II. BÖLÜM BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

Transkript

1 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER II. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

2 22 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

3 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU POLİSİTEMİA VERA Eritropoezi düzenleyen mekanizmalardan bağımsız olarak eritrosit üretiminde artış ile kendini gösteren; sıklıkla miyeloid hücreler ve trombositlerin de yükseldiği kronik miyeloproliferatif bir neoplazidir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Polisitemia vera Tanı Kriterleri (2008) 1 Tanı için 2 majör ve 1 minör veya iki minör kriterle beraber birinci majör kriterin varlığı gerekir. Majör Kriterler 1. Hemoglobin erkek için >18,5 gr/dl, kadın için >16,5 gr/dl veya eritrosit kütlesi artışının diğer bulguları* 2. JAK2 v617f veya JAK2 exon 12 mutasyonu gibi diğer fonksiyonel olarak benzer mutasyonların varlığı Minör Kriterler 1. Yaşa göre hipersellülarite gösteren kemik iliği biyopsisi; belirgin eritroid, granülositik ve megakaryositik çoğalma ile kendini gösteren üç dizi hiperplazisi (panmiyelozis) 2. Normal referans aralığının altında serum eritropoetin düzeyi 3. In vitro endojen eritroid koloni oluşumu *Yaş, cinsiyet, yaşanan yerdeki yükseltiye göre belirlenmiş referans aralığının 99 persentil üzerindeki hemoglobin veya hematokrit değeri. Kişiye özel bazal hemoglobin değerinde, demir eksikliği anemisinin düzeltilmesi ile ilişkisiz olarak, en az 2 gr/dl düzeyinde, belgelenmiş ve devamlılık gösteren bir artışın varlığında, erkekte 17 gr/dl, kadında 15 gr/dl hemoglobin değeri. Eritrosit kütlesinin öngörülen normal ortalama değerinden % 25 den daha fazla artışı. NOT: Polisitemia vera (PV) düşündüren bulguların (suyla temasla tetiklenen akuajenik- kaşıntı, eritromelalji, atipik yerleşimli tromboz veya jüvenil tromboz, splenomegali, trombositoz ve/veya lökositoz) varlığında DSÖ PV sınıflandırmasındaki birinci majör kriter yokluğu durumunda da PV araştırılmalıdır 2. Prodromal MPN lere DSÖ 2008 kriterleri ile tanı konulamayabilir 3. 23

4 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Tablo 8. Polisitemia vera olgularında risk sınıflaması. Risk kategorisi Yaş >60 veya tromboz öyküsü var Genel kardiyovasküler risk (KvR) faktörleri* Düşük Yok Yok Orta Yok Var Yüksek Var Var veya yok *Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabet, sigara içimi Çok yüksek trombosit sayısı (> /µL) kanama açısından potansiyel risk faktörüdür. Lökosit sayısı ve yüksek JAK2 V617F allel yükü tromboz açısından potansiyel risk faktörleridir. 5,6 Tedavi Tedavi planı tromboz risk grubuna göre belirlenir 4. Flebotomi: Erkeklerde ve kadınlarda hematokrit <% 45 tutulmalıdır. Aspirin: Aspirin mg/gün, kontrendike olmadıkça, tüm PV hastalarına başlanmalıdır. Not: Mikrovasküler bozukluklardan kaynaklanan akut semptomların (özellikle eritromelalji) kontrolü için asprinin önerilenden daha yüksek dozlarda kullanımı gerekebilir 4. Genel kardiovasküler risk faktörleri varsa ciddi şekilde kontrol altına alınmalıdır. Sitoredüksiyon: Yüksek risk grubundaki hastalara başlanır. 60 yaşın üstündeki tüm hastalar Daha önce tromboz geçirmiş hastalar 24

