Pulmoner Emboli Tanısında D-Dimer Testinin Yeri

Transkript

1 Pulmoner Emboli Tanısında D-Dimer Testinin Yeri Zeynep AYTEMUR SOLAK*, Canan GÜNDÜZ TELLİ**, Ceyda KABAROĞLU***, Berrin DOĞAN*, Ülkü BAYINDIR*, Dilek ERDENER*** * Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ** Ege Üniversitesi Sağlık, Kültür ve Spor Daire Başkanlığı, *** Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Biyokimya Bilim Dalı, İZMİR ÖZET Bu çalışmada, akut pulmoner emboli kuşkusu olan olgularda plazma D-dimer ölçümünün tanıya katkısı araştırıldı. Ocak 1999-Kasım 2000 tarihleri arasında prospektif olarak pulmoner emboli klinik şüphesi olan olgulardan kan örnekleri alındı. Semikantitatif lateks aglütinasyon yöntemi ile D-dimer düzeyleri belirlendi. Çalışmaya alınan 54 olgunun (erkek: 32, kadın: 22) yaş ortalaması (30-70) yıl idi. Olgular semptom, ek hastalık, operasyon öyküsü, fizik muayene bulguları (arteryel kan basıncı, kardiyak nabız, solunum sayısı), kan gazı, elektrokardiyografi, PA akciğer grafisi, alt ekstremite Doppler ultrasonografisi, ventilasyon/perfüzyon (V/Q) sintigrafisi sonuçları ile değerlendirildi. Kesin tanı, klinik bulgu, V/Q sintigrafisi ve izlem sonuçlarına göre belirlendi. Onyedi (%31.5) olgu pulmoner emboli tanısı aldı. Bu olguların 16 (%94.1) sında D-dimer pozitif saptandı (duyarlılık %94, özgüllük %40). Sonuç olarak; D-dimer testinin özgüllüğünün düşük olması nedeni ile akut pulmoner embolide tanısal değerinin olmadığı düşünüldü. Kolay ve hızlı bir yöntem olması nedeniyle de tanıyı dışlamada yardımcı bir parametre olabileceği sonucuna varıldı. ANAHTAR KELİMELER: Pulmoner emboli, D-dimer testi, tanı SUMMARY DIAGNOSTIC VALUE OF D-DIMER ASSAY IN THE DIAGNOSIS OF PULMONARY EMBOLISM In this study, we investigated the contribution of plasma level of D-dimer measurement to diagnosis with suspected acute pulmonary embolism in inpatients. Blood samples were taken prospectively between January 1999-November 2000 for clinically suspected pulmonary embolism. D-dimer levels were determined by semiquantitative latex agglutination assay. Mean age was (30-70) years in 54 cases (male: 32, female: 22). The patients were evaluated with symptom, existence of other disease, operation history, physical examination findings (blood pressure, heart rate, respiratory rate), arterial blood gas measurement, electrocardiography, chest X-ray, lower limbs Doppler ultrasonography, ventilation-perfusion scintigraphy. The definitive diagnosis were established according to clinical findings, ventilation-perfusion scintigraphy and results of the follow-up. Seventeen (31.5%) cases were diagnosed as pulmonary embolism. D-dimer was found positive in 16 of these cases (94.1%), sensitivity 94%, spesicifity 40%. As a result we concluded that there is no diagnostic value of D-dimer testing in acute pulmonary embolism because of low spesicifity. On the other hand, this test may be a useful diagnostic tool with regard to exclusion of pulmonary embolism because it is an easy and rapid method. KEY WORDS: Pulmonary embolism, D-dimer test, diagnosis 11

