KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

Transkript

1 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU (Sürüm Ekim 2013)

2 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Kronik Miyeloid Lösemi ve Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler Tanı ve Tedavi Kılavuzu ISBN: Kılavuzu hazırlayanlar ve yayıncı sarf malzeme, ilaç seçimi ve ilaç dozları dâhil olmak üzere yapılan tüm tanı ve tedavi önerilerinin yayın tarihinde kabul edilen standartlara ve klinik uygulamaya uyumlu olmasına özen göstermiştir. Bununla birlikte yeni araştırma sonuçları ve yasal düzenlemeler klinik standartlar sürekli olarak değiştirildiği için, ilaç prospektüslerinde yer alan doz önerileri, uyarılar ve kontrendikasyonların kontrol edilmesi gereklidir. Bu durum özellikle yeni ve az kullanılan ilaçlar için geçerlidir. Tüm ilaç tedavileri, taşıdığı riskler ve beklenen yarar ışığında, her bir hasta için bireysel olarak değerlendirilmelidir. Bu kılavuzun amacı güncel bilgilerin aktarılası olup, verilen bilgiler bireysel tanı ve tedavinin yerini tutmamaktadır. Öneri niteliğinde olan bilgiler, ilgili tüm tıbbi durumlar için geçerli değildir. Klinik pratikte uygulanacak olan işlemler, hastaların bireysel olarak değerlendirilmesi sonucunda belirlenmelidir. Tüm hakları saklıdır. Bu kitabın hiçbir bölümü Türk Hematoloji Derneği nden yazılı izin alınmaksızın çoğaltılamaz, elektronik ortamda saklanamaz, elektronik ve fotografik olarak kopyalanamaz ve herhangi bir şekilde yayınlanamaz. Dernek Adresi: Türk Ocağı Cad. No:17/6 Cağaloğlu - Eminönü - İstanbul Her türlü gönderim ve yazışmalar için adres: Turan Güneş Bulv. İlkbahar Mah Sok. No:8 Çankaya - ANKARA Tel : (pbx) Faks : E-posta : thd@thd.org.tr - thdofis@thd.org.tr ii

3 KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU İÇİNDEKİLER Önsöz...v THD Yönetim Kurulu...vii Ulusal Tanı ve Tedavi Kılavuzu Çalışma Grupları...viii Kısaltmalar...x I. BÖLÜM KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ (KML) Giriş... 3 Tanı... 3 Evre Tanımları... 4 Tedaviye Yanıt Tanımları... 4 Moleküler Yanıt... 5 Tedavi Yanıtının İzlenmesi... 5 EKLER Ek 1. KML risk skorlamaları Sokal Risk Skoru Euro, Hasford risk puanlaması EUTO Risk skoru EK 2. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) KML Evre Tanımları Hızlanmış Evre (DSÖ 2008 kriterleri) Blastik Evre (DSÖ 2008 kriterleri) Yararlanılan Kaynaklar II. BÖLÜM BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER Genel Tanısal Yaklaşım Polisitemia Vera Majör Kriterler Minör Kriterler Tedavi Yanıt Kriterleri Esansiyel Trombositemi ET için DSÖ 2008 Tanı Kriterleri Risk Değerlendirmesi iii

4 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Tedavi Tedavi Yanıt Kriterleri Primer Miyelofibrozis (PMF) Primer Miyelofibrozis için DSÖ Tanı Kriterleri Majör Kriterler Minör Kriterler Tedavi PMF de Sitoredüktif Tedavi PMF de Anemi Tedavisi Splenektomi Radyoterapi PMF de allo-hkhn Endikasyonları Ruksolitinib (INCB018424) EK Yararlanılan Kaynaklar TABLOLAR LİSTESİ 1. Birinci kuşak TKI (herhangi bir TKI) tedavisine yanıt tanımları İmatinibe yanıtsız durumunda ikinci kuşak tedaviye yanıt tanımları Kronik evre KML tedavisinde birinci, ikinci ve daha sonraki basamaklardaki tedavi önerileri Hızlanmış evre ve Blastik evre KML hastalarında tedavi önerileri İkinci kuşak TKİ seçimi Kronik miyeloid lösemide allogeneik hematopoetik kök hücre nakli endikasyonları Kronik miyeloid lösemide allogeneik hematopoetik kök hücre nakli EBMT risk skoru Polisitemia vera olgularında risk sınıflaması Polisitemia vera olgularında sitoredüktif tedavi seçenekleri PV yanıt kriterleri ET yanıt kriterleri PMF de DIPSS-plus risk değerlendirmesi iv

5 KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÖNSÖZ Türk Hematoloji Derneği nin Değerli Üyeleri, Türk Hematoloji Derneği olarak başlattığımız tanı ve tedavi kılavuzları ilk sürümleri üyelerimizin değerli çalışmaları ile Mayıs 2010 tarihlerinde düzenlenen Lösemi, Lenfoma ve Miyeloma da Tanı ve Tedavi Ölçütlerinde Uzlaşı Çalıştayı ile hazırlanmıştır. Hematoloji alanında bilgiler sürekli güncellenmekte ve tedavi algoritmaları değişmektedir. Elinizde bulunan bu kitapçık da ilgili Bilimsel Alt Komite çabaları ile hazırlanmıştır. Bu kılavuzun hazırlanmasında ve güncellenmesinde yoğun emekleri olan değerli bilimsel alt komite başkan ve sekreterleri ile katkıda bulunan tüm meslektaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Bilimsel AltKomitelerimiz ihtiyaç duyduğunda bu kılavuzlar tekrar güncellenecektir. Hazırlanmış kılavuzlar arasında yer almayan diğer bazı hastalıklar ile ilişkili tanı ve tedavi kılavuzlarının hazırlama çalışmaları da Bilimsel Alt Komitelerimiz önderliğinde devam etmektedir. Yoğun emek ve zaman gerektiren bu kılavuzun da ülkemizdeki kanbilim hizmetinin günlük uygulamalarına ve genç meslektaşlarımızın eğitimine yararlı olması hepimizin ortak dileğidir. Saygılarımla Prof. Dr. Teoman Soysal THD Yönetim Kurulu Başkanı v