5 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Trombosit sayısı > /µl olan tüm hastalara başlanır. Sitoredüksiyon aşağıdaki durumlarda da düşünülebilir 2 : Lökosit sayısı >15.000/µl 60 yaşından küçük, trombosit sayısı > /µl olan hastalarda moleküler remisyon sağlamak için * Flebotomiyi kaldıramayan hastalarda Semptom veya ilerleyici splenomegalisi olan hastalarda Hastalığın ilerleyici olduğunu düşündüren işaretleri (kilo kaybı, gece terlemesi gibi) taşıyan hastalar Tablo 9. Polisitemia vera seçenekleri. olgularında sitoredüktif tedavi 1.basamak 2. basamak 3. basamak 4. basamak <60 yaş INF-α / HU HU anagrelide* yaş HU INF-α anagrelide* >75 yaş HU Kombine tedavi (HU+Anagrelid veya INF) Busulfan 32 P INF: İnterferon, HU: Hidroksiüre, 32 P: Radyoaktif fosfor * Anagrelide trombositoz nedeniyle tedavi gereksinimi olan ve ilk seçenek tedavileri kaldıramayan veya ilk seçenek tedavilerle trombositozu kontrol edilemeyen hastalarda kullanılır (EK-1) 7. * Randomize olmayan çalışmalarda PV hastalarında INF (veya peg-inf) ile moleküler remisyon sağlanabileceği bildirilmektedir 8. 25

6 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Tedavi Yanıt Kriterleri Polistemia vera tedavi yanıt kriterleri Tablo 9 da özetlenmiştir 9. Tablo 10. PV yanıt kriterleri (9. kaynaktan yararlanılmıştır). Tam yanıt A B C D Kısmi yanıt A B C D Yanıtsız İlerleyici hastalık Kriterler Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi) VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* filebotomiler olmaksızın Hct nin %45 den düşük olması, trombosit sayısı 400x10 9 /L, lökosit sayısı <10x10 9 /L, VE İlerleyici hastalık bulgularının olmayışı ve hemorajik veya trombotik olay yokluğu, VE Kemik iliğinde histolojik yanıt, yaş ilişkili normoselularitenin varlığı ve trilinear hiperplazinin kaybolması ve, > Grade 1 retikülin fibrozis yokluğu Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi) VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* filebotomiler olmaksızın Hct nin %45 den düşük olması, trombosit sayısı 400x10 9 /L, lökosit sayısı <10x10 9 /L, VE İlerleyici hastalık bulgularının olmayışı ve hemorajik veya trombotik olay yokluğu VE Kemik iliğinde histolojik remisyon bulgularının yokluğu, trilinear hiperplazinin sebat etmesi Kısmi yanıtı sağlamayan herhangi bir yanıt Post-PV miyelofibroz, MDS veya akut lösemiye dönüşüm Moleküler yanıt, tam yanıt veya kısmi yanıtın belirlenmesinde gerekli değildir. Moleküler yanıt değerlendirilmesi için periferik kanda granülositlerinde yapılır. Tam yanıt önceden var olan anormalliğin ortadan kalkması olarak tanımlanmaktadır. Kısmi yanıt başlangıçta en az %20 allel yükü bulunan hastalar için geçerlidir. Allel yükünde 50% azalma kısmi yanıt olarak tanımlanmıştır. *en az 12 hafta süreyle semptomların büyük oranda düzelmesi ( 10 puan azalma) 10. Post-PV myelofibrozis tanısı için IWG-MRT kriterleri 11, miyelodisplastik sendrom ve akut lösemi tanısı için DSÖ kriterlerine bakınız. 26

