CERRAHPAġA ÖĞRENCĠ BĠLĠMSEL DERGĠSĠ

Transkript

1 CERRAHPAġA ÖĞRENCĠ BĠLĠMSEL DERGĠSĠ STUDENT SCIENTIFIC JOURNAL OF CERRAHPASA CÖBĠD BAHAR 2009;CĠLT 2, SAYI 2 SPRING 2009; VOLUME 2, ISSUE 2 BĠR KATĠLĠN ĠMMÜNOLOJĠSĠ: ATEROSKLEROZ ĠMMÜNOPATOGENEZĠ THE IMMUNOLOGY OF AN ASSASSIN: THE IMMUNOPATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS Fehim Esen Ġ.Ü CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Online Versiyon:

2 CERRAHPAġA ÖĞRENCĠ BĠLĠMSEL DERGĠSĠ Fehim Esen BĠR KATĠLĠN ĠMMÜNOLOJĠSĠ: ATEROSKLEROZ ĠMMÜNOPATOGENEZĠ THE IMMUNOLOGY OF AN ASSASSIN: THE IMMUNOPATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS Ġ.Ü. CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Ġngilizce Tıp Bölümü 5. Sınıf GiriĢ DERLEME/REVIEW Dergimizin bu sayısında sizlere çağımızın en yaygın ölüm sebebinden, aterosklerozdan bahsetmeye çalıģacağım. BaĢlığı gören birçok arkadaģımız, ateroskleroz lipid bozukluğuna bağlı bir hastalık değil miydi, neden lipid metabolizması değil de immünoloji konuģuyoruz? diye düģünmüģ olabilir. Belki de sizleri daha fazla bekletmeden öncelikle bu soruya cevap vermeye çalıģmalıyım. Bu soruya esasında iki Ģekilde cevaplanabilir. Birincisi lipid metabolizması nispeten iyi bilinen bir konu ve bahsedilecek çok da fazla heyecan verici yeni bilgi yok (en azından ben görmedim). Niçin bu kadar heyecansız bir konudan konuģalım ki? Öyle olsaydı muhtemelen yazacak daha keyifli bir konu seçerdik. Ġkinci ve esası da bu sorunun gerçek cevabı ise, ateroskleroz bir lipid depo hastalığı değil, arter duvarının kronik inflamatuar bir hastalığı dır [1-3] ve bizim buradaki amacımız hastalıkla ilgili bu esas mekanizmadan bahsetmek. Hem immünolojiden bahsetmenin ikinci bir güzelliği daha var; immünolojideki mevcut bilgiler bizim immünolojiyi tamamı ile anlamamız için henüz yeterli değil ama elimizde bulmacanın çok güzel parçaları var. Bu parçalarla oynayarak resmin küçük kısımlarını görmeye çalıģıyoruz ve her bulmaca gibi bu bulmaca ile oynamak da çok zevkli, ayrıca insanlık için ileride çok yarar sağlayacak gibi görünüyor. Yeterince spekülatif bir giriģ paragrafının ardından konu ile ilgili heyecanımın birazını da sizlere aktarabilmiģ olduğumu ümit ederek, artık konuya yavaģ yavaģ girmemiz gerektiğini düģünüyorum. Ancak ateroskleroz immünolojisine baģlamadan önce, okuyucularımız arasında tıp fakültesinin heyecanlı yaģamına yeni adım atmıģ arkadaģlarımızın da olduğunu düģünerek genel bir immünoloji giriģi yapmaya çalıģacağız. Bunun ardından da ateroskleroz immünolojisinden bahsedeceğiz. BağıĢıklık sistemini iyi bildiğini düģünen arkadaģlar arzu ederlerse zaman kazanmak için doğrudan ateroskleroz immünolojisi kısmını okumaya devam edebilir. BağıĢıklık Sistemi BağıĢıklık sistemi ile ilgi düģünürken, hep içimden bu sistemi ülkelerin savunmaları ile kıyaslamak gelmektedir. Esasında her ikisinde de amaç ve yöntemler oldukça benzerdir. Öncelikle korunması gereken sınırlar belirlenir, sonra sınırlardan geçiģler ile ilgili genel sınırlamalar yapılır, yabancının genel özellikleri bilinir ve onlara yönelik tanımlama 2

3 doğrudan yapılarak bu tanımlamaya uyanlar hemen sınırlandırılır. Yabancı, sınırı geçerken sadece belli sınır kapılarından girebilir, diğer bölgelerde sınırları koruyan mayınlar vardır. Vücudumuza giriģ için de benze sınırlamalar vardır: cildin bütünlüğü, mide asiditesi, el ayasının ph ının düģük olması, gözyaģı ve tükürük gibi salgılarımızdaki lizozimler bu bariyerlere örnek verilebilir. Belli sınırlardan girecek aracının plakası ve yolcunun pasaportu bu kiģinin yabancı olduğunu gösterir ve onlar için vize gibi ek sınırlamalar aranır. Bizim vücudumuzda da sınırı geçen