l alevlenme nedeniyle hastaneye yat r ld raporlanm flt r (4). KOAH ta alevlenme oldukça yayg nd r. Fakat hastalar n, muhtemelen semptomlar nda oluflan s k de iflikliklere uyum sa lamalar ndan ötürü, geçirdikleri alevlenmelerin sadece %50 sini hekimlerine bildirdikleri gösterilmifltir (5). KO- AH l hastalarda yap lan büyük popülasyon çal flmalar nda, hafif KOAH l hastalarda (FEV >%50 beklenenin) önemsiz say da alevlenme geliflti i, buna kar-

2 378 Solunum Sistemi nfeksiyonlar fl l k orta-fliddetli KOAH a sahip hastalarda alevlenme say s n n hasta bafl na y lda oldu u bildirilmifltir. Son yap lan bir çal flmada ise alevlenme prevalans n n hasta bafl na y lda ortalama alevlenme oldu u görülmüfltür. Ayn çal flmada incelenen 173 KOAH l hastan n %25 inde son bir y l içinde hiç alevlenme olmad, %10 unda ortalama 3.4 alevlenme oldu u ve geri kalan %65 hastada ise y lda 1-2 alevlenme oldu u gösterilmifltir (6). KO- AH l hastalar n baz lar nda alevlenmelerin daha s k görülmesinin nedeni henüz bilinmemektedir. KOAH alevlenmeleri hastalar n yaflam kalitelerini ileri derecede bozmakla kalmamakta, ayn zamanda entübasyon ve mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezli i ile sonuçlanan birçok fizyolojik bozulmalara da yol açmaktad r. KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yat r lanlarda mortalite oran %10-30 aras nda de iflmekte, mekanik ventilasyona gereksinim gösterenlerde bu oran artmaktad r. Alevlenme sonras nda hastaneden taburcu edilenlerde mortalite 2. ayda %20, 6. ayda %33, 1. y lda %43 ve 2. y lda %49 dur (7). KOAH alevlenmelerinde zirve ak m h z (peak flow) ortalama 6 günde, semptomlar ise ortalama 7 günde iyileflmektedir. Fakat, alevlenmenin 35. gününde zirve ak m h z alevlenmelerin sadece %75 inde alevlenme öncesi de erlerine dönmekte, 91. günde ise hastalar n %7.1 inde henüz zirve ak m h z n n bazal düzeylere dönmedi i görülmektedir (8). Alevlenmenin bafllang c nda artm fl dispne ve so uk alg nl semptomlar n n varl iyileflme süresini uzatmaktad r. Bu sürenin uzamas nda viral infeksiyonlar kadar alevlenme nedenine yönelik tedavinin yetersizli i veya alevlenme nedeninin süreklili i de rol oynayabilir. Yap lan bir çal flmada virüs d fl nedenlerle oluflan alevlenmelerin ortalama 6 günde, viral nedenlere ba l olanlar n ise ortalama 13 günde iyileflti i, viral infeksiyonlar n fliddetli ve s k alevlenmelerle iliflkili oldu u bildirilmifltir (9). KOAH alevlenmeleri, sa l k kurulufllar üzerinde büyük bir iflyükü olufltururken, çok ciddi sa l k harcamalar na da yol açmaktad r. ABD de birinci basamak sa l k kurulufllar na KOAH ve alevlenme nedeniyle her y l 14 milyon kifli baflvurmaktad r. Bu ülkede KOAH, hastal k nedeniyle ifle gidememenin en önemli ikinci nedeni, evde bak m hizmetlerinin ise 3. en önemli nedenidir. ABD de hastal n neden oldu u do rudan ve dolayl harcamalar n toplam 24 milyar dolard r (1993). Hastal a ikincil do rudan harcamalara bak ld nda (tan ve tedavi harcamalar ), bu harcamalar n %17.3 ünün muayene ücretlerinden (doktor, hastane poliklini i ve acil servis), %12.2 sinin ilaç harcamalar ndan, %70.5 inin ise hastane harcamalar ndan kaynakland görülmektedir (10). Bu durum KOAH a ikincil ekonomik yükün çok büyük oranda alevlenmelerden ve hastanede yat fl ndan kaynakland n göstermektedir.

3 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü 379 TANIMLAMA Günümüzde KOAH alevlenmesinin, herkesçe kabul edilen aç k veya standardize edilmifl bir tan mlamas bulunmamaktad r. KOAH konusunda flimdiye kadar yay nlanan ulusal ve uluslararas tan -tedavi rehberlerinde de net tan mlamalar yap lmam flt r. Alevlenmenin etiyolojisi, patogenezi ve patofizyolojisindeki heterojenite ve bilgi eksikli i, bu konuda sa l kl bir tan mlama yapmay güçlefltirmektedir. fiimdiye kadar yap lan tan mlamalar, alevlenmenin etiyolojisine (infektif-noninfektif), semptomlardaki artmaya veya sa l k hizmetlerinden yararlanmaya göre yap lm flt r. Bunlar n içinde en çok bilineni, Anthonisen ve arkadafllar nca 1987 de yap lan bir çal flmada kullan land r (6). KOAH alevlenmesinde antibiyotik tedavisinin etkili olup olmad n araflt rmak amac yla yap lan bu çal flmada KOAH alevlenmesi; dispnede, balgam miktar nda ve balgam pürülans ndaki art fl gibi infeksiyöz etiyolojiyi iflaret eden terimlerle tan mlanm flt r. Oysa çok de iflik semptomlar bulunmakta, balgam miktar ve/veya pürülans nda art fl olmas veya olmamas resmin sadece bir bölümünü yans tmaktad r. Böyle bir tan mlama, alevlenmenin di er semptomlar na sahip hastalar d fllamaktad r. KOAH alevlenmesinin standart bir tan mlamas n n yap lmas, hastalara, araflt rmac lara ve di er sa l k görevlilerine büyük kolayl klar sa layacakt r. Örne in hastalar ne zaman hekimlerine veya acil servise baflvuracaklar n bilecekler, hekimler daha uygun tedavi önerilerinde bulunabilecekler ve araflt rmac lar da daha uygun ve standart çal flmalar düzenleyebileceklerdir. KOAH alevlenmesinde uygun bir tan mlama oluflturmalar için 1999 da Aspen Akci er Konferans ndan sonra ABD li ve Avrupal birçok hekimden oluflan bir çal flma grubu oluflturulmufltur. Çal flma grubu, KOAH l hastalarda gözlenen semptomlardaki dalgalanmalar ve ek hastal klar n rolü nedeniyle standart bir tan mlama yapmakta oldukça zorlanm flt r. Çünkü her KO- AH l hasta semptomlar nda, akci er fonksiyonlar nda ve genel durumunda günlük dalgalanmalar yaflamaktad r. Alevlenmeyi tan mlarken, beklenen bu günlük de iflikliklerin ötesinde bir bozulmay dikkate almak gerekmektedir. Daha da ötesi, hastalarda alevlenme döneminde gözlenen farkl semptom ve bulgular n alt nda alevlenme etiyolojisi ve patofizyolojisindeki farkl l klar da rol oynamaktad r. Ek hastal klar n varl da durumu kar flt ran bir di er faktör gibi görünmektedir. Çünkü bu hastal klar da solunumsal semptomlara neden olabilmekte ve KOAH ile yaflam kalitesi aras ndaki iliflkileri etkileyebilmektedir. O nedenle hekimlerin KOAH alevlenmesi ile bu alevlenmeleri tetikleyebilen ek hastal klar (pnömoni, kalp yetmezli i, pulmoner emboli) ay rt etmesi gerekmektedir. Tüm bu zorluklara karfl n ilgili çal flma grubu KOAH alevlenmesi ile ilgili olarak afla daki tan mlamay tart flmaya açm flt r (11):

