Yard mc Üreme Teknolojisi ile Doğan Bebeklerde Konjenital Anomaliler ve Prognoz

Transkript

1 Derleme Yard mc Üreme Teknolojisi ile Doğan Bebeklerde Konjenital Anomaliler ve Prognoz Hüseyin BİLGİN 1, Abdulkadir EREN 1, Semra KARA 1 1 Turgut Özal Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Anabilim Dal, Neonatoloji Bilim Dal, ANKARA ÖZET Dünyada günümüze kadar beş milyondan fazla çocuk yard mc üreme teknolojisi ile doğmuştur. Bu çocuklar takip etmek ve spontan gebelik çocuklar na göre hastal k riskinde art ş olup olmad ğ n değerlendirmek önemlidir. Son y llarda, yard mc üreme teknolojisini araşt ran birçok çal şma yap lm şt r. Bu derleme, yard mc üreme teknolojisi ile doğan çocuklar n uzun dönem sonuçlar, doğumsal defektler ve neonatal sonuçlar kapsayan sağl k durumu ile ilgili bilgileri özetleyecektir. Yard mc üreme teknolojisi çocuklar n n çoğu normaldir. Bununla beraber yard mc üreme teknolojisi çocuklar n n sağl k problemi riskinin daha yüksek olduğu yönünde giderek artan kan tlar mevcuttur. Bu risk büyük ölçüde düşük doğum ağ rl ğ, çoğul gebelik ve erken doğum s kl ğ n n yüksek olmas na bağl d r. Bu nedenle, yard mc üreme teknolojisi s ras nda tek embriyonun transfer edilmesi önerilmektedir. Anahtar Kelimeler: Yard mc üreme teknolojisi; konjenital anomaliler; prognoz ABSTRACT Over a five million children have been born with assisted conception worldwide. It is important to follow up these children and assess whether they have elevated health risks compared with naturally conceived children. In recent years there have been a lot of studies investigating assisted reproductive technology. This review will summarize the consequences of health in children born with assisted reproductive technology, encompassing neonatal outcomes, birth defects and long term outcomes. Most of the children conceived after assisted reproductive technology are normal. However, there is growing evidence that these children are at higher risk of health problem. These risks are mostly due to the high frequency of the prematurity, multiple pregnancies and low birthweight. Therefore, it is recommended that single embryo should be transferred during assisted reproductive technology. Key Words: Assisted reproductive technology; congenital anomalies; prognosis GİRİŞ Dünyada infertil çiftlerde çocuk sahibi olmak için, in vitro fertilizasyon (İVF), intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) gibi yard mc üreme teknolojileri (YÜT) kullan lmaktad r. YÜT, fertilizasyonun laboratuvar ortam nda ovum ve spermin manipulasyonu ile gercekleştiği teknolojileri tan mlar y l nda İngiltere de ilk İVF bebeğinin doğmas ndan bu yana 1, YÜT kullan m giderek artm ş olup, dünyada beş milyonun üzerinde bebek bu yöntemler sonucu doğmuştur 2. Gelişmiş ülkelerde tüm gebeliklerin yaklaş k %1-4 ünü bu tip gebelikler oluşturmaktad r 3, y l ndan günümüze kadar YÜT de önemli gelişmeler olmuştur. YÜT bebekleri toplumun önemli bir k sm n oluşturmaktad r, bu nedenle uygulanan teknolojinin güvenilirliği bak m ndan çok say da araşt rma yap lm şt r. YÜT gebeliği bebeklerinin, spontan gebelik bebeklerine göre sağl k durumlar aç s ndan daha fazla risk alt nda olduğu düşünülmektedir. Yaz şma adresi: Hüseyin BİLGİN Turgut Özal Üniversitesi T p Fakültesi Neonatoloji Bilim Dal, Ankara hubilgin@hotmail.com Yaz n n geldiği tarih : Yay na kabul tarihi : YÜT uygulanmas s ras nda ovulasyonu indüklemek için kullan lan ilaçlar, gamet toplanmas, embriyo kültürü, luteal faz desteği