mikroorganizmaların üzerlerindeki belli moleküler motifler bunların örneğin bakteri olduklarını gösterir (yabancı plakadaki farklı ülke kodu ile kıyaslanabilir). Bu motifleri tanıyacak belli reseptörlere sahip (Toll-like reseptörler veya TLR, Scavenger reseptörler gibi) ve bu motifi taģıyan her yapıyı fagosite edecek hücreler vardır, bu hücreler arasında doğal bağıģıklık sisteminin üyeleri; nötrofiller ve makrofajlar sayılabilir. Vücudumuzun daha henüz askeriyede yeni yeni geliģtirilmeye çalıģılan baģka bir teknolojiye sahiptir, o da üzerinde belli motifleri olan veya üzeri antikorla iģaretli yabancıları doğrudan vuran bir kurģun sistemidir (kompleman sistemi). Bu bahsettiğimiz savunma mekanizmaları doğuģtan her insanda olduğu ve tek antijene değil de genel bir etki alanına sahip olduğu için doğal bağıģıklık sistemi olarak adlandırılmaktadır [4]. Ülkelerde savunma sisteminin ikinci bir parçası da kiģiye yönelik takipten oluģur, kaçağın resmi ülke genelinde dağıtılır ve bütün güvenlik güçleri bu resmin sahibini arar. Bizim vücudumuzda da bu iģi lenfositler yapar. Yalnız fotoğraf makinesi olmayan vücudumuzda sistem biraz daha farklı iģler; vücudumuz her antijeni tanıyacak çeģitlilikte lenfosit üretir ve bu lenfositlerden vücudumuzun kendisini tanıma potansiyeline sahip olanlar etkisiz hale getirilirler. Bu önemlidir, zira bu hücreler tanıdıkları moleküle sahip her hücreye saldırıp onu yok etmektedirler. Bu saldırının kendi hücrelerimize karģı gerçekleģmesinin oldukça acıklı sonuçlara yol açabileceğini düģünmek hiç de zor değildir. Bu fikri ilk ortaya atan Paul Ehrlich bu durumu horror autotoxicus olarak adlandırmıģtır [5], bugün ise biz bu durumu otoimmünite olarak adlandırmaktayız. Bugün tanımlanmıģ birçok otoimmun hastalık vardır, mutipl skleroz, romatoid artrit, tip 1 diyabet bunlar arasında gösterilebilir [6,7]. Bu bahsettiğimiz mekanizma antijene yöneliktir ve antijenin vücudumuza girmesinin ardından bu antijeni tanıyan tek bir hücrenin çoğalması ile bağıģıklık yanıtının sonradan oluģması göz önüne alınarak bu mekanizma da edinilmiģ bağıģıklık sistemi olarak adlandırılır. EdinilmiĢ bağıģıklık sistemi de iki çok önemli bileģenden oluģur. Birincisi antijenlere karģı antikor sentezleyerek bu antijeni taģıyan yabancıları etiketleyen B hücreleridir. Antikorlar tarafından iģaretlenen antijenler ya fagositler tarafından fagosite edilir ya da plazmada serbest halde bulunan kompleman proteinleri tarafından tanınır ve bu proteinlerin aktifleģmesi ile hedef hücre zarında delikler açılarak hedef hücre patlatılıp etkisiz hale getirilir. EdinilmiĢ bağıģıklık sisteminin bu kısmı da kanda ve vücut sıvılarında bulunan proteinler (antikorlar) aracılığı ile etki göstermesi nedeniyle hümoral immun sistem olarak adlandırılır. Bu sistem özellikle hücre dıģında bulunan patojenlere (hastalık yapıcılara) karģı çok etkilidir, ancak antikorların hücre içi mikroorganizmalara 3

4 (virüsler, bazı bakteri ve parazitler) karģı oldukça sınırlıdır [8]. Hücre içi patojenlere karģı bağıģıklık yanıtında ve bağıģıklık sisteminin yönetiminden sorumlu olan baģka bir elit hücre gurubu bulunmaktadır. Bunlar T hücreleridir. Yalnız bu T hücreleri nazik beyefendilerdir, avam (makrofajlar, B hücreleri, nötrofiller) gibi ortamda serbest gezen antijenlere tenezzül edip bağlanmazlar, ancak bir hücre tarafından iģlenip MHC molekülü üzerinde sunulduğu takdirde bu antijeni değerlendirirler. Bu değerlendirilen antijen kendi T hücre reseptörlerine (TCR, T cell receptor) bağlanacak özellikte ise bu hücreler aktive olup, o antijene karģı oluģacak bağıģıklık yanıtını yönetirler [9]. T hücreleri taģıdıkları CD4 ve CD8 molekülleri