6 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 ÖNSÖZ Türk Hematoloji Derneği nin Değerli Üyeleri, Lösemi, Lenfoma ve Miyeloma da Tanı ve Tedavi Ölçütlerinde Uzlaşı Çalıştayı Mayıs 2010 tarihinde Bolu da başarı ile gerçekleştirildi. Birincil amacı ülkemiz pratiğine yönelik bir rehber hazırlamak olan bu çalıştayın belirli aralıklarla güncellenmesi ve hematolojinin diğer alanları için de yapılması düşünülmektedir çalıştayının ilk basamağı Marmaris te Hematolojik Onkolojide Güncelleme programı ile yapıldı. Güncellenmiş bilgiler ile rehber oluşturmamız daha kolaylaşmış oldu. THD Bilimsel Alt Komitelerince yürütülecek olan çalıştay programı Lenfoma, Miyeloma, Akut Lösemiler, Kemik İliği Yetersizliği, Pediatri ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar-KML oturumları olarak düzenlendi. Çalıştayın amaçları arasında öncelikli olanı ülkemizde hematolojik onkolojik olgulara standart bir yaklaşım sağlamak, ayrıca eğitim görmekte olan genç arkadaşlarımızın eğitimine katkıda bulunmak, Sağlık/Sigorta otoritelerinin kullanabileceği bilimsel-gerçekçi ve uygulanabilir bir rehber oluşturmak, ve hazırlanan rehberle medikolegal sorunların çözümüne k atkıda bulunmaktır. Bu amaç doğrultusunda Marmaris te güncelleme toplantısı ile başladığımız yolun sonunda THD Kılavuzlarının ilk baskısı oluştu ve klinik pratik kullanıma sunuldu. Son 3 yıldır, hematologların ve hematolojiyle ilgilenen tüm hekimlerin başucu kitabı haline gelen bu kılavuz, yazıldığı dönemdeki tıbbi literatür ile uyumluydu. Ancak, son 3 yıl içerisinde tıbbin tüm alanlarında olduğu gibi hematoloji ve altkomitemizin ilgi alanı olan KML/KMPH alanında da ciddi değişimler ve gelişmeler olmuştur. Bütün bunlara istinaden, THD nin KML/KMPH kılavuzunun güncelleme gereği doğmuş ve sonuçta bu eser ortaya çıkmıştır. Kılavuzumuzun yazımında emeği geçen başta THD bilimsel alt komite başkan ve sekreterlerine,kılavuzun güncellenmesi için bizi motive eden ve değerli katkılarını esirgemeyen THD yönetim kuruluna teşekkür ederiz. Bu kılavuzun, üyesi olmaktan her zaman onur ve gurur duyduğumuz hematoloji camiasına, tüm meslektaşlarımıza ve hematolojiyle ilgilenen herkese katkıda bulunacağını umuyoruz. Prof. Dr. Güray Saydam THD KML/KMPH Bilimsel Alt Komite Başkanı Uzm. Dr. Ahmet Emre Eşkazan THD KML/KMPH Bilimsel Alt Komite Sekreteri vi

7 KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU THD Yönetim Kurulu ( ) Başkan : Teoman Soysal İkinci Başkan : Hale Ören Genel Sekreter : Muzaffer Demir Araştırma Sekreteri : İbrahim Haznedaroğlu Sayman : Fahir Özkalemkaş Üyeler : Zahit Bolaman-Mehmet Sönmez Kronik Miyelositer Lösemi Miyeloproliferatif Hastalıklar Bilimsel Alt Komitesi ( ) Başkan : Güray Saydam Sekreter : Emre Eşkazan Kronik Miyelositer Lösemi Miyeloproliferatif Hastalıklar Bilimsel Alt Komitesi ( ) Başkan : Teoman Soysal Sekreterler : Sema Karakuş Burhan Turgut vii

8 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 THD 2011 ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU ÇALIŞMA GRUPLARI Çalıştay Başkanı Levent Ündar Çalıştay Başkan Yardımcısı Muzaffer Demir Kronik Miyelositer Lösemi Kronik Miyelositer Lösemi ve Kronik Miyeloproliferatif ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar Bilimsel Alt Komitesi Hastalıklar Çalışma Grubu ( ) Burhan Turgut Başkan: Teoman Soysal Emre Eşkazan Sekreterler: Hasan Sami Göksoy Sema Karakuş Muzaffer Demir Burhan Turgut Oral Nevruz Reyhan Diz Küçükkaya Sema Karakuş Teoman Soysal Uğur Özbek Yücel Tangün THD Yönetim Kurulu ( ) Başkan : Muhit Özcan İkinci Başkan : Hale Ören Genel Sekreter : Mutlu Arat Araştırma Sekreteri : Muzaffer Demir Sayman : Teoman Soysal Üyeler : Fahir Özkalemkaş-Mehmet Sönmez viii

9 KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ VE KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÖNSÖZ Türk Hematoloji Derneği nin Değerli Üyeleri, Lösemi, Lenfoma ve Miyeloma da Tanı ve Tedavi Ölçütlerinde Uzlaşı Çalıştayı Mayıs 2010 tarihinde Bolu da başarı ile gerçekleştirildi. Birincil amacı ülkemiz pratiğine yönelik bir rehber hazırlamak olan bu çalıştayın belirli aralıklarla güncellenmesi ve hematolojinin diğer alanları için de yapılması düşünülmektedir çalıştayının ilk basamağı Marmaris te Hematolojik Onkolojide Güncelleme programı ile yapıldı. Güncellenmiş bilgiler ile rehber oluşturmamız daha kolaylaşmış oldu. THD Bilimsel Alt Komitelerince yürütülecek olan çalıştay programı Lenfoma, Miyeloma, Akut Lösemiler, Kemik İliği Yetersizliği, Pediatri ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar-KML oturumları olarak düzenlendi. Çalıştayın amaçları arasında öncelikli olanı ülkemizde hematolojik onkolojik olgulara standart bir yaklaşım sağlamak, ayrıca eğitim görmekte olan genç arkadaşlarımızın eğitimine katkıda bulunmak, Sağlık/Sigorta otoritelerinin kullanabileceği bilimsel-gerçekçi ve uygulanabilir bir rehber oluşturmak, ve hazırlanan rehberle medikolegal sorunların çözümüne katkıda bulunmaktır. Bu amaç doğrultusunda Marmaris te güncelleme toplantısı ile başladığımız yolun sonunda bu eseri yarattık. Akut lösemiler, lenfoma, miyeloma, kronik miyeloproliferatif hastalıklar, kemik iliği yetersizliği ve kemik iliği nakli alt komiteleri erişkin ve pediatrik tanı ve tedavi rehber taslağını oluşturduktan sonra taslaklar bir ay süre ile web sayfamızda eleştiri ve düzeltmeler için kaldı. Daha sonrasında yeniden gözden geçirilip, basım aşamasına geldi. Bu aşamada Türkçe dil düzenlemelerinde yardımcı olan değerli hocamız Prof. Dr. Yücel Tangün e teşekkürlerimizi bir borç biliriz. Kılavuzumuzun yazımında emeği geçen başta THD bilimsel alt komite başkan ve sekreterlerine, tüm çalıştay katılımcılarına ve bu çalıştayın gerçekleşmesinde her türlü destekleri için THD yönetim kuruluna teşekkür ederiz. Bir sonraki kılavuz yenileme ve çalıştay toplantımızda görüşmek dileğiyle... Prof. Dr. Muzaffer Demir Çalıştay Başkan Yardımcısı Prof. Dr. Levent Ündar Çalıştay Başkanı ix

10 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 KISALTMALAR Allo-HHT DSÖ ET FISH HLA HU INF Kİ KML MPN Ph PMF KSY PV QPCR RT-PCR SY THY TKI TMY TSY : Allogeneik Hematopoietik Hücre Transplantasyonu : Dünya Sağlık Örgütü : Esansiyel Trombositemi : Fluorescence in Situ Hybridization : İnsan Lökosit Antijenleri : Hidroksiüre : İnterferon : Kemik İliği : Kronik Miyeloid Lösemi : Miyeloproliferatif Neoplaziler : Philadelphia Kromozomu : Primer Miyelofibrozis : Kısmi Sitogenetik Yanıt : Polisitemia Vera : Quantitive Polimeraz Zincir Reaksiyonu : Real Time Polimeraz Zincir Reaksiyonu : Sitogenetik Yanıt : Tam Hematolojik Yanıt : Tirozin Kinaz İnhibitörleri : Tam Moleküler Yanıt : Tam Sitogenetik Yanıt x