için progesteron kullan m gibi işlemler gamete ve embriyoya zarar verebilir. Ayr ca yumurta sitoplazmas na sperm injeksiyonu şeklinde uygulanan ICSI, İVF e gore daha invazif bir yöntemdir. ICSI de genetik ve yap sal olarak anormal spermler dahi ovumu dölleyebildiğinden anormal genetik materyalin geçisine olanak tan maktad r. YÜT de çoğul gebelik riski yüksektir ve bu artm ş prematurite ve düşük doğum ağ rl ğ oran ile ilişkili olarak perinatal morbidite ve mortalite riskini art r r. Dünyada ve ülkemizde YÜT gebelikleri sonucu doğan çocuklar önemli bir say ya ulaşmas na rağmen, bu çocuklar n prognozlar ile ilgili çal şmalar n büyük çoğunluğu yaşam n ilk dönemlerinin araşt r lmas ile s n rl d r. Ancak YÜT gebeliklerinin erişkin döneme kadar izlenmesi uzun dönemli prognozun daha doğru olarak belirlenmesini sağlayacakt r. Bu derlemede, YÜT bebekleri, spontan gebelik bebekleri ile k yasland ğ nda, mevcut bilimsel çal şmalar ş ğ nda, sağl k problemleri riskinin art p artmad ğ özetlenmeye çal ş lacakt r

2 H. Bilgin ve ark. Yeni T p Dergisi 31;4: Çoğul gebelik ve prematürite YÜT obstetrik ve perinatal komplikasyonlar n insidans nda art ş ile ilişkilidir. Bu art ş çoğunlukla, multipl gebelik oran n yüksek olmas ile ilişkilidir. YÜT gebeliklerinde düşük doğum ağ rl ğ, prematüre doğum, hastanede yat ş s kl ğ daha yüksek görünmektedir 5,6. Bunun temel nedeni çok say da embriyo tranferi ile oluşan multipl gebeliklerdir. YÜT e bağl çoğul gebelik s kl ğ %25-50 aras nda değişmektedir 7-9. Son y llarda tek embriyo transferinin popülaritesi artmaktad r. Birden fazla embriyo transferi ile karş laşt r ld ğ nda, tekli embriyo transferinde daha az preterm doğum, daha az düşük doğum ağ rl kl infantlara neden olduğundan neonatal sonuçlar iyi bulunmuştur 10. Ülkemizde 2012 y l nda yap lan araşt rmada, Sağl k Bakanl ğ n n tek embriyo transferi ile ilgili düzenlemenin etkileri araşt r lm şt r11. Çal şmada düzenleme öncesindeki 277 YÜT bebeği ile düzenleme sonras ndaki 136 YÜT bebeği değerlendirilmiştir. Tek embriyo transferi ile ilgili düzenleme sonras nda, multipl doğum ve erken doğum oranlar n n azald ğ tespit etmişlerdir. Ülkemizde Kültürsay ve ark. n n 2013 y l nda 51 merkezde yapt klar araşt rmada, tek embriyo transferini destekleyen düzenlemenin, neonatal etkilerini değerlendirilmiştir 12. Hospitalizasyon ihtiyac olmayan grupta YÜT multipl gebelik oran %47,1, yoğun bak ma yat r lanlar n ise %69,1 i multipl gebelik olarak tespit edilmiştir. YÜT gebeliklerinde multipl doğum oran n n yeni düzenleme sonras nda da hala yüksek olduğu bulunmuştur. Yap lan çal şmalarda genellikle YÜT ikiz bebekleri spontan ikiz bebekler ile karş laşt r ld ğ nda, düşük doğum ağ rl ğ, düşük gestasyonel yaş, erken doğum, prenatal morbidite ve hastanede yat ş riskinin yüksek olarak tespit edilmiştir Bununla beraber başka bir çal şmada 1446 YÜT ikiz gebelik ile 2729 spontan ikiz gebelik karş laşt r lm şt r ve düşük doğum ağ rl ğ ve erken doğum riski YÜT ikiz gebeliklerinde daha düşük olarak tespit edilmiştir 16. Multipl gebelik Kötü prenatal sonuçlara neden olan faktörlerden sadece biri olduğundan, multipl gebeliği önlemek sorunu çözmeyecektir. YÜT tekiz gebelikler ile spontan tekiz gebeliği karş laşt ran birçok çal şmada, düşük doğum ağ rl ğ, SGA, erken doğum ve hastanede yat ş riskinin hala daha yüksek olduğu bulunmuştur y l nda yap lan bir meta-analizde YÜT tekiz gebeliklerde, spontan tekiz gebeliklerle k yasland ğ nda, perinatal mortalite, düşük doğum ağ rl ğ, erken doğum