kıstas alınarak CD4 + ve CD8 + T hücreleri olarak iki gurup altında incelenirler. Öncelikle hikâyeleri daha kısa olduğu için CD8 + T hücrelerinden bahsedeceğiz, onları aradan çıkarttıktan sonra da sistemin esas yöneticisi, büyük efendiden, CD4 + lerden bahsedeceğiz. CD8 + T hücreleri nispeten alt düzey yöneticidirler. Vücudun bütün hücreleri ile muhatap olurlar. Vücuttaki bütün hücreler içlerindeki bütün antijen çeģitlerini düzenli aralıklarla MHC-I molekülü vasıtası ile CD8 + T hücrelerine sunmak zorundadırlar. Bu antijenler vücuda ait antijenler ise bunları tanıyacak CD8 + T hücreleri eğitim zayiatı olarak kaybedildiği için bunları kimse tanımaz ve sadece vücut antijenlerini sunan hücreler mutlu mesut yaģamaya devam ederler. Ancak bu hücrelerin içine bir patojen girdi ise bu patojenin antijenleri de sunulur ve bunları tanıyan CD8 + T hücreleri, içindeki patojenle birlikte bu saf vücut hücrelerini öldürür, patojenin yayılmasını engeller. Benzer bir hadise tümör hücreleri için de gerçekleģir, bunların içinde de bozulmuģ moleküller bulunduğu için bunlar da yabancı antijen sunmuģ olurlar ve hemen öldürülürler. Bu hücreler uyanıklık yapıp MHC-I lerini yüzeylerinde tutmayıp, CD8 + hücrelerden kaçabilirler; ancak bu durumda da MHC-I molekülü olmayan hücreleri tanıyıp öldüren doğal öldürücü hücrelere (NK hücreleri, natural killer cells) yakalanırlar. O zaman da NK hücreler Hmm senin MHC en yok demek ki sende kesin kötü bir Ģeyler var der ve bu hücreleri bir an bile tereddüt etmeden öldürür [9]. ġimdi de bütün bu sistemi yöneten, büyük patron, CD4 + T hücrelerinden bahsedeceğiz. CD4 + T hücreleri yardımcı T hücreleri (Th, T helper cells) ve regülatör T hücreleri (Treg) 4

5 olmak üzere iki gurup altında belirlerler. Bu hücreler CD8 + hücreleri gibi her ġekil 1. CD4 + T hücrelerinin sınıflandırılması. Ok içerisinde gösterilen sitokinler ilgili hücre incelenmektedirler. Ġmmun yanıtın nasıl ve hücre ile muhatap olmazlar, bunlar ancak bir gurubunun farlılaģmasında görev alan sitokinleri belirtmektedir. Hücrelerin altında gösterilenler ise o hangi Ģiddette gerçekleģeceğini bu hücreler antijen sunucu hücren hücre gurubunun effektör ye da regülatör fonksiyonunda rol alan etkenleri göstermektedir. (ġekil kaynak 11 den uyarlanmıģtır) ortamdan aldığı proteinleri uygun boyutlarda kırparak MHC-II molekülü ile sunması ile o antijene ilgi gösterirler. MHC-II ile sunulan antijen o hücrenin T hücre reseptörü (TCR) ile etkileģime girerse o T hücresi aktifleģir, hem kendisi çoğalır hem de bağıģıklık sisteminin diğer hücrelerini yönetirler [9]. Yardımcı T hücreleri de yönettikleri immun yanıt tipi ve marker transkripsiyon faktörlerine göre 3 gurupta incelenirler. Th1 hücreleri daha çok intraselüler patojenlere karģı bağıģıklık yanıtının oluģmasında görev alırlar ve salgıladıkları sitokinlerle özellikle makrofajları aktive ederek proinflamatuvar bir bağıģıklık yanıtı oluģtururlar. Bu inflamasyonu arttırıcı etkileri ile birçok otoimmun ve otoinflamatuar hastalığın patogenezinde bu hücrelerin önemli oldukları gösterilmiģtir [10]. Th2 hücreleri ise daha çok ekstraselüler patojenlere yönelik immun yanıtın geliģmesinden sorumludurlar, salgıladıkları sitokinlerle B hücrelerinin antikor üretimini ve eozinofillerin aktivasyonunu uyarırlar. Bu hücrelerin aģırı aktivasyonları da astım ve alerjik rinit gibi alerjik hastalıkların geliģiminde rol oynamaktadır [10]. Th17 hücreleri ise salgıladıkları interlökin 17 molekülü nedeniyle bu Ģekilde adlandırılmıģ, nispeten yeni bulunmuģ ve hala yoğun olarak araģtırılmakta olan üçüncü ve bugünkü bilgimize göre son yardımcı T hücre gurubudur [11]. Bu hücreler de belirli patojenlere