7 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ESANSİYEL TROMBOSİTEMİ Esansiyel trombositemi (ET) dolaşımda trombosit sayısının artmasına yol açan, megakar yositlerin süreklilik gösteren proliferasyonu (çoğalması) ile kendini gösteren, kronik miyeloproliferatif bir neoplazidir. Diğer miyeloproliferatif neoplazilerle karşılaştırıldığında daha iyi prognozlu olup, kadınlarda daha sık gözlenir. ET için DSÖ 2008 Tanı Kriterleri 1 Tanı için 4 kriterin tümünün karşılanması gerekir. 1. Trombosit sayısının sürekli olarak a /µL olması 2. Megakaryositik dizinin hakimiyetinde, büyük olgun megakaryositlerin sayısında artış bulunan, proliferasyon gösteren kemik iliği biyopsi örneği. Nötrofilik granülopoezde dikkate değer artış ve sola kayma olmamalıdır. Eritropoezde dikkate değer bir artış yoktur. 3. Polisitemia vera b, primer miyelofibroz c, BCR-ABL pozitif kronik miyelositik lösemi d, miyelodisplastik sendrom e veya diğer miyeloid neoplazilerin DSÖ tanı kriterlerinin bulunmaması 4. JAK2 v617f veya diğer klonal bir belirteçin gösterilmesi veya JAK2 v617f yokluğunda reaktif trombositoz f bulgusunun olmaması a. Değerlendirme süreci boyunca süreklilik. b. Düşük serum ferritini varlığında, demir yerine koyma tedavisi hemoglobin miktarını polisitemia vera düzeyine yükseltememelidir. Polisitemia veranın dışlanması hemoglobin ve hematokrit düzeyleri temel alınarak yapılır, eritrosit kütlesi ölçümü gerekli değildir. c. Önemli düzeyde retiküler fibroz, kollajen fibroz ve çevresel kanda lökoeritroblastoz olmamalı veya primer miyelofibrozis için tipik megakaryosit morfolojisinin (bozuk sitoplazma/çekirdek oranlı ve hiperkromatik, kabarcıklı veya düzensiz büklümlü ve yoğun kümeleşme gösteren çekirdekli, küçükten büyüğe değişen megakar yositler) eşlik ettiği belirgin hipersellüler kemik iliği olmamalı. 27

8 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 d. BCR-ABL füzyon geni pozitif olmamalıdır. e. Diseritropoez ve disgranülopoez bulunmamalıdır. f. Demir eksikliği anemisi, splenektomi, cerrahi, infeksiyon, yangı, bağ dokusu hastalıkları, metastatik kanser ve lenfoproliferatif bozukluklar reaktif trombositoz nedenleri içinde yer alır. Buna karşın, reaktif trombositoz ile ilişkili bir durumun varlığı eğer ilk üç kriter karşılanıyorsa esansiyel trombositemi ihtimalini dışlamaya yetmeyebilir. Risk Değerlendirilmesi ** Yüksek Risk: Yaş>60 veya ET ilişkili trombozlu veya kanamalı olay geçirmiş veya trombosit sayısı > /µl olan hastalar Düşük Risk: Yaş<60 ve diğer yüksek risk bulguları yok Mikrovasküler semptomlar ciddiyse ve aspirine yanıt vermiyorsa bu hastalar yüksek riskli kabul edilebilir. Tanı sırasında lökositozu olan olgularda tromboz riskinin yüksek olduğu bildirilmektedir. 12 Tedavi *** Tüm hastalar ET ile ilişkili tromboz riski açısından değerlendirilir. Sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, obezite gibi diğer risk faktörleri belirlenir ve tedavi edilir. Kontrendikasyon yoksa aspirin ( mg/gün) başlanır. ** Nordic ve BCSH kılavuzları temel alınarak çalışma grubu tarafından oluşturulmuştur. 2,13 ***Nordic ve BCSH kılavuzları temel alınarak çalışma grubu tarafından oluşturulmuştur. 2,12,13 Not: Mikrovasküler bozukluklardan kaynaklanan akut semptomların (özellikle eritromelalji) kontrolü için aspirinin önerilenden daha yüksek dozlarda kullanımı gerekebilir 4. 28

