Op. Dr. Funda Akpınar Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma

Transkript

1 Op. Dr. Funda Akpınar Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Letrozol kullanımını takip eden donma- çözme tek embryo transfer sikluslarında gebelik ve neonatal sonuçlar Orijinal Başlık: Pregnancy and neonatal outcomes following letrozole use in frozen thawed single embryo transfer cycles Yazarlar: T. Tatsumi, S.C. Jwa, A. Kuwahara, M. Irahara, T. Kubota ve H. Saito ÇALIŞMA SORUSU: Tekil donma çözme embryo transferi (DET) uygulanan hastalarda gebelik ve neonatal sonuçlar letrozol kullanımı, doğal siklus ve HRT sikluslarında karşılaştırılabilir mi? ÖZET CEVAP: Letrozol kullanımında doğal siklus ve HRT sikluslarına kıyasla anlamlı olarak daha yüksek klinik gebelik, kalp atımı olan klinik gebelik, canlı doğum ve daha az fetal kayıp oranı oluşur. BİLDİKLERİMİZ: Letrozol hafif ovaryan stimülasyon için in vitro fertilizasyonda (IVF) en sık kullanılan aromataz inhibitörüdür. Ancak, letrozolün DET sikluslarında gebelik ve neonatal sonuçlara etkisi çok iyi bilinmemektedir. ÇALIŞMA DİZAYNI, BÜYÜKLÜĞÜ, SÜRESİ: Japon Ulusal IVF kayıtları aralığında retrospektif incelendi. KATILIMCILAR/ MATERYAL METHOD: Toplamda tekil DET siklusu (Letrozol ile n=2409, doğal siklusda n= ve HRT grubunda n= vaka) dahil edildi. Ana sonuçlar klinik gebelik, kalp atımı olan klinik gebelik, canlı doğum ve fetal kayıp oranları olarak belirlendi. Düzeltilmiş olasılık oranları ve göreceli riskler (RR), klinik korelasyon için genelleştirilmiş bir tahmin denklemi ayarlaması ile hesaplandı. ANA SONUÇLAR VE ŞANS FAKTÖRÜ: : Letrozol kullanımında doğal siklus ve HRT sikluslarına kıyasla anlamlı olarak daha yüksek klinik gebelik, kalp atımı olan klinik gebelik, canlı doğum ve daha az fetal

2 kayıp oranı vardı. Blastokist transferlerinde, letrozol grubu doğal siklus ve HRT grupları ile fetal kalp atımı olan klinik gebelik oranları açısından karşılaştırıldığında düzeltilmiş göreceli riskleri (RR) sırası ile 1.48 (95% CI: ) ve 1.62 (95% CI: ) bulundu. Benzer şekilde letrozol ile oluşan fetal kayıp oranı doğal siklus ve HRT siklusları ile karşılaştırıldığında düzeltilmiş göreceli riskleri (RR) sırası ile 0.91 (95% CI: ) ve 0.84 (95% CI: ) bulundu. Neonatal sonuçlar her üç grupta çoğunlukla benzerdi. SINIRLAR, DİKKAT İÇİN NEDENLER: Bu çalışmanın önemli kısıtlılıkları donmuş embryo transferi için seçilen yöntemin özel nedeni, parite, önceki IVF başarısızlığı, embryo kalitesi, letrozol kullanım doz ve süresine ait veri eksikliğidir. BULGULARIN GENİŞ GÖSTERGELERİ: Bu sonuçlar letrozol kullanımı ile tekil DET uygulanan hastalarda klinik gebelik, kalp atımı olan klinik gebelik, canlı doğum ve daha az düşük oranı olabileceğini öne sürmektedir. ÇALIŞMA FONU / YARIŞMA İLGİ ALANLARI: Bu çalışma için harici finansman kullanılmamıştır. Hiçbir çıkar çatışması yoktur. ÇALIŞMA KAYIT NUMARASI: Uygulanamaz. Anahtar kelimeler: letrozole / doğal siklus / hormone replasman tedavisi / gebelik sonucu / neonatal sonuç Giriş Donma-çözme embriyo transferi (DET) IVF tedavisinde giderek artan bir rol oynamaktadır. Japonya da 2007 ve 2013 yılları arasında DET sayısı dramatik şekilde dan siklusa artmış, bu artış ile DET sayısı taze embriyo transfer sayısını (2013 yılında ) nerede ise ikiye katlamıştır (Takeshimaet al., 2014;Saitoet al., 2015).