11 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ (KML) I. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

12 2 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

13 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ (KML) GİRİŞ Miyeloid öncül hücrelerin anormal klonal çoğalması ile kendini gösteren bir kök hücre hastalığı olup, erişkin lösemilerinin % 15 ini oluşturur. İnsidansı 1-2/ dir. Erkeklerde daha sık (E/K:1.3/1) görülür ve yaş arasında görülme sıklığı artar. KML de t(9:22) sonucu 22. kromozomun 11q bandındaki BCR geni ile 9. kromozomun q34 bandına yerleşik ABL geninin 22. kromozom (Ph kromozomu) üzerinde birleşmesi ile BCR-ABL1 füzyon geni oluşur ve bu genin ürünü olan p210 peptidi tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Ph pozitif hücre klonunun çoğalmasına ve lökositoza neden olur. Hastalar hekime genellikle kronik evrede başvururlar. KML nin 3 evresi vardır: 1. Kronik evre (% 85) 2. Hızlanmış (akselere) evre (% 10) 3. Blastik evre (% 5) TANI Kronik evre KML hastasında ilk değerlendirmede: Öykü, fizik muayene, tam kan sayımı, çevresel kan yaymasılökosit formülü, biyokimya Kİ aspirasyon-biyopsisi (blast ve bazofillerin yüzdesi, konvansiyonel sitogenetik inceleme, gerektiğinde FISH) Tanı aşamasında kemik iliğinden örnek alınamadığında konvansiyonel sitogenetik inceleme (ve gerektiğinde FISH incelemesi) çevresel kandan yapılabilir Moleküler yanıtın izleminde kullanılan bazı yöntemlerde BCR- ABL1, başlangıç değeri ile karşılaştırıldığından başlangıçta çevresel kandan (BCR-ABL1) QPCR çalışılması önerilir. 3

14 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Tanı sırasında Sokal, Euro (Hasford) ve EUTOS risk puanlaması yapılmalıdır (Ek-1). 1-3 Evre Tanımları 4 Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) evre tanımları benimsenmiştir. Bu tanımlar EK-2 de sunulmuştur. Tedaviye Yanıt Tanımları 5 Tam Hematolojik Yanıt (THY) Lökosit sayısı < /µL Çevresel kanda bazofil < % 5 Çevresel kanda miyeloblast, promiyelosit, miyelosit görülmemesi Trombosit sayısı < /µL Dalağın ele gelmemesi Sitogenetik Yanıt (SY) Tam sitogenetik yanıt (TSY): Ph + metafazın olmaması Parsiyel (kısmi) sitogenetik yanıt (KSY) : Ph + metafaz %1-% 35 Minör sitogenetik yanıt: Ph + metafaz % 36 - % 65 Minimal sitogenetik yanıt: Ph + metafaz % 66 - % 95 Sitogenetik yanıtsızlık: > % 95 Ph + metafaz Konvansiyonel sitogenetik incelemede en değerlendirilmelidir. az 20 metafaz Kemik iliğinde metafaz elde edilemediğinde tam sitogenetik yanıt tanımı en az 200 çekirdek puanlaması ile yapılmış interfaz FISH çalışmasına dayanabilir. Majör sitogenetik yanıt tam ve kısmi sitogenetik yanıtı içerir (Ph+ metafaz % 0 - % 35). 4

15 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Konvansiyonel sitogenetik inceleme; Ph dışındaki sayısal ve yapısal kromozom anomalilerini de saptayabilir. Sitogenetik yanıt FISH ile değerlendirildiğinde laboratuvarın raporunda belirtilen yanlış pozitiflik oranı dikkate alınmalıdır. Moleküler Yanıt Majör moleküler yanıt (MMY, MY 3.0 veya daha derin yanıt): BCR-ABL1/ABL1 oranının uluslararası ölçeğe göre % 0,1 olması MY 4.0 aşağıdakilerden biridir; (i) Tespit edilebilen hastalık, BCR-ABL1 uluslararası ölçeğe göre <%0.01 (ii) Tespit edilemeyen hastalık, cdna > ABL1 kopya MY 4.5 aşağıdakilerden biridir; (i) Tespit edilebilen hastalık, BCR-ABL1 uluslararası ölçeğe göre <% (ii) Tespit edilemeyen hastalık, cdna > ABL1 kopya Tam moleküler yanıt (TMY) kavramı moleküler olarak tespit edilemeyen lösemi ile değiştirilmiştir ve RT-PCR veya nested PCR yöntemi kullanıldığında BCR-ABL1 saptanmamasıdır. Tedavi Yanıtının İzlenmesi yılında yayınlanan ELN kılavuzunda yanıt değerlendirmesi optimal yanıt, suboptimal yanıt, yanıtsız ve uyarı olarak sınıflandırılmışken 5, 2013 yılındaki kılavuzda optimal yanıt, uyarı ve yanıtsız olarak üçe ayrılmıştır (Tablo-1) 6. Hematolojik değerlendirme: Tanı sonrasında tam hematolojik yanıt sağlanana kadar 15 günde bir, daha sonra en az 3 ayda bir veya gerek olduğunda yapılmalıdır. Sitogenetik değerlendirme: Tanıda, 3. ve 6. ayda, tam sitogenetik yanıt elde edilmesine kadar 6 ayda bir, TSY elde edilmesini takiben 12 ayda bir (düzenli moleküler izlem yapılamıyorsa) 5

16 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Tedaviye yanıtsızlık (primer veya sekonder direnç durumunda her zaman Açıklanamayan anemi, lökopeni, trombositopeni gelişiminde her zaman yapılmalıdır. RT-QPCR ile moleküler izlem: MMY (MY 3.0 veya daha derin yanıt) elde edilmesi ve doğrulanmasına kadar 3 ayda bir, daha sonra 3-6 ayda bir yapılmalıdır. Uyarı durumunda, hasta daha yakından izlenmeli ve eğer gerekirse moleküler ve sitogenetik testler daha sık (<3 ay) yapılmalıdır. Moleküler mutasyon analizi: Yanıtsızlık durumunda ve diğer tirozin kinaz inhibitörleri veya başka tedavilere geçmeden önce daima bakılmalıdır. Hızlanmış ve blastik evrede başvuran hastalarda mutasyon analizi çalışılması önerilir (Çalışma grubunun ortak görüşü). 6