9 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Yüksek riskli hastaların tedavi hedefinde trombosit sayısı / µl olmalıdır 9. HU+aspirin ilk basamak tedavi olmalıdır. INF-α genç hastalarda ve gebelerde tercih edilmelidir. Primer tedaviye dirençli veya bu tedaviyi kaldıramayan olgularda seçenekler: 1. Trombosit hedefi /µl olarak kabul edilebilir. 2. Tedaviye tercihen lökomojenik olmayan bir ilaç (anagrelide, IFN gibi) eklenebilir veya ikinci basamak tedaviye geçilebilir. Anagralide genç ve yüksek riskli ET hastalarının tedavisinde HU ye alternatif olarak ortaya çıkmıştır. çarpıntı, konjestif kalp yetmezliği, başağrısı ve depresyon gibi yan etkileri vardır 14,15. PT-1 16 ve ANAHYDRET 17 çalışmalarında anagralide hem etkinlik hem de yan etkiler açısından HU ile mukaye edilmiştir. Bu calışmalar ışığında, anagralide in özellikle JAK2 V617F negatif hastalarda tromboz açısından kısmen koruyucu olduğu 16 (özellikle venoz tromboz gelişimi açısından) ve yeni tanı yüksek riskli ET hastalarında en az hidroksiüre kadar etkili olabildigi gösterilmiştir 17 ve hidroksiüre nin kullanılmasının uygun olmadığı veya direnç/intolerans durumlarında (EK-1) ikinci basamak tedavide kullanılması uygundur 7,15. ülkemizde ve Avrupa da ikinci basamakta ruhsatlandırılmış olmakla birlikte, Amerika da FDA tarafından MPN hastalarında trombositozun kontrol edilmesi amaçlı birinci basamak tedavide kullanılmaktadır 15. Düşük riskli hastalarda sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, obezite gibi diğer risk faktörleri belirlenir ve tedavi edilir. Kontrendikasyon yoksa aspirin başlanır. Progresif (ilerleyici) splenomegali, konstitüsyonel (bedensel) semptomlar veya tanı sırasında lökositoz varlığında sitoredüktif tedavi verilebilir 12,13. Tedavi Yanıt Kriterleri Esansiyel trombositemide tedavi yanıt kriterleritablo 10 da özetlenmiştir 9. 29

10 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Tablo 11. ET yanıt kriterleri (9. kaynaktan yararlanılmıştır). Tam yanıt A B C D Kısmi yanıt A B C D Yanıtsız İlerleyici hastalık Kriterler Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi) VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* trombosit sayısı 400x10 9 /L, lökosit sayısı <10x10 9 /L, lökoeritroblastozisin olmaması VE Progresif hastalık bulgularının olmayışı ve hemorajik veya trombotik olay yokluğu, VE Kemik iliğinde histolojik yanıt; megakaryosit hiperplazisinin kaybolması ve > 1. derece retikülin fibrozis yokluğu Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi) VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* trombosit sayısı 400x10 9 /L, lökosit sayısı <10x10 9 /L, lökoeritroblastozisin olmaması VE Progresif hastalık bulgularının olmayışı ve hemorajik veya trombotik olay yokluğu VE Kemik iliğinde histolojik remisyon bulgularının yokluğu, megakaryosit hiperplazisinin sebat etmesi Kısmi yanıtı sağlamayan herhangi bir yanıt Post-PV miyelofibroz, MDS veya akut lösemiye dönüşüm Moleküler yanıt, tam yanıt veya kısmi yanıtın belirlenmesinde gerekli değildir. Moleküler yanıt değerlendirilmesi için periferik kanda granülositlerinde yapılır. Tam yanıt önceden var olan anormalliğin ortadan kalkması olarak tanımlanmaktadır. Kısmi yanıt başlangıçta en az %20 allel yükü bulunan hastalar için geçerlidir. Allel yükünde 50% azalma kısmi yanıt olarak tanımlanmıştır. *en az 12 hafta süreyle semptomların büyük oranda düzelmesi ( 10 puan azalma) 10. PV tanısı için DSÖ 1 kriterleri, post-et myelofibrozis tanısı için IWG-MRT kriterleri 11, miyelodisplastik sendrom ve akut lösemi için DSÖ kriterlerine 1 bakınız. 30

