Atipik Başlangıçlı Çölyak Hastalığı

Transkript

1 doi: /j.child Vaka Sunumu Atipik Başlangıçlı Çölyak Hastalığı Özlem Yanar*, Özlem Durmaz**, Gülbin Gökçay*** Atipik Başlangıçlı Çölyak Hastalığı Çölyak hastalığı, ince bağırsağın glutene karşı intoleransı ile karakterize bir hastalıktır. Semptomatik hastaların çoğunda gastrointestinal bulgulara rastlanırken, ekstraintestinal bulgularla seyreden hasta oranı da azımsanmayacak kadar fazladır. Birçok karaciğer hastalığı çölyak hastalığına eşlik edebilir. Açıklanamayan karaciğer enzim yüksekliklerinde çölyak hastalığı akılda tutulmalıdır. Glutensiz diyetle birlikte hastaların çoğunda karaciğer enzimleri normal sınırlara gerilemektedir. Burada açıklanamayan karaciğer enzim yüksekliği ile tanı konulan atipik başlangıçlı çocuk yaştaki bir çölyak olgusunun tanı ve takip süreci sunulacaktır. Anahtar kelimeler: Çölyak hastalığı, atipik prezentasyon, hipertransaminazemi Çocuk Dergisi 2013; 13(3): A Case of Celiac Disease with an Atypical Onset Celiac disease is a disorder which is characterized by intolerance of intestines to gluten. While most of the symptomatic patients present with gastrointestinal symptoms, the percentage of patients with extra- intestinal symptoms is high enough to be taken into consideration. Several hepatic conditions can accompany celiac disease. Celiac disease must be considered in unexplained increases in the levels of hepatic enzymes. With intake of a gluten free diet, hepatic enzymes return to normal levels in most of the patients. Herein, a pediatric celiac disease patient with atypical disease onsetwho was diagnosed with unexplained increases in the levels of hepatic enzymes will be presented. Key words: Celiac disease, atypical presentation, hypertransaminasemia J Child 2013; 13(3): GİRİŞ Çölyak hastalığı, genetik olarak yatkın bireylerde glutene karşı kalıcı duyarlılıkla karakterize, üst ince barsağın immün aracılı kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. Beslenme bozukluğuna, büyüme gelişmede duraklamaya yol açabilmekte, aynı zamanda diğer otoimmün hastalıklarla birliktelik gösterebilmektedir. Günümüzde yaşam boyu süren hastalıkların en sık karşılaşılanlarından biri olarak kabul edilmekte ve çok çeşitli klinik bulgularla her yaşta görülebileceği Alındığı tarih: Kabul tarihi: * İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı ** İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bilim Dalı *** İstanbul Üniversitesi Çocuk Sağlığı Enstitüsü, Sosyal Pediatri Anabilim Dalı Yazışma adresi: Uzm. Dr. Özlem Yanar, İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Millet Cad., Fatih / İstanbul e-posta: ogrendil@hotmail.com bilinmektedir. Tarama çalışmaları sonuçlarına göre çölyak hastalığı tüm dünyada giderek artan sıklıkta görülmektedir (1). Coğrafi farklılıklar görülmekle birlikte, ülkemizde sağlıklı okul çocuklarında yapılan tarama çalışmasında % 0.47 oranında çölyak hastalığı saptanmıştır (2). Çölyak hastalığının patogenezinde genetik ve çevresel etkenler rol oynamaktadır. HLA DQ2 ve HLA DQ8 çölyak hastalığı ile ilişkili HLA alelleridir. Çölyak hastalığının gelişiminde başta buğday olmak üzere arpa, çavdar gibi tahıllarla alınan gluten önemli rol oynar. Bunun dışında etyopatogenezde rolü olduğu düşünülen etmenler, gliadin ile benzer aminoasit dizilimine sahip olan bazı virus ve mantar infeksiyonları, anne sütü ile beslenme süresi, glutene başlama zamanı ve sigara kullanımıdır (3-6). Çölyak hastalığında klinik bulgular geniş bir yelpazede görülebilir. Çölyak hastalığının klinik yelpazesi buzdağına benzetilmektedir. Buna göre görünen kısımda tipik ve atipik bulgular yer alırken, sessiz ve 126