17 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tablo 1. Birinci kuşak TKI (herhangi bir TKI) tedavisine yanıt tanımları 6 Optimal Uyarı Yanıtsız Başlangıç - Yüksek risk veya KKA/Ph+ 3 ay BCR-ABL1 %10 ve/veya Ph+ %35 6 ay BCR-ABL1 %1 ve/veya Ph+ 0 BCR-ABL1>%10 ve/veya Ph+ %36-95 BCR-ABL1 %1-10 ve/veya Ph+ % THY yok ve-veya Ph+ >%95 BCR-ABL1 >%10 ve/veya Ph+ > %35 12 ay BCR-ABL1 %0.1 BCR-ABL1>%0.1-1 BCR-ABL1>%1 ve/veya Ph+ >0 Tedavinin herhangi bir döneminde BCR-ABL1 %0.1 KKA/Ph-(-7 veya 7q-) THY kaybı TSY kaybı Teyit edilmiş MMY* kaybı Mutasyonlar KKA/Ph+ Tanımlamalar KE, HE ve BE hastaları için aynı şekilde geçerlidir ve birinci kuşak tedaviye intolerans gelişmesi nedeniyle ikinci kuşak tedaviye geçilen durumlarda da uygulanabilir. Hem moleküler yöntemler hem de sitogenetik incelemeler ile yanıt değerlendirilebilir, eğer mümkünse ikisinin birlikte yapılması önerilir. Cut-off değerleri optimal ile uyarı bölümünü ayırmada ve uyarı ile yanıtsız bölümünü ayırmada kullanılabilir. Moleküler ve sitogenetik sonuçların sınır değerlere yakın olduğu durumlarda sonuçlarda dalgalanmalar olabileceği icin böyle durumlarda testlerin tekrarlanması önerilir. 12. aydan sonra MMY sağlanabildiyse her 3-6 ayda bir gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile yanıt değerlendirilmesi yapılır. Sitogenetik inceleme ise standardize moleküler inceleme yöntemlerinin yapılamadığı durumlarda veya yanıtsızlık durumunda yapılmalıdır. MMY (MY 3.0 veya daha derin yanıt) tedavi başarısı ve sağkalım sağlayabilmekteyken, ancak daha derin yanıt olması durumlarında tedaviye devam edilmemesi (TKI tedavisinin kesilmesi) düşünülebilir. MMY, BCR-ABL1 %0.1 = MY 3.0 veya daha derin yanıt; KKA/Ph+, Ph+ hücrelerde klonal kromozom anomali; KKA/Ph-, Ph- hücrelerde klonal kromozomal anomali. *ardışık iki testten birinde BCR-ABL1 düzeyinin %1 olması 7

18 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Yeni tanı kronik evre KML hastalarında herhangi bir TKI tedavisi başlanması sonrasında, 3. ayda BCR-ABL1 %10 olan hastalar ile BCR-ABL1>%10 olanlar karşılaştırıldığında, BCR-ABL1>%10 olmanın kötü prognostik önemi olduğu gösterilmiştir 7-9. Ancak tek bir BCR-ABL1 ölçümüne göre karar vermek doğru olmayabilir ve yanıtsızlık kararı vermeden önce iki kez BCR-ABL1 ölçümü (3. ay ve 6. ay) ve gerekirse ek incelemeler (konvansiyonel sitogenetik, mutasyon analizi) yapılmalı, ondan sonra tedavinin değiştirilmesi düşünülmelidir. Ancak 6. ayda BCR-ABL1>%10 olması durumunda tedavi değişikliği yapılmasının, uzun süreli genel ve olaysız sağkalım açısından avantaj sağlayacağını gösteren prospektif randomize kontrollü bir çalışma halen bulunmamaktadır. Tablo 2. İmatinibe yanıtsız durumunda ikinci kuşak tedaviye yanıt tanımları 6 Optimal Uyarı Yanıtsız Başlangıç - THY yok veya imatinib altında THY kaybı veya Birinci kuşak TKI ya SY olmaması veya Yüksek risk - 3 ay BCR- ABL1 %10 ve/ veya Ph+<%65 6 ay BCR- ABL1 %10 ve/veya Ph+ <%35 12 ay BCR-ABL1< %1 ve/veya Ph+ 0 BCR-ABL1>%10 ve/veya Ph+ %65-95 THY yok veya Ph+ >%95 veya yeni mutasyonlar Ph+ %35-65 BCR-ABL1 >%10 ve/veya Ph+ > %65 ve/veya yeni mutasyonlar BCR-ABL1 %1-10 ve/veya Ph+ %1-35 BCR-ABL1 >%10 ve/veya Ph+ >%35 ve/veya yeni mutasyonlar 8

19 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tedavinin herhangi bir döneminde BCR-ABL1 % 0.1 KKA/Ph-(-7 veya 7q-) veya BCR-ABL1 > %0.1 Bu tanımlar dasatinib ve nilotinib ile ilgili verilere dayanmaktadır 5, THY kaybı veya TSY kaybı veya KSY kaybı veya yeni mutasyonlar Teyit edilmiş MMY* kaybı KKA/Ph+ MMY, BCR-ABL1 %0.1 = MY 3.0 veya daha derin yanıt; KKA/Ph+, Ph+ hücrelerde klonal kromozom anomali; KKA/Ph-, Ph- hücrelerde klonal kromozomal anomali. *ardışık iki testten birinde BCR-ABL1 düzeyinin %1 olması Günümüzde herhangi bir TKI tedavisine yanıtı bulunan bir KML hastasında, yanıt devam ettiği sürece mevcut tedavinin uygun dozda sürdürülmesi önerilmektedir. MY 4.5 veya daha derin yanıt elde edilmiş olan hastalarda imatinib tedavisi kesildiğinde, takipte (1-4 yıl) hastaların yaklaşık %40 ının mevcut yanıtlarını korudukları gösterilmiştir TKI tedavisinin sürdürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda (örn. gebelik), eğer hasta en az 2 yıl süre ile optimal yanıtlı ise, TKI tedavisine ara vermek mümkün olabilir ancak ara verme süresince yakın ve etkin moleküler takip (örn. aylık) önerilmektedir 6. 9

20 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Tablo 3. Kronik evre KML tedavisinde birinci, ikinci ve daha sonraki basamaklardaki tedavi önerileri (ELN 2013 kılavuzundan yararlanılarak hazırlanmıştır). Birinci basamak İmatinib (400 mg/gün) veya nilotinib** veya dasatinib** Başlangıçta uyarı (yüksek risk, KKA/Ph+) olan hastalara ve kardeşlerine HLA doku grubu bak İkinci basamak, ilk TKI ye intolerans İlk kuşakta denenmemiş TKI dan herhangi biri (nilotinib veya dasatinib) İkinci basamak, imatinibe yanıtsız Dasatinib veya nilotinib veya bosutinib veya ponatinib Hasta ve kardeşlerine HLA doku grubu bak İkinci kuşak, nilotinibe yanıtsız** Dasatinib veya bosutinib veya ponatinib Hasta ve kardeşlerine HLA doku grubu bak; akraba dışı kök hücre vericisi ara ve allo-hkhn düşün İkinci kuşak, dasatinibe yanıtsız** Nilotinib veya bosutinib veya ponatinib Hasta ve kardeşlerine HLA doku grubu bak; akraba dışı kök hücre vericisi ara ve allo-hkhn düşün Üçüncü kuşak, 2 TKI ye yanıtısız ve/veya intolerans Kalan TKI lerden herhangi biri; uygun hastalarda allo-hkhn önerilir Herhangi bir basamak tedavide T315I mutasyonu saptanması Ponatinib Hasta ve kardeşlerine HLA doku grubu bak; akraba dışı kök hücre vericisi ara ve allo-hkhn düşün **Randomize karşılaştırmalı çalışmalarda nilotinib (ENESTnd) ve dasatinib (DASISION) in kronik evrede ilk seçenek tedavide imatinib e göre daha erken ve daha yüksek oranda sitogenetik ve moleküler yanıtlar oluşturduğu gösterilmiştir (27,28). Bu verilerin ardından kronik evrede ilk seçenek tedavi için ruhsatlandırıldıkları ülkelerde nilotinib 2x300 mg/gün, dasatinib ise 100 mg/gün dozunda kullanılmaktadır. İlk seçenek tedavide ülkemizde de ruhsatlanmış olmalarına rağmen henüz geri ödeme almamışlardır. Bosutinib ve ponatinib henüz ülkemizde ruhsatlanmamışlardır. Not-1 : Kronik evrede (ikinci basamak) dasatinib dozu 100 mg/gün, nilotinib dozu 2 x 400 mg/gün dür. Blastik evrede nilotinib kullanım endikasyonu yoktur. Hızlanmış ve blastik evrede dasatinib dozu 140 mg/gün dür (29,30). Not-2 : Dasatinib ve nilotinibi kaldıramayan hastalarda hastaya göre allo-hkhn, hidroksiüre, interferon, sitozin arabinozid tercih edilebilir.(çalışma grubunun ortak görüşü) 10