3 Letrozol estrojen reseptörlerini tüketmeyen ve normal folliküler gelişim, dominant follikül seçimi, ovulasyon için gerekli normal santral geribildirim sistemlerini koruyan ve endometrium üzerine negatif etkisi olmayan bir üçüncü kuşak aromataz inhibitörüdür (Milleret al., 2012; Velasco and Juan, 2012). Letrozol kullanımı son zamanlarda ovulasyon bozukluğu olan hastalarda DET de doğal veya HRT sikluslarına bir alternatif olarak dikkat çekmektedir (Huanget al., 2015). Ancak, birkaç çalışma letrozolün DET deki klinik sonuçları araştırmıştır (Huet al., 2014; Liet al., 2014), letrozolün neonatal sonuçlarını içeren çalışma yoktur. Biz de letrozol kullanılan DET ile doğal ve HRT sikluslarının gebelik ve neonatal sonuçlarını Japonya ulusal IVF verileri üzerinden araştırmayı amaçladık. Materyal ve Yöntemler Çalışma dizaynı ve örneklem seçimi Bu çalışmada kullanılan veriler Japon Jinekoloji ve Obstetrik Derneği (JOGD) tarafından Japonya ulusal IVF kayıtları kullanılarak derlenmiştir. Bu kayıt DET sırasındaki embriyo evresi ve kullanılan methodla ilgili, gebelik ve neonatal sonuçlar ile ilgili siklusa özgü verileri içermektedir. Donör gamet ve embryo kullanımına Japonya da izin verilmemektedir ve tüm embriyolar otologtur. Biz letrozol kullanılan, doğal siklus veya HRT kullanılan DET sikluslarını aldık. Letrozol ile birlikte hmg veya rekombinant FSH kullanılan sikluslar dışlandı. Sadece tekil gebelikle sonuçlanan tekil embriyo transferi yapılan sikluslar alındı. Etik onay Ovulasyon indüksiyonu öncesi her enstitü letrozol kullanımı için aydınlanmış onam formu almak zorundadır. Bu çalışma JOGD etik kurulu tarafından onaylandı. Verilerde kişileri tanımlayıcı hiçbir kişisel veri kullanılmadı. Ana sonuç ölçütleri

4 Ana sonuç ölçütleri klinik gebelik, fetal kalp atımı olan klinik gebelik, 22. Hafta öncesi fetal kayıpdı. İkincil ölçütler 22. Hafta sonrası ölü doğumlar ve preterm doğum, erken preterm doğum, düşük doğum ağırlığı (DDA), gestasyanel yaşa göre küçük (SGA) ve gestayonel yaş göre büyük (LGA), majör konjenital anomalili canlı ve ölü doğumları içeren neonatal sonuçlardı. Majör konjenital anomaliler Amerika Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi (CDC) ilkelerine göre tanımlanmıştır (Rasmussen et al., 2003). İstatistiksel Analiz Letrozol ile doğal siklus ve letrozol ile HRT grupları arasında bazal kriterleri karşılaştırmada χ2 veya Student s t-testleri veya Bonferroni düzeltmesi ile Mann Whitney U testleri kullanıldı. Ölçütlerden klinik gebelik, fetal kalp atımı olan klinik gebelik, 22. Hafta öncesi fetal kayıp ve canlı doğum nadir değildi, bu nedenle letrozol ün doğal siklus ve HRT grupları ile gebelik sonuçlarını için RR değerini ve neonatal sonuçlar için OR değerlerini embriyonun transfer evresine göre (ör: erken klivaj/blastokist) hesaplayabildik. Anne yaşının (5 yıllık intervaller ile) ve bildirilen siklus yıllarını ve infertilite tanılarını karıştırıcı faktör olarak düşündük. İki uçlu P< 0.05 değeri istatistiksel anlamlı kabul edildi. Sonuçlar Örneklemin bazal özelikleri gruplandırılmış DET methoduna göre Tablo S1 de verilmiştir. Letrozol grubunda hasta yaşı doğal siklus grubuna kıyasla anlamlı olarak genç ve HRT grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yaşlı idi. Letrozol açıklanamayan infertilite hastalarında daha sıklıkla kullanılmıştı. Blastokist embriyo transferinde doğal ve HRT sikluslarına kıyasla anlamlı olarak daha fazla letrozol kullanılmıştı. Her üç grubun luteal faz desteği anlamlı olarak birbirinden farklıydı. DET methoduna göre gebelik ve neonatal sonuçlar Tablo 1 de gösterilmiştir. Doğal siklus ve HRT gruplarına kıyasla letrozol grubunda klinik gebelik, fetal kalp atımı olan klinik gebelik ve canlı doğum oranları anlamlı olarak yüksekti. Ayrıca, fetal kayıp oranı letrozol grubunda diğer iki gruptan anlamlı düşüktü. Yenidoğanlar içinde doğumda ortalama gestasyonel yaş ve ortalama doğum ağırlığı letrozol

5 grubunda HRT grubuna kıyasla anlamlı düşüktü. Letrozol grubunda majör konjenital anomali oranları doğal siklus ve HRT grupları ile benzerdi. Klinik gebelik, fetal kalp atımı olan klinik gebelik, fetal kayıp ve canlı doğumlar için embriyo evresine göre sınıflandırılmış ham ve düzeltilmiş RR değerleri Tablo 2 de gösterilmiştir. Fetal kayıp ve canlı doğum için erken klivaj evresi embriyoda RR hesaplanamadı. Kalp atımı olan klinik gebelik için letrozol doğal siklus ile karşılaştırıldığında düzeltilmiş RR erken klivaj embriyo transferinde 1.46 (95% CI: ), blastokist transferinde 1.48 (95% CI: ) bulundu. Benzer şekilde klinik gebelik için letrozol HRT siklus ile karşılaştırıldığında RR erken klivaj embriyo transferinde 1.53 (95% CI: ), blastokist transferinde 1.62 (95% CI: ) bulundu. Blastokist embriyo transferi uygulanan hastalar içinde fetal kayıp riski letrozol grubunda hem doğal siklusa (düzeltilmiş RR = 0.91, 95% CI: ) hem de HRT siklusuna (düzeltilmiş RR = 0.84, 95% CI: ) kıyasla anlamlı daha düşüktü. Embriyo transfer evresine göre neonatal sonuçlar için ham ve düzeltilmiş OR değerleri Tablo S2 de gösterilmiştir. Erken klivaj evre ve blastokist transferinde letrozol grubunda HRT siklusları ile karşılaştırıldığında sezaryen doğum için düzeltilmiş OR değeri anlamlı düşüktü. Blastokist transferinde letrozol sikuslarının doğal siklus ile çok erken preterm doğum ve çok düşük doğum ağırlığı (DDA) düzeltilmiş OR değeri anlamlı yüksek ve letrozol grubu HRT ile karşılaştırıldığında gestayonel yaşa göre büyük (LGA) bebek için düzeltilmiş OR değeri anlamlı düşüktü. Çoğul gebelik oranları letrozol, HRT ve doğal siklusta benzerdi, ikiz ve üçüz gebelikler analize eklense dahi sonuç benzerdi. Tartışma Bu çalışmanın sonuçları letrozol ile doğal siklus ve HRT kullanılan erken klivaj evresi ve blastokist DET kıyaslandığında letrozol ile anlamlı daha yüksek klinik gebelik, fetal kalp atımı olan klinik gebelik ve canlı doğum oranlarını ve daha az fetal kayıp oranları oluştuğunu göstermektedir. Neonatal sonuçlar

6 letrozol, doğal ve HRT sikluslarında çoğunlukla benzerdi. Bildiğimiz kadarı ile DET de letrozolü gebelik ve neonatal sonuçlar için doğal siklus ve HRT ile karşılaştıran ilk çalışma budur. Sonuçlarımız ovulasyon sorunu olan hastalarla yapılan diğer çalışmalar ile örtüşmektedir (Lee et al., 2011; Hu et al., 2014; Li et al., 2014). Son dönemde Çin de yapılan bir vaka kontrol çalışmasında klinik gebelik oranı letrozol grubunda (%53.2) HRT grubuna kıyasla (%44.4) anlamlı yüksek, doğal siklus grubu (%53.2) ile benzer bulunmuştur. Fetal kayıp letrozol grubunda (%12), HRT grubuna kıyasla (%21) anlamlı düşük, fakat doğal siklus grubu (%14.7) ile benzer bulunmuştur. (Li et al., 2014). Hu ve ark. polikistik over sendromlu hastalarda Letrozol ün DET de HRT ile kıyaslandığında anlamlı olarak klinik gebelik oranını (%65 e karşın %40.8) artırdığını ve fetal kaybı (%3.9 akarşın %3.9) azalttığını bildirmiştir (Hu et al., 2014 ). Bizim daha önceki ulusal IVf kayıtları kullanılarak yapılan çalışmamızda da letrozol doğal siklusa kıyasla taze ve DET de anlamlı daha düşük fetal kayıp ile ilişkili bulunmuştu (Tatsumi et al., 2017). Ovaryan granuloza hücrelerinde androjenden estrojene sentezin letrozol ile bloke edilmesi sonucu serum ve intraovaryan estrojenlerin azalması daha fazla gebelik ve canlı doğumun sebebi olabilir (Velasco and Juan, 2012). Düşük estrojen sonucu estrojen reseptör sunumunu yükseltir ve böylece sonradan oluşan anlamlı yüksek estrojen seviyesi için duyarlılığı artırır. Sonuçta daha hızlı endometrial proliferasyon, uterus ve endometriuma artmış kan akımı ile implantasyon olumlu etkilenir (Hu et al., 2014). Neonatal sonuçlara gelirsek, letrozol kullanımı doğal siklus ve HRT de çoğunlukla benzerdir, bu sonuç daha önceki taze siklus sonuçlarımıza benzerdir (Tatsumi, et al., 2017). Kısa yarı ömrü (45 saat) ile letrozol transplantasyon sırasında vücuttan atılır, gestasyonel hafta ve fetal gelişimde etkili değildir (Requena et al., 2008). Çalışmanın önemli sınırlamaları arasında method seçiminde altta yatan nedenin, parite, önceki başarısız IVF deneme sayısı, embriyo kalitesi, letrozol doz ve kullanım süresinin bilinmemesi sayılabilir. Ancak letrozolün kısmen yeni bir ovulasyon indüksiyon ajanı olduğu için polikistik over

7 sendromundan ziyade açıklanamayan infertilite ve tekrarlayan IVF başarızlığı olan grupta kullanılmış olduğunu düşünmekteyiz (Shozu et al., 2007). Ek olarak VKİ, sigara, primer ya da sekonder infertilite bilgisine de kayıtlarımızdan ulaşılamadı. Her metodun luteal faz desteğinin farklı olması da gebelik ve neonatal sonuçları etkileyebilir. Sonuçta DET uygulanan hastalarda letrozol doğal siklus ve HRT ye kıyasla anlamlı yüksek klinik gebelik, fetal kalp atımı olan klinik gebelik, canlı doğum ve anlamlı düşük gebelik kaybı ile ilişkilidir. Bu sonuçlara dayanarak DET de letrozolü diğer yöntemlerle gebelik ve yenidoğan sonuçları için kıyaslayan prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.