2 Ö. Yanar ve ark., Atipik Başlangıçlı Çölyak Hastalığı latent çölyak hastalığı buzdağının görünmeyen kısmını oluşturur. Glutenin diyete girmesiyle başlayan kronik ishal ile birlikte gelişme geriliği, karında distansiyon, kas atrofisi, kusma ve huzursuzluk klasik çölyak hastalığının bulgularıdır. Bu hastalarda seroloji pozitiftir ve histopatolojik bulgular vardır. Daha büyük yaşlarda dikkati çeken boy kısalığı, açıklanamayan demir eksikliği anemisi, karaciğer tutulumu, osteoporoz, ergenlikte gecikme, diş bozuklukları, ağızda yineleyen aftlar, artrit, kronik karın ağrısı ve nörolojik sorunlar atipik çölyak hastalığının belirtileridir. Bu hastalarda da seroloji pozitiftir ve histopatolojik bulgular mevcuttur. Çölyak hastalığının atipik bulgularından biri de karaciğer enzim yüksekliğidir. Nedeni açıklanamayan transaminaz yüksekliklerinin yaklaşık % 10 unda çölyak hastalığı saptanmaktadır (7). Çölyak hastalığının tipik belirtileri olmadan karaciğerde fibroz, steatoz hatta siroz bulguları ile tanı alabileceği de bildirilmiştir (8-10). Karaciğer tutulumunun patogenezinde beslenme bozukluğu, bağırsak geçirgenliğinde artma ve doğrudan karaciğer toksisitesi sorumlu tutulmaktadır. Çölyak hastalığı çocuklarda erişkinlere göre 2-3 kat fazla görülmesine rağmen, atipik bulgularla başlangıç erişkin yaşta daha sık görülmektedir (11). Fakat son yıllarda çocukluk yaş grubunda tanı alan çölyak olgularının daha hafif ve ekstraintestinal atipik semptomlarla başvuru sıklığının arttığı gösterilmiştir (12). Burada gastrointestinal semptomları olmayan hastada saptanan transaminaz yüksekliğinden yola çıkılarak tanı konulan çocuk yaştaki bir çölyak olgusu sunulacaktır. VAKA Dört yaşından itibaren klinik takipleri tarafımızdan yapılan hastanın öncesinde önemli hastalık öyküsü yoktu. 38 3/7 gestasyon haftasında, 4430 g ağırlığında 53 cm boyunda sezaryen ile doğmuştu. Sarılık ve ilaç kullanım öyküsü olmadığı, anne sütünü toplam 25 ay aldığı, ilk 6 ay tek başına anne sütü ile beslendiği, ek gıdalara 6. ayda başladığı öğrenildi. Annesi 35 yaşında ve alerjik konjunktivit nedeniyle takipli, babası 39 yaşında ve sağlıklıydı. Teyzede geçirilmiş febril konvülziyon dışında ailede bilinen bir hastalık öyküsü yoktu. Hastanın ilk başvurusunda (4 yaş) vücut ağırlığı 19.3 kg (90.persantil), boyu cm (75. persantil) idi. Fizik incelemede genel durumu iyi, muayene bulgularında patoloji yoktu. Takibinde yineleyen burun tıkanıklığı, öksürük atakları olan hastanın tetkiklerinde total IgE normal, spesifik IgE (inek sütü) pozitif saptanmıştı. Hastanın aralıklı oral antihistaminik tedavi gereksinimi oldu. Hastanın izleminde kilosu 90.persantilde, boyu persantilde seyretmekteydi. Yıllık büyüme hızı yaş normalleri içerisindeydi. Anne baba boyuna göre hedef boyu 97. persantildeydi. Beden kitle indeksi 95. persantilde seyreden hastanın diyet listesi düzenlendi. Takibinde beden kitle indeksinde düşüş saptanmayan hastanın metabolik sendrom açısından tetkikleri istendi. Yedi yaş yedi aylıkken yapılan tetkiklerinde AST:43 U/L (15-40) ALT: 30 U/L (10-35) glukoz: 82 mg/dl Total kolesterol: 153 mg/dl LDL kolesterol: 94 mg/dl Kreatinin: 0.3 mg/dl Tam kan sayımı: Hb: 12.2 g/dl Hct: 38 % MCV: 74.1 um 3 RDW: 13.2 % Lökosit: 7000/uL Trombosit: /uL Periferik yayma: % 64 Parçalı nötrofil % 27 lenfosit % 2 