21 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tablo 4. Hızlanmış Evre ve Blastik Evre KML hastalarında tedavi önerileri (ELN 2013 kılavuzundan yararlanılarak hazırlanmıştır). TKI almamış yeni tanı Hızlanmış evre ve Blastik evre hastalar Kronik evreden Hızlanmış evre ve Blastik evreye ilerleyen daha önce TKI alan hastalar İmatinib mg/gün veya dasatinib 70 mg günde iki defa veya 140 mg günde bir defa Allo-HKHN için verici taraması Blastik evredeki tüm hastalara ve hızlanmış evrede olup uygun yanıt sağlanamayan tüm hastalara allo- HKHN önerilir. Hastalığı kontrol altına almak için allo-hkhn öncesi kemoterapi gerekebilir. Progresyondan önce kullanılmamış herhangi bir TKI (ponatinib ; T315I mutasyonu varsa) ardından tüm hastalarda allo-hkhn Hastaları allo-hkhn ye hazırlamak için sıklıkla kemoterapi gereklidir*. *Genellikle bu hastalarda tek başına TKI kullanılması allo-hkhn öncesinde remisyon sağlamaya yetmeyeceği için sitotoksik kemoterapi uygulanması gereklidir. Kontrolsüz, dirençli blastik evre varlığında allo-hkhn önerilmemektedir. Ponatinib henuz ülkemizde ruhsatlanmamıştır. 11

22 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Tablo 5. İkinci kuşak TKİ seçimi Mutasyon Durumuna Göre Nilotinibe duyarlılığı az Y253H, E255K/V, F359V/C olan mutasyonlar Dasatinibe duyarlılığı az F317L, F317I/V/C, T315A, V299L olan mutasyonlar Nilotinib ve dasatinibe dirençli mutasyon T315I Eşlik Eden Hastalıklara Göre Akciğer hastalıkları Nilotinib düşün Ağır diabetes mellitus, pankreatit öyküsü Dasatinib düşün QT uzaması olan hastalarda hem nilotinib, hem de dasatinib kullanımı özel dikkat gerektirir. Not: Nilotinib ve dasatinib i doğrudan karşılaştıran bir çalışma yoktur. Veriler bu iki TKİ nin kullanıldığı farklı çalışmalarda izlenen yan etkiler, mutasyon-tki direnci ilişkisini yansıtan yayınlar ile uzman görüşlerinin bulunduğu derlemelerden elde edilmiş öneriler niteliğindedir. 12

23 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tablo 6. Kronik miyeloid lösemide allogeneik hematopoetik kök hücre nakli endikasyonları 5,34 o Genç (< 20 yaş) olgularda, hızlanmış veya blastik evrede tanı konan hastalar ile imatinib tedavisi için uyarı faktörleri olan hastalarda başlangıçta verici aranması önerilir. o İmatinibe yanıtsız veya suboptimal yanıtı olan hastalarda erken dönemde verici araştırması yapılması önerilir. o Kronik evredeki olgularda allo-hkhn, EBMT risk skoruna ve 2. kuşak TKI tedavisine yanıt durumuna göre planlanır. o İmatinibe yanıtsız ve 2. kuşak TKI tedavisine dirençli ABL mutasyonu olmayan hastalarda; 2. kuşak TKI başlanmalı, o Bu olgular arasında : 1) EBMT skoru 0-5 ve 2. kuşak TKI tedavisi sırasında; yanıtsızlık, yetersiz yanıt veya 2. kuşak TKİ lerine intolerans varsa allo-hkhn en uygun seçenektir. 2) Ek kromozom anomalisi, imatinib ile en azından minör SY elde edilememiş olması, tanıda Sokal risk skoru yüksekliği, imatinibe hematolojik yanıt kaybı varlığında ikinci kuşak TKI yanıt olasılığı düşük olacağından bu olguların ilk 3 ve 6. aydaki sitogenetik yanıtları açısından yakından izlenmesi ve gereğinde allo-hkhn ye yönlendirilmeleri önerilir. o İmatinibe yanıtsız ve 2. kuşak TKI tedavisine dirençli ABL mutasyonu olan hastalar doğrudan allo-hkhn e yönlendirilir. o Tanı sırasında hızlanmış/blastik evredeki veya imatinib veya 2. kuşak TKI tedavisi sırasında hızlanmış/blastik evreye ilerleyen olgular EBMT skoruna bakılmaksızın allo-hkhn ye yönlendirilmelidir. o Tanıda ileri evrede olan hastalar mümkün olduğunca erken allo- HKHN e yönlendirilmelidir. Allo-HKHN hazırlığı sırasında imatinib veya yoğun tedavi± imatinib verilebilir ve en iyi yanıt elde edilmesinden hemen sonra allo-hkhn ye yönlendirilir. HKHN : Hematopoetik Kök Hücre Nakli Not : Bu öneriler ELN ve EBMT nin KML- HKHN endikasyon kılavuzları dikkate alınarak çalışma grubu ortak görüşü ile hazırlanmıştır. EBMT rehberine göre kronik evrede ilk seçenek tedavi olarak allo-hkhn, EBMT risk skoru 0-2 arasındaki genç olgularda, hasta özellikle tercih ediyor ise veya TKİ sağlanmasının zor olduğu ülkelere sınırlanarak uygulanabileceği belirtilmektedir. 13