11 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU PRİMER MİYELOFİBROZİS (PMF) Megakar yositik dizide klonal neoplastik artış, kemik iliğinde fibroz ve ilik dışı hematopoezle kendini gösteren miyeloproliferatif bir neoplazidir. Primer Miyelofibrozis için DSÖ Tanı Kriterleri 1 Tanı için 3 majör ve 2 minör kriter gereklidir. Majör Kriterler 1. Genellikle retikülin ve/veya kollajen fibrozla birlikte megakar yositik proliferasyon ve atipi varlığı a, veya Belirgin retikülin fibrozu yokluğunda, megakaryosit değişikliklerine, granülositik çoğalma ve sıklıkla eritropoez azalması ile kendini gösteren, artmış kemik iliği hücreselliği eşlik etmelidir. 2. Polisitemia vera b, BCR-ABL pozitif kronik miyelositik lösemi c, miyelodisplastik sendrom d veya diğer miyeloid neoplaziler için DSÖ kriterlerinin karşılanmaması 3. AK2v617F veya diğer klonal belirteçlerin (örn MPLW515K/L) gösterilmesi veya Klonal belirteç yokluğunda, kemik iliği fibrozu veya diğer değişikliklerin infeksiyon, otoimmün bozukluk, diğer yangısal durumlar, saçlı hücreli lösemi ve diğer lenfoid neoplaziler, metastazlı tümör veya toksik (kronik) miyelopatilere sekonder olduğunu gösteren bulgu olmaması e Minör Kriterler 1. Lökoeritroblastoz f 2. Serum laktat dehidrogenaz düzeyinde artış 3. Anemi 4. Splenomegali 31

12 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 a) Bozuk çekirdek/sitoplazma oranı, hiperkromatik, kabarcıklı veya düzensiz büklümlü çekirdek ve yoğun kümeleşmelerle ile kendini gösteren küçükten büyüğe doğru giden değişik çapta megakaryositler b) Düşük serum ferritini varlığında, demir tedavisi ile hemoglobin miktarı polisitemia vera tanısı için gerekli düzeye çıkmamalıdır. c) BCR-ABL+ olmamalıdır. d) Diseritropoez ve disgranülopoez olmamalıdır. e) Reaktif miyelofibroz nedenlerinin varlığı PMF tanısını dışlamaz. f) Lökoeritroblastoz sınırda veya belirgin olabilir. Ayrıca Post-PV ve post-et miyelofibrozis tanısında kullanılmak üzere IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)-Uluslararası Miyeloproliferatif Neoplazmlar Araştırma ve Tedavi çalışma Grubu tarafından geliştirilmiş tanı kriterleri de bulunmaktadır 11. Primer miyelofibrozis hastalarında tanı anındaki risk faktörlerinin bilinmesi başlanacak tedavinin seçilmesi ve ortanca yaşam beklentisinin tespit edilebilmesi açısından hekime yardımcı olacaktır. Bu nedenle sırasıyla IPSS 18 (International Prognostic Scoring System), DIPSS 19 (Dynamic International Prognostic Scoring System) ve son olarak da DIPSS-plus 20 geliştirilmiştir. DIPSS-plus risk skorlama sistemi Tablo 11 de özetlenmiştir. 32