4 380 Solunum Sistemi nfeksiyonlar KOAH alevlenmesi, KOAH l bir hastan n stabil durumunda, normal günlük de iflikliklerin ötesinde, akut bafllang çl ve düzenli tedavide de ifliklik gerektirecek boyutta, sürekli bir bozulman n varl d r. Ayn çal flma grubu, KOAH alevlenmelerinin fliddetini sa l k hizmetlerini kullanma temelinde afla daki flekilde s n fland rm flt r: a. Hafif alevlenme: Hastan n artan tedavi gereksinimini kendi normal ortam nda (ev, iflyeri) karfl lad alevlenmeler b. Orta fliddetli alevlenme: Hastan n artan tedavi gereksinimi için bir t bbi yard m arad alevlenmeler (Doktoruna veya hastane poliklini ine baflvuru) c. fiiddetli alevlenme: Hasta veya yak n n n hastal ktaki belirgin ve/veya h zl bozulmay fark ettti i ve hastane tedavisini gerektiren alevlenmeler Not: Temeldeki KOAH n fliddeti, ek hastal k varl ve geçen y l içerisinde geçirilen alevlenme s kl da alevlenmenin fliddetini belirlemede oldukça önemlidir. Anthonisen ve arkadafllar ise kendi özgül alevlenme tan mlamalar içinde; dispne, balgam miktar ve balgam pürülans ndaki art fl gibi temel semptomlardan üçünün varl n fliddetli alevlenme (tip 1), ikisinin varl n orta fliddetli alevlenme (tip 2) ve sadece birinin varl n hafif alevlenme (tip 3) olarak tan mlam fllard (6). PATOLOJ KOAH alevlenmesinin, hava yollar ve akci erdeki inflamasyonun artmas ile karakterize oldu una inan lmaktad r. Fakat alevlenme döneminde inflamasyonun art p artmad veya bu dönemde inflamatuar yan t n tipinin ne oldu unu sorgulayan çal flmalardan çeliflkili sonuçlar elde edilmifltir. Bu durum büyük oranda araflt rmada kullan lan solunumsal örnek (balgam, indüklenmifl balgam, bronkoalveoler lavaj veya bronfl mukoza biyopsisi vb) ile iliflkili görünmektedir (12). Hafif KOAH alevlenmelerinde hava yolu duvar ve hava yolu lümeninde belirgin eozinofili saptanmaktad r. Bunun nedeni bilinmemektedir. Fakat, viral infeksiyonlar n güçlü bir eozinofil çekici olan eotaksin yap m n uyararak buna yol açabilece i düflünülmektedir. Bakteriyel infeksiyona ikincil alevlenmeye sahip daha fliddetli alevlenmelerde ise hava yolu lümeninde, nötrofil aktivasyonunun bir belirteci olan miyeloperoksidaz ve güçlü bir nötrofil çekici özelli- e sahip IL-8 artmaktad r. Bu da nötrofilik inflamatuar bir reaksiyonun varl - n düflündürmektedir. Son yap lan bir çal flmada, fliddetli KOAH a sahip hastalar n stabil ve alevlenme dönemlerindeki özellikleri karfl laflt r lm flt r. Bu ça-

5 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü 381 l flmada balgam toplam hücre say s ve bu hücrelerin da l m konusunda her iki klinik durum aras nda anlaml bir farkl l k bulunmad gözlenmifltir. KOAH alevlenmelerinde inflamasyonun yard mc belirteçlerinin artt bildirilmifltir. Baz çal flmalarda alevlenme döneminde balgamda TNF-alfa n n, indüklenmifl balgamda IL-8 ve IL-6 n n, plazmada ise IL-6 n n ve CRP nin artt bildirilmifltir. S k alevlenme geçirenlerde stabil dönemde bile balgam IL- 6 n n yüksek oldu u gösterilmifltir (13). Bunlara ek olarak alevlenme döneminde oksidatif stres göstergelerinin de kanda, ekspirasyon havas nda ve yo- unlaflt r lm fl soluk havas nda artt raporlanm flt r. F ZYOPATOLOJ KOAH l hastalarda geliflen alevlenme; dispne, öksürük veya balgamdaki hafif art fltan yo un bak m tedavisine gereksinim gösteren a r solunum yetmezli ine kadar de iflik klinik sonuçlara yol açabilir (14). nfeksiyöz veya noninfeksiyöz zedelenmeler KOAH l hastalarda mevcut inflamasyonu fliddetlendirmekte, mukus hipersekresyonunu art rmakta ve bronkospazm kolaylaflt rmaktad r. nflamatuar mediatörlerin fliddetlendirdi i inflamasyon, hava yolu duvar nda ödem ve inflamatuar hücre birikimine neden olarak duvar n kal nlaflmas na, lümenin daralmas na ve kas kontraksiyonunun kolaylaflmas - na yol açar. Solunum fonksiyonlar daha önceden bozulmufl olan bu hastalarda hava yolu çap ndaki küçük de ifliklikler önemli fonksiyonel sonuçlara neden olur. Nitekim hava yollar ndaki akut daralmalar, ventilasyon/perfüzyon dengesizli inin daha da bozulmas na ve mevcut hiperinflasyonun artmas na yol açabilir. Alevlenme s ras nda geliflen hava yolu direncindeki ve dinamik hiperinflasyondaki art fl yenmek için solunum ifli ve solunum kaslar n n oksijen tüketimi artar. Uygun rezerve sahip olmayan hastalarda bu süreç gaz de ifliminde bozulma, hipoksik ve/veya hiperkapnik solunum yetmezli iyle sonuçlanabilir. ET YOLOJ KOAH alevlenmesinin en önemli nedenleri trakeobronfliyal infeksiyonlar ve hava kirlili idir (2) (Tablo I). Fakat fliddetli alevlenmelerin yaklafl k 1/3 ünde neden saptanamamaktad r. Tedaviye uyumsuzluk ve di er ek olaylar n (pulmoner emboli, miyokard enfarktüsü vb) alevlenmeyi bafllatmada hangi s kl kta rol oynad klar bilinmemektedir. Daha önceki y llarda alevlenmenin ana nedeni olarak düflünülen bakteriyel infeksiyonlar n rolü günümüzde tart flmal d r. Birçok araflt rmac, üst solunum yolu viral infeksiyonlar n n alevlenmelerde büyük sorumluluk tafl d n düflünmektedir. Bakteriyel infeksiyonlar: Baz araflt rmac lara göre KOAH alevlenmelerinin yaklafl k %80 inden infeksiyonlar (%40-50 sinden bakteriler, %30 undan virüsler, %5-10 undan ise atipik bakteriyel patojenler, esas olarak Chlamydia

6 382 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Tablo I. KOAH Alevlenmelerinin temel nedenleri Birincil nedenler kincil nedenler Trakeobronfliyal infeksiyonlar Hava kirlili i Pnömoni Akci er embolisi Pnömotoraks Kosta k r, gö üs travmas Sedatif, narkotik ve beta blokerlerin uygun olmayan kullan m Sa ve/veya sol kalp yetmezli i veya aritmiler ve Mycoplasma türleri) ve yaklafl k %5 inden hava kirlili i sorumludur (15,16). Alevlenmelerin %10-20 sinde birden fazla infeksiyöz ajan saptanmaktad r. En çok rol oynayan bakteriler, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae ve H. parainfluenzae dir. Alevlenmelerde seyrek olarak Staphylococcos aureus, Streptecoccus pyogenes, Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa da saptanabilir. Özellikle, a r KOAH a sahip hastalarda (düflük FEV, derin hipoksemi, malnütrisyon, s k hastaneye yatma vb) geliflen alevlenmelerde di er bakterilere göre Enterobacteriaceae ve Pseudomonas aeruginosa daha s k saptanmaktad r. Viral nedenlerle oluflan alevlenmelerin bir k sm nda ikincil bakteriyel infeksiyonlar geliflebilmektedir y llar aras nda yap lan çal flmalar n bir meta-analizi, bu dönem içinde M. catarrhalis infeksiyonu insidans n n artt n ve alevlenmelerde ikinci en yayg n etken haline geldi ini, S. pneumoniae insidans - n n ise muhtemelen yayg n pnömokok afl s kullan m na ikincil olarak ciddi oranda azald n ve bu organizman n alevlenmelerden en çok sorumlu üçüncü etken haline geldi ini göstermektedir. H. influenzae tüm bakteriyel alevlenmelerin %30-70 inden sorumludur. KOAH alevlenmelerinde bakteriyel infeksiyonlar n rolü konusunda çeliflkili görüfller bulunmaktad r. Bu konu daha ileride ayr nt l olarak tart fl lacakt r. Atipik bakteriyel patojenler: KOAH alevlenmelerinde atipik bakteriyel patojenlerin rolü konusunda yeterli bilgi bulunmamaktad r. Yap lan çal flmalarda alevlenmelerin %5-10 undan atipik bakterilerin sorumlu oldu u ileri sürülmüfltür (15-18). Legionella n n bronfliyal infeksiyon nedeni olmad, Mycoplasma pneumoniae nin oldukça nadiren alevlenme yapabilece i, Chlamydia pneumoniae nin alevlenmelerin %5-10 u ile iliflkili oldu u bildirilmifltir. Yo un bak m gerektiren fliddetli alevlenmeye sahip hastalarda yap lan bir çal flmada olgular n %18 inde C. pneumoniae infeksiyonu saptanm flt r. Son y llarda kronik C. pneumonia infeksiyonunun KOAH geliflimindeki ve alevlenmelerdeki rolü araflt r lmaktad r (19)

