Nöromiyelitis optika hastal spektrumunda posteriyor geri dönüflümlü ensefalopati sendromu

Transkript

1 05_ ( ) 5/23/09 12:02 PM Page 155 Nöromiyelitis optika hastal spektrumunda posteriyor geri dönüflümlü ensefalopati sendromu S.M. Magaña, BS M. Matiello, MD S.J. Pittock, MD A. Mceon, MD V.A. Lennon, MD, PhD A.A. Rabinstein, MD E. Shuster, MD O.H. antarci, MD C.F. Lucchinetti, MD B.G. Weinshenker, MD Yaz flma adresi ve reprint istekleri için Dr. Brian G. Weinshenker, Department of Neurology, Mayo Clinic College of Medicine, 200 First Avenue SW, Rochester, MN ÖZET Amaç: Posteriyor geri dönüflümlü ensefalopati sendromu () infarkt n efllik etmedi i vazojenik subkortikal ödem ile karakterizedir. Hipertansif krizler ve immünsupresif tedaviler ile iliflkili olmas n n yan nda nöromiyelitis optika (NMO) ile ba lant l bulunmam flt r. Yöntemler: Bir epizodu yaflam fl ve efllik eden NMO spektrum hastal (NMOSH) olan, NMO-immünglobulin G (IgG) pozitif befl kad n hastan n klinik ve nörogörüntüleme özellikleri incelendi. Ayn zamanda ba ms z bir baflka kohortundan 14 hastada aquoporin-4 (AQP4) su kanal otoantikorununun (NMO-IgG) varl araflt r ld. Bulgular: Tüm hastalarda ye ani geliflen konfüzyon ve bilinç bulan kl efllik etmekteydi. Ensefalopati tablosu 7 gün içinde tamamen geriledi. ile iliflkili komorbid hastal klar ya da giriflimler aras nda ortostatik hipotansiyon, plazma de iflimi, IV immünglobulin tedavisi ve yüksek doz IV metilprednizolon yer almaktayd. Beyin MRG sinde primer olarak bilateral frontal, pariyetooksipital ve serebellar bölgelerde T2 a rl kl (T2A) kesitlerde hiperintens sinyal de ifliklikleri saptand. Üç hastan n lezyonlar oldukça simetrikti ve gadolinyum tutulumu mevcuttu. Takip nörogörüntüleme örneklerinde T2 hiperintens ya da gadolinyum tutulumu gösteren lezyonlar n 5 hastan n tamam nda tam ya da tama yak n flekilde kayboldu u görüldü. NMOSH si olmayan hastalar NMO-IgG negatifti. Sonuçlar: NMOSH hastalar n n baz lar nda beyin lezyonlar na vazojenik ödem efllik edebilmekte ve posteriyor geri dönüflümlü ensefalopati sendromuna () yol açabilmektedir. Aquaporin-4 otoimmünitesine ba l suyun girifl ve ç k fl ndaki bozukluk, kan bas nc anormallikleri olan ve h zl s v kaymalar yapan yöntemler ile tedavi edilen NMOSH hastalar nda e yatk nl n nedeni olabilir. Neurology 2009;72: SÖZLÜ ADC = görünen difüzyon katsay s ; AQP4 = aquaporin 4; DAG = difüzyon a rl kl görüntüleme; FLAIR = s v bask lamal inversiyon geri dönüflümü; Gd = gadolinyum; IgG = immünglobulin G; IVIg = IV immünglobulin; IVMP = IV metilprednizolon; UYTM = uzunlamas na yayg n transvers miyelit; NMO = nöromiyelitis optika; NMOSH = NMO spektrum hastal ; ON = optik nörit; PLD = plazma de iflimi; = posteriyor geri dönüflümlü ensefalopati; T2A = T2 a rl kl. Posteriyor geri dönüflümlü ensefalopati sendromu () infarkt n efllik etmedi i, genellikle simetrik ve daha çok beynin arka bölümlerinin tutuldu u, geri dönüflümlü subkortikal vazojenik ödem ile karakterize nörolojik bir hastal kt r. linik bulgular aras nda ensefalopati, nöbetler, bafla r s ve görsel semptomlar yer al r. 1 3 eklampsi gibi hipertansif krizler ya da immünsupresan ilaçlar ile tetiklenebilir. 