2 Aytemur Solak Z, Gündüz Telli C, Kabaroğlu C, Doğan B, Bayındır Ü, Erdener D. GİRİŞ Pulmoner emboli, sık rastlanması, farklı klinik bulgularla karşımıza çıkması ve en önemlisi yüksek mortalite oranları ile seyretmesi nedeniyle erken tanınması gereken tıbbi acillerden biridir. Pulmoner emboli geçiren ve yaşayan hastaların yaklaşık 2/3 ünde tanı konulamamaktadır. Tanı konulamayan bu olgularda mortalite %30 a ulaşmaktadır (1). Pulmoner anjiyografi, tanıda altın standart olmakla birlikte invaziv bir girişimdir, acilen uygulanması güçtür, her merkezde teknik ve değerlendirme olanağı bulunmamaktadır (2). Bu nedenle tanıda daha çok ventilasyon/perfüzyon (V/Q) sintigrafisi, alt ekstremite venlerinin Doppler ultrasonografisi (USG), ekokardiyografi gibi invaziv olmayan yöntemler kullanılmaktadır. Son yıllarda bu alanda kullanıma giren spiral bilgisayarlı tomografik anjiyografi, pulmoner arterlerde lümen içindeki dolma defektini saptayarak tanıyı kolaylaştırmakta ve parankimal değişiklikleri de göstermektedir (3,4). Ancak subsegmental düzeydeki embolilerde duyarlılığı düşmektedir. Diğer yandan akciğer V/Q sintigrafisinin olguların ancak %30-50 sinde tanısal olduğu bildirilmektedir (yüksek olasılıklı emboli) (5). Yine pulmoner emboli olgularının ancak %60 ında ve sintigrafi ile tanı elde edilemeyen olguların yalnızca %8-19 unda alt ekstremite venlerinde USG ile derin ven trombozu (DVT) saptanmaktadır (6,7). Bu yöntemler de çoğu kez kısa süre içinde yapılamamaktadır. Tüm bu sınırlayıcı faktörler nedeniyle, pulmoner embolide tanısal değeri olan, kolay uygulanabilen, ucuz ve kısa sürede sonuç elde edilebilen yeni yöntemler geliştirme çabaları sürmektedir. Son yıllarda pulmoner emboli tanısında fibrin yıkım ürünlerinden biri olan D-dimer düzeylerinin ölçümü gündeme gelmiştir (8). D-dimer, sadece çapraz bağlı fibrinin yıkımı ile oluşur. Komşu fibrin birimlerinden kaynaklanan D-fragmanlarının faktör XIII etkisiyle birleşmeleri sonucunda meydana gelmektedir (9). Diğer fibrinojen yıkım ürünlerinin tersine D-dimer düzeyi ölçümü, koagülasyonu gösterebilir (9,10). Ancak özgüllüğünün düşük olması nedeniyle pulmoner emboli ve DVT tanısında yüksek D-dimer düzeyleri tek başına tanı konulmasını engellemektedir (11). Ayrıca, D-dimer düzeyleri, dissemine intravasküler koagülasyon, gebelik, ciddi infeksiyon, karaciğer hastalığı, cerrahi, travma ve malignite durumlarında da yükselir. Pozitif D-dimer testinin değeri olmamakla birlikte, negatif D-dimer testi pulmoner embolinin dışlanmasında oldukça güvenilir bir parametredir (11). D-dimer düzeyleri ELISA veya lateks aglütinasyon yöntemi ile ölçülebilir. ELISA, duyarlılığı yüksek ve kantitatif bir yöntemdir (12). Dezavantajı, uygulamanın saatler sürmesi, eğitimli personel gerektirmesi, pahalı olması, hafta sonları ve gece acil olarak yapılamamasıdır. Aglütinasyon testlerinde ise özgüllük daha yüksektir (%45-55), pratiktir, 30 dakikadan daha kısa sürede sonuç elde edilebilir ancak semikantitatif veya kalitatif testlerdir (13). Bu çalışmada, lateks aglütinasyon testi kullanılarak D-dimer düzeylerinin emboli kuşkusu bulunan olgulardaki tanıya katkısı araştırılmıştır. Olgular GEREÇ ve YÖNTEM Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi nde Ocak 1999-Kasım 2000 tarihleri arasında acil servis ya da göğüs hastalıkları kliniğine başvuran ve pulmoner emboli kuşkusu bulunan olgular ile diğer kliniklerde çeşitli nedenlerle yatarken ortaya çıkan solunumsal yakınmaları nedeniyle emboliden kuşkulanılan olgular prospektif olarak çalışmaya alınmıştır. Yaşı < 16 ve > 70 olan, kronik pulmoner emboli kuşkusu ya da anamnezi (pulmoner hipertansiyonu destekleyen klinik bulguların varlığı, progresif dispne), kronik karaciğer hastalığı, malignite, gebelik, ciddi infeksiyon, travma, son üç ay içinde geçirilmiş cerrahi öyküsü bulunan, önceden DVT tanısı alan, başka bir klinikte izlenirken profilaktik ya da tedavi dozunda antikoagülan tedavi başlanan olgular çalışma dışı bırakılmıştır. Yöntem Olguların anamnezi (yakınma, ek hastalık, operasyon öyküsü) alınmış ve arteryel kan basıncı, solunum sayısı, kardiyak nabızları kaydedilmiştir. Hepsinin PA akciğer grafileri, elektrokardiyogramları, kan gazı analizleri, tam kan sayımı, rutin biyokimyasal analizleri elde edilmiştir. V/Q sintigrafisi: Olguların, ilk değerlendirildikleri andan itibaren ilk 24 saat içinde Nükleer Tıp Anabilim Dalı nda akciğer V/Q sintigrafileri çekilmiştir. Tc-99m pirofosfat radyoaerosol kullanılarak ventilasyon sintigrafisi, Tc-99m ile işaretli makroagregat 12

3 Pulmoner Emboli Tanısında D-Dimer Testinin Yeri albuminin intravenöz (IV) enjeksiyonu uygulanarak perfüzyon sintigrafisi çekilmiştir. Anterior, posterior, sağ ve sol anterior oblik imajlar elde edilmiştir. Değerlendirme PIOPED kriterlerine göre yapılmıştır (14). Eğer sintigrafi bulguları normal ise emboli ekarte edilmiştir. Yüksek olasılıklı V/Q sintigrafi bulguları saptanırsa pulmoner emboli tanısı konmuştur. Düşük ya da orta olasılıklı sintigrafi sonuçları elde edilirse, hastanın kliniği ve diğer laboratuvar bulguları göz önüne alınarak değerlendirme yapılmıştır. DVT kuşkusu bulunan durumlarda alt ekstremite renkli Doppler USG uygulanmıştır. D-dimer testi: Pulmoner emboliden kuşkulanılan olgulardan alınan kan örnekleri sitratlı tüplerde klinik biyokimya laboratuvarına iletilmiştir. Değerlendirme için, monoklonal antikorlarla serum D-dimer düzeyini semikantitatif olarak saptayan hızlı lateks aglütinasyon testi kullanılmıştır (Dade-Behring, Dimertest Latex Assay). Test sonuçları, serum D-dimer düzeyi > 500 ng/ml ise pozitif, < 500 ng/ml ise negatif olarak kabul edilmiştir. Pulmoner emboli tanısı, klinik bulgular, V/Q sintigrafisi sonuçları ve olguların izlemine göre belirlenmiştir. İstatistiksel Değerlendirme D-dimer testinin duyarlılık ve özgüllük değerleri ve bu oran değerleri için %95 kesin Binomial güven aralığı (95% exact Binomial confidence interval) hesaplanmıştır. SONUÇLAR Pulmoner emboli kuşkusu ile çalışmaya alınan 54 olgunun 32 (%59.25) si erkek, 22 (%40.75) si kadın olup, yaş ortalaması (30-70) yıldır. Olguların özellikleri Tablo 1 de verilmiştir. Anamnezleri alınan olguların PA akciğer grafileri, laboratuvar tetkikleri, elektrokardiyografileri elde edilmiş, tümüne V/Q sintigrafisi çekilmiş, yalnız 13 olguda alt ekstremite Doppler USG uygulanabilmiştir (Tablo 2). Sintigrafi sonuçları yüksek olasılıklı emboli olarak değerlendirilen ve yüksek klinik kuşkusu bulunan 17 (%31.5) olgu, pulmoner emboli tanısı almıştır. Sintigrafi sonuçları normal olan 18 (%33.3) olguda emboli dışlanırken, düşük (17 olgu, %31.5) ya da orta olasılıklı (iki olgu, %3.7) sintigrafi sonucu elde edilen olgularda diğer klinik bulgular (anamnez, altta yatan hastalık, laboratuvar bulguları, klinik ve radyolojik seyir) doğrultusunda emboli tanısından uzaklaşılmıştır. Bu olgular, alt solunum yolu infeksiyonu, parapnömonik plörezi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) alevlenmesi, plörodynia, koroner iskemi, dekompanze sol kalp yetmezliği, akciğer ödemi, aort anevrizması ve perikardit olarak değerlendirilmiştir (1-4,15). USG uygulanabilen 13 olgunun yedisinde DVT saptanmıştır. DVT bulunan olguların tümü emboli tanısı alan gruptadır; USG yapılan olgulardan biri emboli tanısı aldığı halde DVT saptanmamıştır. Doppler USG si normal olan diğer olgular, emboli dışı tanı alanlardır. Lateks aglütinasyon yöntemi ile ölçülen D-dimer düzeyleri, olguların 16 sında negatif iken, 38 inde pozitif bulunmuştur. Pulmoner emboli tanısına göre D-dimer sonuçlarına baktığımızda emboli tanısı alan 17 olgunun 16 (%94.1) sında pozitif, emboli ekarte edilen 37 olgunun 15 (%40.5) inde negatif sonuç elde edilmiştir (Tablo 3). Buna göre duyarlılık %94 (%95 CI: 73-99), özgüllük %40 tır (%95 CI: 26-57). D-dimer testinin pozitif beklenen değeri %42 (%95 CI: 28-58), negatif beklenen değeri %94 (%95 CI: 71-98) olarak belirlenmiştir. TARTIŞMA Pulmoner emboli kuşkusu bulunan olgularda hızlı lateks aglütinasyon yöntemi ile D-dimer düzeylerinin ölçüldüğü çalışmamızda D-dimer testinin özgüllüğü düşük (%40) ancak duyarlılığı yüksek (%94) bulunmuştur. Bu sonuç, D-dimer testinin emboli tanısına katkısı olmadığını desteklemekle birlikte bu yöntemle elde edilen negatif D-dimer sonuçlarının tanıyı dışlamada yardımcı olduğunu göstermiştir. ELISA yöntemi ile ölçülen D-dimer serum düzeylerinin < 500 ng/ml bulunmasının emboli tanısını %95-99 oranında dışladığı ve dolayısıyla duyarlılığının daha yüksek olduğu bildirilmektedir (12,15). Lateks aglütinasyon yönteminde ise duyarlılığın daha düşük olduğu belirtilerek, pulmoner emboli tanısını dışlamada yeterli bulunmamaktadır (8,16). Ancak ELISA yöntemine göre, kolay ve hızlı yapılabilir olması, pahalı laboratuvar gereçleri ve uzman personel gerektirmemesi, acil şartlarda uygulanabilir olması avantajlı yönleridir (17). D-dimer testinin özelliği, emboli ön tanısı ile tetkik edilen olgularda kısa sürede tanıyı dışlamaya yardım 13

4 Aytemur Solak Z, Gündüz Telli C, Kabaroğlu C, Doğan B, Bayındır Ü, Erdener D. Tablo 1. Olguların özellikleri. Olgular (n= 54) Cins Erkek 32 Kadın 22 Yaş ortalaması (yıl) (30-70) Ek hastalığı olan olgu sayısı* 24 (%44)** Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 5 (%20.8) Konjestif kalp yetmezliği 4 (%16.6) Koroner arter hastalığı 6 (%25) Yattığı servis Acil servis 5 (%9.3) Göğüs hastalıkları 33 (%61.1) Diğer*** 16 (%29.6) * Diabetes mellitus (5), guatr (3), kollajen doku hastalığı (2), gastrointestinal sistem hastalığı (1), jinekolojik hastalıklar (gebelik ve malignite hariç) (1), nörolojik hastalıklar (1). ** Dört olguda iki ek hastalık birliktedir. *** İç hastalıkları, jinekoloji, kardiyoloji, gastroenteroloji. Tablo 2. Semptomlar ve PA akciğer grafisi bulguları. Olgular (%) Semptomlar Dispne 41(%75.9) Göğüs ağrısı 27 (%50) Hemoptizi 6 (%11) Takipne 4 (%7.4) PA akciğer grafisi bulguları Plevral sıvı 20 (%37) Diyafragma yüksekliği 16 (%29.6) Bant atelektazi 11 (%20.4) İnfarkt alanı 1 (%1.9) Tablo 3. Pulmoner emboli tanısına göre D-dimer sonuçları. Pulmoner emboli Pulmoner emboli dışı (V/Q sintigrafisi 3*) (V/Q sintigrafisi 0, 1, 2*) D-dimer negatif 1 15 D-dimer pozitif Duyarlılık %94 Özgüllük %40 * 0: Normal, 1: Düşük olasılık, 2: Orta olasılık, 3: Yüksek olasılık. 14

5 Pulmoner Emboli Tanısında D-Dimer Testinin Yeri etme olanağı vermesidir. Dolayısıyla hızlı sonuç elde etmede lateks aglütinasyon yöntemi daha yardımcı görünmektedir. Beş ayrı lateks aglütinasyon yöntemi ile ELISA yönteminin karşılaştırıldığı bir çalışmada ELISA yöntemi ile duyarlılık %100 bulunurken, lateks aglütinasyon yöntemlerinde duyarlılık % arasında değişmektedir. Duyarlılık açısından değerler birbirine yakın bulunmuş ve pulmoner emboli kuşkusu bulunan olgularda lateks aglütinasyon yönteminin kullanılması önerilmiştir (11). Lateks aglütinasyon testinin en önemli dezavantajı kantitatif bir test olmayışıdır. Ellidört olgu ile yapılan bu çalışmada pulmoner emboli tanısı, klinik bulgular ve V/Q sintigrafisi sonuçları dikkate alınarak konmuştur. Hiçbir olguya pulmoner anjiyografi uygulanmamıştır. Onyedi olgu yüksek klinik kuşku ve yüksek olasılıklı sintigrafi sonuçları ile emboli tanısı almıştır. Diğer olgularda ise yine klinik ve sintigrafi bulgularına dayanılarak tanı dışlanmıştır. Pulmoner emboli tanısı dışlanan olguların izlemi sürdürülmüş, emboli dışında diğer nedenlerle solunumsal yakınma ve diğer klinik bulgularının ortaya çıktığı saptanmıştır. Bu da düşük ya da orta olasılıklı sintigrafi sonucu elde edilen olgularda klinik bulguların, tanıyı desteklemede ya da dışlamada önemli kriterler olduğunu gösteren bir bulgu olarak değerlendirilmiştir. Düşük olasılıklı V/Q sintigrafisi elde edilen olgularda emboli tanısı koyarken anamnez, fizik muayene, Doppler USG, ekokardiyografi ve D-dimer testinin önemli olduğunu gösteren bir çalışma bu görüşümüzü desteklemektedir (18). Pulmoner emboli tanısında anjiyografi, son zamanlarda tek tanı kriteri olarak düşünülmemekte ve son yıllarda yapılan çalışmalarda sistematik olarak uygulanmamaktadır (5,19,20). V/Q sintigrafisinde normal ya da yüksek olasılıklı sonuçların ve sintigrafinin anormal ancak diagnostik olmadığı durumlarda DVT varlığının, emboli için tanısal kriter olarak kabul edilebileceği bildirilmektedir (15). Pulmoner emboli sık rastlanan ve tanının atlanma olasılığından dolayı sık kuşkulanılması gereken bir hastalık olmasına rağmen bu çalışmada olgu sayımızın az olduğu dikkati çekmektedir. Bunun da en önemli nedeni, D-dimer düzeyini arttırabilen ek hastalık ya da sorunları bulunan olguların çalışmaya dahil edilmemiş olmasıdır. Rutinde kullanılmaya başlanan D-dimer testinde negatif sonuç, düşük klinik kuşku ve tanısal olmayan akciğer sintigrafisi durumlarında emboli tanısını dışlamada çok duyarlı görünmektedir (21). Ancak negatif D-dimer, yüksek klinik kuşku durumunda tanının dışlanması için bir belirleyici olmamalı ve ileri tetkikler mutlaka yapılmalıdır (11). Sonuç olarak; D-dimer düzeylerini yükseltecek ek hastalığı bulunmayan olgularda kısa sürede sonuç veren ve ucuz olan lateks aglütinasyon yönteminin pulmoner emboliyi dışlamada yardımcı noninvaziv bir yöntem olduğunu, özellikle acil şartlarda kullanılması gerektiğini düşünmekteyiz. KAYNAKLAR 1. Arseven O. Pulmoner tromboemboli de klinik ve laboratuvar bulguları, tanı yaklaşımı. Pulmoner emboli. ASD Toraks Yayınları 2001;02: Henschke CL, Mateescu I, Yankelevitz DF. Changing practice patterns in the workup of pulmonary embolism. Chest 1995;107: Van Rossum AB, Pattynama PM, Ton ER et al. Pulmonary embolism: Validation of spiral CT angiography in 149 patients. Radiology 1996;201: Shah AA, Davis SD, Gamsu G, Intriere L. Parenchymal and pleural findings in patients with and patients without acute pulmonary embolism detected at spiral CT. Radiology 1999;211: Hull RD, Raskob JS, Ginsberg AA et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994;154: Perrier A, Bounameaux H, Morabia A et al. Diagnosis of pulmonary embolism by a decision analysis-based strategy including clinical probability, D-dimer levels, and ultrasonography: A management study. Arch Intern Med 1996;156: Smith LL, Conrad I, Sirr S. Pulmonary embolism: Confirmation with venous duplex US as adjunct to lung scanning. Radiology 1994;191: Ginsberg JS, Brill-Edwars PA, Demers C et al. D-dimer in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Chest 1993;104: Gaffney PJ, Edgell T, Creighton-Kempsford LJ et al. Fibrin degradation product (FnDP) assays: Analysis of standartization issues and target antigens in plasma. Br J Haematol 1995;90: Lip GYH, Lowe GDO. Fibrin D-dimer: A useful clinical marker of thrombogenesis? Clin Science 1995;89: Quinn DA, Fogel RB, Smith CD et al. D-dimers in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:

6 Aytemur Solak Z, Gündüz Telli C, Kabaroğlu C, Doğan B, Bayındır Ü, Erdener D. 12. Bounameaux HP, de Moerloose P, Perrier A et al. Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid suspected venous thromboembolism: An overview. Thromb Haemost 1994;71: Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A et al. D-dimer testing in suspectedvenous thromboembolism: An update. O J Med 1997;90: Elgazzar AH. Scintigraphic diagnosis of pulmonary embolism: Unraveling the confusion seven years after PIOPED. Nucl Med Ann 1997; Perrier A, Desmarais C, Goehring C et al. D-dimer testing for suspected pulmonary embolism in out patients. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: De Moerloose P, Minazio P, Reber G et al. D-dimer determination to exclude pulmonary embolism: A two step approach usin latex assay as a screening tool. Thromb Haemost 1994;72: Lennox AF, Nicolaides AN. Rapid D-dimer testing as an adjunct to clinical findings in excluding pulmonary embolism. Thorax 1999;54(Suppl 2): Aydın D, Hızel SB, Gündoğdu C ve ark. Pulmoner tromboembolide akciğer perfüzyon-ventilasyon sintigrafisi bulgularının klinik, radyolojik ve laboratuvar bulguları ile birlikte değerlendirilmesi. Toraks Dergisi, Cilt 3, Ek 1. Toraks Derneği 5. Yıllık Kongresi Bildiri Özetleri Kitabı 2002, sayfa:18, TP Becker DM, Philbrick JT, Bachhuber TL et al. D-dimer testing and acute venous thromboembolism: Ashortcut to accurate diagnosis. Arch Intern Med 1996;156: Worsley DF, Palevsky HI, Alavi A. A detailed evaluation of patients with acute pulmonary embolism and low or very-low-propability lung scan interpretations. Arch Intern Med 1994;154: Mavromatis BH, Kessler CM. D-dimer testing: The role of the clinical laboratory in the diagnosis of pulmonary embolism. J Clin Pathol 2001;54: Yazışma Adresi Zeynep AYTEMUR SOLAK Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı 35100, Bornova/İZMİR zaasolak@med.ege.edu.tr 16