Küçük Hücreli Akciğer Kanserine Bağlı Paraneoblastik Sendrom Olgusu

Transkript

1 CASE REPORT Küçük Hücreli Akciğer Kanserine Bağlı Paraneoblastik Sendrom Olgusu A Case of Paraneoplastic Syndrome Linked Small Cell Lung Cancer L. Ozel 1, G. Ozdemir 1, R. Demir 1, H. Ulvi 1 Özet Paraneoblastik sendromlar, bir kısım kanserlerde tanı konulmadan seneler önce ortaya çıkabilmekte ve çok farklı klinik prezentasyonlar ayırıcı tanıda sorun oluşturmakta ve kesin tanı gecikebilmektedir. 49 yaşında bir erkek hasta ilk olarak yürüme ve konuşma bozukluğu, çift görme, cisimleri hareketli ve olduğundan büyük görme şikâyetleri ile kliniğimize yatırılarak tetkik edildi. Serebellar, pramidal ve ekstrapramidal bulguları olan hastanın bir ay sonraki kontrolünde bulguların hızlı ilerlemesi üzerine Creutzfelt Jocap hastalığı (CJH) olabileceği düşünüldü. Elektroensefalografi (EEG), karnial manyetik rezorans görüntüleme (MRG) ve beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi bu tanıyı desteklenemedi ve yapılan ileri tetkiklerinde kesin tanı konulamayan hasta takibe alındı. Hastanın her iki başvurusunda da akciğer grafisi, sedimentasyonu, kapsül reaktif protein düzeyleri (CRP) ve tümör markırları normaldi. İki yıl sonraki kontrolünde küçük hücreli akciğer kanseri tanısı konulan hastanın ilk başvuru bulguları paraneoblastik sendroma bağlandı. Paraneoplastik sendromlar, bazen çeşitli kanser vakalarında tanı konulmadan seneler önce ortaya çıkabilmekte ve çok zengin klinik prezentasyonlarla seyredebilmektedir. Bu durum ayırıcı tanıyı zorlaştırmada ve tanının gecikmesine sebep olmaktadır. Benzer vakaların erken tanısına vakamızın katkı sağlayacağını düşümekteyiz. Anahtar Kelimeler: Paraneoblastik sendrom, akciğer kanseri, CJH Summary Paraneoplastic syndromes may be present in some cancer types years before the diagnosis of primer focus and in a wide variety of clinical presentations. As a result, there may be problems in the differential diagnosis of some diseases. A 49 year old male patient was admitted and investigated in our department with the initial findings of gait and speech difficulties, double vision, flickering of objects, and perceiving objects larger than they are. Having pyramidal and extrapyramidal findings and showing a rapid worsening of the symptoms in the next visit lead to the suspicion of Creuzfeld Jacob s Disease (CJD). However, EEG cerebrospinal fluid and cranial MRI investigations didn t support this diagnosis and we decided to apply a follow-up approach. PA chest x-ray, erythrocyte sedimentation rate, CRP, and tumor markers were negative in both initial and second visits. Two years later the patient was diagnosed as small cell lung cancer which leads us to attribute the initial findings to paraneoplastic syndrome. Since tumors underlying the paraneoplastic syndromes are more localized, may have a more gradual progress, and are more treatable when compared with other tumors, we decided to present this patient because in order to prevent diagnostic delays in patients presenting with a similar clinical picture. Keywords: paraneoplastic syndrome, lung cancer, CJH. 1 Department of Neurology, Faculty Medicine, Ataturk Universty, Erzurum lutfi.ozel@atauni.edu.tr Giriş Tümörlerin metastaz, direkt yayılım, metabolik ve vasküler etkilerinin dışında otoimmün mekanizmalarla sinir sistemi üzerindeki uzak etkileri paraneoblastik sendromlar olarak tanımlanır. Nörolojinin oldukça nadir karşılaşılan hastalıkları olmalarına karşın, sistemik bir kanserin erken 39

2 habercisi olmaları nedeniyle ve multisistem tutulumuyla birçok hastalıkla karışabilmelerinden dolayı önem taşırlar (1, 2, 3 ). Küçük hücreli akciğer karsinomu ve over kanseri tanısı alan hastaların %7 sinin semptomları arasında paraneoblastik bulgular görülebilir ve bazen primer odaktan 5 yıl önce bulgu verebilir (4, 5). Paraneoblastik sendromların altında yatan tümörlerin genellikle benzerlerine oranla daha sınırlı ve sinsi seyirli ve tedavi edilebilir olması nedeniyle benzer klinikle gelen hastalarda tedavinin gecikmemesi için bu vakayı sunmayı uygun bulduk. Olgu Sunumu Kırk dokuz yaşında bayan hasta tarihinde kaşıntı şikâyeti ile dahiliye uzmanına gitmiş. Yapılan tetkiklerden sonra Brusella tanısı konmuş ve streptomycin başlanmış. Yapılan tedaviye rağmen klinik ilerlemiş ve 15 gün sonra yürüme ve konuşma bozukluğu, çift görme, cisimleri hareketli ve olduğundan büyük görme şikâyetleri ile kliniğimize yatırıldı. Yapılan nörolojik muayenesinde; şuur açık, oryantasyon, kooperasyon normal, pupiller izokorik, ışık ve kornea refleksi normaldi. Bilateral papil stazı, horizontal ve vertikal nistagmus vardı. Serebellar testler bozuktu. Trunkal ataksi ve dizestezisi vardı. Solda Patella ve Achille, sağda biseps refleksi alınamadı. Bilateral Babinski müspetti. Laboratuar incelemesinde; Brusella dışında rutin kan, vaskülit ve tümör markerları, B12 ve folik asit, tiroit fonksiyon testleri, sedimentasyon, antistreptolizin-o (ASO), CRP, protein C, S ve pıhtılaşma faktörleri normaldi. BOS incelemesi normaldi. Beyin MRG görüntülemesinde kortikal atrofi ve küçük damar hastalığı mevcuttu. Servikal MRG da C 4-6 seviyesinde jeneralize bulging vardı. Akciğer grafisi normaldi. EEG de teta frekansında L. Ozel et. al. yavaş dalga aktivitesi mevcuttu. Elektromiyelografi (EMG) asimetrik duysal aksonal polinöropatiyi destekleyici nitelikteydi. Öz ve soy geçmişinde özellik yoktu. Bir ay sonraki muayenesinde; konuşma disartrikti, titubasyonu vardı, bilateral papil stazı, bilateral serebellar testler bozuktu, ve trunkal ataksisi devam ediyordu. Paraparezi (4/5) ve derin tendon refleksleri artmıştı. Laboratuar incelemesinde; sedimentasyon, CRP ve tümör markırları tekrarlandı ve normal olarak geldi. Kliniğin hızlı ilerlemesi üzerine CJH olabileceği düşünülerek EEG ve difüzyon sekanslı kranial MRG tekrarlandı. EEG de teta yavaş aktivitesi saptandı. MRG bulgularında değişiklik yoktu. EEG ve MRG incelemesi bu tanıyı desteklenemedi ve yapılan ileri tetkiklerinde kesin tanı konulamayan hasta takibe alındı. 2 yıl sonra ki muayenesinde; şuur somnole, oryantasyon ve kooperasyon kurulamıyor, pupiller izokorik, ışık ve kornea refleksi normaldi. Yutma güçlüğü vardı. Konuşamıyor ve yürüyemiyordu. Dört ekstremitede spastisite ve derin tendon refleksleri hiperaktifti. Bilateral Babinski müspetti. Hastanın rutin tetkikleri normal olarak geldi. Ama çekilen toraks komputerize tomografi sinde (CT) kitle görülmesi üzerine alınan biyopsiyle küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) tanısı konuldu. Klinik ve çekilen toraks CT sinde küçük hücreli akciğer kanseri olması üzerine paraneoblastik sendrom tanısı kesinleşti. Hastaya uygun kemoradyoterapi başlandı. Kemoterapi sonrası semptomlarında kısmi iyileşme olan hasta araya giren enfeksiyonlar nedeniyle 3. yılın sonunda kaybedildi. Tartışma Paraneoplastik sendromlar tümörlerin klinik ilerlemesi sırasında ortaya çıkan, ancak primer tümöre veya metastazının direkt etkilerine bağlı olarak gelişmeyen bir grup hastalıklardır. 40

3 Paraneoblastik Sendrom Ajans 2014; 2(1): Bazen tümör tanısı konmadan 5 yıl kadar öncebulgular ortaya çıkabilmekle beraber tanı konduğu anda hastaların %7 sinde, malign tümörü olan hastaların klinik izlemi süresince tamamında paraneoplastik sendrom gelişir (2, 3). Bizim vakamızda da tanıdan 2 yıl önce klinik bulgular ortaya çıkmıştır. Paraneoplastik sendromların patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Bugün en çok kabul gören otoimmün patogenezdir. Onko-nöral antijenler fetal yaşam sonrası periferik dokularda kaybolan ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS) içine sekestre olan antijenlerdir. MSS nin bağışıklık sisteminden korunmuş yapısı içinde yer alan bu ilkel antijenler, bazı tümörler tarafından da sergilenir ve tümöre yönelen bağışıklık sistemi öğelerinin hedefi haline gelir(1). Bazı tip paraneoplastik hastalıklarda tetikleyici tümörün yüzeyinde antikor reseptörleri olduğu ve otoantikorların bu bölgeye gelmesiyle tümörün büyümesinin engellendiğine dair güçlü kanıtlar bulunmuştur. Bu durum bazı paraneoplastik hastalıklarda altta yatan SCLC nin saptanmasındaki güçlüğü açıklamaktadır (14). Bizim hastamızda da klinik bulgulardan 2 yıl sonra SCLC saptanabilmiştir. Bu güne kadar bir çok paraneoplastik sendrom tanımlanmış ve hatta tek tek olgu sunumlarıyla pek çok otoantikor gösterilmiştir. Bu sebeple klinik tablolar geniş bir spektrum göstermektedir. En sık görülen paraneoplastik sendrom paraneoplastik serebellar dejenerasyondur (PCD). Haftalar aylar içinde gelişen gövde ve taraf ataksisi, dizartri, nistagmus ilerleyerek klinik tablo ağır sekelle sabitleşir. Diplopi, işitme kaybı, yutma zorluğu ve piramidal bulgular tabloya eşlik edebilir (1,14). Vakamızda hızlı gelişen diplopi, serebellar ve piramidal bulgular ve aksonal tip duysal polinöropati dominant bulguydu. Primer odak olarak SCLC saptanması sebebiyle vakamızda PCD ve polinöropati olarak miks paraneoblastik sendrom düşündük. CJH, genellikle 50 yaşın üzerinde ortaya çıkar. Halsizlik, iştahsızlık, uyku sorunları, kilo kaybı ve kaygı-depresyon gibi psikiyatrik belirtilerin görülebildiği bir prodrom döneminden sonra davranış değişikliği ortaya çıkar. Buna ataksi, piramidal/ekstrapiramidal bulgular gibi başka nörolojik bulgular da eşlik edebilir. Tipik olarak spontan veya ani sesle ortaya çıkan irkilmeler (miyoklonik sıçramalar) görülür. Hastalığın ortalama yaşam süresi aylarla sınırlıdır. Haftalar ve aylar içinde hızla progresif bir demans ve akinetik mutizm tablosu gelişir ve 6 ay içinde ölümle sonlanır (1,7,8). Hastamızın 49 yaşında olması, hastaların yaklaşık % 25 inde rastlanan asteni, iştah ve uyku düzenindeki değişiklikler, kilo kaybı gibi prodromal semptomlarla başlaması ve hızlı ilerleyen, serebellar / piramidal bulgularla seyreden ileri dönemde ataksinin belirginleştiği nörodejeneratif hastalık bulguları demans ve miyokloni olmamasına rağmen bize ayırıcı tanıda CJH yi düşündürdü. CJH da EEG nin tanıdaki yeri önemlidir. Kliniğin başlangıcında EEG de temel aktivitede yavaşlama gibi nonspesifik özellikler görülürken, klinik belirtilerin ilerlemesiyle birlikte saniyede 1-2 frekanslı periyodik diken dalga kompleksleri ortaya çıkar. Bunlar miyoklonilerle aynı zamanda oluşabileceği gibi, sıçramalar olmaksızın da devam etmektedir (8). Ancak hastamızda myoklonik sıçramalar ve EEG paroksizmleri yoktu. Laboratuar incelemelerinde tanıyı destekleyen BOS ta protein varlığıdır. Hsich ve ark. (9) çalışmalarında BOS ta normalde bulunan proteinindeki artışın sporadik CJH için % 96 duyarlı ve % 99 özgün olduğunu göstermişlerdir. Ancak bu proteinin viral ansefalit, 41

4 serebrovasküler hastalıkların birinci ayında, paraneoplastik nörolojik hastalıklarda yalancı pozitiflikleri bildirilmiştir (7, 10). Vakamızda ise BOS bulguları normaldi. L. Ozel et. al. Benzer vakaların erken tanısına vakamızın katkı sağlayacağını düşümekteyiz. Kaynaklar CJH da beyin CT de yaygın atrofi görülebilirken, diffüzyon ağırlıklı beyin MRG incelemelerinin erken evrelerde önemli bulgular (%90 olguda) verebileceği düşünülmektedir. Keohane ve ark. (11), varyant tip CJH da beyin MRG incelemesinde T2 ağırlıklı, proton dansitesi veya difüzyon ağırlıklı kesitlerde talamus hiperintensitesinin gösterilmesinin (pulvinar veya hokey sopası belirtisi) tanı için önemli bir bulgu olabileceğini vurgulamıştır. (12, 13). Bizim olgumuzda kortikal atrofi dışında bir özellik yoktu. Yapılan ileri tetkikler CJH düşündürmedi. Diğer hastalıklar yönünden de yapılan ileri tetkikler normal olduğu için kesin tanı konulamayan hasta takibe alındı. Şimdiye kadar bilinen ve çoğunun genetik özellikleri saptanmış 22 farklı tipte O.D. herediter spinocerebellar ataksi (SCA) vardır. Piramidal-ekstrapiramidal bulgularla giden nörodejeneratif hastalık tablosu SCA düşündürse de hastanın yaşı, aile öyküsünün olmayışı, klinik seyrin çok hızlı oluşu ile SCA dan uzaklaşıldı. Serebellar sendrom bulgularına eşlik eden polinöropati Alkolik Serebellar Dejenerasyonda, yine benzer bulgular E vitamini eksikliğine bağlı spinoserebellar sendromda da görülebilir. Hastamızın alkolik olmayışı, E vitamini düzeyinin normal oluşu nedeniyle bu sendromları düşünmedik. Sonuç olarak paraneoplastik sendromlar, bazen çeşitli kanser vakalarında tanı konulmadan seneler önce ortaya çıkabilmekte ve çok zengin klinik prezentasyonlarla seyredebilmektedir. Bu durum ayırıcı tanıyı zorlaştırmada ve vakamızdaki gibi tanının gecikmesine sebep olmaktadır. 1. Öge Emre A, Bahar Zarko S., Bilgiç B. Akman Demir G. Nöroloji 2004 Nobel Tıp Kitapevleri İSTANBUL Nathanson L, Hall TC. Introduction: paraneoplastic syndromes. Semin Oncol. 1997; 24 (3): Dalmau JO, Posner JB. Paraneoplastic syndromes affecting the nervous system. Semin Oncol. 1997; 24 (3) : Patchell RA, Posner JB. Neurologic complications of systemic cancer. Neurol Clin. 1985;3 (4) : Posner JB. Paraneoplastic syndrome involving the nervous system. In: Aminoff MJ, eds. Neurology and General Medicine. New York: Livingstone, 1995: İnigo Rojas-Marcos, Audrey Rousseau, Florence Keine-Guibert. Spectrum of paraneoplastic neurologic disorders in women with breast and gynecologic cancer. Medicine 2003; 82: Johnson RT, Gibbs CJ; Creutzfeldt-Jacob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. NEJM 1998; 339: Brown P; Infections of the nervous system. In: Butter worth-heinemann, Philadelphia. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD; Neurology in Clinical Practice 2000: Hsich G, Kenney K, Gibbs CJ, Lee KH, Harrington MG; The brain protein in cerebrospinal fluid as a marker for transmissible spongiform encephalopathies. NEJM 1996; 335: Seipelt M, Zerr I, Nau R, Mollenhauer B, Kropp S, Steinhoff BJ, Wilhelm-Gössling C, Bamberg C, Janzen RWC, Berlit P, Manz F, Felgenhauer K, Poser S; Hashimoto s encephalitis as a 42

5 Paraneoblastik Sendrom Ajans 2014; 2(1): differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. JNNP 1999; 66: Keohane C; Pulvinar sign on MRI images in variant Creutzfeldt-Jakob disease. The Lancet 2000; 355, (9213): Bahn MM, Parchi P; Abnormal diffusion-weighted magnetic resonance images in Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 1999; Sellars RJ, Collie DA, Will RJ; Progress in understanding Creutzfeldt-Jakob disease. Am Neuroradiol 2002; 23: Ropper H. Allean, Brown Robert H, Emre M. (çeviri) Adams and Victor s Prıncıples of Neurology Güneş Kitap Evi Ltd. Şti. Ankara