4 7 Nöromiyelitis optika spektrum hastal klar (NMOSH) ile daha önceden iliflkilendirilmemifltir. Nöromiyelitis optika (NMO) MSS nin demiyelinizan, idiyopatik, inflamatuvar bir hastal olup çocuklarda semptomatik beyin lezyonlar n n görüldü ü bilinmesine karfl n genellikle omurilik ve optik sinirlerin ön planda tutulmas ile karakterizedir. 8 Tipik olarak omurilik lezyonlar, akut miyelit ata s ras nda 3 vertebral segmentten daha Departments of Neurology (S.M.M., M.M., S.J.P., A.M., V.A.L., A.A.R., O.H.., C.F.L., B.G.W.), Laboratory Medicine and Pathology (S.J.P., V.A.L.) ve Immunology (V.A.L.), Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN ve Department of Neurology (E.S.), Mayo Clinic Jacksonville, FL. Beyan: Dr. Lennon, Lucchinetti ve Weinshenker AQPA otoantijen ile ba lant l entellektüel özellikler için telif ücreti almaktad r. Copyright 2009 by AAN Enterprises Inc. 155

2 05_ ( ) 5/23/09 12:02 PM Page 156 uzundur ve hastal n bafllang c nda beyin lezyonu yoktur, aquaporin-4 e (AQP4) özgü immünglobulin G (IgG) (NMO-IgG) otoantikoru pozitiftir NMOSH, NMO nun s n rl ya da bafllang ç formlar olup, NMO-IgG seropozitif hastalarda tekrarlay c uzunlamas na yayg n transvers miyelit (UYTM) ya da tekrarlay c optik nörit (ON) ile karakterizedir NMO-IgG MSS de iki yönlü su ak fl n kontrol eden bask n su kanal olan AQP4 ün ekstrasellüler bölümüne ba lan r. 15 Daha önceden biz ve di er yazarlar NMO hastalar nda beyin lezyonlar n n görülebilece ini bildirmifltik. Bu lezyonlar genellikle nonspesifik ve asemptomatik subkortikal T2 hiperintensiteler olmas na ra men ender olarak periventriküler, diensefalik ya da beyin sap nda yer al p semptomatik olabilir Biz NMOSH hastalar nda in klinik ve radyolojik diyagnostik özelliklerini tarif etmeyi ve baz olgular nda AQP4 kanalopatisinin patogenezdeki olas rolünü tart flmay amaçlad k. YÖNTEMLER Saptama ve veri toplanmas. Mayo linik ten klinik-serolojik veritaban ndan Ekim 2002 ve May s 2006 tarihleri aras nda takip edilmifl 5 hasta belirledik. Tüm hastalar NMO ölçütlerini doldurmakta ya da ten önce tekrarlay c UYTM geçirmifl ve Mayo linik Nöroimmünoloji Laboratuvar nda immünfloresans ile NMO-IgG seropozitifli i belirlenmiflti. T bbi kay tlardan afla da belirtilen veriler topland : demografik özellikler, hastal k süresi, klinik bulgular, tan s ndan önceki ve sonraki tedaviler ve semptomlar n n bafllang c ndaki kan bas nc. Üç hastada BOS sonuçlar da mevcuttu. Ek olarak daha önceden yay nlanan bir kohortundan (n = 36) 14 hastada NMO-IgG için serum örnekleri de vard. 20 Serum örnekleri al nanlarda risk faktörleri ya da komorbiditeler için seçim yanl l yoktu. Testler ya da NMOSH klinik tan lar na kör olarak gerçeklefltirildi. Çal flma Mayo lini i Enstitüsü Etik urulu taraf ndan onayland. Nörogörüntüleme. Ensefalopatik olaydan önce ve sonra tüm hastalar n en az ndan bir beyin MRG si vard. T2 a rl kl (T2A), T1A+ gadolinyum (Gd), difüzyon a rl kl görüntüleme (DAG), görünen difüzyon katsay s (ADC) haritalamas ve FLAIR sekanslar s ras nda ve sonras nda afla da belirtilen radyografik özellikler aç s ndan de erlendirildi: lezyon yeri, Gd tutulumu, bafllang - c ndan ilk ve sonraki nörogörüntülemelere kadar geçen sürede ve görüntülemeler aras ndaki sürede lezyonlardaki durum. BULGULAR Hastalar n demografik özellikleri ve predispozan faktörler. Befl hastan n tamam beyaz kad nlardan oluflmaktayd (tablo). Üçünde NMO ve ikisinde tekrarlay c UYTM vard. s ras ndaki ortalama yafl 48 (aral k y l) idi. NMOSH nin medyan süresi 6 y ld (3 aydan 24 y la kadar). Birinci ve ikinci hastalarda UYTM ata n n 9 ve 13. günlerinde geliflmiflti. Üçüncü hastada (hasta 5) ise vazojenik ödemin efllik etti i bir komadan ç kmakta iken parapleji saptanm fl ve UYTM lezyonu görülmüfltü. Geriye kalan iki hastan n yak n dönemde ON ya da UYTM ata olmam flt. Dört hastan n i tetikleyebilecek komorbid durumu ya da giriflimi vard : ortostatik hipotansiyon ve PLD (n = 1), IVIg (n = 1), ortostatik hipotansiyon ve s rtüstü hipertansiyon (n = 1) ve ortostatik hipotansiyon ve s rtüstü hipertansiyon ile yüksek doz IVMP (n = 1). omorbid faktörün fark edilmesi ya da giriflim ile geliflimi aras ndaki medyan süre 24 saatti (aral k 24 saat ile 7 gün). linik bulgular. Tüm hastalarda konfüzyon ya da bilinç bulan kl vard. Üçünde koma geliflti. Üç hastada nistagmus ve diplopi (n = 1), kortikal körlük (n = 1) ve sadece diplopi (n = 1) gibi görsel bozukluklar vard. Ensefalopatik sendrom tüm hastalarda tamamen geriledi, medyan iyileflme süresi 4 gündü (aral k: 1 ila 7 gün). Hiçbirinde nöbet görülmedi. lk olarak bir baflka kurumda görülen ve daha sonra Mayo linik e sevk edilen bir hastada in bafllang - c nda kan bas nc kay tlar elimizde yoktu. Üçüncü hastan n kan bas nc 220/140 mm Hg idi ve bu da muhtemelen e katk da bulunuyordu (tablo). Üç hasta için tedavi gördü: bir hastada PLD, bir hastada ortostatik hipotansiyon için kullanmakta oldu u midodrin pressör tedavisi kesilerek IVMP tedavisi, bir hastada da IVMP ve IVIg tedavileri yap ld. Laboratuvar çal flmalar. NMOSH grubu. ndirekt immünfloresans ile NMO IgG, 5 hastan n tamam nda saptand (medyan titre 7680; aral k: ). s ras ndaki BOS analizinde 4 hastada lenfositik pleositoz (medyan lökosit 23, aral k: 4 69), 2 hastada protein yüksekli i (ortalama 80 mg/dl; aral k 76 84; normal referans de er mg/dl) saptand. Hiçbir hastada oligoklonal bant saptanmad. grubu (seçilmemifl). Daha önceden kohortunda yer alan 14 hastan n 13 ü NMO- IgG için seronegatifti. On dördüncü hasta ise orjinal seride NMO ve hastal klar olan seropozitif bir hastayd ve bizim NMOSH grubunda 3. hasta olarak yer ald. 20 Bu nedenle NMOSH s olmayan 156 Neurology 72 February 24, 2009

3 05_ ( ) 5/23/09 12:02 PM Page 157 Tablo kohortunun klinik ve radyolojik özellikleri Demografi/klinik özellikler 1. Hasta 2. Hasta 3. Hasta 4. Hasta 5. Hasta Medyan/oran Cinsiyet 5/5 sırasında yaş/yıl Altta yatan tanı tuytm tuytm NMO NMO NMO Hastalık süresi, yıl omorbidite/tetikleyici faktör ( e kadarki süre, gün) PLEX, labil B (1) IVIg (7) Ortostatik labil BP (1) IVMP, labil BP (1) Yok () (1) ten önce, NMO atağı ( e kadarki süre, gün) Evet (9) Evet (13) Hayır (yok) Hayır (yok) Evet (md) 3/5 semptomları oma, nistagmus, diplopi onfüzyon, kortikal körlük Letarji, konfüzyon, koma Sersemlik, diplopi Afazi, ajitasyon, koma sırasında kan basıncı, mm Hg 80/60 146/86 220/ /74 md 133/80 tedavisi Yok PLD IVMP, sıvı tedavisi Yok IVIg ve IVMP linik düzelme derecesi (süre, gün) (7) (1) (1) (6) (md) 5/5 (4) Laboratuvar çalışmaları NMO-IgG titresi BOS U Lökosit % Lenfosit Nörogörüntüleme özellikleri Lezyon yeri Frontal 4/5 orpus kallozum 3/5 Talamus 1/5 Pariyetooksipital 5/5 Serebellum 3/5 Simetrik 3/5 DAG kısıtlanması U U 3/3 Gadolinyum tutulumu U 3/4 ontrol görüntüleme intervali, gün DAG deki düzelmenin derecesi Md Yok 1/2, 1/2 yok T2 deki düzelmenin derecesi ısmi ısmi Yok ısmi 3/5 ısmi, 1/5 tam, 1/5 yok Gadolinyum tutulumundaki düzelmenin derecesi Md 2/2 = posteriyor geri dönüşümlü ensefalopati; tuytm = tekrarlayıcı, uzunlamasına transvers miyelit, NMO = nöromiyelitis optika, IVIg = IV immünglobulin, IVMP = iv metilprednizolon, B = kan basıncı, md = mevcut değil, DAG = difüzyon ağırlıklı görüntüleme, T2A = T2 ağırlıklı; N/A = uygulanamaz. hastalar n n hiçbiri NMO-IgG için seropozitif de ildi. Nörogörüntüleme. Befl hastada ensefalopati tablosunun gelifliminden sonraki 24 saat içinde yap lan MRG çal flmalar nda hastalar n tümünde T2A sinyal anomalileri, dört hastan n üçünde Gd tutulumu, üç hastan n üçünde de DAG k s tlanmas, üç hastan n ikisinde ADC sinyal art fl (2. ve 3. hastalar) (flekil ve flekil e-1, Neurology, saptand. Hiçbir hastada infarkt düflündüren ADC sinyal düflüklü ü yoktu. T2A sinyal de iflikli i izlenen alanlar aras nda frontal (n = 4), pariyetooksipital (n = 5), talamus (n = 1), korpus kallozum (n = 3), serebellum (n = 3) yer almaktayd. Tüm hastalarda lezyonlar bilateraldi ve 1, 2 ve 3. hastalarda simetrikti. Hastalar n tümünde nörogörüntüleme tekrarland (medyan süre 10 gün; aral k: 4 gün 10 ay). ontrol nörogörüntülemelerde T2A sinyal anomalilerinin tamamen geriledi i Neurology 72 February 24,

4 05_ ( ) 5/23/09 12:02 PM Page 158 Şekil Nöromiyelitis optika spektrum hastalığı posteriyor geri dönüşümlü ensefalopati sendromu olan üç hastanın nörogörüntülemesi 1. Hasta DAG ADC FLAIR T1A GD+ DAG ADC FLAIR/TA2 T1A+GD sırasında sonrasında 4. Hasta 5. Hasta sırasında sonrasında Görüntüler takip eden MRG sekanslarına göre verilmiştir. DAG = difüzyon ağırlıklı görüntüleme; FLAIR = sıvı baskılamalı inversiyon geri dönüşümü; T2A = T2 ağırlıklı, T1A+Gd = T1 ağırlıklı gadolinyum. Üst sıra sırasındaki nörogörüntülemeyi, alttaki sıra ise sonrasında tekrarlanan nörogörüntülemeyi göstermektedir. DAG (hasta 1) vazojenik ödem ile uyumlu bulgular görülmektedir; kontrol görüntülemelerde hem DAG hem de T2 sinyal anomalilerinin düzeldiği görülmektedir. Dördüncü hastada gadolinyum tutulumu tamamen, T2 sinyal anomalileri ise kısmen gerilemişti. Beşinci hastada asimetrik, kontrast tutulumu gösteren lezyonlar vardı, takibinde T2A sinyal artışında minimal gerileme görüldü. Şekil e 1 de ( 2 ve 3 nolu hastaların nörogörüntülemeleri verilmiştir. (n = 1), k smi geriledi i (n = 3) ve hiç düzelme olmad (n = 1) görüldü. Takip T1A Gd incelemesi yap labilen iki hastan n ikisinde de gadolinyum tutulumunun tamamen geriledi i izlendi. s ras nda DAG k s tlanmas olan iki hastadan birinde kontrol görüntülemede tam düzelme kaydedildi. TARTIfiMA Bizim serimizdeki hastalar n; ensefalopati, görsel bozukluklar ve MRG de h zla düzelen vazojenik ödem ile uyumlu bulgular gibi birçok aç dan tipik özellikleri bulunmaktayd. Serimizdeki baz hastalar n frontal tutulum, gri madde/kortikal lezyonlar, 20 unilateral lezyonlar, asimetrik lezyonlar, 21 bazal gangliyon lezyonlar, derin beyaz madde ve tüm hemisferi tutan s n r alan lezyonlar, 21 kanama, 20,22 Gd tutulumu, 20,22,23 birleflen lezyonlar, 20 beyin sap ve serebellar tutulum, korpus kallozum lezyonlar 21 ve geri dönüflümsüz klinik tablo gibi atipik özellikleri olsa da günümüzde in klinikoradyolojik spektrumunun daha genifl oldu u kabul edilmektedir. Hastalar n %26 s nda geri dönüflümsüz MRG sinyal anomalileri olabilmektedir. 20 Bizim serimizde hastalar n hepsinde bafllang c ndan sonraki 7 gün içinde klinik tablo tamamen düzelmifl ve tekrarlay c klinik epizodlar görülmemifltir. Nörogörüntüleme bulgular n n gerilemesi k smi olmufl, medyan 7 günde befl hastan n birinde T2A sinyal anormallikleri tamamen gerilemifl, iki hastan n ikisinde de Gd tutulumu tamamen silinmifltir. Gd tutulumunun gerilemesi büyük ihtimalle T2A hiperintensitelerin gerilemesinden önce olmaktad r. Lezyonlar n gerilemesinin saptanabilmesi için kontrol görüntülemenin ideal zaman henüz belirlenmemifltir. 20 ki hastada Gd tutulumu gösteren lezyonlar n olmas NMOSH temelinde beyin enflamasyonunun üzerine su kanal fizyolojisinin eklenerek vazojenik ödeme neden oldu unun bir göstergesi olabilir. Enflamasyonun 158 Neurology 72 February 24, 2009

5 05_ ( ) 5/23/09 12:02 PM Page 159 bir di er bulgusu da 4 hastan n 3 ünde BOS ta pleositoz görülmesidir. Ek olarak h zla gerileyen bir koma tablosu olan 5. hastada görüntülemede vazojenik ödem, sa ve sol hemisferlerde asimetrik kontrast tutulumu gösteren lezyonlar görülmüfl, beyin biyopsisinde aksonlar n k smen korundu u fokal demiyelinizasyon ve yayg n makrofaj infiltrasyonu saptanm flt r. Çal flmam z n retrospektif yürütülmesi, atipik olgular n bulunmas nedeniyle AQP4 otoimmünitesi olan hastalarda, kan bas nc nda oynamalara neden olan ya da osmotik/s v stresi yaratan tedaviler (örn., IVIg ya da PLD) görmüfl hastalardaki akut hastal ktan daha s k görüldü ünü rahatl kla söyleyememekteyiz. Ancak bu hastalar n de erlendirildi i süre zarf nda Mayo linik te 70 hastada daha NMO-IgG pozitifli i saptanm flt r. ender görülen bir hastal k olmas na ra men Mayo linik te görülen NMO-IgG 70 hastan n 5 inde (%7) saptanm flt r. Bu durum NMOSH ve in birlikte görülmesinin bir tesadüf olmad n düflündürtmektedir. Befl hastan n ikisi (%40) bir srail kohortundan, NMO-IgG pozitif, klinik NMOSH s olan ve akut dissemine ensefalomiyelit benzeri sendrom tan s alm fl hastalard r. linik özellikleri ve radyolojik de erlendirmeleri benzeridir. Yazarlar bu lezyonlar n gelifliminde aquaporin 4 e özgü IgG nin rolü olabilece ini öne sürmektedir. 24 Ayn zamanda IgG ile AQP4 ün fonksiyonel bozuklu unun bir knockout fenomene neden olup bu hastalarda beyin ödemini artt rabilece ini düflünmek mant kl d r. Nörogörüntüleme tan mlamalar ndaki ilerlemelere ve klinik ba lamdaki ortak görüfle ra men in etiyopatogenezi halen bilinmemektedir. En çok kabul gören görüfl sempatik inervasyonu ve otoregülasyonu göreceli daha az olan posteriyor beyin bölgelerinde kan beyin geçirgenli i artm fl hastalarda beyin perfüzyonundaki ani de iflikliklerdir. 25 AQP4 otoimmünitesine ba l MSS deki su ak fl ndaki de ifliklikler serebral perfüzyonun h zl oynamalar gösterdi i (örn., kan bas nc n ya da ozmotik gradyan de ifltiren tedaviler) hastalarda geliflimine bir yatk nl k olabilir. AQP4 olmayan farelerde kan beyin bariyerinin su geçirgenli i azalm flt r ve bu nedenle vahfli tip hayvanlara göre daha az sitotoksik ödem izlenmifltir. 26 Ancak AQP4 olmayan farelerde, intraparenkimal s v infüzyonu sürekli hale geldi inde intrakraniyal bas nç ve beyin s v miktar daha yüksek olmaktad r. 27 Bu nedenle AQP4 hem sitotoksik ödemin gelifliminde hem de vazojenik ödemin çözülmesinde önemlidir. Biz, MSS de AQP4 su kanal fonksiyonlar n n otoimmüniteye ba l bozuklu unun di er hastal klara oranla daha fazla riski tafl d n öne sürmekteyiz. Bu çal flmada daha önceden bildirilmifl kohortundan 20 al nan serumlardaki NMO-IgG seronegatiflik, NMO nun te sadece az say da olguyu oluflturdu unu ve bu hastalar n da özellikle önceden NMOSH s olan hastalar oldu unu düflündürtmektedir. NMO daki beyin lezyonlar heterojendir ve bafll ca ensefalopati oluflturan, tamamen geri dönüflümlü simetrik ya da yayg n lezyonlardan, 4 ve 5. hastalarda görüldü ü gibi afazi gibi fokal nörolojik semptomlar oluflturan bilateral, ancak asimetrik lezyonlara ve nörogörüntülemede yayg n Gd tutulumuna kadar de iflkenlik gösterebilir. Bu spektrum NMO da beyin lezyonlar n n patogenezindeki ikili do ay göstermektedir: Bir uçta beyin su kanallar n n fonksiyonel pertübasyonu ve MSS den su ak fl n n blokaj ile yayg n, simetrik serebral vazojenik ödemin oluflmas, di- er uçta ise persistan T2 sinyal anomalilerinin görüldü ü bölgelerde aquaporin-4 e karfl inflamatuvar atak ve fokal nörolojik bulgular yer almaktad r. mmün kompleks birikimi ile iliflkili inflamatuvar lezyonlar daha önce bildirildi i gibi hem y k c ve demiyelinizan, hem de y k c ve demiyelinizan olmadan olabilir. 28 Bu son bahsedilen lezyonlar n patogenezinde AQP4 spesifik otoantikorlar n rolü, AQP4 immünreaktivitenin seçici yok edilmesi ve ayn zamanda AQP4 eksprese eden hücrelere otoantikorlar n in vitro etkileri ile desteklenmektedir. 29,30 4 A ustos 2008 de al nd. Son haliyle 6 Ekim 2008 de yay na kabul edildi. AYLAR 1. Hauser RA, Lacey DM, night MR. Hypertensive encephalopathy: magnetic resonance imaging demonstration of reversible cortical and white matter lesions. Arch Neurol 1988;45: Schwaighofer BW, Hesselink JR, Healy ME. MR demonstration of reversible brain abnormalities in eclampsia. J Comput Assist Tomogr 1989;13: Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996;334: Truwit CL, Denaro CP, Lake JR, DeMarco T. MR imaging of reversible cyclosporin A-induced neurotoxicity. AJNR Am J Neuroradiol 1991;12: Appignani BA, Bhadelia RA, Blacklow SC, et al. Neuroimaging findings in patients on immunosuppressive therapy: experience with tacrolimus toxicity. AJR Am J Roentgenol 1996;166: Small SL, Fukui MB, Bramblett GT, Eidelman BH. Immunosuppression-induced leukoencephalopathy from tacrolimus (F506). Ann Neurol 1996;40: Singh N, Bonham A, Fukui M. Immunosuppressiveassociated leukoencephalopathy in organ transplant recipients. Transplantation 2000;69: Mceon A, Lennon VA, Lotze T, et al. CNS aquaporin-4 autoimmunity in children. Neurology 2008;71: Neurology 72 February 24,

6 05_ ( ) 5/23/09 12:02 PM Page Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006;66: Lennon VA, Wingerchuk DM, ryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004;364: Lennon VA, ryzer TJ, Pittock SJ, et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005;202: de Seze J, Arndt C, Jeanjean L, et al. Relapsing inflammatory optic neuritis: is it neuromyelitis optica? Neurology 2008;70: Matiello M, Lennon VA, Jacob A, et al. NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis. Neurology 2008;70: Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis. Ann Neurol 2006;59: Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP. The molecular basis of water transport in the brain. Nat Rev Neurosci 2003;4: Pittock SJ, Lennon VA, recke, et al. Brain abnormalities in neuromyelitis optica. Arch Neurol 2006;63: Pittock SJ, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, et al. Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression. Arch Neurol 2006;63: Poppe AY, Lapierre Y, Melancon D, et al. Neuromyelitis optica with hypothalamic involvement. Mult Scler 2005; 11: Matsushita T, Matsuoka T, Ishizu T, et al. Anterior periventricular linear lesions in optic-spinal multiple sclerosis: a combined neuroimaging and neuropathological study. Mult Scler 2008;14: Lee VH, Wijdicks EF, Manno EM, Rabinstein AA. Clinical spectrum of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Arch Neurol 2008;65: Bartynski WS, Boardman JF. Distinct imaging patterns and lesion distribution in posterior reversible encephalopathy syndrome. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28: Mcinney AM, Short J, Truwit CL, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome: incidence of atypical regions of involvement and imaging findings. AJR Am J Roentgenol 2007;189: Covarrubias DJ, Luetmer PH, Campeau NG. Posterior reversible encephalopathy syndrome: prognostic utility of quantitative diffusion-weighted MR images. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23: Eichel R, Meiner Z, Abramsky O, Gotkine M. Acute disseminating encephalomyelitis in neuromyelitis optica: closing the floodgates. Arch Neurol 2008;65: Schwartz RB, Jones M, alina P, et al. Hypertensive encephalopathy: findings on CT, MR imaging, and SPECT imaging in 14 cases. AJR Am J Roentgenol 1992;159: Manley GT, Fujimura M, Ma T, et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med 2000;6: Papadopoulos MC, Manley GT, rishna S, Verkman AS. Aquaporin-4 facilitates reabsorption of excess fluid in vasogenic brain edema. FASEB J 2004;18: Lucchinetti CF, Mandler RN, McGavern D, et al. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic s neuromyelitis optica. Brain 2002;125: Roemer SF, Parisi JE, Lennon VA, et al. Pattern-specific loss of aquaporin-4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis. Brain 2007;130: Hinson SR, Pittock SJ, Lucchinetti CF, et al. Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitis optica. Neurology 2007;69: Neurology 72 February 24, 2009