eozinofil % 7 monosit trombositler yeterli sayıda, kümeli eritrositlerde hafif hipokromi, anizositoz ve mikrositoz saptandı. Aspartat aminotransferaz (AST) düzeyi hafif yüksek saptanan hastanın batın ultrasonografisi çekildi. Karaciğer parankimi homojen, boyutları normal sınırlarda saptanan hastada evre 2 hidronefroz saptandı. Hasta çocuk nefroloji bilim dalı ile konsülte edildi. Üriner sistem infeksiyonu öyküsü olmayan hastanın aralıklı idrar kültürü ile takibi ve yıllık üriner sistem ultrasonografisi kontrolü önerildi. Hastanın 3 aylık aralıklarla yinelenen idrar kültürlerinde üreme olmaması ve üriner infeksiyon kliniği olmaması üzerine yıllık ultrasonografik takibi yapıldı. Kontrol üriner sistem ultrasonografilerin- 127

3 de evre 2 hidronefrozunun devam etmekte olduğu izlendi. Hastanın üç ay sonra transaminaz değerleri kontrol edildi. AST: 44 U/L (15-40), ALT: 42 U/L (10-35) saptanan hastanın karaciğer enzim yüksekliğine yönelik incelemelerinde GGT: 6 U/L (4-22) CK 315 U/L (60-365), tiroid fonksiyonları, ferritin değeri normal sınırlarda, viral hepatit belirteçleri (Hepatit A, B ve C virus, HIV, Epstein Barr virus, sitomegalovirus, kızamıkçık) ve toksoplazmosis Ig M negatif bulundu. Anti-nükleer (ANA), antimitokondrial (AMA), anti-düz kas (ASMA) ve Liver-Kidney-Mikrosomal (LKM-1) antikorları negatif, alfa-1 antitripsin düzeyi de normal sınırlarda bulundu. Çölyak hastalığı yönünden bakılan antigliadin IgA >200 U/mL (<25), antigliadin IgG: 136 U/mL (<25), antiendomisyum IgA >200 U/mL (<20), antiendomisyum IgG: 0.2 U/mL (<1.0), doku transglutaminaz IgA: 91, total IgA: 91 mg/dl (35-200) bulunan hasta çocuk gastroenteroloji ve hepatoloji bilim dalı ile konsulte edildi. Hastaya üst gastrointestinal sistem endoskopisi yapıldı. Endoskopide malabsorbsiyon yönünden şüpheli makroskopik bulguları olan hastanın duodenum ve bulbustan alınan biyopsi materyallerinin patolojik incelemesinde subtotal villus atrofisi, intraepitelyal lenfositoz (>40/100) ve kript hiperplazisi saptandı. Lamina propriada yoğun lenfoplazmositer hücre artışı görüldü (Marsh skoru: III, modifiye Marsh sınıflaması: tip IIIb). Hastaya bu bulgularla çölyak hastalığı tanısı konularak glutensiz diyet başlandı. Glutensiz diyet başlandıktan 3 ay sonra hastanın transaminaz düzeyleri normal düzeye geriledi (AST 32 U/L, ALT 25 U/L). Bir yıldır glutensiz diyet tedavisi alan hasta normal transaminaz düzeyleri ile takip edilmektedir. Tartışma Açıklanamayan karaciğer enzim yüksekliği olan hastalarda % 10 a varan oranda çölyak hastalığı tanısı bildirilmiştir (7,13). Ancak bu konudaki çalışmalar çoğunlukla erişkin hastaları kapsamaktadır. Vakamız bu açıdan ilginçtir. Volta ve ark. nın (14) açıklanamayan karaciğer enzim yüksekliği olan 55 erişkin hastada yaptıkları çalışmada, serum total IgA, antiendomisyum IgA ve antigliadin IgA seviyeleri ölçülmüş ve 5 hastada (% 9) çölyak serolojisi pozitif saptanmıştır. Bu hastalara duodenal biyopsi sonrasında çölyak tanısı konulmuş ve glutensiz diyete başlanmıştır. Çölyak tanısı alan bu hastalarda gastrointestinal semptom olmadığı belirtilmiştir. Glutensiz diyet sonrasında tüm hastaların karaciğer enzimlerinde düzelme ve çölyak antikorlarında negatifleşme izlenmiştir. Bardella ve ark. nın (7) yaptığı benzer bir çalışmada da 140 hastanın 13 ünde (% 9) antigliadin ve antiendomisyum antikorları pozitif saptanmıştır. Bu grup hastalarda çölyak hastalığı prevalansı genel populasyona göre belirgin yüksek saptanmıştır. Karaciğer enzim yüksekliği