riskinin yüksek olduğu tespit edilmiştir 17. Başka bir çal şmada, İsveç te y llar aras nda doğan İVF bebek ile spontan gebelik bebek karş laşt r lm şt r. YÜT tekiz bebeklerinde, spontan olarak doğan tekizlere göre düşük doğum ağ rl ğ ve erken doğum riski daha yüksek olarak bulunmuştur 19. YÜT sürecinden başka infertilite etyolojisi ve infertilite durumu da kötü prognoz riskine katk da bulunabilmektedir 20,21. Ebeveynlerde infertilite durumunun bebek ve çocuklarda prognoza etkisi ile ilgili az say da çal şma bulunmaktad r. Son y llarda yap lan retrospektif kohort çal şmas nda, İVF, intrauterin inseminasyon, ovulasyon stimulasyonu veya spontan gebelikler ile doğan tekiz gebeliklerin perinatal sonuçlar karş laşt r lm şt r 20. Romundstad ve ark YÜT gebeliği ile spontan gebeliğin perinatal sonuçlar n değerlendirmişlerdir21. YÜT bebeklerinde düşük doğum ağ rl ğ, k sa gestasyon süresi, SGA ve perinatal ölüm riski belirgin olarak yüksek bulunmuştur. Ancak ayn karş laşt rma kardeşler aras nda yap ld ğ nda, gruplar aras nda fark görülmemiştir. Doğumsal defektler Günümüze kadar yap lan çal şmalarda YÜT bebeklerinde doğumsal defekt riskinde art ş olduğu görülmüştür. YÜT, ürogenital anomaliler, nöral tüp defektleri, gastrointestinal anomaliler, kas-iskelet anomalileri ve kardiyovasküler anomaliler ile ilişkili bulunmuştur. Meta-analizlerde doğumsal defektlerin spontan gebelik bebeklerine göre, YÜT ile doğan bebeklerde %30-40 daha fazla olduğu görülmüştür y l nda 46 çal şmada YÜT ile doğan çocuklar incelenmiştir 24. Spontan gebelik bebekleri ile karş laşt r ld ğ nda, İVF çocuklar nda doğumsal defekt risk art ş 1,30 kat ve ICSI çocuklar nda ise risk art ş 1,58 kat olarak değerlendirilmiştir. Güney Avustralya da son y llarda yap lan bir araşt rmada YÜT de konjenital anomali s kl ğ %8,3 olarak bulmuşlard r 25. Bununla beraber Çin de 2011 y l nda yap lan araşt rmada yedi farkl merkezde YÜT bebeği incelenmiştir. Çin toplumunda konjenital defekt s kl ğ %1,35 iken, bu çal şmada doğumsal defekt s kl ğ %1,23 olarak bulunmuştur 26. YÜT de işlemin d ş nda infertilitenin de doğumsal defekte yol açt ğ düşünülmektedir. Yap lan bir meta-analizde 19 çal şma incelenmiştir. YÜT bebekleri ile spontan gebelik bebekleri karş laşt r ld ğ nda doğumsal defekt risk art ş 1,29 kat olarak bulunmuştur. Yapt klar ikinci meta-analizde k s rl ğ göz önünde bulundurarak risk art ş n tekrar hesaplam şlar ve 1,01 kat olarak tespit etmişlerdir. Araşt rmac lar YÜT ün kendisinin tek baş na önceden bildirildiği kadar yüksek oranda konjenital defekte yol açmad ğ sonucuna varm şlard r 22,27. Bir araşt rmada infertilite öyküsü, yard mc üreme teknolojisi kullan ls n ya da kulla

3 H. Bilgin ve ark. n lmas n, doğumsal defektlerle ilişkili olarak bulunmuştur 25. ICSI, İVF e göre daha invaziv bir işlem olup embriyoya zarar vererek potansiyel olarak doğumsal defektlere yol açabilir. Avrupa da 5 ülkede çok merkezli olarak yap lan bir araşt rmada 5 yaş ndaki 540 ICSI ve 437 İVF çocuk değerlendirilmiştir. ICSI kullan lan çocuklarda major malformasyonlar n daha s k olduğu saptanm şt r. ICSI grup içerisinde erkeklerde malformasyonlar daha s k olup, özellikle ürogenital anomaliler olarak karş m za ç kmaktad r 28. İVF ve ICSI bebeklerini karş laşt ran bir çal şmada, İVF bebeklerinde doğumsal defekt s kl ğ n daha düşük olarak tespit etmişlerdir 25. Bir metaanalizde İVF ve ICSI aras nda doğumsal defekt aç s ndan fark görülmemiştir 24. Finlandiya da 4559 IVF bebeği, 4467 diğer YÜT bebeği ve kontrol