7 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü 383 Solunum sistemi viral infeksiyonlar : y llar aras nda s n rl olanaklarla (seroloji ve bazen kültür) yap lan befl çal flmada incelenen 307 alevlenmenin %42 sinden viral infeksiyonlar n sorumlu oldu u bildirilmifltir. Bu çal flmalarda, alevlenmelerin %12 sinde influenza, %11 inde rinovirüs, %8 inde parainfluenza, %7 sinde RSV, %2 sinde koronavirüs ve %2 sinde adenovirüs infeksiyonu belirlenmifltir de yo un bak m gereksinimi gösteren fliddetli alevlenmeye sahip 50 hastada yap lan bir çal flmada ise hastalar n %15.8 inde viral infeksiyon saptanm flt r. Daha sonralar yap lan çal flmalarda ise KOAH alevlenmelerinin %33-50 sinin so uk alg nl semptomlar ile iliflkili oldu u bildirilmifl ve viral infeksiyonlar n san landan çok daha yüksek oranlarda alevlenmelerde rol oynad ileri sürülmüfltür (20, 21). Son yap lan prospektif bir çal flmada 83 KOAH l hastada geliflen 168 alevlenme PCR, virüs kültürü ve serolojik yöntemlerle incelenmifltir. Bu çal flmada, alevlenmelerin %64 ünün, alevlenmeden 18 gün öncesine kadar uzayan so uk alg nl ile ba lant l oldu u ve alevlenmelerin %39.2 sinden viral infeksiyonlar n sorumlu oldu u, viral etkenlerin içinde en s kl kla (%58.2) rinovirüslerin saptand bildirilmifltir (9). Bu çal flmada, viral infeksiyonlara ikincil alevlenmelerin daha fliddetli oldu u ve bu hastalarda daha s k alevlenme geliflti i gösterilmifl, virüs saptan m ile hastan n yafl, cinsiyeti, akci er fonksiyonlar ve kan gaz düzeyi aras nda bir ilinti bulunmad raporlanm flt r. Rinovirüs infeksiyonunun en s k görülen viral alevlenme nedeni olmas ilginçtir. Çünkü, sigara içicilerde hava yolu epitelinde rinovirüs reseptörü olan ICAM-1 artmaktad r (22). Bu durum alt solunum yollar nda virüse ikincil infeksiyon geliflimini kolaylaflt rabilir. Nitekim, KOAH alevlenmelerinde indüklenmifl balgamda rinovirüs saptanabilmifltir. Hava kirlili i: Hava kirlili inin KOAH ta alevlenmeye yol açt yaklafl k 50 y ld r bilinmektedir. Geliflmifl bat ülkelerinde al nan önlemlerle, kat yak tlar n yanmas yla ortaya ç kan siyah duman ve sülfürdioksit gibi hava kirleticilerin düzeyi önemli oranda azalt lm flt r (23). Buna karfl l k motorlu araç trafi inin artmas yla ozon ve küçük partiküllü hava kirlili i (10 mikrondan küçük) gibi yeni kirleticilerin düzeyinde artmalar bafllam flt r. KOAH alevlenmeleri özellikle partikül kirlili inin düzeyi ile yak ndan iliflkilidir. Yap lan çal flmalarda sülfürdioksit ve ozon düzeylerinde yap lan azaltmalar n KOAH alevlenmesi nedeniyle acil servislere baflvurularda azalmaya yol açt gösterilmifltir. KOAH ALEVLENMELER NDE BAKTER YEL NFEKS YONLARIN ROLÜ KOAH alevlenmesine sahip hastalar n yaklafl k yar s n n balgamlar nda de iflik bakteriler saptanmaktad r. En çok görülen bakteriler tiplendirilmeyen Haemophilus influenzae (NTHI), Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae dir. Fakat balgamda saptanan bu bakterilerin, alevlenmeye neden olan alt solunum yolu infeksiyonunu temsil edip etmedi i halen tart flmal d r.

8 384 Solunum Sistemi nfeksiyonlar 1950 ve 1960 l y llarda oldukça popüler olan ngiliz hipotezi, KOAH patogenezisinin temelini bakteriyel alevlenme ve mukus hipersekresyonuna ba l - yordu. Daha sonraki y llarda yap lan çal flmalarda KOAH gelifliminde tütün duman n n belirleyici bir rol oynad n n anlafl lmas ve mukus hipersekresyonunun akci er fonksiyonlar ndaki h zl azalma ile iliflkili olmad n n gösterilmesi, bu hipotezin gözden düflmesine yol açm flt r ve 1970 li y llarda yap lan birçok longitudinal çal flmada KOAH alevlenmelerinde saptanan bakteriyel izolatlar n insidans ile stabil hastalarda saptanan bakteriyel izolatlar n insidans aras nda bir farkl l k olmad gösterilmifltir. Ayn dönemde KOAH l hastalarla kontrol grubunu bakteriyel patojenlerin antikor titreleri yönünden karfl laflt ran serolojik çal flmalarda çeliflkili sonuçlar elde edilmifltir. Bu bulgular n bir sonucu olarak 1980 li y llarda KOAH alevlenmelerinde balgamda saptanan bakteri izolatlar n n, zarars z seyirci rolündeki kronik kolonizasyonu yans tt düflünülmeye bafllanm flt r. Bu durum, bakteriyel infeksiyonlar n KOAH alevlenmelerinde bir neden olarak düflünülmemesi gerekti i görüflünün yayg nlaflmas na yol açm flt r de Anthonisen ve arkadafllar, KOAH alevlenmelerinde, dispne, balgam miktar ve pürülansta art fl gibi üç temel semptomdan en az ikisinin varl nda antibiyotik tedavisinin yararl oldu unu bildirmifllerdir (6). KOAH alevlenmelerinde antibiyotik tedavisinin etkinli ini araflt rmak amac yla y llar aras nda yap lan 214 çal flmay de erlendiren ve bunlar n içinden de erli buldu u dokuz plasebo kontrollü çal flmay inceleyen bir metaanalizin sonuçlar 1995 te yay nlanm flt r (24). Bu metaanalizde KOAH alevlenmelerinde antibiyotik tedavisinin genel olarak küçük fakat anlaml boyutta etkili oldu u bildirilmifltir. Bu bulgular KOAH alevlenmelerinde dispnede art fl, balgamda art fl ve balgam pürülans ndaki art fl semptomlar ndan en az ikisinin varl nda antibiyotik tedavisinin yararl oldu u görüflünün yerleflmesine neden olmufl ve bu yarg birçok uluslararas KOAH tan -tedavi rehberinde yer alm flt r l y llardan itibaren KOAH alevlenmelerinde bakteriyel infeksiyonlar n rolünü araflt rmada yeni yöntemler uygulanmaya bafllanm flt r. Bunlar alt solunum yollar ndan bronkoskopik örnek alma, alevlenmelerde bakteriyel patojenlere immün yan t inceleme, bakteriyel patojenlerin moleküler epidemiyolojisinin incelenmesi ile hava yolu inflamasyonunun ölçümü ve bakteriyoloji ile ba lant s n n incelenmesi olarak özetlenebilir. Bu yeni yaklafl mlarla elde edilen bilgiler günümüzde konunun yeniden tart flma gündemine girmesine neden olmufltur. Bu tart flmalar önemlidir. Çünkü, KOAH alevlenmesinde rol oynad düflünülen bakteriyel infeksiyonlar n tedavisi için hastalara genellikle ampirik olarak antibiyotik verilmektedir. Dünyada var olan KOAH l hasta say s dikkate al - n rsa alevlenme nedeniyle çok büyük ölçekte antibiyotik tüketildi i, bunun da sa l k harcamalar n ileri derecede art rd görülmektedir. Sadece ABD de