24 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Tablo 7. Kronik miyeloid lösemide allogeneik hematopoetik kök hücre nakli EBMT risk skoru 35 Risk faktörü Skor ve tanım Hastalık evresi Kronik: 0, Hızlanmış: 1, Blastik: 2 Yaş <20 yaş: 0, yaş:: 1, >40 yaş: 2 Tanıdan sonraki süre 1 yıl ve altı: 0, 1 yıl üstü: 1 Verici tipi HLA uygun verici: 0, diğerleri: 1 Alıcı-verici cinsiyet uyumu alıcı Erkek, verici Kadın: 1; diğer durumlarda: 0 EKLER Ek 1. KML risk skorlamaları 1-3 Sokal Risk Skoru Hesaplanması Risk Sınıflandırması Skor= x [yaş (yıl) )] x (dalak ) + Düşük risk < x [(trombosit sayısı/700) ] x (blast ) Orta risk Yüksek risk > 1.2 Euro, Hasford risk puanlaması Hesaplanması Skor=( x yaş [>50 yaş ise 0; bunun Risk Sınıflandırması Düşük risk 780 dışında 1] X dalak boyutu + Orta risk x blast [% ] x eozinofil [%] Yüksek risk > X bazofil [bazofiller < 3% ise 0; bunun dışında 1] x trombosit sayısı [trombositler < /L ise 0, bunun dışında]) x1.000 EUTOS risk skoru Hesaplanması Risk Sınıflandırması Dalak x 4 + bazofiller x 7 Düşük risk 87 Yüksek risk >87 Not: Dalak büyüklüğü kaburga yayından en uzak nokta (cm) olarak alınır, blast, bazofil ve eozinofiller periferik (çevre) kandaki yüzdelerdir. Tüm bu faktörler herhangi bir tedavi başlanmasından önceki değerlerdir. 14

25 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Sokal ve Hasford Risk hesaplamaları için leukemias/cml/ cml_score/index_eng.html sitesine, EUTOS risk skoru hesaplaması için sitesine başvurulabilir. EK 2. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) KML evre tanımları 4 Hızlanmış Evre (DSÖ 2008 kriterleri) o Çevresel kan lökositlerinin ve/veya çekirdekli kemik iliği hücrelerinin % unun blast olması o Çevresel kandaki bazofillerin % 20 olması o Tedavi ile ilişkisiz kalıcı trombositopeni < /mm 3 veya tedaviye yanıtsız kalıcı trombositoz > 1x10 6 /mm 3 o Tedaviye yanıtsız ve giderek artan dalak büyüklüğü ve lökosit sayısı o Sitogenetik olarak klonal dönüşüm olması Blastik Evre (DSÖ 2008 kriterleri) o Periferik (çevre) kan lökositlerinin veya kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerin % 20 sinin blast olması o Kemik iliği dışı (Ekstramedüller) blastik proliferasyon o Kİ biyopsisinde gruplar halinde blastlar olması 15

26 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Yararlanılan Kaynaklar 1) Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al: Prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63: ) Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R, et al: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 1998; 90: ) Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response andsubsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3): ) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France:IARC; ) Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27(35): ) Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: Blood. 2013;122(6): ) Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al; IRIS investigators. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010; 116(19): ) Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR- ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3): ) Neelakantan P, Gerrard G, Lucas C, et al. Combining BCR- ABL1 transcript levels at 3 and 6 months in chronic myeloid 16

27 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU leukemia: implications for early intervention strategies. Blood. 2013;121(14): ) O Brien S, Abboud CN, Akhtari M, et al, Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia, Version , National Comprehensive Cancer Network (NCCN). 11) Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117(4): ) Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al. Nilotinib in imatinibresistant or imatinib intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1): ) Shah NP, Kim DW, Kantarjian H, et al. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformationfree survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica. 2010;95(2): ) Rea D, Vellenga E, Junghanss C, et al. Six-year follow-up of patients with imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic phase chronic myeloid leukemia receiving dasatinib. [abstract] Haematologica. 2012;97(s1). [Abstract 1430] 15) Jabbour E, Jones D, Kantarjian HM, et al. Longterm outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with secondgeneration tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations. Blood. 2009;114(10): ) Milojkovic D, Apperley JF, Gerrard G, et al. Responses to second-line tyrosine kinase inhibitors are durable: an intentionto-treat analysis in chronic myeloid leukemia patients. Blood. 2012;119(8):

28 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ) Tam CS, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Failure to achieve a major cytogenetic response by 12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as second or subsequent line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood. 2008;112(3): ) Fava C, Kantarjian HM, Jabbour E, et al. Failure to achieve a complete hematologic response at the time of a major cytogenetic response with second-generation tyrosine kinase inhibitors is associated with a poor prognosis among patients with chronic myeloid leukemia in accelerated or blast phase. Blood. 2009;113(21): ) Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, et al. Early prediction of success or failure of treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(2): ) Jabbour E, Kantarjian H, O Brien S, et al. Predictive factors for outcome and response in patients treated with secondgeneration tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure. Blood. 2011;117(6): ) Jabbour E, le Coutre PD, Cortes J, et al. Prediction of outcomes in patients with Ph1 chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with nilotinib after imatinib resistance/intolerance. Leukemia. 2013;27(4): ) Jabbour E, Kantarjian H, Ghanem H, et al. The achievement of a 3-month complete cytogenetic response to second-generation tyrosine kinase inhibitors predicts survival in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib failure. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(3): ) Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007;109(1):

29 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 24) Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR. Leukemia. 2010;24(10): ) Mahon FX, R ea D, Guilhot J, et al; Intergroupe Franc ais des Leuc emies My elo ıdes Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11): ) Takahashi N, Kyo T, Maeda Y, et al. Discontinuation of imatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2012;97(6): ) Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362: ) Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362: ) Hagop M. Kantarjian, Francis Giles, Norbert Gattermann, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110: ) Cortes J, Kim DW, Raffoux E, et al. Efficacy and safety of dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase. Leukemia. 2008;22(12): ) Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal second-line tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure: does the BCR-ABL mutation status really matter? Blood. 2009;114(27):

30 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ) Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. Dasatinib and nilotinib in imatinib-resistant Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia: a head-to-head comparison. Leuk Lymphoma. 2010;51(4): ) Jabbour E, Hochhaus A, Cortes J, et al. Choosing the best treatment strategy for chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib: weighing the efficacy and safety of individual drugs with BCR-ABL mutations and patient history. Leukemia. 2010;24(1): ) Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe Bone Marrow Transplant. 2010;45(2): ) Gratwohl A, Brand R, Apperley J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica. 2006;91(4):

31 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER II. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

32 22 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

33 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU POLİSİTEMİA VERA Eritropoezi düzenleyen mekanizmalardan bağımsız olarak eritrosit üretiminde artış ile kendini gösteren; sıklıkla miyeloid hücreler ve trombositlerin de yükseldiği kronik miyeloproliferatif bir neoplazidir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Polisitemia vera Tanı Kriterleri (2008) 1 Tanı için 2 majör ve 1 minör veya iki minör kriterle beraber birinci majör kriterin varlığı gerekir. Majör Kriterler 1. Hemoglobin erkek için >18,5 gr/dl, kadın için >16,5 gr/dl veya eritrosit kütlesi artışının diğer bulguları* 2. JAK2 v617f veya JAK2 exon 12 mutasyonu gibi diğer fonksiyonel olarak benzer mutasyonların varlığı Minör Kriterler 1. Yaşa göre hipersellülarite gösteren kemik iliği biyopsisi; belirgin eritroid, granülositik ve megakaryositik çoğalma ile kendini gösteren üç dizi hiperplazisi (panmiyelozis) 2. Normal referans aralığının altında serum eritropoetin düzeyi 3. In vitro endojen eritroid koloni oluşumu *Yaş, cinsiyet, yaşanan yerdeki yükseltiye göre belirlenmiş referans aralığının 99 persentil üzerindeki hemoglobin veya hematokrit değeri. Kişiye özel bazal hemoglobin değerinde, demir eksikliği anemisinin düzeltilmesi ile ilişkisiz olarak, en az 2 gr/dl düzeyinde, belgelenmiş ve devamlılık gösteren bir artışın varlığında, erkekte 17 gr/dl, kadında 15 gr/dl hemoglobin değeri. Eritrosit kütlesinin öngörülen normal ortalama değerinden % 25 den daha fazla artışı. NOT: Polisitemia vera (PV) düşündüren bulguların (suyla temasla tetiklenen akuajenik- kaşıntı, eritromelalji, atipik yerleşimli tromboz veya jüvenil tromboz, splenomegali, trombositoz ve/veya lökositoz) varlığında DSÖ PV sınıflandırmasındaki birinci majör kriter yokluğu durumunda da PV araştırılmalıdır 2. Prodromal MPN lere DSÖ 2008 kriterleri ile tanı konulamayabilir 3. 23

34 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Tablo 8. Polisitemia vera olgularında risk sınıflaması. Risk kategorisi Yaş >60 veya tromboz öyküsü var Genel kardiyovasküler risk (KvR) faktörleri* Düşük Yok Yok Orta Yok Var Yüksek Var Var veya yok *Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabet, sigara içimi Çok yüksek trombosit sayısı (> /µL) kanama açısından potansiyel risk faktörüdür. Lökosit sayısı ve yüksek JAK2 V617F allel yükü tromboz açısından potansiyel risk faktörleridir. 5,6 Tedavi Tedavi planı tromboz risk grubuna göre belirlenir 4. Flebotomi: Erkeklerde ve kadınlarda hematokrit <% 45 tutulmalıdır. Aspirin: Aspirin mg/gün, kontrendike olmadıkça, tüm PV hastalarına başlanmalıdır. Not: Mikrovasküler bozukluklardan kaynaklanan akut semptomların (özellikle eritromelalji) kontrolü için asprinin önerilenden daha yüksek dozlarda kullanımı gerekebilir 4. Genel kardiovasküler risk faktörleri varsa ciddi şekilde kontrol altına alınmalıdır. Sitoredüksiyon: Yüksek risk grubundaki hastalara başlanır. 60 yaşın üstündeki tüm hastalar Daha önce tromboz geçirmiş hastalar 24

35 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Trombosit sayısı > /µl olan tüm hastalara başlanır. Sitoredüksiyon aşağıdaki durumlarda da düşünülebilir 2 : Lökosit sayısı >15.000/µl 60 yaşından küçük, trombosit sayısı > /µl olan hastalarda moleküler remisyon sağlamak için * Flebotomiyi kaldıramayan hastalarda Semptom veya ilerleyici splenomegalisi olan hastalarda Hastalığın ilerleyici olduğunu düşündüren işaretleri (kilo kaybı, gece terlemesi gibi) taşıyan hastalar Tablo 9. Polisitemia vera seçenekleri. olgularında sitoredüktif tedavi 1.basamak 2. basamak 3. basamak 4. basamak <60 yaş INF-α / HU HU anagrelide* yaş HU INF-α anagrelide* >75 yaş HU Kombine tedavi (HU+Anagrelid veya INF) Busulfan 32 P INF: İnterferon, HU: Hidroksiüre, 32 P: Radyoaktif fosfor * Anagrelide trombositoz nedeniyle tedavi gereksinimi olan ve ilk seçenek tedavileri kaldıramayan veya ilk seçenek tedavilerle trombositozu kontrol edilemeyen hastalarda kullanılır (EK-1) 7. * Randomize olmayan çalışmalarda PV hastalarında INF (veya peg-inf) ile moleküler remisyon sağlanabileceği bildirilmektedir 8. 25

36 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Tedavi Yanıt Kriterleri Polistemia vera tedavi yanıt kriterleri Tablo 9 da özetlenmiştir 9. Tablo 10. PV yanıt kriterleri (9. kaynaktan yararlanılmıştır). Tam yanıt A B C D Kısmi yanıt A B C D Yanıtsız İlerleyici hastalık Kriterler Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi) VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* filebotomiler olmaksızın Hct nin %45 den düşük olması, trombosit sayısı 400x10 9 /L, lökosit sayısı <10x10 9 /L, VE İlerleyici hastalık bulgularının olmayışı ve hemorajik veya trombotik olay yokluğu, VE Kemik iliğinde histolojik yanıt, yaş ilişkili normoselularitenin varlığı ve trilinear hiperplazinin kaybolması ve, > Grade 1 retikülin fibrozis yokluğu Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi) VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* filebotomiler olmaksızın Hct nin %45 den düşük olması, trombosit sayısı 400x10 9 /L, lökosit sayısı <10x10 9 /L, VE İlerleyici hastalık bulgularının olmayışı ve hemorajik veya trombotik olay yokluğu VE Kemik iliğinde histolojik remisyon bulgularının yokluğu, trilinear hiperplazinin sebat etmesi Kısmi yanıtı sağlamayan herhangi bir yanıt Post-PV miyelofibroz, MDS veya akut lösemiye dönüşüm Moleküler yanıt, tam yanıt veya kısmi yanıtın belirlenmesinde gerekli değildir. Moleküler yanıt değerlendirilmesi için periferik kanda granülositlerinde yapılır. Tam yanıt önceden var olan anormalliğin ortadan kalkması olarak tanımlanmaktadır. Kısmi yanıt başlangıçta en az %20 allel yükü bulunan hastalar için geçerlidir. Allel yükünde 50% azalma kısmi yanıt olarak tanımlanmıştır. *en az 12 hafta süreyle semptomların büyük oranda düzelmesi ( 10 puan azalma) 10. Post-PV myelofibrozis tanısı için IWG-MRT kriterleri 11, miyelodisplastik sendrom ve akut lösemi tanısı için DSÖ kriterlerine bakınız. 26

37 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ESANSİYEL TROMBOSİTEMİ Esansiyel trombositemi (ET) dolaşımda trombosit sayısının artmasına yol açan, megakar yositlerin süreklilik gösteren proliferasyonu (çoğalması) ile kendini gösteren, kronik miyeloproliferatif bir neoplazidir. Diğer miyeloproliferatif neoplazilerle karşılaştırıldığında daha iyi prognozlu olup, kadınlarda daha sık gözlenir. ET için DSÖ 2008 Tanı Kriterleri 1 Tanı için 4 kriterin tümünün karşılanması gerekir. 1. Trombosit sayısının sürekli olarak a /µL olması 2. Megakaryositik dizinin hakimiyetinde, büyük olgun megakaryositlerin sayısında artış bulunan, proliferasyon gösteren kemik iliği biyopsi örneği. Nötrofilik granülopoezde dikkate değer artış ve sola kayma olmamalıdır. Eritropoezde dikkate değer bir artış yoktur. 3. Polisitemia vera b, primer miyelofibroz c, BCR-ABL pozitif kronik miyelositik lösemi d, miyelodisplastik sendrom e veya diğer miyeloid neoplazilerin DSÖ tanı kriterlerinin bulunmaması 4. JAK2 v617f veya diğer klonal bir belirteçin gösterilmesi veya JAK2 v617f yokluğunda reaktif trombositoz f bulgusunun olmaması a. Değerlendirme süreci boyunca süreklilik. b. Düşük serum ferritini varlığında, demir yerine koyma tedavisi hemoglobin miktarını polisitemia vera düzeyine yükseltememelidir. Polisitemia veranın dışlanması hemoglobin ve hematokrit düzeyleri temel alınarak yapılır, eritrosit kütlesi ölçümü gerekli değildir. c. Önemli düzeyde retiküler fibroz, kollajen fibroz ve çevresel kanda lökoeritroblastoz olmamalı veya primer miyelofibrozis için tipik megakaryosit morfolojisinin (bozuk sitoplazma/çekirdek oranlı ve hiperkromatik, kabarcıklı veya düzensiz büklümlü ve yoğun kümeleşme gösteren çekirdekli, küçükten büyüğe değişen megakar yositler) eşlik ettiği belirgin hipersellüler kemik iliği olmamalı. 27