bebeği içeren bir çal şmada, konjenital anomali risk art ş 1.3 kat olarak bulunmuştur. Bu riskin tekiz erkeklerde artt ğ, çoğul k zlarda ise azald ğ tespit edilmiştir. IVF tekiz erkek bebeklerde hipospadias ve diğer ürogenital ve kas-iskelet sistemi anomalileri daha s k görülmüştür 29. Buna karş l k İVF ve ICSI yöntemi ile doğan bebekler aras nda konjenital anomali riski aç s ndan fark n olmad ğ bildirilmiştir. Özellikle erkek infertilitesi nedeniyle uygulanan ICSI da say sal ve yap sal kromozomal anomalisi riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir. Bir araşt rmada de novo seks kromozom anoploidisi ve yap sal otozomal kromozom anomalisi riskinde art ş bildirilmiştir 30. Benzer şekilde YÜT uygulanan infertil kad nlarda da kromozom anomalisi riski yüksek bulunmuştur 31. Fiziksel sağl k YÜT ile doğan çocuklar n fiziksel sağl ğ n araşt ran çal şmalar n çoğunda hastalanma oranlar n spontan gebelik çocuklar ile benzer olarak tespit etmişlerdir. Danimarka da yap lan bir araşt rmada İVF/ICSI tekiz gebelikler, İVF/ICSI çoğul gebelik ve spontan gebelik çocuklar incelenmiştir. İVF/ICSI ile spontan gebelik aras nda fiziksel sağl k durumlar benzer olarak görülmüştür 32. Başka bir çal şmada 66 ICSI, 52 İVF ve 59 spontan gebelik tekiz bebeklerin fiziksel sağl ğ incelenmiş ve gruplar aras nda fark görülmemiştir 33. Son y llarda yap lan bir araşt rmada yaşlar ndaki YÜT erişkinlerin kronik hastal klar ve genel sağl k durumlar incelenmiştir ve genel populasyon ile benzer sonuçlar elde edilmiştir 34. Bununla beraber YÜT çocuklar n hastalanmalar n n daha muhtemel olduğunu bildiren çal şmalar da bulunmaktad r. Yap lan bir araşt rmada İVF tekiz gebelik bebeklerinde 3 yaş nda hastal klara yakalanma riski yüksek tespit edilmiştir 35. Çok merkezli kohort çal şmas na 540 ICSI, 437 İVF ve 538 spontan gebelik dahil edilmiştir 28. Çocukluk çağ hastal klar, cerrahi ve hospitalizasyon riskinin YÜT çocuklar nda daha fazla olduğu görülmüştür. Son y llarda yap lan bir araşt rmada ICSI erkek çocuklar nda inmemiş testis nedeniyle ürogenital cerrahi riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir 36. ICSI ile doğan 5 yaş ndaki çocuklar inceleyen bir çal şmada retinal vaskülarizasyonun anormal olduğu tespit edilmiştir 37. YÜT gebelikleri sonucu doğan çocuklarda çocukluk çağ hastal klar n n s kl ğ ve şiddeti ile ilgili bilgiler tart şmal d r. Büyüme ve pubertal gelişim Büyümeyi inceleyen birçok çal şmada YÜT çocuklar ile spontan gebelik çocuklar aras nda fark görülmemiştir Ancak baz çal şmalarda YÜT çocuklar daha uzun boylu olarak bulunmuştur. Bir araşt rmada YÜT ile doğan çocuklar n, spontan gebelik çocuklar na göre 5-6 yaşlar nda daha uzun boylu olduklar tespit edilmiştir 42. Ayr ca prematüre ve düşük doğum ağ rl kl İVF bebeklerinde, spontan gebelik ile k yasland ğ nda, 6-10 yaşlar nda daha uzun boylu olarak tespit edilmiştir 43. Bilindiği üzere YÜT k s rl k probleminde kullan lmaktad r. YÜT ile doğan bebeklerin ebeveynlerinde subfertilite olmas olağand r. ICSI, özellikle paternal inertilite tespit edilenlerde kullan lmaktad r. Dolay s yla ICSI ile doğan erkek çocuklara babadan fertilite ozukluğu ile ilgili genetik materyal geçebilmektedir. Yap lan çal şmalarda YÜT çocuklar n gonadal gelişimi normal olarak bulunmuştur 44,45, y l nda yap lan bir araşt rmada 8-14 yaş prepubertal ve pubertal ICSI ile doğmuş erkek çocuklar incelenmiştir ve testis ve penis boyu normal olarak bulunmuştur ICSI ve 115 spontan gebelik ile doğmuş 14 yaş ndaki