13 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tablo 12. PMF de DIPSS-plus risk değerlendirmesi 20,21. Kötü prognostik faktör sayısı* Risk grubu Ortanca yaşam süresi (yıl) 0 Düşük Orta veya 3 Orta Yüksek 1.3 * Kötü Prognoz Faktörleri: 1) >65 yaş, 2) konstitüsyonel (bedensel) semptomların varlığı, 3) Hb<10gr/dl, 4) lökosit sayısı >25.000/µl, 5) çevre kanında blast oranı % 1, 6) kötü konvansiyonel sitogenetik varlığı, 7) trombosit sayısı < /µl, 8) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu gerekliliği (transfüzyon bağımlı hasta otomatik olarak 2 risk faktörüne sahiptir; transfüzyon gerekliliği (bir puan) ve Hb<10gr/dl (bir puan). Tedavi PMF de sitoredüktif tedavi 2 Klonal miyeloproliferasyon ve miyeloid metaplazi ile ilişkili hipermetabolik semptomların (halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, gece terlemesi) varlığında sitoredüktif tedaviye başlanır. Transplantasyon adayı olmayan PMF hastalarında ilk basamak tedavide HU önerilmektedir. Genç hastalarda HU nun muhtemel lökomojenik etkisi düşünülerek alternatif ilaçlar (İnterferon alfa ve peg-ifn) denenebilir. Transplantasyon adayı olabilecek hiperproliferatif evredeki PMF, polistemia vera ve esansiyel trombositemi sonrası miyelofibrozun tedavisinde de IFN önerilmektedir. Diğer konvansiyonel sitoredüktif ajanlara dirençli semptomatik hastalarda (özellikle splenektomi sonrasında) 2-klorodeoksiadenozin önerilmektedir. 33

14 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Konvansiyonel sitoredüktif ajanları kaldıramayan semptomatik trombositozlu hastalarda anagrelide önerilmektedir. PMF de anemi tedavisi 2 Öncelikle demir, folik asit ve vitamin B 12 eksiklikleri dışlanmalıdır. Özellikle orta derecede splenomegalili ve normal sitogenetiği olan hastalarda androjen tedavisine iyi yanıt (%40 civarında) alınmaktadır. Bu nedenle danazol PMF de aneminin tedavisinde ilk basamakta önerilmektedir. Glukokortikoidler; Coombs pozitif hemolitik anemi tedavisinde, immün hemoliz bulgusu olmayan bazı anemili hastalarda da faydalı olabilir. Danazol a yanıt vermeyen veya danazol kullanımının uygun olmadığı hastalarda aneminin tedavisinde eritropoetin kullanılması önerilmektedir. Danazol veya eritropoetin tedavilerine yanıt vermeyen hastalarda düşük doz talidomid (50 mg/gün) + prednizolon tedavisi önerilmektedir. Del 5q taşıyan nadir hastalarda lenalidomid düşünülmelidir. Splenektomi 22 Dekompanse koagülopatisi ve eşlik eden ciddi kronik hastalıkları olan olgular dışında splenektomi aşağıdaki durumlarda yapılabilirse de sağkalıma olumlu etkisi, gösterilememiştir: Narkotik analjezik kullanımını gerektiren ağrılı splenomegali Hipersplenizm ile ilişkilendirilen ağır sitopenilerin varlığı Allogeneik kök hücre nakli öncesinde engraftmanı kolaylaştırmak amacıyla 34

15 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Radyoterapi Dalak ışınlaması semptomatik splenomegalisi olan, konvansiyonel sitoredüktif tedaviye dirençli ve splenektomi adayı olmayan yaşlı hastalarda düşünülmelidir. Akciğer ışınlaması, miyeloid metaplazi sonucu oluşan pulmoner hipertansiyona bağlı semptomları hafifletmek için kullanılabilir. Diğer bölgelerdeki miyeloid metaplaziye bağlı semptomlar düşük doz radyoterapi ile azaltılabilir. PMF de allo-hkhn Endikasyonları Miyeloablatif veya azaltılmış yoğunluklu hazırlama rejimleri ile yapılan allo-hkhn yüksek riskli genç (<40 yaş) hastalarda uygulanabilir. Düşük yoğunluklu hazırlama rejimi ile transplantasyon; biyolojik yaşı arasında olan, tanı sırasında veya hastalığın seyri esnasında yüksek risk bulguları olan hastalarda düşünülmelidir. Nakil tipi ve yaş sınırları merkezin deneyimine göre değiştirilebilir. Ruksolitinib (INCB018424) Ruksolitinib bir JAK1/JAK2 inhibitörüdür 23. Orta ve yüksek riskli PMF veya post-pv/et MF de kullanılmakta ve hastalarda JAK2 mutasyon durumundan bağımsız olarak hastalık ilişkili hipermetabolik semptomların ve splenomegalinin gerilemesine yardımcı olabilmektedir 24. şu ana kadar ruksolitinib in plasebo 25 (COMFORT-1) ve en iyi destek tedavisi 26 (COMFORT-2) ile karşılaştırıldığı randomize kontrollü iki çalışma bulunmaktadır. Her iki çalışma da hastalarda semptomatik splenomegali ruksolitinib kolunda belirgin olarak gerilemekteyken, içlerinde özellikle anemi, trombositopeni ve diyare ile ilaç kesildikten sonra gelişebilen sitokin rebound reaksiyonu olan çeşitli yan etkiler görülebilmektedir. Ruksolitinib dışında faz 1/2 çalışmalarda denenen başka JAK1/JAK2 inhibitörleri de bulunmaktadır 27. Günümüzde JAK1/JAK2 inhibitörleri, hidroksiüre tedavisine yanıt vermeyen ve allo-hkhn adayı olmayan hastalarda kullanılabilmektedir

16 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 EK-1 7 Hidroksiüre ye direnç/intolerans aşağıdaki kriterlerin birini gerektirir. en az 1. En az 2gr/gün dozunda 3 aylık hidroksiüre tedavisine rağmen /µL den yüksek trombosit sayısı 2. Herhangi bir hidroksiüre dozunda /µL den yüksek trombosit sayısı ile birlikte 2.500/µL den düşük lökosit sayısı 3. Herhangi bir hidroksiüre dozunda /µL den yüksek trombosit sayısına rağmen 10 gr/dl den düşük hemoglobin 4. Herhangi bir hidroksiüre dozunda bacak ülserleri veya diğer kabul edilemeyecek mukokutanöz manifestasyonlar 5. Hidroksiüre ile ilişkili ateş 36

17 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Yararlanılan Kaynaklar 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC; Nordic MPD Study Group Guideline org/guidelines.shtml 3. Hans Michael Kvasnicka and Juergen Thiele. Prodromal myeloproliferative neoplasms: The 2008 WHO classification. Am. J. Hematol. 85:62-69, Vannucchi AM, Guglielmelli P, Tefferi A. Advances in Understanding and Management of Myeloproliferative Neoplasms. CA Cancer J Clin 2009;59; Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T, et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood 2007;109: Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Prospective identification of high risk polycythemia vera patients based on JAK2V617F allele burden. Leukemia 2007; 21: Barosi G, Besses C, Birgegard G, et al (2007) A unified definition of clinical resistance/intolerance to hydroxyurea in essential thrombocythemia: results of a consensus process by an international working group. Leukemia 21: Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol Nov 10;27(32): Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121(23):

18 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs [published correction appears in J Clin Oncol. 2012;30(36):4590]. J Clin Oncol. 2012;30(33): Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al; International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT). Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and postessential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008;22(2): Carobbio A, Finazzi G, Guerini V, et al. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: interaction with treatment, standard risk factors, and Jak2 mutation status. Blood 2007;109: Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. British Committee for Standards in Haematology (2010). pdf/ polycythaemia.pdf 14. Wagstaff AJ, Keating GM. Anagrelide: a review of its use in the management of essential thrombocythemia. Drugs 2006;66: Barbui T, Finazzi MC, Finazzi G. Front-line therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood Rev. 2012;26(5): Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005;353:

19 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 17. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10): Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113: Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: A study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010;115: Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4): Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, riskstratification, and management. Am J Hematol. 2013;88(2): Mesa RA. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood 2009; 113: Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med 2010;363: Barosi G, Lupo L, Rosti V. Management of myeloproliferative neoplasms: from academic guidelines to clinical practice.curr Hematol Malig Rep. 2012;7(1): Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebocontrolled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Eng J Med 2012;366:

20 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Eng J Med 2012;366: Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, riskstratification, and management. Am J Hematol. 2013;88(2): Reilly JT, McMullin MF, Beer PA, et al. Guideline for the diagnosis and management of myelofibrosis. Br J Haematol. 2012;158(4):