yönelik bağıģıklık yanıtlarını yönetirler ve özellikle oluģturdukları çok güçlü proinflamatuvar yanıt ile bilinirler. Bu hücrelerin aģırı aktivasyonunun MS hayvan modeli EAE, psöriyazis, romatoid artrit gibi birçok otoimmun hastalıkta oldukça önemli olduğu gösterilmiģtir [11]. Son olarak bahsedeceğimiz T hücre gurubu, regülatör T hücreleri bağıģıklık yanıtının olması gerekenden fazla olarak gerçekleģmesini engelleyen çok önemli bir hücre gurubudur. Bir hastalığı geçirdikten sonra sağlıklı halimizde hala bağıģıklık sistemimizin inflamasyonu arttırmaya devam etmesi veya aģırı antikor sentezi yapması elbette ki arzu edilecek bir durum değildir. Bütün bunun yanında bu hücreler, diğer bağıģıklık hücreleri vücudumuzun kendi hücrelerine saldırdığı durumda hemen bağıģıklık sistemini düzenleyip, otoimmünite geliģmesini de engellerler. Bu etkileri nedeniyle birçok inflamatuar temelli hastalığın tedavisi için ümit verici olmaktadırlar. Bu güzel etkilerinin yanında bu hücrelerin bu özelliklerini sömürmek isteyen bir hücre gurubu da vardır. Tümör hücreleri ise regülatör T hücre farklılaģmasını uyaracak sitokinler salgılayarak, bağıģıklık yanıtından kaçmaya çalıģırlar. Buradan da anlaģılacağı gibi bağıģıklık sisteminin aktivitesi çok ince bir ayar üzerinde tutulması gereken oldukça hassas ve önemli bir süreçtir [2,6]. Ateroskleroz Ateroskleroz yoğun immünolojik aktivite ile karakterize, insan hayatını artarak tehdit eden, inflamatuar bir hastalıktır [3]. Ateroskleroz arterlerde inflamasyon, lipid birikimi, hücre ölümü ve fibrozis ile karakterize lezyonların oluģumuna yol açmaktadır [3]. 5

6 Ateroskleroz oluģturduğu komplikasyonlarla çağımızda insan hayatını en fazla tehdit eden hastalıklar arasında yer almaktadır. Ateroskleroz baģlangıçta sadece akım sınırlayıcı stenozlara yol açabileceği gibi; ilerleyen dönemlerde ise aterosklerotik plağın parçalanması ile trombüslere yol açarak miyokard enfarktüsü, iskemik strok ve abdominal aorta anevrizmaları gibi insan hayatını tehlikeye düģürecek çok ciddi komplikasyonlara yol açabilmektedir [3]. Ateroskleroz geliģiminin ilk aģamasında kronik endotel hasarı ve hasarlı endotelden geçen immun sistem hücreleri ve lipidlerin birikimi gözlemlenir, bu erken aģamadaki lezyon yağlı çizgilenme (fatty streak) olarak adlandırılır. Bu aģamada lezyonda en fazla sayıda bulunan hücreler makrofajların fagosite ettikleri lipidlerle ĢiĢmeleri ile oluģan köpük hücreleridir, ancak bu aģamada lezyonlarda yine T hücreleri de yer almaktadır [3]. Bu sürecin sonucunda zamanla lezyon ilerleyip olgunlaģarak atherom plağı denilen olgun aterosklerotik plakları oluģturur. Bu plağın merkezinde köpük hücreleri ve ekstraselüler yağ damlacıklarından oluģmuģ bir çekirdek bulunur ve bu çekirdeğin etrafı düz kas hücreleri ve kollajenden zengin bir fibröz kapakla çevrilir [11]. Bu olgun aterosklerotik plaklarda dendritik hücreler, mast hücreleri ve B hücrelerinin de bulunduğunu bilmekteyiz [11-13]. Bu hücrelerin ateroskleroza etkilerini yazımızın ilerleyen bölümlerinde anlatmaya çalıģacağız. Doğal bağıģıklık ve ateroskleroz Yukarıda da bahsettiğimiz gibi ateroskleroz baģlangıcında öncelikle kronik endotel hasarı ve bunun ardından damarın tunika intima tabakasına LDL moleküllerinin ve bağıģıklık sistemi hücrelerinin geçiģi yer alır. Bu lipoproteinler ile dokuya geçen kolesterol dokuda oksidasyon ve enzimatik modifikasyona uğrar [14]. Bu Ģekilde yapısı değiģen kolesterol moleküllerinin yapısı yukarıda bahsettiğimiz bazı bakterilerin üzerindeki moleküler motiflere oldukça benzer bir hal alır. Bu nedenle makrofajlar üzerindeki scavenger reseptörleri bu molekülleri yabancı madde olarak tanır [15]. Bu makrofaj reseptörünün uyarılması hem bu moleküllerin fagosite edilmesi ile köpük hücresi oluģumuna, hem de MHC-II molekülleri üzerinden bu antijenlerin yardımcı T hücrelerine sunumu ile doğal ve adaptif bağıģıklık sistemi iletiģimini sağlar. Bunun 6