adolesanlar n incelendiği bir çal şmada gruplar aras nda menarş, genital gelişim ve pubarş bak m ndan fark görülmemiştir, ancak k zlarda meme gelişimi geri olarak bulunmuştur 45. Başka bir çal şmada İVF çocuklar n pubertal gelişimi incelenmiştir. Spontan gebelik ile doğan çocuklar ile karş laşt r ld klar nda pubertal gelişimlerinin farkl olmad ğ tespit edilmiştir 46. Ancak İVF k z çocuklar kontrol grubuna göre ileri kemik yaş ile ilişkili olarak bulunmuştur. Nörogelişimsel etkiler Serebral palsi gibi nörolojik sekeller YÜT bebeklerinde daha s k izlenmektedir. Nörolojik etkilenmenin multipl doğum ve prematüriteye bağl olduğu düşünülmektedir, ancak tekiz YÜT bebeklerinde de risk art ş n gösteren bildiriler bulunmaktad r. Strömberg ve ark y l nda yapt klar araşt rmada 5680 İVF ve normal

4 H. Bilgin ve ark. Yeni T p Dergisi 31;4: gebelik sonucu doğan çocuklar karş laşt rm şlard r. Nörolojik sekel riski aç s ndan ikiz İVF ile ikiz spontan gebelik çocuklar aras nda fark olmad ğ bulunmuştur. İVF lerdeki risk art ş n n çoğul gebelik, erken doğum ve düşük doğum ağr l ğ na bağl olabileceği şeklinde değerlendirilmiştir 47. En s k nörolojik problemin serebral palsi olduğu tespit edilmiştir. Hvidtjorn ve ark. n n yapt ğ metaanalizde YÜT çocuk incelenmiş ve İVF tekiz çocuklarda, spontan gebelik çocuklar ile k yasland ğ nda, serebral palsi riskinin artt ğ bulunmuştur 48. YÜT çocuklar nda epilepsi riskininin artt ğ n destekleyen veriler bulunmaktad r. Ancak YÜT çocuklar ndaki artm ş epilepsi riskinin parental subfertilite ve prematürite ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. İsveçte yap lan bir çal şmada 1-11 yaş aras ndaki İVF çocuklar nda, spontan gebelik çocuklar na göre epilepsi nedeniyle hospitalizasyon riski daha yüksek bulunmuştur. Ancak sadece term bebekler değerlendirildiğinde, her iki grup aras nda epilepsi riskinin farkl olmad ğ izlenmiştir 49. Bonduelle ve ark. n n yapt ğ çal şmada YÜT ve doğal gebelik çocuklar aras nda epilepsi riski bak m ndan fark görülmemiştir 28. Ancak bu çal şmada 32 haftadan önce doğanlar ve ikiz gebelikler değerlendirmeye al nmam şt r y l nda yap lan bir çal şmada üç yaş alt YÜT ve doğal gebelik çocuklar n n psikomotor gelişimleri değerlendirilmiştir ve gruplar aras nda fark görülmemiştir 35. Preimplantasyon genetik tan yap lan bebeklerde, doğal gebelik bebekleri ile karş laşt r ld ğ nda nörogelişimsel durumlar aras nda fark izlenmemiştir 50. Kanser etkileri Çocuklarda kanser s k görülmediğinden, YÜT de kanser s kl ğ n araşt ran çal şmalarda güçlük yaşanmaktad r. Vaka-kontrol ve kohort şeklinde yap lan 25 çal şman n incelendiği meta-analizde k s rl k tedavisi ile kanser aras nda ilişki bulunmuştur 51. YÜT ile doğan çocuklarda hematolojik, nöral ve diğer solid kanser s kl ğ n n artt ğ bulunmuştur. Hollanda da y llar aras nda doğan YÜT çocuklar n inceleyen bir araşt rmada retinoblastoma riskinde art ş olduğunu bildirmişlerdir y l nda kanser insidans n değerlendiren bir meta-analizde YÜT ile çocukluk çağ kanserleri aras nda bir ilişki görülmemiştir 53. Bir vaka-kohort çal şmas nda parental infertilite tedavisi görenlerde hepatoblastoma riskinin 9 kat artt ğ bildirilmiştir y l nda İsveç ve Yunanistan da yap lan vaka kontrol çal şmas nda İVF te akut lenfoblastik lösemi riskinde art ş tespit edilmiştir 55. Kanser ile YÜT aras ndaki ilişki tam olarak bilinmemektedir. YÜT çocuklar nda gözlenen kanser risk art ş n n uygulanan medikal tedavi veya uygulanan prosedüre mi bağl yoksa subfertilite ile mi ilişkili