9 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü 385 KOAH nedeniyle (genellikle alevlenme nedeniyle) polikliniklere baflvuran hasta say s y lda 10 milyondur. Buna ek olarak mevcut uygulama, antibiyotiklere karfl direncin de ileri derecede artmas nda rol oynayabilir. Bu nedenle, günümüzde KOAH alevlenmelerinde ampirik antibiyotik uygulamas n n yararlar ve temelde de bakteriyel infeksiyonlar n KOAH taki önemi ve hava yolu inflamasyonu üzerindeki etkisi konusu s cak tart flma alanlar haline gelmifltir (25-29). Günümüzde sürdürülmekte olan bu canl tart flmalarda iki uç görüfl oluflmufl durumdad r: 1. Bakteriler, KOAH alevlenmelerinde seyrek olarak birincil öneme sahiptir. Hafif-orta fliddetteki pürülan alevlenmelerde ampirik antibiyotik tedavisi kullan lmamal d r. Çünkü bu alevlenmeler genellikle mukozal infeksiyonlara ba l oldu u için hiçbir giriflim yap lmasa bile kendili inden iyileflir. Buna ek olarak, alevlenmelerde yap lan antibiyotik çal flmalar genellikle çeliflkili sonuçlar vermifl, birçok büyük çal flmada da antibiyotik tedavisi ile plasebo aras nda etkinlik yönünden bir farkl l k saptanamam flt r. KOAH alevlenmelerinde hava yolu inflamasyonunun kontrolü için kortikosteroidler verilmelidir. Antibiyotik kullanmak gerekti inde de ucuz ve güvenilir olmalar nedeniyle eski ilaçlar n kullan m yeterlidir. 2. KOAH alevlenmelerinin en az yar s ndan bakteriyel infeksiyonlar sorumludur. Alevlenmeye sahip hastalar n bir grubu, s k hastaneye yatmaya ve KO- AH l hastalarda en s k görülen ölüm nedenlerinden olan solunum yetmezli ine girmeye e ilimlidir. O nedenle alevlenmesi olan hastalar n hemen tümünde ampirik antibiyotik tedavisi uygulanmal d r. Fakat bu hastalarda direnç durumunu göz önüne alarak yeni ve güçlü antibiyotikler kullan lmal - d r. Bu tart flmalar n temelinde yatan nedenler flunlard r: 1. KOAH alevlenmelerinin patogenezisinin tam olarak bilinmemesi 2. Alevlenmelerde bakteriyel nedenlerle bakteri d fl nedenleri ay rt etmede klinik ve mikrobiyolojik güçlüklerin varl 3. Ço u KOAH l hastan n hava yollar nda bulunan a r bakteriyel kolonizasyon nedeniyle solunumsal örnekleri yorumlamada güçlük 4. KOAH akut alevlenmesinin tan m ve hastal n fliddetinin s n fland r lmas konusunda yayg n bir görüflbirli inin bulunmay fl 5. Yap lan büyük klinik çal flmalarda kullan lan yöntemlerde ve ulafl lan sonuçlardaki farkl l klar Kolonizasyon- nfeksiyon Balgam ve korumal örnek f rçalar yla al nan materyallerde yap lan çal flmalar önemli say da stabil KOAH l hastan n alt solunum yollar nda bakteri bulundu- unu ve ayn türün de iflik sufllar n n bu hastalar n hava yollar nda saptanabil-

10 386 Solunum Sistemi nfeksiyonlar di ini göstermektedir. Stabil KOAH l hastalar n alt solunum yollar nda bakteriyel kolonizasyonun varl, konakç savunmas n n belirli oranda bozuldu unu ve bu nedenle bakterileri eradike edemedi ini, fakat onlar n say s n s n rland rabildi ini gösterebilir (30). Hava yolu konakç savunmas n n bir viral infeksiyon veya di er baz zararlay c larla daha ileri bozulmas durumunda, kolonize olan bakteri sufllar say lar n art rarak infeksiyona neden olabilirler. Baz araflt rmac lar, yeni al nan sufllar n veya kolonize suflun antijenik yap s ndaki de iflikli in de bu mikroorganizmalar n konakç savunmas ndan kurtulmas na olanak sa layabilece ini ve alevlenmeye yol açabilece ini ileri sürmektedir (31). Yap lan çal flmalarda alevlenme dönemindeki bakteriyoloji ile stabil dönemdeki bakteriyolojinin ayn oldu u bildirilmifltir. KOAH l hastalarda stabil dönemde alt solunum yollar nda bulunan kolonizasyonun, hava yollar ndaki mevcut inflamasyonun fliddetini nas l etkiledi i veya bakteriyel alevlenmelerin s kl n ne yönde etkiledi i henüz çok iyi bilinmemektedir. Hava yollar nda bulunan bakteri türlerinin ço unlu u (H. influenzae gibi) ayn zamanda nazofarinksteki do al floran n bir parças d r veya P. aeruginosa gibi f rsatç patojenlerdir. KOAH ta bakterilere ikincil alevlenmeler esas olarak mukozal infeksiyonlard r. Bu infeksiyonlar genellikle yüzeyeldir ve bakterilerin ço- u hava yolu lümeninde sekresyonlarla birlikte bulunur, bir k sm epitelyal yüzeye, özellikle de hasarl epitelyal bölgelere tutunur ve baz lar da mukozay infiltre edebilir. Yap lan çal flmalar mevcut tüm solunumsal patojenlerin mukusa ve hasarl epitel bölgelerine kolayca tutunabildi ini göstermektedir. Mukusta bulunan ve mucin olarak adland r lan yüksek molekül a rl kl glikoproteinler sahip olduklar O-glycoside e ba l karbonhidrat yan zincirleriyle bakterilerin tutunmas için iyi bir reseptör olufltururlar (32). Sa l kl kiflilerde bu durum, hava yollar na al nan bakterilerin muko-siliyer sistemle uzaklaflt r lmas na olanak sa lar. Fakat, hastal kl hava yollar nda üretilen afl r mukus, kolayca temizlenemez ve bu koflullarda mukusa tutunmufl bakterilerin infeksiyona yol açma olas l klar artar. Bu nedenledir ki, KOAH ta miks infeksiyonlar s kt r ve sigara içicilerde hava yollar nda bakteriyel kolonizasyon daha s k görülür (Tablo II). Neler tart fl l yor? KOAH alevlenmelerinden en çok sorumlu tutulan mikroorganizmalar (tiplendirilmeyen Haemophilus influenzae (NTHI), Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae) KOAH l hastalar n ço unda hastal n stabil döneminde bile üst solunum yollar ve trakeobronfliyal sistemde bulunmaktad r. Bu bakterileri alevlenme nedeni olarak suçlayabilmek için afla da belirtilen mikrobiyolojik, patolojik ve tedavi ile ilgili kan tlara gereksinim oldu u belirtilmektedir: 1. Sorumlu mikroorganizma, alevlenmeli hastalarda stabil dönemdeki hastalara göre daha yayg n olmal

11 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü 387 Tablo II. Alt solunum yollar nda bakteriyel kolonizasyon gelifliminde risk faktörleri Araflt rmac De iflken fians oran Manso ve ark (33) Halen sigara içiyor olmak 9.83 Düflük FVC 0.73 Zalacain ve ark (34) fiiddetli hava ak m obstrüksiyonu 5.11 Halen sigara içiyor olmak Bakterinin kronik kolonizasyon gösterdi i hastalarda mikroorganizma yo- unlu u alevlenme döneminde artmal d r 3. Serolojik çal flmalar alevlenme s ras nda bir immünolojik yan t varl n göstermelidir 4. Sorumlu mikroorganizmaya karfl yap lan afl lama, bu mikroorganizmaya ba lanan alevlenme say s n azaltmal d r 5. Etkilenen dokunun (bronfl) biyopsi örnekleri, kuflkulan lan mikroorganizman n invazyonunu ve bakteriyel infeksiyonun normal koflullarda oluflturdu u inflamatuar yan t tipini göstermelidir 6. Plasebo kontrollü çal flmalarda antibiyotik tedavisi, alevlenmenin süresi ve fliddetini belirgin olarak azaltmal d r 7. Antimikrobik ilaçlarla yap lan çal flmalarda semptomatik iyileflme, sorumlu mikroorganizman n eradike edilmesi ile birlikte gerçekleflmeli ve klinik baflar kullan lan ilaçlar n antibakteriyel aktivitesi ile korele olmal d r. Di er bir deyimle, suçlanan mikroorganizmalara karfl etkin olmayan antibiyotikler, mikroorganizman n duyarl oldu u antibiyotiklere göre daha kötü sonuçlar oluflturmal d r. KOAH alevlenmelerinde bakterilerin rolü ve antibiyotik tedavisinin yarar konular nda son y llarda yürütülen tart flmalar yukar daki ölçütler çerçevesinde afla da özetlenmifltir (26-28): Mikrobiyolojik çal flmalar Son 40 y lda yap lan çal flmalar, KOAH alevlenmesine sahip hastalar n bir grubunda (%30-50) balgam bakteri kültürlerinin pozitif oldu u ve bu hastalar n balgamlar ndan büyük oranda tiplendirilmeyen Haemophilus influenzae (NTHI), Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae üretildi ini göstermektedir. Bu çal flmalarda, stabil dönemdeki KOAH l hastalar n %20-30 unda da balgam bakteri kültürlerinin pozitif oldu u ve bu hastalarda da benzer bakterilerin saptand bildirilmifltir (15). Korumal örnek f rçalar kullan larak yap lan çal flmalarda ise, alt solunum yollar nda normalde pnömoni varl n göstermede kullan lan eflik de erde (>10 3 koloni oluflturan ünite/cfu) bakteri varl araflt r lm flt r. Bu yöntemle yap lan çal flmalarda, stabil KOAH l hastalar n %25 inde, KOAH alevlenmesine sahip hastalar n ise %52 sinde alt

12 388 Solunum Sistemi nfeksiyonlar solunum yollar nda ciddi yo unlukta (>10 3 cfu) bakteri varl gösterilmifltir. Daha yüksek yo unlukta bakteri varl n (>10 5 cfu) araflt ran çal flmalarda ise, stabil dönemdeki hastalar n %5 inin, alevlenmeli hastalar n ise %24 ünün hava yollar nda bu yo unlukta bakteri varl bildirilmifltir (35-37). fiiddetli KOAH a sahip hastalarda ve sigara içmeye devam eden KOAH l hastalarda oluflan alevlenmelerinde balgam kültürlerinde daha yüksek oranlarda bakteri saptanmaktad r. Buna ek olarak, fliddetli KOAH a sahip hastalarda (FE- V <%50 beklenen) oluflan alevlenmelerde veya mekanik ventilasyona gereksinim gösteren alevlenmelerde balgam ve korumal f rça örneklerinde normalde solunum floras nda bulunmayan Gram negatif bakterilerin s kl kla üretildi i bildirilmifltir. Yap lan bir çal flmada bazal FEV de eri <%35 (beklenenin) olan hastalar n %63 ünde bu organizmalar n bulundu u gösterilmifltir (38,39). De- iflik çal flmalarda farkl fliddette KOAH a sahip hastalar n farkl organizmalarla alevlenme gösterdikleri bildirilmifltir. Bu çal flmalarda daha hafif KOAH a sahip hastalar n alevlenmelerinde H. influenzae ve S. pneumoniae sorumlu iken, daha a r KOAH a sahip hastalarda Enterobactericeae ve Pseudomonas türleri belirleyici role sahiptirler. De iflik fliddette 40 stabil KOAH l hastada yap lan bir çal flmada ise, altta yatan hastal n fliddeti artt kça orofaringeal Gram negatif basil tafl y c l oran n n da artt gösterilmifltir (40). KOAH alevlenmelerinde bakterilerin önemli rol oynad n savunan araflt rmac lar yukar daki bulgular n, özellikle de korumal örnek f rçalar ile elde edilen bulgular n yeterince ikna edici oldu unu düflünmektedir. Bu araflt rmac lar balgam kültürlerinin kolonizasyon ile infeksiyonu ay rt edemeyece ini, kantitatif balgam kültürlerinin KOAH alevlenmelerinde bakterilerin rolü konusunda kesin kan tlar sa layamayaca n ileri sürmektedirler (27). KOAH alevlenmelerinde bakterilerin oynad role kuflkuyla bakan araflt rmac lar ise, mevcut çal flmalardan elde edilen bulgular n konu ile ilgili kesin de- erlendirme yapmada yeterli olmad n düflünmektedir (28). Bu araflt rmac - lara göre, alevlenmelerden en çok sorumlu tutulan mikroorganizmalardan H. influenzae ve S. pneumoniae, stabil KOAH l hastalar n balgam kültürleri ve bronkoskopi örneklerinde de s kl kla saptanmaktad r. Bu bakterileri patojen olarak de erlendirmek için, onlar n alevlenmelerde hava yollar nda izolasyon oranlar n n ve ço alma yo unluklar n n artmas gerekmektedir. Buna ek olarak, bu de erlendirmeyi hastalar n bazal düzeylerine göre yapmak gerekir. Bunun için ayn kohorttaki hastalar n stabil ve alevlenme dönemlerinde balgam bakteriyolojisini inceleyen prospektif çal flmalar yap lmas uygun olacakt r. Bir grup hastay prospektif olarak 2-4 y l boyunca stabil ve alevlenme dönemlerinde veya belirli aralarla balgam kültürleri ile izleyen dört prospektif çal flman n üçünde stabil döneme göre alevlenme dönemlerinde balgamda bakteri pozitifli i artmam fl veya çok hafif artm flt r. Alevlenmelerde bakterilerin

13 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü 389 rolünü de erlendirirken, stabil dönemde bir bakteri ile kolonize olan hastalar n alevlenme dönemlerinde 1 ml balgamdaki bakteri konsantrasyonunun artmas da önemli bir bulgu olacakt r. Yap lan çal flmalarda alevlenme döneminde her ml balgamda H. influenzae konsantrasyonunun de iflmedi i, buna karfl l k az say daki alevlenmede S. pneumoniae konsantrasyonunun artt bildirilmifltir. Bir di er önemli bulgu da bu mikroorganizmalar n varl veya dansitelerindeki art fl ile balgam pürülans aras ndaki korelasyondur. Bu konuda yap lan çal flmalarda balgam pürülans ile sorumlu etkenin varl veya yo- unlu u aras nda tutarl bir korelasyon gözlenmemifltir. KOAH l hastalarda Gram negatif basillerin varl, KOAH ve onun alevlenmelerinin bakteriyolojisinde beklenen do al bir geliflme mi, yoksa solunum sistemi floras n de ifltirebilen di er faktörlerle mi (daha önce antibiyotik kullan - m, yak n dönemde hastanede yatma öyküsü, daha önce yap lan entübasyon, sistemik veya inhale kortikosteroid kullan m ) iliflkili oldu u çok iyi bilinmemektedir. Bu organizmalar genellikle fliddetli hastal n stabil döneminde hava yollar nda kolonize oldu u için, alevlenme döneminde varl n n gösterilmesi bazal döneme göre bir de iflikli i yans tmayabilir ve tek bafl na onlar patojen olarak suçlamaya yetmeyebilir. P. aeruginosa infeksiyonuna sahip ve s k alevlenme geçiren KOAH l hastalar n bir grubunda yüksek çözünürlüklü bilgisayarl tomografi (HRCT) ile bronfliektazi varl gösterilebilir. Serolojik çal flmalar KOAH alevlenmelerinde bakterilerin rolünü araflt rmak amac yla, birçok çal flmada balgamda üretilen bakteriye karfl konakç immün yan t incelenmifltir. Bu amaçla en çok incelenen mikroorganizmalar H. influenzae, H. parainfluenzea, M. catarrhalis ve S. pneumoniae dir li y llarda yap lan çal flmalarda, alevlenme dönemlerinde bu bakterilere karfl antikor geliflimi araflt r lm fl ve bu çal flmalar n ço unda antikor titrelerinde anlaml bir de ifliklik olmad görülmüfltür. Son y llarda gelifltirilen yeni immünolojik tekniklerle balgamda üretilen bakterilerin yüzey antijenlerine karfl özgül bakterisidal immün yan t n varl araflt r lm flt r. Bu çal flmalar n az say da olmas ve her birinde az say da hasta (n=2-12) çal fl lmas na karfl n baz araflt rmac lar elde edilen verileri KOAH alevlenmelerinde bakterilerin rolünü göstermede yeterli sayarken, di erleri elde edilen verilerle kesin de erlendirme yapman n mümkün olmad n belirtmektedirler (26-29). Afl çal flmalar KOAH alevlenmelerini önlemede pnömokok afl lar n n (14 ve 23 serolojik tipi içeren polisakkarit afl lar) ve H. influenza afl lar n n (her tabletinde ölü kapsülsüz H. inflenzae içeren oral afl ) etkinli ini inceleyen çal flmalarda olumlu sonuçlar elde edilememifltir. Tüm araflt rmac lar bu konuda daha ileri araflt rmalara gereksinim oldu u konusunda görüfl birli i içindedirler.

14 390 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Patolojik çal flmalar Hafif KOAH alevlenmesine sahip hastalarda yap lan çal flmalarda bronfliyal mukoza, balgam ve BAL s v s nda eozinofillerin artt, a r KOAH a sahip hastalar n balgam bakteriyolojisi pozitif alevlenmelerinde ise nötrofilik inflamasyonun fliddetlendi ini yans tan bulgular (balgamda IL-8, TNF-alfa, miyeloperoksidaz ve nötrofil elastazda artma) bildirilmifltir (12). Buna karfl l k fliddetli KOAH a sahip bir grup hastan n stabil ve alevlenme dönemlerinde yap lan balgam incelemesinde, balgamdaki toplam hücre ve hücre da l m oranlar nda anlaml bir de iflikli in bulunmad bildirilmifltir (13). Hastal n heterojen niteli i, hastal n stabil dönemindeki fliddetinde ve alevlenme etiyolojisindeki farkl l klar mevcut bulgular yorumlamay güçlefltirmektedir. Günümüzde, alevlenmeden en çok sorumlu oldu u düflünülen mikroorganizmalar n mevcut hava yolu inflamasyonunu ne flekilde etkiledi ini ve hastal n do al gelifliminde herhangi bir rol oynay p oynamad n de erlendirmede yeterince güçlü kan tlar bulunmamaktad r. Antibiyotik çal flmalar Son 50 y lda KOAH alevlenmelerinde antibiyotiklerin etkinli ini araflt rmay hedefleyen onlarca çal flma yay nlanm flt r. Plasebo ile karfl laflt r ld nda bu çal flmalar n bir k sm nda antibiyotikler yararl bulunurken, bir k sm nda etkinlik yönünden antibiyotik verilen grupla plasebo verilen grup aras nda anlaml bir farkl l k saptanamam flt r. Genel olarak bak ld nda bu çal flmalarda ciddi metodolojik farkl l klar bulundu u, hasta seçiminde, tedavi sonuçlar n de erlendirmede ve kullan lan antibiyotiklerde büyük farkl l klar bulundu u izlenmektedir. Çal flmalar n çok az prospektif, rastgele yöntemli, çift kör ve plasebo kontrollü olarak düzenlenmifltir. Ço u çal flmada küçük bir hasta grubu incelenmifl, mikrobiyolojik çal flmalar birço unda yap lmam fl ve sistemik steroid kullan m konusunda standart yaklafl m pek çok çal flmada yer almam flt r (26-29). Bu verilerle KOAH alevlenmelerinde antibiyotik tedavisinin etkili olup olmad konusunda kesin de erlendirme yapmada ciddi güçlükler bulunmaktad r. Bu dönemde yay nlanm fl iki çal flma oldukça dikkat çekicidir. Anthonisen ve arkadafllar n n y llar aras nda Kanada da yapt klar çal flmada KOAH alevlenmelerinde genifl spektrumlu antibiyotiklerle plasebonun etkisi rastgele yöntemli, çift kör, krosover bir çal flma ile karfl laflt r lm flt r (6). Bu çal flmada KOAH alevlenmesi üç fliddette de erlendirilmifltir: Tip 1 alevlenme; dispne, balgam miktar ve balgam pürülans nda artma; Tip 2 alevlenme; tip 1 alevlenmede belirtilen üç temel semptomdan ikisinin varl ; Tip 3 alevlenme, üç temel semptomdan birisi ve minör semptomlardan birinin varl (son 5 gün içinde üst solunum yolu infeksiyonun düflündüren bo az a r s veya burun ak nt s n n varl, bir baflka nedene ba lanmayan atefl, h fl lt - l solunumda artma, öksürükte artma veya solunum veya kalp h z nda bazal de ere göre %20 lik art fl) olarak tan mlanm flt r. Prospektif olarak izlenen

15 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü KOAH l hastaya geçirdikleri 362 alevlenmede rastgele yöntemle ya antibiyotik (trimetoprim-sülfametoksazol veya amoksisilin veya doksisiklin) veya plasebo verilmifl ve hastalar 21 gün süre ile semptomlar ve PEF de erleri ile izlenmifllerdir. ncelenen hastalar bu dönemde ola an tedavilerini (inhale albuterol, teofilin veya sistemik steroidlerini) almay sürdürmüfllerdir. Bu çal flmada antibiyotik alan hastalar n %68 inde, plasebo alan hastalar n ise %55 inde klinik düzelme görülmüfl ve bu farkl l k istatistiki olarak anlaml bulunmufltur. Hastalar alevlenme fliddetine göre grupland r ld nda, tip 3 alevlenmesi olan hastalarda (tüm alevlenmelerin %18 i) antibiyotik tedavisinin yararl olmad, tip 2 alevlenmelerde (tüm alevlenmelerin %40 ) çok az yarar sa land, fakat tip 1 alevlenmelerde (tüm alevlenmelerin %40 ) antibiyotik tedavisinin etkili oldu u, tip 1 alevlenmelerde antibiyotik alan grupta %63, plasebo alan grupta %43 tedavi baflar s sa land bildirilmifltir. Buna ek olarak PEF de erlerinin antibiyotik alanlarda daha h zl artt bildirilmifltir. KOAH alevlenmelerinin bir grubunda (tip 1 ve tip 2 alevlenmeler) antibiyotik tedavisinin etkili oldu unu savunan bu çal flma, hiçbir mikrobiyolojik çal flman n yap lmam fl olmas, radyolojik incelemelerle pnömoninin d fllanmamas (hastalar n %29 unda atefl yak nmas var), steroid kullan m na göre hastalar n s n fland r lmam fl olmas ve standart bir steroid uygulamas n n olmay fl (hastalar n %40 sistemik steroid kullan yor) nedeniyle elefltirilmekte ve PEF de belirtilen %5 lik iyileflmenin PEF de gözlenen günlük do al %10 luk de iflkenli in alt nda olmas nedeniyle önemli olmad belirtilmektedir (26-29). Saint ve arkadafllar y llar aras nda yap lan 239 çal flmadan, yeterli hasta say s, rastgele yöntemli ve plasebo kontrollü gibi özelliklere sahip dokuz çal flmaya dayanarak yapt klar meta-analizde KOAH alevlenmelerinde antibiyotiklerin yararl l n incelemifllerdir (24). Bu incelemede, 9 çal flman n 3 ünde klinik yarar saptanm fl, 4 ünde istatistiki olarak anlaml boyutta olmayan bir yarar oldu u bildirilmifl, 2 çal flmada ise yararl l k görülmemifltir. Toplam olarak de erlendirildi inde antibiyotik tedavisinin KOAH alevlenmesinde küçük fakat anlaml boyutta iyileflme sa lad bildirilmifltir. ncelenen 9 çal flman n 6 s nda PEF de erleri ölçülmüfl ve 6 çal flman n analizinde antibiyotik alan grupta PEF de erlerinde 10.8 L/dak (bazal de ere göre yaklafl k %5 lik iyileflme) fazla iyileflme görüldü ü bildirilmifltir. Özellikle hastaneye yat r lan alevlenmeli hastalar n antibiyotik tedavisinden daha büyük oranda yararland klar belirtilmifltir. Bu analizin sonuçlar, KOAH alevlenmesine sahip hastalardan bir alt grubun antibiyotik tedavisinden yararlanabilece ini düflündürmektedir. Son 10 y lda, KOAH alevlenmesinde de iflik antibiyotiklerin etkinli ini karfl - laflt ran birçok çal flma yay nlanm flt r. Genellikle ilaç endüstrisi taraf ndan desteklenen bu çal flmalarda, piyasaya yeni verilen bir ürünün, daha önce KOAH alevlenmelerinde etkinli i gösterilmifl geleneksel bir ilaçla karfl laflt r ld göz-

16 392 Solunum Sistemi nfeksiyonlar lenmektedir. Bu çal flmalarda, çal fl lan yeni ilaçlarla (kinolonlar, makrolidler), geleneksel ilaçlar (amoksisilin, trimetoprim/sülfametoksazol, eritromisin veya tetrasiklin) aras nda etkinlik yönünden bir farkl l k gözlenmezken, KOAH alevlenmesine sahip bir grup hastan n (orta-fliddetli alevlenmeye sahip hastalar, geçen y l içinde en az dört alevlenme geçiren hastalar, ek hastal bulunan hastalar, hastal k süresi 10 y l aflan hastalar ve yafll hastalar) kullan lan yeni ilaçlardan klinik ve ekonomik olarak daha çok yararland klar, hastanede daha az yatt klar ve alevlenmeler aras nda geçen sürenin artt bildirilmifltir. Bu çal flmalar, balgam kültürlerinde potansiyel bir patojenin saptanmas n tek bafl na alevlenme nedeni olarak almalar, çal flmadan önce 2-7 gün içinde antibiyotik kullanmamay çal flmaya almada yeterli saymalar, antibiyotik almayan bir kontrol grubu içermemeleri, etkinlik ölçütlerinin de iflken olmas ve tedavi bitiminden birkaç hafta sonra de erlendirme yapmalar gibi nedenlerle elefltirilmektedir. Bu çal flmalarda gözlenen ciddi bir sorun da klinik iyileflme ve bakteriyel eradikasyon sonuçlar aras ndaki çeliflkidir. KOAH alevlenmesinde levofloksasin ve sefaklorun etkinli inin karfl laflt r ld bir çal flmada, klinik baflar her iki ilaç için %92 bulunurken, bakteriyolojik eradikasyon h z levofloksasin alan grupta %94, sefaklor alan grupta %87 bulunmufl ve gene bu çal flmada saptanan bakterilerin %23.9 unun sefaklora, %1.9 unun da levofloksasine dirençli oldu u rapor edilmifltir (41). Bir yeni kinolon olan grepafloksasin ile amoksisilinin karfl laflt r ld bir di er çal flmada ise, klinik yan t her iki grupta da %85 bulunurken, bakteriyolojik eradikasyon oran grepafloksasin alan grupta %98, amoksisilin alan grupta %89 olarak bulunmufltur (42). SONUÇ Mevcut bilgiler, KOAH alevlenmesinde bakterilerin rolü ve bu alevlenmelerde antibiyotik tedavisinin etkinli i konusunda kesin hükümler vermemize yetecek boyutlarda görünmemektedir. Bu alanda çal flan tüm araflt rmac lar n ortak görüflü, KOAH alevlenmelerinde, patogenezisinde ve do al gelifliminde bakterilerin rolünü kesin olarak gösterecek yeni ve özgün araflt rmalara acil gereksinim bulundu u fleklindedir. Bu araflt rmalar n rastgele yöntemli, çift kör, plasebo kontrollü, ayr nt l mikrobiyolojik incelemeleri içeren ve hastalar altta yatan hastal n ve alevlenmelerin fliddetine göre grupland rarak de erlendiren prospektif çal flmalar olmas önerilmektedir. Bakteriyel infeksiyonlar n KOAH geliflimindeki rolü Bakteriyel infeksiyonlar n KOAH etiyolojisi, patogenezisi ve klinik seyrinde birçok role sahip oldu u ileri sürülmüfltür (43): 1. Çocuklukta (özellikle 0-1 yaflta) geçirilen alt solunum yolu infeksiyonlar akci er geliflimini bozarak yetiflkinlik dönemine beklenenden daha düflük FE- V ile girilmesine neden olur

17 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü Alt solunum yollar n n bakteriyel patojenlerle kronik kolonizasyonu, kronik inflamatuar yan ta ve akci er hasar na neden olur (K s r döngü hipotezi) 3. Bakteriyel patojenlerin solunum sisteminde neden oldu u kronik infeksiyonlar, sigara duman na konakç yan t n de ifltirerek veya bir kronik inflamatuar yan t oluflturarak KOAH patogenezisine katk da bulunur 4. Bakteriler KOAH ta alevlenmeye neden olarak hastal n morbidite ve mortalitesine ciddi oranda katk da bulunurlar. 5. Alt solunum yollar ndaki bakteriyel antijenler hipersensitiviteye neden olarak hava yolu afl r cevapl l n art r rlar Günümüzde en çok tart fl lan konulardan biri, hava yolu infeksiyonlar n n KO- AH geliflimine etkisi, bir di er ifade ile akci er fonksiyonlar ndaki azalmaya etkisidir. K s r döngü hipotezini savunan bir grup araflt rmac, KOAH l hastalardaki kronik hava yolu kolonizasyonunun mevcut inflamasyonu art rd ve hastal n geliflimine katk da bulundu unu savunmaktad rlar. Bu yaklafl ma göre sigara duman veya çevresel kirleticilerle uzun süre karfl laflma, akci erlerde ve hava yollar nda kronik inflamasyona neden olmaktad r. Oluflan inflamasyon, mukus hipersekresyonuna, siliyal hücre kayb na, goblet hücrelerinin say s nda artmaya ve submukozal bezlerde hipertrofiye neden olmaktad r. Bu anormallikler, mukosiliyer temizleme mekanizmas n bozmakta ve hava yollar nda bakteriyel kolonizasyona zemin haz rlamaktad rlar. Nitekim stabil KOAH l hastalar n yaklafl k %30 unda alt solunum yollar nda bakteriyel kolonizasyon saptanmaktad r. Hava yollar nda bulunan bakterilerin fagositozu s ras nda nötrofillerden sal nan elastaz ve oksidanlar ile lipoolisakkarit gibi bakteriyel ürünler mukus yap m n ve epitelyal geçirgenli i art rmakta, hava yolu epitelinde hasar oluflturmakta ve mukosiliyer savunmay daha da bozmaktad r. Bu koflullarda fliddetlenen hava yolu inflamasyonunda, nötrofil elastaz sal n m artmakta ve IL-8, LTB4 ve C5a gibi nötrofil çekici moleküllerin yap m artmakta ve ortama daha çok nötrofil toplanmaktad r. Bu durum, bir k s r döngü oluflturarak bakteriyel kolonizasyonun artmas na neden olmaktad r. Sonuçta da bakteriyel infeksiyon nedeniyle hava yollar nda proteazlar n ve hava yolu epitelindeki zedelenmenin artmas KOAH geliflimini h zland rmaktad r (43). Adenovirüs E1A DNA ya sahip epitel hücrelerinin lipopolisakkaritlerle karfl - lafl nca daha fazla IL-8 üretmesi, kronik viral infeksiyonlar n oksidan veya bakteri gibi zararlay c lara karfl konakç inflamatuar yan t n fliddetlendirebilece i bildirilmifltir. Hava yollar nda virüslerin tam olarak temizlenememesi virüslerin kal c l na (viral kolonizasyon) yol açmakta, bu infeksiyonlar da epitelde dökülmeyi ve mukus yap m n uyararak hava yollar nda bakterilerin tutunma ve yay lmas n kolaylaflt rmaktad r li y llarda yap lan çal flmalar, kronik mukus hipersekresyonu ile hava ak m obstrüksiyonu aras nda bir iliflki bulunmad n, etiyolojileri ayn olmakla