saptanan hastaların % 95 inde enzim düzeyleri glutensiz diyet başlandıktan 1 yıl sonra tamamen normal seviyelere inmiştir. Karaciğer enzim düzeylerinde iyileşme saptanmayan hastalara karaciğer biyopsisi uygulanmış ve enzim yüksekliğini açıklayan başka bir patoloji saptanmıştır. Olgumuzda da karaciğer enzim yüksekliği glutensiz diyet sonrası 3. ayda düzelmiş, takibinde yine enzim düzeylerinde artış izlenmemiştir. Bu nedenle hastaya ileri tetkik uygulanmamıştır. Çölyak hastalarının % 15 - % 55 kadarında hafif-orta karaciğer enzim yüksekliği görülebilir (7,8,14). Çölyak hastalığı ile ilişkili karaciğer enzim hasarı ilk kez Hagander ve ark. (15) tarafından bildirilmiştir. Çölyak tanısı alan 75 hastanın 30 unda (% 39) karaciğer enzim yüksekliği saptanmıştır. Çölyak hastalığında görülen karaciğer hasarlanmasının nedeni tam olarak açıklanamamıştır. Glutenin diyete eklendiği zamanın önemli olduğu düşünülmektedir. Hastamızın anne sütünü toplam 25 ay aldığı, ilk 6 ay tek başına anne sütü ile beslendiği, ek 128

4 Ö. Yanar ve ark., Atipik Başlangıçlı Çölyak Hastalığı gıdalara 6. ayda geçildiği öğrenilmiştir. Gözlemsel çalışmalarda da anne sütüyle beslenmenin çölyak hastalığı riskini azalttığı bildirilmiştir (16-20). Başka bir metaanalizde de anne sütüyle beslenmenin çölyak hastalığına karşı koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir. Ayrıca etkinin doz bağımlı olduğu, glutenin diyete girdiği dönemde anne sütüyle beslenmenin devam etmesinin çocuklarda çölyak hastalığı riskini % 52 oranında azalttığı bildirilmiştir (21). İleri sürülen bir başka açıklama da çölyak hastalığında artmış bağırsak geçirgenliğinin büyük moleküllerin geçişine olanak sağlayarak hepatik toksinlerin portal dolaşım yoluyla doğrudan karaciğer hasarına neden olduğu yönündedir. Novacek ve ark. nın (13) çalışmasında da transaminaz yüksekliği olan çölyak hastalarında, transaminaz düzeyleri normal olan hastalara göre bağırsak geçirgenliğinde belirgin artış gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise çölyak hastalığında görülen transaminaz yüksekliği ile bağırsak hasarının ağırlığı arasında bir ilişki olup olmadığı araştırılmış, bağırsak mukoza hasarının ağırlığıyla transaminaz yüksekliği arasında ilişki bulunmamıştır (22). Diğer bir hipotez ise kronik intestinal mukozal inflamasyonun başlatıcı etken olduğu yönündedir. Benzer bir etki, gastrointestinal inflamasyonla giden başka bir hastalık olan ülseratif kolitte gösterilmiştir (23). Çölyak hastalarında gluten içeren diyet alırken organa özgün ya da özgün olmayan otoantikorların sıklığında artış olduğu, bu otoantikorların glutensiz diyetle kaybolduğu bilinmektedir. Ayrıca çölyak hastalığı ile otoimmün karaciğer hastalıkları arasında ilişki olduğu, her iki hastalık grubunda HLA haplotiplerinin ortak olduğu (HLADR3- DQ2 veya DR4-DQ8) gösterilmiştir (24). Hastamızdaki transaminaz yüksekliğinin glutensiz diyetle düzelmesi ve glutensiz diyet altında normal seyretmesi, hipertransaminazeminin gluten alımının neden olduğu bağırsak hasarıyla ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Sonuç olarak, transaminaz enzim yüksekliği çölyak hastalığının tek bulgusu olabilir. Literatürde bu konuda çocuklarda yürütülmüş az sayıda çalışma vardır. Vakamız, ısrar eden enzim yüksekliği nedeniyle tetkik edilen çocuklarda ayırıcı tanıda çölyak hastalığının da düşünülmesi gerektiğini göstermesi açısından ilginçtir. KAYNAKLAR 1. Kang JY, Kang AH, Green A, Gwee KA, Ho KY. Systematic review: worldwide