olduğu bilinmemektedir. Sonuç olarak, YÜT bebekleri ile spontan gebelik bebekleri aras nda neonatal ve uzun dönem prognozlar bak m ndan farkl l klar bulunmaktad r. YÜT de çoğul gebelik riski yüksektir ve bu artm ş prematurite ve düşük doğum ağ rl ğ oran ile ilişkili olarak perinatal morbidite ve mortalite riskini art rmaktad r. YÜT tekiz gebeliklerinde de düşük doğum ağ rl ğ, SGA, erken doğum ve hastanede yat ş riskinin hala yüksek olduğu görülmektedir. YÜT sürecinden başka infertilite etyolojisi ve infertilite durumu da kötü prognoza yol açmaktad r. YÜT ile doğan çocuklarda ürogenital anomaliler, nöral tüp defektleri, gastrointestinal anomaliler, kas-iskelet anomalileri ve kardiyovasküler anomaliler daha s k olarak görülmektedir. Bu farkl l klar n multipl gebelik, paternal subfertilite veya erken doğumlara bağl olup olmad ğ n inceleyen daha kapsaml ve uzun süreli çal şmalara ihtiyaç bulunmaktad r. YÜT gebeliklerinde tekiz ve sağl kl bebeklerin doğmas amaçlanmal d r. Yazar n beyan : Ç kar çat şmas bulunmamaktad r. (Conflict of interest statement: None declared) REFERANSLAR 1. Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet 1978;2: Simpson JL. Birth defects and assisted reproductive technologies. Semin Fetal Neonatal Med 2014;19: Kulkarni AD, Jamieson DJ, Jones HW Jr, et al. Fertility treatments and multiple births in the United States. N Engl J Med 2013;369: Nyboe Andersen A, Goossens V, Bhattacharya S, et al. Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE: ESHRE. The European IVF Monitoring Programme (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum Reprod 2009;24: Schieve LA, Meikle SF, Ferre C, Peterson HB, Jeng G, Wilcox LS. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med 2002;346: Källén B, Finnström O, Nygren KG, Olausson PO. In vitro fertilization in Sweden: child morbidity including cancer risk. Fertil Steril 2005;84: Martin J, Hamilton B, Sutton P, et al. Births: final data for Natl Vital Stat Rep 2009;57: Sunderam S, Chang J, Flowers L, et al. Assisted reproductive technology surveillance United States, MMWR Surveill Summ 2009; 58: de Mouzon J, Goossens V, Bhattacharya S, et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2010;25: Kjellberg AT, Carlsson P, Bergh C. Randomized single versus double embryo transfer: obstetric and paediatric outcome and a cost-effectiveness analysis. Hum Reprod 2006;21: Guzoglu N, Kanmaz HG, Dilli D, Uras N, Erdeve O, Dilmen U. The impact of the new Turkish regulation, imposing single embryo transfer after assisted reproduction technology, on neonatal intensive care unit utilization: a single center experience. Hum Reprod 2012;27: Kultursay N, Yalaz M, Koroglu OA. MAR Neonatal Study Group. Neonatal outcome following new assisted reproductive technology regulations in Turkey a nationwide multicenter point prevalence study. J Matern Fetal Neonatal Med Apr 24(epub ahead). 13. McDonald S, Murphy K, Beyene J, Ohlsson A. Perinatal outcomes of in vitro fertilization twins: a systematic review and meta-analyses. Am J Obstet Gynecol 2005;193:

5 H. Bilgin ve ark. 14. Kanat-Pektas M, Kunt C, Gungor T, Mollamahmutoglu L. Perinatal and first year outcomes of spontaneous versus assisted twins: a single center experience. Arch Gynecol Obstet 2008;278: Hansen M, Colvin L, Petterson B, Kurinczuk JJ, de Klerk N, Bower C. Twins born following assisted reproductive technology: perinatal outcome and admission to hospital. Hum Reprod 2009;24: Boulet SL, Schieve LA, Nannini A, Ferre C, Devine O, Cohen B. Perinatal outcomes of twin births conceived using assisted reproduction technology: a population-based study. Hum Reprod 2008;23: Bower C, Hansen M. Assisted reproductive echnologies and birth outcomes: overview of recent systematic reviews. Reprod Fertil Dev 2005; 17: Henningsen AK, Pinborg A, Lidegaard Ø, et al. Perinatal outcome of singleton siblings born after assisted reproductive technology and spontaneous conception: Danish national sibling-cohort study. Fertil Steril 2011;95: Sazonova A, Källen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Obstetric outcome after in vitro fertilization with single or double embryo transfer. Hum Reprod 2011;26: Hayashi M, Nakai A, Satoh S, Matsuda Y. Adverse obstetric and perinatal outcomes of singleton pregnancies may be related to maternal factors associated with infertility rather than the type of assisted reproductive technology procedure used. Fertil Steril 2012;98: Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, et al. Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet 2008;372: Rimm AA, Katayama AC, Diaz M, Katayama KP. A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF and ICSI infants with naturally conceived children. J Assist Reprod Genet 2004;21: Hansen M, Bower C, Milne E, de Klerk N, Kurinczuk JJ. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects a systematic review. Hum Reprod 2005;20: Wen J, Jiang J, Ding C, et al. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis. Fertil Steril 2012;97: Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 2012;366: Yan J, Huang G, Sun Y, et al. Birth defects after assisted reproductive technologies in China: analysis of offspring in seven centers (2004 to 2008). Fertil Steril 2011;95: Rimm AA, Katayama AC, Katayama KP. A meta-analysis of the impact of IVF and ICSI on major malformations after adjusting for the effect of subfertility. J Assist Reprod Genet 2011;28: Bonduelle M, Wennerholm UB, Loft A, et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception. Hum Reprod 2005;20: Klemetti R, Gissler M, Sevon T, Koivurova S, Ritvanen A, Hemminki E. Children born after assisted fertilization have an increased rate of major congenital anomalies. Fertil Steril 2005; 84: Van Steirteghem A, Bonduelle M, Devroey P, Liebaers I. Follow-up of children born after ICSI. Hum Reprod Update 2002;8: Reddy UM, Wapner RJ, Rebar RW, Tasca RJ. Infertility, assisted reproductive tecnology, and adverse pregnancy outcomes: executive summary of a National Institute of Child Health and Human Development Workshop. Obstet Gynecol 2007;109: Pinborg A, Loft A, Schmidt L, Andersen AN. Morbidity in a Danish national cohort of 472 IVF/ICSI twins, 1132 non-ivf/icsi twins and 634 IVF/ICSI singletons: health-related and social implications for the children and their families. Hum Reprod 2003;18: Place I, Englert Y. A prospective longitudinal study of the physical, psychomotor, and intellectual development of singleton children up to 5 years who were conceived by intracytoplasmic sperm injection compared with children conceived spontaneously and by in vitro fertilization. Fertil Steril 2003;80: Beydoun H, Sicignano N, Beydoun M, et al. A cross-sectional evaluation of the first cohort of young adults conceived by in vitro fertilization in the United States. Fertil Steril 2010; 94: Koivurova S, Hartikainen AL, Sovio U, Gissler M, Hemminki E, Järvelin MR. Growth, psychomotor development and morbidity up to 3 years of age in children born after IVF. Hum Reprod 2003;18: Ludwig AK, Katalinic A, Thyen U, Sutcliffe AG, Diedrich K, Ludwig M. Physical health at 5.5 years of age of term-born singletons after intracytoplasmic sperm injection: results of a prospective, controlled, single blinded study. Fertil Steril 2009;91: Wikstrand MH, Niklasson A, Strömland K, Hellström A. Abnormal vessel morphology in boys born after intracytoplasmic sperm injection. Acta Paediatr 2008;97: Basatemur E, Shevlin M, Sutcliffe A. Growth of children conceived by IVF and ICSI up to 12 years of age. Reprod Biomed Online 2010;20: Lee SH, Lee MY, Chiang TL, Lee MS, Lee MC. Child growth from birth to 18 months old born after assisted reproductive technology results of a national birth cohort study. Int J Nurs Stud 2010;47: Woldringh GH, Hendriks JC, van Klingeren J, et al. Weight of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection singletons in early childhood. Fertil Steril 2011;95: Bonduelle M, Bergh C, Niklasson A, Palermo GD, Wennerholm UB. Medical follow-up study of 5-year-old ICSI children. Reprod Biomed Online 2004;9: Miles HL, Hofman PL, Peek J, et al. In vitro fertilization improves childhood growth and metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Makhoul IR, Tamir A, Bader D, et al. In vitro fertilisation and use of ovulation enhancers may both influence childhood height in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94: de Schepper J, Belva F, Schiettecatte J, Anckaert E, Tournaye H, Bonduelle M. Testicular growth and tubular function in prepubertal boys conceived by intracytoplasmic sperm injection. Horm Res 2009;71: Belva F, Roelants M, Painter R, Bonduelle M, Devroey P, De Schepper J. Pubertal development in ICSI children. Hum Reprod 2012;27: Ceelen M, van Weissenbruch MM, Vermeiden JP, van Leeuwen FE, Delemarre-van de Waal HA. Pubertal development in children and adolescents born after IVF and spontaneous conception. Hum Reprod 2008; 23: Strömberg B, Dahlquist G, Ericson A, Finnström O, Köster M, Stjernqvist K. Neurological sequelae in children born after in-vitro fertilisation: a population-based study. Lancet 2002;359: Hvidtjørn D, Schieve L, Schendel D, Jacobsson B, Svaerke C, Thorsen P. Cerebral palsy, autism spectrum disorders, and developmental delay in children born after assisted conception: a systematic review and metaanalysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163: Ericson A, Nygren KG, Olausson PO, Kallen B. Hospital care utilization of infants born after IVF. Hum Reprod 2002;17: Banerjee I, Shevlin M, Taranissi M, et al. Health of children conceived after preimplantation genetic diagnosis: a preliminary outcome study. Reprod Biomed Online 2008;16: Bowdin S, Allen C, Kirby G, et al. A survey of assisted reproductive technology births and imprinting disorders. Hum Reprod 2007;22: Moll AC, Imhof SM, Cruysberg JR, Schouten-van Meeteren AY, Boers M, van Leeuwen FE. Incidence of retinoblastoma in children born after invitro fertilisation. Lancet 2003;361: Raimondi S, Pedotti P, Taioli E. Meta-analysis of cancer incidence in children born after assisted reproductive technologies. Br J Cancer 2005; 93: McLaughlin CC, Baptiste MS, Schymura MJ, Nasca PC, Zdeb MS. Maternal and infant birth characteristics and hepatoblastoma. Am J Epidemiol 2006;163: Petridou ET, Sergentanis TN, Panagopoulou P, et al. In vitro fertilization and risk of childhood leukemia in Greece and Sweden. Pediatr Blood Cancer 2012;58: