Huzursuz Bacaklar Sendromu/ Wıllıs-ekbom Hastalığı; Tedavi Ve Komplikasyonları İle Başa Çıkma

Transkript

1 Huzursuz Bacaklar Sendromu/ Wıllıs-ekbom Hastalığı; Tedavi Ve Komplikasyonları İle Başa Çıkma Prof. Dr. Derya KARADENİZ İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Uyku Bozuklukları Birimi

2 NEDEN TEDAVİ? İnsomni / Diğer Uyku Bozuklukları (UPHB) Depresyon ve anksiyete Yaşam kalitesi Kardiyovasküler risk

3

4

5 Pramipeksol, Ropinirol, Rotigotin, L-Dopa, Pergolid, Lisurid, Kabergolin, Piribedil, Gabapentin Enakarbil, Gabapentin, Pregabalin, Karbamazepin, Valproik asit, Opioidler Klonazepam, Klonidin Demir, Amantadin, Talipeksol, Alfadihidroergokriptin, Valerian - Kontrol grubu ile karşılaştırma ( Tedavi almayan HBS) - Subjektif ve objektif bulguların karşılaştırılması

6 Öneri Kanıt Düzeyi Yarar/ Zarar değerlendirme FDA Onay Pramipeksol Standart Yüksek Yarar > Zarar Endikasyon + Ropinirol Standart Yüksek Yarar > Zarar Endikasyon + Pergolid (Valvulopati) Kulanılamaz Yüksek Zarar > Yarar Onay kaldırıldı L- Dopa Belli koşullarda Yüksek Yarar = Zarar Onaylı/geri ödeme yok Gabapentin Enakarbil Belli koşullarda Yüksek Yarar / Zarar? Endikasyon + Kabergolin (Valvulopati) Belli koşullarda Yüksek Yarar = Zarar Onaylı /geri ödeme yok

7 Öneri Kanıt Düzeyi Yarar/ Zarar değerlendirme FDA Onay Gabapentin Opsiyonel Düşük Yarar / Zarar? Onaylı/geri ödeme yok Pregabalin Opsiyonel Düşük Yarar = Zarar Onaylı/geri ödeme yok Karbamazepin Opsiyonel Düşük Yarar = Zarar Onaylı/geri ödeme yok Klonidin Opsiyonel Düşük Yarar / Zarar? Demir Opsiyonel Çok Düşük Yarar / Zarar? Onaylı/geri ödeme yok Onaylı/geri ödeme yok Opioidler Belli koşullarda Düşük Yarar > Zarar Onaylı /geri ödeme yok

8 Pramipeksol, Ropinirol, Rotigotin, Sumanirol,L-Dopa, Pergolid, Kabergolin, Lisurid, Tergurid, Pergolid, Bromokriptin, Opioidler Gabapentin Enakarbil, Gabapentin, Pregabalin, Okskarbamazepin, Lamotrijin, Levatiresetam Klonidin Demir Klonazepam Valerian, Botoks, Bupropion, egzersiz, folat, B12, Mg, E vit. -Tüm çalışmalar -Subjektif ve objektif veriler

9 Kısa süreli ( 6 ay) tedavide A düzeyi kanıt. Rotigotin Ropinirol Pramipeksol Gabapentin enakarbil Gabapentin Pregabalin Uzun süreli tedavide Rotigotin etkili. Gabapentin enakarbil muhtemel etkili Ropinirol, Pramipeksol, Gabapentin olası etkili

10 Yan etkiler L- Dopa kısa etkili DA uzun etkili DA A2delta Ligand Opioid Augmnt ? 0 Tolerans ? + +? DDS 0 + 0/+??? Uykululuk? (-) mood Kilo alımı Toksisite Olumlu etkiler Gece uykusu Gece HBS QoL? ?? Ağrı Klonazepam

11 Tedavi etki süreleri; İlaç Etkili Muhtemel Etkili Pramipeksol 6 ay 1 yıl Ropinirol 6 ay 1 yıl Rotigotin 6 ay 5 yıl L-Dopa - (yetersiz data) 2 yıl Gabapentin enacarbil - 1 yıl Pregabalin 1 yıl - Gabapentin - -

12 Dopaminerjik İlaçlar; L-Dopa L-Dopa / Karbidopa L- Dopa / Benserazid mg mg L-Dopa / Carbidopa/ Entekabon mg Etkinlik zamanı; hemen Yarı ömür; 1,5 2 saat Yan etkiler; Augmentation ve rebound - Hergün tedavi ihtiyacı (İntermittan HBS) olmayan hastalarda - Hafif HBS

13 Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Pramipeksol (D3) ; 0,125-6 mg /gün Etkinlik zamanı; İlk dozda Yarı ömür; 8-12 saat Yan etkiler; Bulantı, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazal konjesyon, insomni Hipersomni; % 3-16 Uyku atakları % 1,2 Duygulanım bozukluğu olan hastalarda (+ ) etki 1/3 hastada augmentation ( %4-22) Silber M ve ark., Sleep 2003 Winkelman J ve ark., Sleep Med aya kadar etkili (A düzey) / 1 yıl muhtemel etkili (B düzey) / % hastada 10 yıla kadar etkisi mümkün. Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/willis Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Medicine 2013

14 Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Ropinirole (D3) ; mg/gün Etkinlik zamanı; 4-10 gün Yarı ömür; 6 saat Yan etkiler; Bulantı, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazal konjesyon, insomni Augmentation ; % 2,3-4 6 aya kadar etkili (A düzey) / 1 yıl muhtemel etkili (B düzey) / 1 yılın üzerindeki etkisine ait yeterli data Ø. Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/willis Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Medicine 2013

15 Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Rotigotin transdermal patch (D3) ; 0,5-4 mg /24 saat) (2,5-20 cm2) Etkinlik zamanı; 1 hafta Yarı ömür; 5-7 saat 2008 de ABD de piyasadan çekildi. (uygunuz absorbsiyon) Yan etkiler; Deri iritasyonu, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazofarenjit Hem kısa hem uzun vadede etkisi gösterilmiş tek ilaç. 6 aya kadar etkili (A düzey) / % 43 hastada 5 yıl muhtemel etkili (B düzey) Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/willis Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Medicine 2013

16 Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Şiddetli HBS Obez hastalar Komorbid depresyon Kombinasyon tedavisi yapılabilir. Uzun etkili preperatları mevcut.

17 Anti-epileptik İlaçlar (Alfa 2 Delta Ligand) Gabapentin enakarbil mg Gabapentin mg Pregabalin mg Etkinlik zamanı; 3-6 gün Yarı ömür; 5-7 saat Yan etkiler; Uykululuk, sedasyon, baş dönmesi, sıvı retansiyonu Gabapentin enkarbil uzun vadede de etkili.

18 Anti-epileptik İlaçlar (Alfa 2 Delta Ligand) Sensoriyal huzursuzluk olarak ağrının ön planda olduğu HBS İnsomni ve uyku bozukluğu belirgin olan HBS Anksiyete bozukluğunun eşlik ettiği HBS Önceden impuls kontrol bozukluğu tanımlayan HBS

19 Benzodiazepinler Klonazepam mg Yan etkiler; Tolerans ve bağımlılık - Augmentation tedavisinde - Nadir kullanım gereken HBS (İntermittan HBS) - Dirençli HBS de ekleme tedavisi olarak

20 Opiodler Opioidler Oxycodone 2,5-20 mg Methadone 5-20 mg Tramadol mg Yan etkiler; Tolerans ve bağımlılık - Augmentation tedavisinde - Dirençli HBS

21 Demir Tedavisi Oral Demir Demir sülfat IV Demir- Demir sükroz (Anaflaksi riski yok) IV Demir- Demir dekstran (Anaflaksi riski var) Sonuçlar çelişkili! Ana tedavi olarak kanıt yok! Tek kullanım alanı GEBELİK de HBS IV demir sükroz, gebelikte düşük ferritin ile seyreden HBS de semptomlarda remisyon sağlıyor. Vadasz D ve ark. Sleep Med Ferritin düşüklüğünde ana tedaviye ilave olarak oral demir tedavisi

22 HBS Özellikleri Gündüz de semptomlar (+) HBS ile ilişkili olmayan uyku yakınması veya şiddetli insomni Komorbid insomni Tedavi Seçenekleri Uzun etkili ilaç Bölünmüş dozlarda kısa etkili ilaç Αlfa 2δ Ligand Αlfa 2δ Ligand Gebelik riski Böbrek yetmezliği Düşme riski olan hastalar Ağrılı HBS Komorbid ağrı sendomu DA ve Αlfa 2δ Ligand kullanılamaz!! Demir tedavisi Böbrekle atılmayan ilaçlar DA Αlfa 2δ Ligand Αlfa 2δ Ligand

23 HBS Özellikleri İmpuls kontrol bozukluğu öyküsü Tedavi Seçenekleri Αlfa 2δ Ligand Alkol / madde bağımlılığı DA veya Αlfa 2δ Ligand Çok şiddetli HBS Aşırı kilolu, OUAS veya metabolik sendrom DA DA Komorbid depresyon DA Komorbid anksiyete bozukluğu Αlfa 2δ Ligand Gündüz uykululuk Sebebi araştır. İlaç etkileşimine duyarlılık Karaciğerden atılmayan ilaç seçilmeli

24 Tedavi Başlangıcı Ferritin değeri İlaç kullanımı sorgulanması (SSRI, antipsikotik, antihistaminik, antidopaminerjik tedaviler) Kafein, alkol ve uyaranların kesilmesi İntermittan HBS? / Sürekli HBS? Hafif? / Şiddetli HBS?

25 Tedavi Başlangıcı 1. DA agonistler / Αlfa 2δ Ligandlar 1. seçenek tedavi. (İntermittan HBS de L-Dopa düşünülebilir). 2. Hastanın özelliklerine göre ilaç sınıfına karar verilir (komorbitiler). 3. Semptom başlama zamanına göre pozoloji belirlenir. 4. Gündüz semptomların varlığında uzun etkili ilaçlar / bölünmüş dozlarda kısa etkili ilaçlar ile başlanır (tolerans ve augmentation a her zaman dikkat!)

26 Tedavi Başlangıcı 5. Αlfa 2δ Ligand; HBS den bağımsız uyku bozukluğu, komorbid insomni, komorbid anksiyete, komorbid ağrı, DDS hikayesi olanlarda 1. seçenek 6. DA agonistleri; şiddetli HBS, obezite, komorbid depresyon, düşme riski, kognitif bozuluğu olanlarda 1. seçenek 7. Düşük/ortalama dozlarda semptomların devam etmesi durumunda, kombinasyon tedavisi (Data yok!)

27 Dopaminerjik Tedavi Komplikasyonları 1- Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans 2- Dopamin disregülasyon sendromu 3- Augmentation 4- Rebound HBS doğal seyrinden ayırt etmeli!

28 1-Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans L Dopa ve kısa etkili DA ile uzun süreli tedavinin komplikasyonudur. Hastalığın doğal progresyonundan ayırt edilmeli! Hastalığın alevlenmesinden ayırt edilmeli! (Yaşam stili değişikliği, antidepresan, antipsikotik, antihistaminik ilaç başlanımı, anemi, alkol kullanımı, psikojenik faktörler, mevsim değişikliği)

29 1- Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans Serum ferritin kontrolu; 75 μg/ml ise oral demir replasmanı Mevcut tedavinin en fazla kabul edilen doza kadar yükseltilmesi Doz arttırmadan farklı sınıf ilaç ilavesi ve titrasyon yapılması Farklı sınıf ilaca geçilmesi +

30 2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu) DA ile ortaya çıkar. Patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş, kompulsif yeme, hiperseksüalite. Dopaminerjik mesokortikolimbik sistemde değişiklikler SPECT çalışmaları; ventral striatumda artmış dopamin salınımı, sağ hemisfer yapılarında perfüzyon artışı (n. accumbens, amygdala ve orbitofrontal korteks) FMRI çalışmaları ; Ventral striatumda değişiklik Genetik yatkınlık Cornelius JR ve ark., Sleep 2010 Stiasny-Kolster K, ve ark., Mov Disord 2004 Cilia R, ve ark., Arch Neurol 2008 Abler B, ve ark., Brain 2009

31 2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu) HBS; patolojik kumar oynama % 7, hiperseksüelite % 5 kompulsif yeme % 23 Ort. doz; pramipekole 1.25 mg ( mg) ropinirole 3.6 mg ( mg). Semptom başlama zamanı; 9.5 ay ( ay) Kadın> Erkek Yüksek doz DA ile Cornellius JR ve ark. Sleep 2010

32 2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu) Her kontrolde sorgulanmalı! Semptomların ortadan kalktığı doza dönülmesi Dopaminerjik olmayan tedaviyi geçilmesi (Çekilme semptomlarına dikkat)

33 3- Augmentation Semptomların daha erken saatlere kayması İstirahatte, semptom latansının kısalması Semptomların daha şiddetli olması ve tedaviye yanıt süresinin uzaması Semptomların kol, gövde veya karına da yayılması Uzun süreli dopaminerjik tedavinin komplikasyonudur (Tramadol ile de bildirilmiştir). Tüm dopaminerjik ilaçlar altında; % 20 risk Yılda % 8 risk Richard P. Allen ve ark., Sleep Medicine 2011

34 3- Augmentation Risk faktörleri: Hastalığın şiddetli olması Yüksek doz tedavi Tedavi süresinin uzunluğu Düşük serum ferritin düzeyi

35 3- Augmentation L- Dopa; % 14,2-82% - Doz 200 mg - Süre; 4-6 ay 6 aylık, prospektif, çok merkezli çalışma ( European RLS Study Group) Augmentation % 60 Doz mg Süre 71 gün Pramipeksol; 1/3 hastada augmentation Silber M ve ark., Sleep 2003 Hogl B, ve ark., J Neurol; yıl sonra % 20, - 2 yıl sonra % 30 - Doz; 0,500 mg Uzun süreli çalşmalar (2-8 yıl) - % 42, - Ortalama süre 16.5 ay, Winkelman J ve ark., Sleep Med Doz; 0,8 1 mg Melissa C ve ark., Sleep Medicine 2012

36 3- Augmentation Ropinirol; % 1,5-4 propspektif çok merkezli çalışma, % 3,5 Ort. Doz 1,8 mg Ortalama süre 66 hafta propspektif çok merkezli çalışma, Rotigotin; % 4 Ort. Doz 1,8 mg, Garcia Borreguero D., Mov. Disord Süre; hafta Trenkwalder C ve ark.,, Lancet Neurol; % 9.7 % 13, Doz; 1-4 mg (5 yıllık çalışma) Oertel W, Lancet Neurol, 2011 Garcia Borreguero D., Mov. Disord. 2012

37 3- Augmentation Nörodejenerasyon olmayan, dopamin sentezi normal bir beyinde, kompansatuar down regulation mekanizmalarının olmaması nedeniyle dopamin konsantrasyonunun aşırı artması Genetik yatkınlık Dopaminin sirkadiyen özelliğinde değişiklik

38 Augmentation ; Max Planck Institute Criteria A. Aşağıdakilerin tümü: 1-Semptom artışının en az 1 hafta ve minimum 5 gün süreli olması 2- Semptom artışının medikal durum, yaşam şekli değişikliği veya hastalığın progresyonu ile açıklanamaması 3. Önceden tedaviye (+) yanıt + B veya C B. Semptomlarda doz artışı ile kötüleşme, doz azaltımı ile düzelme C. 1- Semptomların en az 4 saat önce ortaya çıkması veya 2- Semptomların en az 2-4 saat önce ortaya çıkması ile birlikte, a- semptom latansının kısalması veya b- diğer vücut bölgelerine yayılması

39 Augmentation ; NIH Criteria Semptomların tedavi öncesine göre en az 2 saat önce ortaya çıkması VEYA 2-Aşağıdakilerden en az 2 si; Semptomlarda doz artışı ile kötüleşme, doz azaltımı ile düzelme Semptom latansının kısalması Vücudun diğer bölgelerine yayılması Tedaviye cevap süresinin kısalması Uyanıklıkta periyodik bacak hareketlerinin (PLMW) ortaya çıkması veya artması VE (A+B) A- En az bir hafta ve minimum 5 gün B- Diğer medikal, psikiyatrik, davranışsal veya farmakolojik nedenlerin dışlanması

40 AUGMENTASYON ŞİDDET DERECELENDİRME SKALASI TEDAVİ ALTINDA YAPILAN DEĞERLENDİRME

41 3- Augmentation Ayırıcı Tanı Tolerans Rebound Hastalığın doğal progresyonu Alevlenme Akatizi

42 3- Augmentation Korunma 1- Mimimum dozda kal! Maksimum dozlar; Ropinirole; 4 mg- 2 mg da kalmayı tercih et! Pramipeksol; 0,7mg 0,50mg da kalmayı tercih et! L- Dopa; 200 mg ı aşma! 2- Serum Ferritin değerlerini kontrol et! ( 50 tercihan 75 μg/ml ) 3- Yaşam stili değişikliklerini sorgula ve kontrol et! (antidepresan, antipsikotik, antihistaminik ilaç, kafein, alkol kullanımı)

43 Augmentation En düşük dozda kal. Ferritin 50 μg/ml ise oral demir. SSRI, Dopamin antagonistleri, antihistaminikleri ve alkolu kes. Hafif Şiddetli - Aynı dozu daha erken saate çek. - Uzun etkili DA geç. - Gabapentin veya opioid ekle /geç Düşük dozda Yüksek dozda -L-Dopa dan uzun etkili DA geç. - İki doza böl, ilk dozu daha erken -Opioid veya Gabapentin e geç saate çek, ilk doz > son doz. devam ediyorsa (3 ay sonra değerlendir). -Uzun etkili DA geç. -Düşük doz uzun etkili DA + Opioid veya Gabapentin kombinasyonu yap.

44 4- Rebound L- Dopa ve kısa etkili DA kullanımda ortaya çıkan, semptomların sabah erken saatlerde ortaya çıkması hali % 35 İlacın yarılanma ömrü veya doz tekrarına bağlı Uzun Etkili DA ne geçilir. Kombinasyon tedavisi düşünülebilir.