18 394 Solunum Sistemi nfeksiyonlar birlikte bu iki sürecin farkl do al geliflime sahip oldu unu bildirmifltir. Bu konuda yap lan 4 longitudinal çal flman n üçünde s k KOAH alevlenmeleri ile akci er fonksiyonlar ndaki azalma h z aras nda bir iliflki bulunmad gösterilmifltir (44, 45). Son yap lan Kopenhag çal flmas nda ise kronik mukus hipersekresyonu ile alevlenme nedeniyle hastaneye baflvurular ve KOAH tan ölümler aras nda küçük fakat anlaml bir iliflki bulundu u bildirilince konu ile ilgili tart flmalar yo unlaflm flt r (46-49). Halen sigara içici olman n ve düflük akci er fonksiyonlar na sahip olman n alt solunum yollar nda kolonizasyonu art rd ve düflük akci er fonksiyonlar na sahip hastalarda alt solunum yolu infeksiyonlar n n daha s k görüldü ü bilinmektedir. Baz araflt rmac lar, hava yolu infeksiyonunun iki mekanizma ile akci er fonksiyonlar ndaki azalmay h zland rabilece ini savunmaktad r: 1. Stabil durumdaki hastalarda hava yolu bakteriyel kolonizasyonunun hava yolu inflamasyonunu art rmas ile 2. Akci er fonksiyonlar nda kal c bozulmalara yol açan infektif alevlenmelerle Alt solunum yollar nda bakteriyel kolonizasyonu bulunan ve bulunmayan stabil KOAH l hastalar n karfl laflt r ld çal flmalarda, kolonizasyona sahip hastalarda balgam ve BAL s v lar nda nötrofil say s, IL-8 ve TNF-alfa düzeylerinin daha yüksek oldu u bildirilmifltir (50). nfeksiyöz ve noninfeksiyöz alevlenmeye sahip hastalar n karfl laflt r ld bir çal flmada, bakteri bulunmayan balgamlara göre, H. influenzae bulunan balgamlarda IL-8, TNF-alfa ve nötrofil elastaz (NE) düzeylerinin daha yüksek oldu u, M. catarrhalis içeren balgamlarda TNF-alfa ve NE düzeylerinin daha yüksek oldu u, H. parainfluenzae içeren balgamlarda ise bu farkl l n saptanamad bildirilmifltir (51). Bir di er çal flmada, balgamdaki bakteri say s ile balgam miyeloperoksidaz, IL-8, LTB4, lökosit elastaz ve serumdan balgama albümin s z nt s aras nda yak n bir iliflki oldu u gösterilmifltir (52). Yap lan bir di er çal flmada ise 50 KOAH l hasta 15 ay boyunca izlenmifl; stabil, alevlenme dönemleri ve alevlenmeden bir ay sonraki dönemlerinde balgamdaki inflamasyon belirteçleri incelenmifltir. Çal flmada KOAH l hastalarda alevlenme döneminde stabil döneme göre balgamda TNF-alfa ve IL-8 düzeylerinin anlaml boyutta yükseldi i ve bu art - fl n alevlenmeden bir ay sonra normale döndü ü, infeksiyöz ve noninfeksiyöz alevlenmeler aras nda balgam belirteçleri yönünden anlaml bir farkl l k bulunmad bildirilmifltir (53). Baz araflt rmac lar, kronik mukus hipersekresyonunun sadece tekrarlayan bakteriyel infeksiyonlara ikincil geliflmedi ini, sigara duman gibi d flsal etkenlerin de bunu yapabildi ini, bakteriyel infeksiyonlar n KOAH ta inflamasyonu art ran faktörlerden sadece biri oldu unu savunmakta ve tekrarlay c bronkopulmoner infeksiyonlar n KOAH l hastalarda hava ak m k s tlanmas n h z-

19 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal nda Alevlenme: nfeksiyonun Rolü 395 land rd na ait yeterli veri bulunmad n ileri sürmektedir (49). Bugün yayg n kabul gören yaklafl m, konunun daha ayr nt l çal flmalarla yeniden de erlendirilmesi fleklindedir. KL N K VE TANI KOAH alevlenmesi, KOAH n ola an semptomlar nda (dispne, öksürük, balgam vb) akut art flla karakterizedir. KOAH alevlenmeleri, hastan n evi veya iflyerinde kendi-kendine tedavi edebilece i kadar hafif olabilece i gibi, bir hastanenin yo un bak m servisinde entübasyon ve mekanik ventilasyon gerektirecek kadar a r ve ciddi olabilir. Temel klinik özellikleri: 1. Dispnede art fl 2. Öksürük s kl ve fliddetinde art fl 3. Balgam miktar ve/veya pürülans nda art fl 4. Wheezing, gö üste s k flma 5. Yüzeyel, h zl solunum 6. Sistemik semptomlar (atefl, taflikardi, halsizlik, k r kl k, yorgunluk, uykusuzluk, depresyon ve konfüzyon) 7. Akci er fonksiyonlar nda de iflik oranlarda azalma 8. Akci er grafisinde de ifliklik yok Benzer klinik tabloya neden olabilecekleri için, pnömoni, konjestif kalp yetmezli i, pnömotoraks, plevral efüzyon, akci er embolisi ve aritmilerle ay r c tan yap lmal d r. Son yay nlanan bir çal flmada Londra da 16 ay boyunca izlenen 83 KOAH l hastada (FEV 1.07+/ l) bu süre içinde geliflen 168 alevlenme incelenmifltir (9). Bu alevlenmelerin bafllang c nda saptanan semptomlar; artm fl dispne %76, balgam pürülans nda artma %39, balgam miktar nda artma %62, so uk alg nl %51, h fl lt l solunumda artma %49, bo az a r s %18, öksürükte artma %48 oran ndad r. Alevlenmelerin %19.6 s nda üç temel semptom (dispne, balgam miktar ve pürülans nda artma), %45.8 inde iki temel semptom ve %34.5 inde bir temel semptomun varl görülmüfltür. Alevlenmenin fliddeti alevlenme öncesi hastan n t bbi öyküsüne, semptomlara, fizik muayene bulgular na, akci er fonksiyon testlerine, arteriyel kan gaz de erlerine ve di er laboratuvar testlerine dayan larak de erlendirilir. Öyküden, klinik durumdaki bozulman n veya yeni semptomlar n süresi, geçen y l içinde geçirilen alevlenmelerin veya alevlenme nedeniyle hastaneye yat fllar n say s ile halen kulland tedavinin ö renilmesi önemlidir. fiiddetli alevlenmelerde yard mc solunum kaslar n n kullan m, paradoksal gö- üs duvar hareketi, yeni bafllayan veya kötüleflen siyanoz, periferik ödem ge-