38 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 d. BCR-ABL füzyon geni pozitif olmamalıdır. e. Diseritropoez ve disgranülopoez bulunmamalıdır. f. Demir eksikliği anemisi, splenektomi, cerrahi, infeksiyon, yangı, bağ dokusu hastalıkları, metastatik kanser ve lenfoproliferatif bozukluklar reaktif trombositoz nedenleri içinde yer alır. Buna karşın, reaktif trombositoz ile ilişkili bir durumun varlığı eğer ilk üç kriter karşılanıyorsa esansiyel trombositemi ihtimalini dışlamaya yetmeyebilir. Risk Değerlendirilmesi ** Yüksek Risk: Yaş>60 veya ET ilişkili trombozlu veya kanamalı olay geçirmiş veya trombosit sayısı > /µl olan hastalar Düşük Risk: Yaş<60 ve diğer yüksek risk bulguları yok Mikrovasküler semptomlar ciddiyse ve aspirine yanıt vermiyorsa bu hastalar yüksek riskli kabul edilebilir. Tanı sırasında lökositozu olan olgularda tromboz riskinin yüksek olduğu bildirilmektedir. 12 Tedavi *** Tüm hastalar ET ile ilişkili tromboz riski açısından değerlendirilir. Sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, obezite gibi diğer risk faktörleri belirlenir ve tedavi edilir. Kontrendikasyon yoksa aspirin ( mg/gün) başlanır. ** Nordic ve BCSH kılavuzları temel alınarak çalışma grubu tarafından oluşturulmuştur. 2,13 ***Nordic ve BCSH kılavuzları temel alınarak çalışma grubu tarafından oluşturulmuştur. 2,12,13 Not: Mikrovasküler bozukluklardan kaynaklanan akut semptomların (özellikle eritromelalji) kontrolü için aspirinin önerilenden daha yüksek dozlarda kullanımı gerekebilir 4. 28

39 BCR-ABL NEGATİF KLASİK KRONİK MİYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Yüksek riskli hastaların tedavi hedefinde trombosit sayısı / µl olmalıdır 9. HU+aspirin ilk basamak tedavi olmalıdır. INF-α genç hastalarda ve gebelerde tercih edilmelidir. Primer tedaviye dirençli veya bu tedaviyi kaldıramayan olgularda seçenekler: 1. Trombosit hedefi /µl olarak kabul edilebilir. 2. Tedaviye tercihen lökomojenik olmayan bir ilaç (anagrelide, IFN gibi) eklenebilir veya ikinci basamak tedaviye geçilebilir. Anagralide genç ve yüksek riskli ET hastalarının tedavisinde HU ye alternatif olarak ortaya çıkmıştır. çarpıntı, konjestif kalp yetmezliği, başağrısı ve depresyon gibi yan etkileri vardır 14,15. PT-1 16 ve ANAHYDRET 17 çalışmalarında anagralide hem etkinlik hem de yan etkiler açısından HU ile mukaye edilmiştir. Bu calışmalar ışığında, anagralide in özellikle JAK2 V617F negatif hastalarda tromboz açısından kısmen koruyucu olduğu 16 (özellikle venoz tromboz gelişimi açısından) ve yeni tanı yüksek riskli ET hastalarında en az hidroksiüre kadar etkili olabildigi gösterilmiştir 17 ve hidroksiüre nin kullanılmasının uygun olmadığı veya direnç/intolerans durumlarında (EK-1) ikinci basamak tedavide kullanılması uygundur 7,15. ülkemizde ve Avrupa da ikinci basamakta ruhsatlandırılmış olmakla birlikte, Amerika da FDA tarafından MPN hastalarında trombositozun kontrol edilmesi amaçlı birinci basamak tedavide kullanılmaktadır 15. Düşük riskli hastalarda sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, obezite gibi diğer risk faktörleri belirlenir ve tedavi edilir. Kontrendikasyon yoksa aspirin başlanır. Progresif (ilerleyici) splenomegali, konstitüsyonel (bedensel) semptomlar veya tanı sırasında lökositoz varlığında sitoredüktif tedavi verilebilir 12,13. Tedavi Yanıt Kriterleri Esansiyel trombositemide tedavi yanıt kriterleritablo 10 da özetlenmiştir 9. 29

40 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 Tablo 11. ET yanıt kriterleri (9. kaynaktan yararlanılmıştır). Tam yanıt A B C D Kısmi yanıt A B C D Yanıtsız İlerleyici hastalık Kriterler Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi) VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* trombosit sayısı 400x10 9 /L, lökosit sayısı <10x10 9 /L, lökoeritroblastozisin olmaması VE Progresif hastalık bulgularının olmayışı ve hemorajik veya trombotik olay yokluğu, VE Kemik iliğinde histolojik yanıt; megakaryosit hiperplazisinin kaybolması ve > 1. derece retikülin fibrozis yokluğu Hastalık ilişkili belirtilerdeki düzelmenin sürekliliği*(palpabl hepatosplenomegali ve semptomların büyük oranda düzelmesi) VE Periferik kan sayımında yanıt sürekliliği* trombosit sayısı 400x10 9 /L, lökosit sayısı <10x10 9 /L, lökoeritroblastozisin olmaması VE Progresif hastalık bulgularının olmayışı ve hemorajik veya trombotik olay yokluğu VE Kemik iliğinde histolojik remisyon bulgularının yokluğu, megakaryosit hiperplazisinin sebat etmesi Kısmi yanıtı sağlamayan herhangi bir yanıt Post-PV miyelofibroz, MDS veya akut lösemiye dönüşüm Moleküler yanıt, tam yanıt veya kısmi yanıtın belirlenmesinde gerekli değildir. Moleküler yanıt değerlendirilmesi için periferik kanda granülositlerinde yapılır. Tam yanıt önceden var olan anormalliğin ortadan kalkması olarak tanımlanmaktadır. Kısmi yanıt başlangıçta en az %20 allel yükü bulunan hastalar için geçerlidir. Allel yükünde 50% azalma kısmi yanıt olarak tanımlanmıştır. *en az 12 hafta süreyle semptomların büyük oranda düzelmesi ( 10 puan azalma) 10. PV tanısı için DSÖ 1 kriterleri, post-et myelofibrozis tanısı için IWG-MRT kriterleri 11, miyelodisplastik sendrom ve akut lösemi için DSÖ kriterlerine 1 bakınız. 30