Sjögren sendromunda sinir sistemi tutulumu ve vaskülit

Transkript

1 Derleme / Review RAED Dergisi 2014;6(2): RAED doi: /raed Gelifl tarihi / Received: May s / May 26, 2014 Kabul tarihi / Accepted: fiubat / February 25, 2015 Sjögren sendromunda sinir sistemi tutulumu ve vaskülit Nervous system involvement in Sjögren s syndrome and vasculitis Ediz Dalk l ç, Belk s Nihan Coflkun Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal ve Romatoloji Bilim Dal, Bursa Özet Sjögren sendromu (SjS), ekzokrin bezlerin enflamasyonu ve disfonksiyonuyla karakterize kronik, sistemik, otoimmun bir hastal kt r. Hastal n esas bulgular göz kurulu u (kseroftalmi) ve a z kurulu u (kserostomi) olmas na karfl l k, üçte bir gibi önemli say da hastada nörolojik, pulmoner, gastrointestinal sistem gibi sistemik ekstraglandüler bulgular mevcuttur. Yap lan çal flmalarda; nörolojik tutulum paterni ve s kl de iflkenlik göstermektedir. Hastal - n en yayg n ekstraglandüler tutulumlar ndan biri de vaskülittir. Biz bu derlemede primer SjS nin nörolojik ve vaskülitik tutulumunu irdelemeyi amaçlad k. Anahtar sözcükler: Sjögren sendromu, nörolojik tutulum, vaskülit Summary Sjogren's syndrome (SjS) is a chronic, systemic, autoimmune disease that characterized by inflammation and dysfunction of the exocrine glands. Although the main findings of disease are dry eye (xerophthalmia) and dry mouth (xerostomia), significant number of patients are present with extraglandular systemic manifestations of nervous system, pulmonary, gastrointestinal tract. Previous studies reported varying pattern and frequency of neurological involvement. One of the most common extraglandular manifestations of the disease is vasculitis. In this review, we aimed to discuss neurological manifestations and vasculitic involvement of primary SjS. Keywords: Sjogren s syndrome, neurological involvement, vasculitis Sjögren sendromu (SjS), ekzokrin bezlerin enflamasyonu ve disfonksiyonuyla karakterize kronik, sistemik ve otoimmun bir hastal kt r. Romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi hastal klara efllik etti inde sekonder SjS, baflka bir hastal k bulgusu olmadan tek bafl - na oldu unda primer SjS olarak tan mlan r. [1] Hastal n esas bulgular göz kurulu u (kseroftalmi) ve a z kurulu u (kserostomi) olmas na karfl l k çok çeflitli sistemik bulgular da gösterebilir. Hastalar n en az üçte birinde nörolojik, artiküler, pulmoner, gastrointestinal tutulum gibi sistemik ekstraglandüler bulgular mevcuttur. [2] Sinir sistemi tutulumu bu bulgular n önde gelenlerindendir ve 1935 y l nda Dr. Henrik Sjögren in hastal ilk tan mlamas ndan beri bilinmektedir. Ancak nörolojik tutulum s kl konusunda % aral nda çok farkl rakamlar bildirilmektedir. Bu farkl l k; yap lan baz çal flmalarda eski tan kriterlerinin kullan lmas ndan, çal flmalar n geriye dönük ve az say da hasta ile yap lm fl olmas ndan, nörolojik tutulumun tan mlanmas nda objektif klinik ya da elektrofizyolojik kriterlerin kullan lmamas ndan ve heterojen bir hasta grubu kullan lmas ndan kaynaklanabilir. [3] SjS de nörolojik tutulum kad nlarda 4 30 kat daha s kt r. [4] Klinik pratikte hastalar, dizestezi, yan c a r, artralji, miyalji gibi ekstremite a r lar ndan ve vertigo, yüzde k zar kl k, terleme bozukluklar, diyare, konstipasyon gibi otonom sinir sistemi semptomlar ndan flikayet ederler. [4] letiflim / Correspondence: Doç. Dr. Ediz Dalk l ç. Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal ve Romatoloji Bilim Dal, Görükle, Bursa. e-posta: edizinci@hotmail.com Ç kar çak flmas / Conflicts of interest: Ç kar çak flmas bulunmad belirtilmifltir. / No conflicts declared. doi: /raed Karekod / QR code:

2 Nörolojik bulgular %40 80 olguda SjS geliflmeden öncü semptomlar fleklinde olabilir. Nörolojik bulgular genifl bir spektrum içerisinde yer al r. SjS de sinir sistemi tutulumlar periferik ve santral sinir sistemi fleklinde ayr larak incelenebilir. [4] Bu ay r ma ek olarak nöropsikolojik bulgular da ayr bir bafll k alt nda ele al nacakt r. Periferik Sinir Sistemi Periferik nöropati bulgular SjS olgular n n yaklafl k %10 unda görülür ve %80 olguda semptomlar SjS tan s ndan önce bafllar. Bu nedenle duysal nöropati aç s ndan de- erlendirilen hastalarda SjS tan da ak lda tutulmal d r. [5] Duysal, sensorimotor, küçük lif nöropatisi daha s k görülmekle birlikte, nadir olarak kranial mononöropati, demyelinizan poliradikulonöropati, mononöritis multipleks ve otonom nöropati de görülebilir. [3] Periferik sinir sistemi bulgular n afla daki 7 bafll k alt nda özetleyebiliriz: Duysal ataksi Periferik nöropatisi olan hastalar n yaklafl k %40 nda görülür. Motor semptomlar olmadan derin duysal sinirler etkilenir. Bafllang ç semptomu genelde ayak ve el parmaklar nda paresteziler fleklindedir, tek tarafl bafllay p ekstremiteler, gövde hatta yüze yay labilir. Alt ekstremitelerde koreiform hareketler görülebilir. Kas gücü ileri evreye kadar korunmufltur, kullanmamaya ba l kas atrofisi geliflebilir. Yayg n arefleksi duysal ataksiyle ba lant l d r ve ilerlemifl vakalarda tekerlekli sandalyeye kadar gidebilir. [3] A r l duysal nöropati Hastalar n yaklafl k %20 sinde görülür ve duysal ataksi olmadan da SjS de görülebilir. Küçük lif nöropatisi saf duysal nöropatinin bir tipidir. Bafllang ç semptomu genelde tek tarafl, ekstremitelerin uç k s mlar nda a r l, kronik disestezilerdir. Tipik olarak herhangi bir elektrofizyolojik bulgusu yoktur. Testler hasta uyumuna ba l oldu undan güvenilir sonuç vermez. En güvenilir tan sal test cilt biyopsisidir. Cilt biyopsisinde epidermal sinir liflerindeki azalm fl dansite küçük liflerin nöropatisini destekler. Sural sinir biyopsisi önerilmez. [3,4] Duysal trigeminal nöropati Hastalar n %17 sinde gözlenir. Trigeminal bölgeye s - n rl parestezi ve uyuflukluk vard r. SjS deki trigeminal sinir disfonksiyonu Gasser ganglionu hasar nedeniyledir. Oftalmik alan etkilenmedi inden korneal refleksler korunur. [6] Mononöritis multipleks Hastalar n %12 sinde gözlenir. Ekstremitelerin distalinde asimetrik akut, a r l disesteziler vard r. Motor ve duysal semptomlar epizodik olarak geliflir ve di er sinir dallar na da ilerler. Tablonun h zl bafllang c vaskülitik bir patterni düflündürmektedir. Vaskülitik nöropatiyi göstermek için sural sinir biyopsisi gerekebilir, biyopside aksonal dejenerasyon, fibrinoid nekroz ve mononükleer vasküler ya da perivasküler enflamasyon gözlenir. Tedavide glikokortikoidler ve di er immunsupresif ajanlar kullan l r. [6,7] Kranial nöropatiler Hastalar n %5 inde gözlenir. En s k VII, VIII, III, IV ve VI. kafa çiftleri etkilenir. Yüz felci (VII. sinir), nöral sa rl k ve vestibüler disfonksiyon (VIII. sinir) ve diplopi (III, IV, VI. sinir) görülebilir. [8] Radikülopati Hastalar n %4 ünde gözlenir. lerleyici bir duysal bozukluk ve kas güçsüzlü ü ile karakterize duysal ve motor disfonksiyon vard r. Primer lezyon spinal sinir köklerindedir. Beyin omurilik s v s nda protein konsantrasyonu genelde artm flt r ancak pleositoz yoktur. [9] Otonomik nöropati Hastalar n %3 ünde gözlenir. Nadiren otonomik nöropati SjS nin baflvuru semptomu olabilir. [10] Ortostatik hipotansiyon, kar n a r s, kab zl k, diyare, üriner semptomlar, pupillerde fl a yavafl cevap görülür. [6,7] Periferik nöropati; palpable purpura, düflük C4 kompleman düzeyi, mikst monoklonal kriyoglobülinemi, glomerülonefrit gibi ciddi sistemik bulgular olan hastalarda geç bir bulgu olarak ortaya ç kabilir. [11] Ancak periferik nöropatinin benign durumlarda da baflvuru semptomu oldu u çal flmalar mevcuttur. [6,7] Ayr ca sensorimotor polinöropati ile lenfoma geliflme riskinde art fl da iliflkilendirilmifltir. Bu yüzden sensorimotor polinöropati ve sistemik tutulumu olan SjS hastalar lenfoma geliflimi aç - s ndan daha yak n takip edilmelidir. [11] Periferik nöropatilerin tedavisinde amitriptilin, nortriptilin gibi antikolinerjik yan etkilerin belirgin oldu u trisiklik antidepresan ilaçlardan kaç nmak gerekir. Bu nedenle semptomatik tedaviye gabapentin ile bafllamak daha uygundur. Glikokortikoid veya di er immunsupresif tedavilere yan t vermeyen motor veya duysal nöropatilerde intravenöz immunglobulin yararl olabilir. [6,12,13] Glikokortikoidlerin özellikle SjS iliflkili multiple nöropati ve kranial nöropatilerde etkili oldu u gösterilmifltir. [6] SjS iliflkili duysal ataksik nöropati ve küçük lif nöropatilerinin tedavisinde intravenöz immunglobulin tedavisinin etkinli ini gösteren yay nlar mevcuttur. [14,15] Santral Sinir Sistemi Santral sinir sistemi (SSS) primer SjS de SLE nin SSS tutulumuna benzer bulgularla ortaya ç kabilir. SjS da SSS RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 6 Say / Issue 2 Aral k / December

3 tutulumunun s kl tart flmal d r, %20 25 gibi yüksek s kl klara karfl l k %2 10 gibi düflük oranlar da mevcuttur. Bu de iflen oranlar tan sal kriterlerin olmamas ve özellikle MR yorumlamalar ndaki farkl l klardan kaynaklanmaktad r. SSS tulumunun patogenezinden iki faktör sorumlu tutulmaktad r. Birincisi direkt mononükleer hücre infiltrasyonu, ikincisi ise vaskülittir. [16] Beyin veya spinal kordun herhangi bir parças etkilenebilir. Bir veya daha fazla odakl tekrarlayan epizodlar aras nda uzun süreli hastal ks z dönemler olabilir ancak sinsi ve ilerleyici bir nörolojik hasar da oluflabilir. SSS tutulumu potansiyel olarak ciddi sonuçlara yol açabilece inden mutlaka ak lda tutulmal d r, bulgular erken dönem bafllanacak immunsupresif ajanlarla bir miktar kontrol alt na al nabilir. Ayr ca, anti-ssa (Ro) pozitifli inin a r SSS hastal için belirleyici olabilece ini belirten baz çal flmalarda mevcuttur. [17] SjS da SSS bulgular genifl bir spektrum içerisinde yer al r: Fokal lezyonlar Motor veya duysal kay p, inme veya serebellar sendromlar fleklinde görülebilir. Difüz beyin lezyonlar Akut veya subakut ensefalopati veya kognitif bozukluklardan belirgin depresyona kadar olan psikiyatrik bulgulard r. Spinal kord tutulumu Akut transvers miyelit veya ilerleyici miyelopati fleklinde olabilir. Vaka bildirimleri fleklinde nöromiyelitis optika (Devic sendromu) olgular da vard r. Tetraparezi, paraparezi, sfinkter inkontinans ve çeflitli duysal semptomlar görülebilir. [8,18] Subakut aseptik menenjit Aseptik menenjitin nedeni bilinmemektedir. Virüsler veya baz ilaçlar afl r duyarl l a neden olabilir veya meningeal hücrelere karfl geliflen antikor reaksiyonu patogenezde rol oynayabilir. [19] Korea lk semptom olarak bildirilmifltir. Optik nörit Retrobulber optik nöropatiye sekonder bilateral görme kayb tan mlanm flt r ve baz vakalarda körlük bafllang ç semptomu olabilir veya bir k sm nda geç bir komplikasyon fleklinde ortaya ç kar. Devic sendromunun bir parças fleklinde de olabilir. SjS de optik sinir tutulumunun patogenezinde iskemik vaskülit ve demyelinizasyonun birlikte rol oynad düflünülmektedir. [8] SSS bulgular multipl sklerozu (MS) taklit eder, altta yatan patoloji vaskülit, tromboz, periventriküler gliozis, perivasküler alanda dilatasyon veya demiyelinizasyon olabilir. [20] MR incelemede genellikle MS benzeri beyaz cevher lezyonlar görülür. [18] SjS ve SSS tutulumu olan hastalar n beyin dokusu histopatolojik olarak incelendi inde, küçük damarlarda mononükleer enflamasyon ve iskemik hemorajik vaskülopati görülür. [21] Kontrollü çal flmalar olmamas na karfl l k gözlemsel vaka serilerinde glikokortikoid ve siklofosfamidin yararl etkileri belirtilmektedir. [18] SjS hastalar nda tromboembolik olaylar daha s kt r ve antifosfolipid antikorlarla da ba lant l d r ve bu grup olgularda antikoagülan tedaviler daha ön planda gelmektedir. Yine baz Alzheimer ve MS hastalar otonomik nöropati ve demiyelinizan sürece ba l olarak kuruluk semptomlar gösterebilir ve yanl fll kla SjS olarak de erlendirilebilirler, bu da SjS d fl hastal klar n tedavisinde gecikmelere neden olabilir. Nöropsikolojik Bulgular Haf zada zay flama ve konsantrasyon bozuklu u gibi kognitif bozukluklar ve uyku bozukluklar na SjS olgular nda daha s k rastlanmaktad r. Anksiyete ve depresyon oranlar n n ayn yafl kontrol grubu ve RA hastalar na göre daha fazla oldu u da bildirilmektedir. Bu bulgular n patofizyolojik mekanizmas tam olarak bilinmemektedir. Altta yatan bir vaskülit veya kronik hastal a olan reaksiyon muhtemel mekanizmalar olarak belirtilmektedir. A r, uyku bozukluklar, depresyon gibi semptomlar kognitif fonksiyon bozukluklar n n patogenezine katk yapabilir. SSS tutulumuna ba l a r kognitif bozukluk ve demans nadirdir ancak steroid tedavisine yan t veren demans vakalar da bildirilmifltir. [18] SjS; s k rastlanan ancak tan gecikmesinin de s k yafland bir hastal kt r. Yayg n, net tan mlanamayan a r - lar, halsizlik, kognitif bozukluklar, depresyon bulgular - n n mekanizmas tam olarak çözülememifltir. Tüm bu bulgular ve bunlarla ba lant l nöropati bulgular hastalar n hayat kalitesinde belirgin azalma yapmaktad r. SjS de özellikle sinir sistemi tutulumunda tedavi seçenekleri k - s tl olmakla beraber baz yeni biyolojik ajanlar umut verici olabilir. Ancak yak n zamanda yay nlanan, küçük, geriye dönük bir çal flmada vaskülitik olmayan lezyonlarda ritüksimaba yeterli cevap olmad belirtilmektedir. [22] Sjögren Sendromu ve Vaskülit Vaskülit, SjS nin ekstraglandüler bulgular ndan biri olarak kabul edilir. SjS ye özgü olan bir vaskülit alt gru- 64 Dalk l ç E, Coflkun BN. Sjögren sendromunda sinir sistemi tutulumu ve vaskülit

4 bu olmamakla birlikte SjS de baz gruplar belirlenmifltir. Sekonder SjS daki vaskülit bulgular genelde ba lant l oldu u SLE gibi bir hastal kla alakal d r, bu nedenle burada bahsedece imiz vaskülit primer SjS de görülen bulgular olacakt r. Vaskülit kavram çok genifl bir kavramd r ve hemen hemen tüm organ ve sistemler etkilenebilir, ancak bunlar içerisinde sinir sistemi ve özellikle cilt bulgular daha ön plandad r. Vaskülit kabaca damar enflamasyonudur. Arterler veya venlerde oluflan tutulum; kanama, a r, deri, sinirler veya iç organlarda hasar ve fonksiyon bozukluklar yla sonuçlanabilir. Serolojik aç dan pozitif (anti-ro, anti-la) olgularda ekstraglandüler tutulumlar daha s kt r. [17 23] SjS da görülen vaskülit tiplerinin büyük ço unlu unu küçük damar tutulumlar ve daha az s kl kta orta çapta damar tutulumlar oluflturur. Primer SjS de rastlanan vaskülit tipleri Tablo 1 de özetlenmifltir. Primer SjS de kutanöz vaskülit görülme s kl yap - lan çeflitli çal flmalarda %9 32 oran nda belirtilmektedir. [24,25] Lökositoklastik vaskülit en s k görülen kutanöz vaskülit tipidir. SjS de asl nda en s k görülen cilt bulgusu Raynaud fenomenidir, ciltte vaskülit bulgusu olarak da düz veya palpabl purpura ön plandad r. Döküntülerin en s k görüldü- ü bölge alt ekstremitedir. SjS deki kutanöz vaskülitlerin yar s ndan fazlas tek epizod gösterir ve tekrarlamaz. [23] SjS de anti-ro ve anti-la pozitifli i ve hastal k süresinin artmas yla beraber vaskülit görülme s kl da artmaktad r. Düflük kompleman düzeyleri, kriyoglobülin varl ve vaskülit olmas mortalite art fl nda etkili faktörlerdir. Kriyoglobülinemik vaskülit ve SjS birlikteli i olan olgular artm fl non-hodgkin lenfoma geliflimi ile iliflkilendirilmifltir. [24 26] Son zamanlarda SjS ve poliarteritis nodosa [27] veya SjS ve ANCA iliflkili granülomatoz vaskülit olgular da artan s kl klarda bildirilmektedir. [28] Sistemik tutulum olmadan görülen hiperglobülinemik purpura gibi lezyonlar s k elastik giysilerden, uzun süre ayakta durmaktan kaç nma, otururken aya yukar - da tutma ve topikal steroid uygulama gibi basit yöntemlerle tedavi edilebilir. Hafif-orta vaskülitler steroid olmayan antienflamatuarlar, kolflisin, hidroksiklorokin, metotreksat veya k sa süreli kortikosteroid tedaviye cevap verebilir. A r, duyu kayb veya ekstremitelerde güç kayb daha ciddi vaskülit lehinedir. Baz olgularda orta çapta damarlar ve böbrek, gastrointestinal sistem, sinir sistemi etkilenerek organ hasarlar na neden olabilir. Bu grup olgularda yüksek doz kortikosteroid, azatiopirin, siklofosfamid gibi daha kuvvetli immunsupresif tedaviler gerekir. Sistemik nekrotizan vaskülitlerde son y llarda ritüksimab da baflar yla kullan lmaktad r. Yap lan çal flmalarda vaskülitik tutulumun Tablo 1. Küçük damar SjS de küçük ve orta damar vaskülitleri. Waldenstrom bening hiperglobülinemik purpura Kapillerit Kriyoglobülinemik vaskülit Hipergamaglobülinemik purpura Lökositoklastik anjiitis Lenfositik vaskülit Mononükleer inflamatuar vasküler hastal k Nötrofil inflamatuar vasküler hastal k Palpabl purpura Ürtikeryal vaskülit Venülit Orta damar Granülomatöz arterit Mononöritis multipleks Nekrotizan vaskülit Sistemik nekrotizan vaskülit aksine nonvaskülitik SjS iliflkili nöropatide ritüksimab kullan m hayal k r kl yaratmas na karfl l k daha fazla hasta say s n n oldu u ileri çal flmalara ihtiyaç vard r. [22] Sonuç olarak; SjS de nörolojik tutulum çok genifl spektrumda olabilir. Tan koymadaki güçlükler, standart tan kriterlerinin olmamas farkl prevelans sonuçlar na neden olmaktad r. Ayr ca geciken tan lar hastalar n yaflam kalitesini düflürmekte kimi zaman da hareket k s tl - l, lenfoma gibi ilerlemifl komplikasyonlara neden olmaktad r. Bu sebeple SjS tan l hastalarda nörolojik tutulum ak lda tutulmal ve daha yak n takip edilmelidir. Kaynaklar 1. Fox RI. Sjögren s syndrome. Lancet 2005;366: Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al; European Study Group on Classification Criteria for Sjögren's Syndrome. Classification criteria for Sjögren s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61: Pavlakis PP, Alexopoulos H, Kosmidis ML, et al. Peripheral neuropathies in Sjögren s syndrome: a critical update on clinical features and pathogenetic mechanisms. J Autoimmun 2012;39: Gono T, Kawaguchi Y, Katsumata Y, et al. Clinical manifestations of neurological involvement in primary Sjögren s syndrome. Clin Rheumatol 2011;30: Chai J, Logigian EL. Neurological manifestations of primary Sjögren s syndrome. Curr Opin Neurol 2010;23: Mori K, Lijima M, Koike H, et al. The wide spectrum of clinical manifestations in Sjögren s syndrome-associated neuropathy. Brain 2005;128: RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 6 Say / Issue 2 Aral k / December

5 7. Grant IA, Hunder GG, Homburger HA, Dyck PJ. Peripheral neuropathy associated with sicca complex. Neurology 1997;48: Delalande S, de Seze J, Fauchais AL, et al. Neurologic manifestations in primary Sjögren syndrome: a study of 82 patients. Medicine (Baltimore) 2004;83: Dalakas MC; Medscape. Advances in the diagnosis, pathogenesis and treatment of CIDP. Nat Rev Neurol 2011:7: Barendregt PJ, Markusse HM, Man In t Veld AJ. Primary Sjögren s syndrome presenting as autonomic neuropathy. Case report. Neth J Med 1998;53: Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JP, Moutsopoulos HM. Clinical evolution, morbidity and mortality of primary Sjögren s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2000;29: Dworkin RH, O Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidencebased recommendations. Pain 2007;132: Takahashi Y, Takata T, Hoshino M, Sakurai M, Kanazawa I. Benefit of IVIG for long-standing ataxic sensory neuronopathy with Sjögren s syndrome. IV immunoglobulin. Neurology 2003;60: Burns TM, Quijano-Roy S, Jones HR. Benefit of IVIg for long-standing ataxic sensory neuronopathy with Sjögren s syndrome. Neurology 2003;61: Wakasugi D, Kato T, Gono T, et al. Extreme efficacy of intravenous immunoglobulintherapy for severe burning pain in a patient with small fiberneuropathy associated with primary Sjögren s syndrome. Mod Rheumatol 2009;19: Talal N, Sokoloff L, Barth WF. Extrasalivary lymphoid abnormalities in Sjögren s syndrome (reticulum cell sarcoma, pseudolymphoma, macroglobulinemia). Am J Med 1967;43: Alexander EL, Ranzenbach MR, Kumar AJ, et al. Anti-Ro(SS- A) autoantibodies in central nervous system disease associated with Sjögren s syndrome (CNS-SS): clinical, neuroimaging, and angiographic correlates. Neurology 1994;44: Fauchais AL, Magy L, Vidal E. Central and peripheral neurological complications of primary Sjögren's syndrome. Presse Med 2012;41: Ishida K, Uchihara T, Mizusawa H. Recurrent aseptic meningitis: a new CSF complication of Sjogren s syndrome. J Neurol 2007;254: Alexander EL, Beall SS, Gordon B, et al. Magnetic resonance imaging of cerebral lesions in patients with the Sjögren s syndrome. Ann Intern Med 1988;108: Alexander EL. Neurologic disease in Sjögren s syndrome: mononuclear inflammatory vasculopathy affecting central/ peripheral nervous system and muscle a clinical review and update of immunopathogenesis. Rheum Dis Clin North Am 1993;19: Mekinian A, Ravaud P, Hatron PY, et al. Efficacy of rituximab in primary Sjögren's syndrome with peripheral nervous system involvement: results from the AIR registry. Ann Rheum Dis 2012;71: Scofield RH. Vasculitis in Sjögren s syndrome. Curr Rheumatol Rep 2011;13: Ramos-Casals M, Anaya JM, Garcia-Carrasco M, et al. Cutaneous vasculitis in primary Sjögren s syndrome: classification and clinical significance of 52 patients. Medicine (Baltimore) 2004;83: García-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, et al. Primary Sjögren syndrome: clinical and immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients. Medicine (Baltimore) 2002;81: Brito-Zeron P, Ramos-Casals M, Bove A, et al. Predicting adverse outcomes in primary Sjögren s syndrome: identification of prognostic factors. Rheumatology (Oxford) 2007;46: Prajs K, Bobrowska-Snarska D, Ska a M, Brzosko M. Polyarteritis nodosa and Sjögren's syndrome: overlap syndrome. Rheumatol Int 2012;32: Guillot X, Solau-Gervais E, Coulon A, Debiais F. Sjögren's syndrome with ANCA-associated crescentic extramembranous glomerulonephritis. Joint Bone Spine 2009;76: Dalk l ç E, Coflkun BN. Sjögren sendromunda sinir sistemi tutulumu ve vaskülit