7 ġekil 2. Olgun ateroskleroz plağının Ģematik görünümü Plağın merkezinde ölü hücreler ve kolesterolden oluģmuģ olan çekirdek bölgesini, düz kas hücreleri ve kollajen liflerinden oluģmuģ fibröz kapak çevrelemektedir. Plak içerisinde yoğun bağıģıklık hücresi aktivitesi dikkat çekmektedir. (ġekil kaynak 3 ten uyarlanmıģtır) sonucunda adaptif bağıģıklık sistemi de uyarılmıģ olur. Bu proinflamatuvar yanıtın aterosklerozu arttıracağı düģünülürken, scavenger reseptör knock-out (scavenger reseptör geni genetik yöntemlerle kaldırılmıģ) farelerde enteresan bir Ģekilde aterosklerozun azalmayıp, bilakis arttığının gözlemlenmesi kafa karıģtırıcı olmuģtur [16]. Ancak sonradan yapılan çalıģmalar bu reseptörün uyardığı yolların kolesterolün HDL molekülleri üzerinden lezyondan uzaklaģtırılmasında rol aldığı gösterilerek bu sonuçlara açıklama getirmiģtir [17]. Aterosklerotik lezyonlarda bulunan HSP60 ve okside LDL molekülleri makrofaj hücreleri üzerindeki bir diğer mikrobiyal motif tanıyıcı molekül olan TLR molekülleri tarafından da tanınırlar. Bu moleküllerin TLR ile etkileģimlerinin de yukarıda anlatılan mekanizma ile proinflamatuvar yanıt oluģumunu uyardığı gösterilmiģtir [18-20]. Scavenger reseptörlerinden farklı olarak, TLR4 molekülü knock-out farelerde inflamasyon ve ateroskleroz geliģiminin azaldığı gösterilmiģtir [21,22]. Bu sonuçlar bize doğal bağıģıklık sisteminin ateroskleroz geliģiminde önemli rol oynadığını ve bu etkileģimlerin çok ince bir denge ile yönetildiğini göstermektedir. Aynı hücre üzerindeki iki benzer fonksiyona sahip molekülden birinin ateroskleroza yatkınlığı azaltırken, diğerinin ise ateroskleroz yatkılığını arttırdığının gösterilmesi bu etkileģimlerin karmaģıklığının bir baģka göstergesidir. Aterosklerozda T Hücreleri T hücrelerinin inflamatuar yanıtların en kıdemli yöneticileri olduklarından yukarıda 7

8 bahsetmiģtik. Bu önemli hücrelerin ateroskleroz gibi bir kronik inflamatuar süreçte önemli rolleri olduğunu tahmin etmek elbette pek zor olmasa gerek. Biz de burada T hücrelerinin aterosklerozdaki rolleri ile ilgili kanıt ve mekanizmalardan bahsetmeye çalıģacağız. Aterosklerotik plaklarda yapılan incelemeler bu plaklardaki hücrelerin yaklaģık %10 unun T hücrelerinden oluģtuğunu göstermektedir [12]. Erken deneysel aterosklerotik plaklarda yapılan incelemelerde de bu plaklardaki T hücrelerinin oligoklonal olarak artıģ gösterdiği gözlemlenmiģtir [23]. Bu bize aterosklerozda belli bir antijen gurubuna yönelik özelleģmiģ T hücrelerinin aktive olduğunu ve bu bağıģıklık yanıtının antijene özgü gerçekleģtiğini göstermektedir. Ateroskleroz kadar yaygın ve ölümcül sonuçlara yol açabilecek bir hastalıkta rol alan antijenler oldukça merak konusu olmuģtur. Bu antijenleri tespit etmeye yönelik yapılan çalıģmalar, bu yanıtın bize okside LDL molekülleri vehsp60 molekülüne karģı geliģtiğini göstermiģtir [24,25]. Vücudumuz normal LDL moleküllerini vücudumuzun parçası olarak bilmektedir ve bu nedenle bu moleküle bağlanıp aktifleģecek T hücreleri bulunmamaktadır, ancak LDL molekülleri okside oldukları zaman yapıları değiģerek farklı bir antijen niteliği kazanırlar ve belli T hücrelerince tanınarak bu hücreleri aktifleģtirirler [24]. Bu otoantijenlere yönelik yanıtlar nedeni ile bazı yazarlar aterosklerozun esasında otoimmun temelli bir hastalık olduğunu öne sürmektedirler [1,2]. Ġmmun sistemin aterosklerozdaki etkileri ile ilgili bir baģka güzel kanıt ise hayvan çalıģmalarından gelmektedir. Ġmmun sistemi eksik olan SCID farelerde oluģturulan ApoE-/- ateroskleroz modeli ile yabanıl tip farelerdeki ApoE-/- ateroskleroz modeli karģılaģtırılmıģ ve edinilmiģ bağıģıklık sistemi olmayan SCID farelerde ateroskleroz geliģiminin çok düģük seviyelerde olduğu gösterilmiģtir [26]. Ancak bu farelere CD4 + yardımcı T hücre transferi ile bağıģıklık sistemi yeniden sağlanınca bu farelerdeki ateroskleroz seviyesi normal farelerdeki seviyeye yükselmiģtir [26]. Bu sonuçlar da yine bize T hücrelerinin ateroskleroz geliģiminde kritik rol oynadığını düģündürmektedir. Aterosklerozdaki T hücre yanıtı incelendiğinde, hastalığın inflamatuar özelliği göze alınması ile hiç de sürpriz sayılamayacak bir Ģekilde, baskın olan yardımcı T hücre yanıtının Th1 yanıtı olduğu gösterilmiģtir. Fare modeli ve hastaların plaklarında yapılan incelemelerde Th1 sitokinlerinde (IFNγ, IL-12, IL-15, IL-18 ve TNF) artıģ gözlemlenmiģtir [24, 27, 28]. Yine bir baģka destekleyici bulgu ise Th1 hücre yanıtı ile ilgili genleri (IFNγ, IFNγ-R, IL-12, IL-18, TNF ve Tbet) eksiltilen çeģitli fare modellerinin ateroskleroza karģı dirençli olduklarının gösterilmesidir [29-35]. Hümoral BağıĢıklık sistemi ve Ateroskleroz Enteresan bir biçimde okside LDL moleküllerine yönelik antikorların varlığı sağlıklı bireylerde hem de aterosklerozu olan hastalarda gösterilmiģtir [36]. Ancak HSP 65 molekülüne yönelik antikorlara ise sadece aterosklerozu olan hastalarda bulunmaktadır ve seviyeleri hastalık derecesi ile paralellik göstermektedir [37]. Bu konu ile ilgili çeģitli deneyler hümoral immun sistemin ateroskleroza karģı koruyucu etkileri olabileceğini düģündürmektedir. Splenektomi yapılan insanlarda ve farelerde aterosklerozda artıģ gözlemlenmiģtir. Bu splenektomili fare modelinde B hücre transferi ile antikor seviyesinin arttırılması ise ateroskleroz geliģiminde düģüģ sağlamıģtır. Bu sonuçlara bağlı olarak hümoral bağıģıklık sisteminin, ilgili antijenlerin daha plağa ulaģmadan temizlenmelerini sağlayarak 8

9 ateroskleroz geliģimini azalttığı düģünülmektedir [3]. Mukozal BağıĢıklık Vücudumuzun mukozal yüzeylerinde bağıģıklık yanıtı diğer bölgelere kıyasla daha farklı geliģmektedir. Bizim yediğimiz birçok gıda da sindirilmeden önce vücudumuza yabancı antijenlerdir, fakat vücudumuz bu sindirim yolu ile gelen moleküllere karģı daha farklı bir hoģ görü ile yaklaģmaktadır. Bu tolerans mukozalar yolu ile verilen bu antijenlere karģı bağıģıklık yanıtını baskılayacak regülatör T hücrelerinin geliģimi ile sağlanmaktadır. Yine mukozal yüzeylerden antijen maruziyeti IgA tipinde antikor yanıtını da uyarmaktadır. Bu Ģekilde oral ve nazal yollarla mukozal toleransın uyarılması fare modelinde ateroskleroza karģı koruyu etki sağlamıģtır [3]. Regülatör T hücreleri ve Ateroskleroz Regülatör T hücreleri daha öncesinde de bahsettiğimiz gibi inflamasyonu baskılayıcı özelliktedirler ve bu özellikleri nedeniyle ateroskleroz geliģiminde koruyucu etkiye sahiptirler. ApoE-/- fare ateroskleroz modelinde regülatör T hücre transferinin ateroskleroz geliģimini azalttığı gösterilmiģtir. Yine aynı fare modelinde anti-cd25 antikorları ile regülatör T hücrelerinin yok edilmesi bu farelerde aterosklerotik lezyon boyutlarını arttırmıģtır. Ġnsan çalıģmalarında da akut koroner sendrom hastalarında, stabil anjina hastalarına kıyasla regülatör T hücre miktarının daha düģük olduğu gösterilmiģtir [2]. Statinler ateroskleroz geliģimine karģı koruyucu amaçla kullanılan antihiperlipidemik ilaçlardır. Ancak yapılan çalıģmalarda bu ilaçların aterosklerozu azaltıcı etkileri incelendiğinde, bu etkinin sadece kolesterol seviyesinin düģürülmesi ile oluģacak risk azalması ile açıklanacak etkinin çok daha üzerinde olduğu gösterilmiģtir. Yakın zamanda yapılan bir çalıģmada statin tedavisinin dolaģımdaki regülatör T hücre sayısını arttırdığı gösterilmiģtir [38]. Yazarlar bu durumun statinlerin beklenenin üzerinde yarar sağlamalarını açıklayabileceğini belirtmektedirler. Kaynaklar 1) Pereira IA, Borba EF. The role of inflammation, humoral and cell mediated autoimmunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Swiss Med Wkly. 138(37-38): (2008) 2) George J. Mechanisms of disease: the evolving role of regulatory T cells in atherosclerosis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008; 5(9): ) Hansson GK, Libby P. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat Rev Immunol. 6(7): (2006) 4) Abbas AK, Lichtman AH: General properties of immune responses, Cellular and Molecular Immunology, fifth edition, Philadelphia, Elsevier Sounders, 2005; ) Himmelweit F. ( ) Collected Papers of Paul Ehrlich (Pergamon, London). 6) Baecher-Allan C, Hafler DA: Human regulatory T cells and their role in autoimmune disease, Immunol Rev. 212: (2006) 7) Abbas AK, Lichtman AH: Diseases caused by immune responses: hypersensitivity and autoimmunity, Cellular and Molecular Immunology, fifth edition, Philadelphia, Elsevier Sounders, 2005; ) Abbas AK, Lichtman AH: Effector mechanisms of humoral immunity, Cellular and Molecular Immunology, fifth edition, Philadelphia, Elsevier Sounders, 2005; ) Abbas AK, Lichtman AH: Effector mechanisms of cell-mediated immunity, Cellular and Molecular Immunology, fifth edition, Philadelphia, Elsevier Sounders, 2005; ) Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature. 1996; 383: ) Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM: Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties. Immunity. 24: (2006) 12) Jonasson, L., Holm, J., Skalli, O., Bondjers, G. & Hansson, G. K. Regional accumulations of T 9

10 cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis 6, (1986). 13) Bobryshev, Y. V. & Lord, R. S. A. S-100 positive cells in human arterial intima and in atherosclerotic lesions. Cardiovas. Res. 29, (1995). 14) Kovanen, P. T., Kaartinen, M. & Paavonen, T. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. Circulation 92, (1995). 15) Nicoletti, A. et al. The macrophage scavenger receptor type A directs modified proteins to antigen presentation. Eur. J. Immunol. 29, (1999). 16) Moore, K. J. et al. Loss of receptor-mediated lipid uptake via scavenger receptor A or CD36 pathways does not ameliorate atherosclerosis in hyperlipidemic mice. J. Clin. Invest. 115, (2005). 17) Bodzioch, M. et al. The gene encoding ATPbinding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nature Genet. 22, (1999). 18) Kol, A., Lichtman, A. H., Finberg, R. W., Libby, P. & Kurt-Jones, E. A. Cutting edge: heat shock protein (HSP) 60 activates the innate immune response: CD14 is an essential receptor for HSP60 activation of mononuclear cells. J. Immunol. 164, (2000). 19) Xu, X. H. et al. Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques and upregulated by oxidized LDL. Circulation 104, (2001). 20) Miller, Y. I. et al. Minimally modified LDL binds to CD14, induces macrophage spreading via TLR4/ MD-2, and inhibits phagocytosis of apoptotic cells. J. Biol. Chem. 278, (2003). 21) Michelsen, K. S. et al. Lack of Toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E. Proc. Natl Acad. Sci.USA 101, (2004). 22) 13. Bjorkbacka, H. et al. Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways. Nature Med. 10, (2004). 23) Paulsson, G., Zhou, X., Törnquist, E. & Hansson, G. K. Oligoclonal T cell expansions in atherosclerotic lesions of apoe-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20, (2000). 24) Stemme, S. et al. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, (1995). 25) de Boer, O. J. et al. Unstable atherosclerotic plaques contain T-cells that respond to Chlamydia pneumoniae. Cardiovasc. Res. 48, (2000). 26) Zhou, X., Nicoletti, A., Elhage, R. & Hansson, G. K. Transfer of CD4+ T cells aggravates atherosclerosis in immunodeficient apolipoprotein E knockout mice. Circulation 102, (2000). 27) Uyemura, K. et al. Cross-regülatöry roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis. J. Clin. Invest. 97, (1996). 28) Frostegard, J. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines. Atherosclerosis 145, (1999). 29) Gupta, S. et al. IFN-γ potentiates atherosclerosis in ApoE knock-out mice. J. Clin. Invest. 99, (1997). 30) 25. Buono, C. et al. Influence of interferon-γ on the extent and phenotype of diet-induced atherosclerosis in the 31) LDLR-deficient mouse. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.23, (2003). 32) 26. Davenport, P. & Tipping, P. G. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Am. J. Pathol. 163, (2003). 33) 27. Elhage, R. et al. Reduced atherosclerosis in interleukin-18 deficient apolipoprotein E- knockout mice. Cardiovasc. Res. 59, (2003). 34) 28. Branen, L. et al. Inhibition of tumor necrosis factor-α reduces atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, (2004). 35) 29. Buono, C. et al. T-bet deficiency reduces atherosclerosis and alters plaque antigenspecific immune responses. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, (2005). 36) Shaw, P. X. et al. Human-derived anti-oxidized LDL autoantibody blocks uptake of oxidized LDL by macrophages and localizes to atherosclerotic lesions in vivo. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21, (2001). 10

11 37) Xu, Q. et al. Association of serum antibodies to heat-shock protein 65 with carotid atherosclerosis. Lancet 341, (1993). 38) Mausner Faınber K et al. The effect og HmG- CoA reductase inhibitor on naturally occuring CD4(+)CD25(+) T cells. Atherosclerosis. 197: (2008). 11

12 CERRAHPAġA ÖĞRENCĠ BĠLĠMSEL DERGĠSĠ STUDENT SCIENTIFIC JOURNAL OF CERRAHPASA CERRAHPAġA ÖĞRENCĠ BĠLĠMSEL DERGĠSĠ CerrahpaĢa Öğrenci Bilimsel Dergisi, Ġstanbul Üniversitesi CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Öğrenci Bilimsel AraĢtırma Kulübünün Yayın Organıdır. Her dönem bir sayı olmak üzere yılda iki sayı olarak süreli yayın Ģeklinde basılmaktadır. STUDENT SCIENTIFIC JOURNAL OF CERRAHPASA Student Scientific Journal Of Cerrahpasa is the publication of Istanbul University Cerrahpasa Medical Faculty Student Scientific Reserach Club. This Journal is published two times in a year at every semester. If you are interested in Student Scientific Journal of Cerrahpasa, you can send us and we can transmit you the current issue in English. WISSENSCHAFTLICHE STUDENTENZEITSCHRIFT VON CERRAHPASA Wissenschatfliche Studentenzeitschrift von Cerrahpasa ist die Publikation des Studentenforschungsklubs der Universitaet Istanbul, Medizinisches Fakultaet Cerrahpasa. Diese Zeitschrift wird pro Semester zwei mal jaehrlich veröffenlicht. Wenn Sie daran interessiert sind, schicken Sie uns bitte eine über Ihre Forderung; gerne senden wir Ihnen dir deutsche Übersetzung der gewünschten Artikel unserer Zeitschrift. Contact: ctfobakdergi@gmail.com Web: Correspondence to: Prof.Dr. Hakkı Oktay Seymen (Editor in Chief) Ġstanbul Üniversitesi, CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Temel Bilimler Binası Fizyoloji ABD, 34098; Ġstanbul /Turkey