variation in the frequency of celiac disease and changes over time. Aliment Pharmacol Ther 2013 Jun Dalgic B, Sari S, Bastürk B, et al. Prevelance of celiac disease in healty Turkish school children. Am J Gastroenterol 2011;106(8): Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, Persson LA. Breast feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr 2002; 75: Vazquez H, Smecuol E, Flores D, et al. Relation between cigarette smoking and celiac disease: Evidence from a case control study. Am J Gastroenterol 2001;96: Kagnoff MF, Austin RK, Huber JJ, Bernardin JE, Kasarda DD. Possible role for a human adenovirus in the pathogenesis of celiac disease. J Exp Med 1984;160: Nieuwenhuizen WF, Pieters RH, Knippels LM, Jansen MC, Koppelman SJ. Is candida albicans a trigger in the onset of coeliac disease? Lancet 2003;361: Bardella MT, Vecchi M, Conte D, et al. Chronic unexplained hypertransaminasemia may be caused by occult celiac disease. Hepatology 1999;29: Jacobson MB, Fausa O, Elgjo K, Schrumpf E. Hepatic lesions in adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1990; 25: Altuntaş B, Kansu A, Girgin N. Hepatic damage in gluten sensitive enteropathy. Acta Paediatr Jpn 1998;40: Demir H, Yüce A, Çağlar M, et al. Cirrhosis in children with celiac disease. J Clin Gastroenterol 2005;39: Poddar U. Pediatric and adult celiac disease: similarities and differences. Indian J Gastroenterol 2013 May Whyte LA, Jenkins HR. The epidemiology of coeliac disease in South Wales: A 28-year perspective. Arch Dis Child 2013;98: Novacek G, Miehsler W, Wrba F, Ferenci P, Penner E, Vogelsang H. Prevalance and clinical importance of hypertransaminasaemia in coeliac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11: Volta U, De Franceschi L, Lari F, Molinaro N, Zoli M, Bianchi FB. Coeliac disease hidden by cryptogenic hypertransaminasaemia. Lancet 1998;352: Hagander B, Berg NO, Brandt L, Norden A, Sjolund K, Stenstam M. Hepatic injury in adult coeliac disease. Lancet 1977;2: Greco L, Auricchio S, Mayer M, Grimaldi M. Case-control study on nutritional risk factors in celiac disease. J Pediatr Gatroenterol Nutr 1988;7: Peters U, Schneeweiss S, Trautwein EA, Erbersdobler HF. 129

5 A case-control study of the effcet of infant feeding on celiac disese. Ann Nutr Metab 2001;45: Auricchio S, Follo D, De Ritis G, et al. Does brestfeeding protect against the development of clinical symptoms of coeliac disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1983;2: Falth-Magnusson K, Franzen L, Jansson G, Laurin P, Stenhammar L. Infant feeding history shows distinct differences between Swedish celiac and reference children. Pediatr Allergy Immunol 1996;7: Ascher H, Krantz I, Rydberg L, Nordin P, Kristiansson. Influence of infant feeding and gluten intake on coeliac disease. Arch Dis Child 1997;76: Akobeng AK, Ramanan AV, Buchan I, Heller RF. Effect of breast feeding on coeliac disease: a sytematic review and meta-analysis of observational study. Arch Dis Child 2006;91: Arslan N, Büyükgebiz B, Öztürk Y, Özer E. The prevalance of liver function abnormalities in pediatric celiac disease patients and its relation with intestinal biopsy findings. Acta Gastroenterol Belg 2005;68: Broome U, Glaumann H, Hellers G, Nilsson B, Sorstad J, Hultcrantz R. Liver disease in ulcerative colitis (an epidemiological and follow up study in the county of Stockholm). Gut 1994;35: Rubio-Tapia A, Murray JA. The liver in celiac disease. Hepatology 2007;46: