KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri

Transkript

1 KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri Türkan TATLICIOĞLU Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara. ÖZET KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüm dünyada önemli morbidite ve mortalite nedeni bir sağlık sorunu olmasına rağmen henüz tam anlaşılmış değildir. Tedavi seçenekleri oldukça sınırlı olup, yeni tedavi stratejilerine acilen ihtiyaç vardır. KOAH da geliştirilmekte olan yeni tedavi ajanları içinde önemli bir grup ilaç, antiinflamatuvar etkileri olduğu gösterilen fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleridir. Fosfodiesterazlar hücre içi ikincil haberci moleküller olan siklik adenozin monofosfatı (camp) parçalayarak inaktive eden enzimlerdir. Pek çok yapısal ve inflamatuvar hücrede mevcut olup, bu hücrelerde camp ın inaktivasyonu proinflamatuvar bir kaskadla sonuçlanmaktadır. Bu nedenle kronik inflamasyonla seyreden KOAH da, camp inaktivasyonunun fosfodiesteraz enzim inhibisyonu ile önlenmesi, fosfodiesteraz enzimlerini potansiyel hedef haline getirmiştir. KOAH inflamasyonunda rol oynayan başlıca fosfodiesteraz ağırlıklı olarak inflamatuvar hücreler ve hava yolu düz kasında yer alan PDE-4 olup, çalışmalar PDE-4 tipine selektif inhibitörlere odaklanmıştır. Halen faz III klinik çalışmaları aşamasında iki selektif PDE-4 inhibitörü silomilast ve roflumilasttır. Çalışmalar silomilast ve roflumilastın önemli antiinflamatuvar etkileri ile KOAH da akciğer fonksiyonları, atak sıklığı ve yaşam kalitesine olumlu etkide bulunduklarını ortaya koymuştur. Her ne kadar bu ilaçların KOAH ın doğal gelişimine etkisi ve uzun sürede güvenilirliğini değerlendiren yeni çalışmalara ihtiyaç olsa da, silomilast ve roflumilastın önemli antiinflamatuvar ve klinik etkileri ile KOAH tedavisinde umut veren farmakolojik ajanlar oldukları söylenebilir. Anahtar Kelimeler: Fosfodiesteraz, fosfodiesteraz inhibitörleri, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), silomilast, roflumilast. SUMMARY Selective phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitors in COPD Türkan TATLICIOĞLU Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Türkan TATLICIOĞLU, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Beşevler, ANKARA - TURKEY turkant@gazi.edu.tr 472

2 Tatlıcıoğlu T. Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a worldwide health problem resulting in significant morbidity and mortality; however, it could not be understood totally so far. Treatment options for the disease are quite limited and there is an urgent need for new treatment strategies. Among new therapeutic agents that are under development, a group of significant importance is phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitors shown to have antiinflamatory actions. Phosphodiesterases are the enzymes responsible from the breakdown and inactivation of cyclic adenosine monophoshate (camp) which is an intracellular second messenger molecule. They are present in several structural and inflammatory cells, in these cells the inactivation of camp results in a proinflammatory cascade. So, in COPD which goes together with chronic inflammation, prevention of camp inactivation via phosphodiesterase enzyme inhibition made phosphodiesterase enzymes potential targets. Main phosphodiesterase playing a part in COPD is PDE-4 which is prodominantly present in inflammatory cells and airway smooth muscle cells. The studies therefore focused on inhibitors selective to PDE-4 subtype. The two selective PDE- 4 inhibitors that are at Phase III clinical trial stage are cilomilast and roflumilast. The studies have demonstrated that antiinflammatory effects of cilomilast and roflumilast positively contribute to the respiratory function, frequency of exacerbations and quality of life of COPD patients. Despite we need new studies to evaluate the influence of these agents on the natural course of COPD as well as their long-term safety; we can certanly comment that cilomilast and roflumilast are promising hope in COPD treatment by their clinical and antiinflammatory effects. Key Words: Phosphodiesterase, phosphodiesterase inhibitors, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cilomilast, roflumilast. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), büyük oranda sigara içiminin neden olduğu progresif ve tam reversibl olmayan hava akımı obstrüksiyonu ile karakterize, aynı zamanda önemli sistemik etkiler ve komorbiditeler ile seyreden kronik inflamatuvar bir akciğer hastalığıdır. Dünya genelinde yaygınlığı giderek artmakta olan birkaç hastalıktan biri olup, en yaygın görülen kronik morbidite ve mortalite nedenleri arasında 5. sırada yer almaktadır (1). Önümüzdeki yıllarda hastalığın mortalitesinin daha da artacağı ve 22 yılında 3. sırada ölüm nedeni olacağı beklenmektedir (2). KOAH neden olduğu sakatlıklar, iş gücü kayıpları ve sağlık harcamaları ile de toplumlar ve sağlık kuruluşlarında ciddi boyutlarda ve giderek artan sosyoekonomik yük nedeni bir hastalıktır. Tüm dünyada sakatlığa göre düzeltilmiş yıl (DALY) kayıplarının önde gelen nedenleri arasında 199 yılında 12. sırada yer alırken, 22 yılında iskemik kalp hastalığı, majör depresyon, trafik kazaları ve serebrovasküler hastalıklardan sonra 5. sırada yer alması beklenmektedir (2). KOAH bir sağlık sorunu olarak bu denli önemine rağmen ve özellikle son yıllarda sayıları hızla artmakta olan pek çok araştırmaya rağmen henüz tam anlaşılmış değildir ve tedavi seçenekleri oldukça sınırlıdır. Mevcut tedaviler semptomatik olup, sigaranın bıraktırılması ve uzun süreli oksijen tedavisi dışında hiçbir tedavinin KOAH ın progresyonuna etkisi bilinmemektedir (3-5). Bu nedenlerle yeni hedeflere yönelik, hastalığın klinik seyrini değiştirebilecek daha etkin farmakolojik tedavilerin geliştirilmesine acilen gereksinim vardır. Ancak yeterli sayıda hayvan çalışmasının olmayışı, klinik araştırmalarda ilaçların en iyi nasıl test edileceğine ait yöntemlerin belirsizliği, tedavi etkinliğini değerlendiren belirteçler konusunda bilgi yetersizliği ve çoğu hastada KOAH ile birlikte başka hastalıkların da bulunması gibi nedenler KO- AH da ilaç geliştirirken sorun yaratmakta, ilaç çalışmalarını engellemektedir (6). Bunlara rağmen belirlenen pek çok hedef molekül için klinik öncesi ve klinik araştırma evrelerinde ilaç araştırmaları devam etmektedir. Bunlar arasında yakın gelecekte KOAH tedavisinde kullanılması beklenen iki farmakolojik ajan, halen faz III klinik çalışmaları ve ruhsat aşamalarında olan antiinflamatuvar selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri silomilast ve roflumilasttır. Bu derlemede, KOAH yakın gelecek tedavisinde yer alması beklenen bu iki antiinflamatuvar farmakolojik ajanın hastalığın tedavisindeki potansiyel rolleri; antiinflamatuvar etkileri, etki mekanizmaları ve bu iki ilaçla yapılan başlıca klinik çalışmaların gözden geçirilmesi ile ele alınmıştır. 473

3 KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri KOAH DA İNFLAMASYON KOAH ın günümüzde en yaygın kullanılan tanımı, The Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) KOAH a küresel yaklaşım oluşumu tarafından önerilen tanımlamadır. GOLD un 21 yılına ait KOAH tanısı, tedavisi ve önlenmesi için küresel strateji başlıklı uzlaşı raporunda KOAH; Tam olarak reversibl olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuvar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmıştır (7). Daha önceki tanımlamalar ile sadece hava akımı sınırlanması mevcudiyeti ile tarif edilen KOAH ın ilk kez bu tanımla aynı zamanda kronik inflamatuvar bir hastalık olduğu belirtilmiş ve son yıllara ait araştırmaların çoğu bu inflamatuvar cevabın natürüne odaklanmıştır. KOAH da kronik hava akımı sınırlanmasının nedeni de akciğerde oluşan bu kronik inflamatuvar proçesin yol açtığı parankim harabiyeti (amfizem) ve küçük hava yollarında başlıca inflamasyon ve fibrozisin yol açtığı obstrüksiyon (obstrüktif bronşiyolit veya küçük hava yolu hastalığı) dur (8). KOAH da başlıca risk faktörü olan sigara içimi hava yolları epitel yüzeyinde oksidan hasara yol açarak inflamasyonu başlatmaktadır. İnflamasyonda rolü olan başlıca hücreler makrofajlar, T lenfositler (özellikle CD8+) ve nötrofillerdir. Ancak epitel hücreleri yanında eozinofiller, mast hücreleri, dendritik hücreler, B lenfositler, natürel killer hücrelerin de bu inflamasyonda yer aldığı bilinmektedir (9). Başlıca nötrofil elastaz, matriks metalloproteinazları gibi proteazlar; tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), interferon-gama (IFN-α), interlökin (IL)-1β ve IL-6 gibi sitokinler; IL-8 gibi kemokinlerin rol oynadığı bu yoğun inflamatuvar cevap, KOAH ın başlıca patogenetik bulgusu olan doku harabiyeti ile sonuçlanmaktadır (1). İnflamasyona ilaveten proteinaz-antiproteinaz denge bozukluğu ve başlıca inflamatuvar hücrelerden açığa çıkan serbest oksijen radikallerinin neden olduğu oksidan/antioksidan dengesizliği de KO- AH patogenezinde önemli rol oynar. KOAH ın patogenezinden anlaşıldığı üzere başlıca tedavisi antiinflamatuvar tedavidir. Günümüzde, inhale steroidler ile sağlanan ve sağlanmaya çalışılan sınırlı gelişmeler dışında henüz inflamasyonu baskılayan herhangi bir terapötik ajan mevcut değildir. Geliştirilmekte olan yeni antiinflamatuvar tedavi ajanları içinde önemli bir grup ilaç, antiinflamatuvar etkileri olduğu gösterilen selektif PDE-4 inhibitörleridir. FOSFODİESTERAZ (PDE) NEDİR? Siklik nükleotid PDE, hücre içi ikincil haberci moleküller olan siklik adenozin monofosfat (camp) ve siklik guanozin monofosfatı (cgmp) hidrolize ederek parçalanmalarına neden olan enzimlerdir. Her iki nükleotid de PDE enzimlerinin varlığına bağlı olarak stabil değildir. Hava yollarında her iki nükleotidin hücre içi yüksek konsantrasyonları, protein kinaz A ve B nin aktivasyonu üzerinden etki ile düz kas relaksasyonuna neden olmakta ve pek çok immün ve inflamatuvar hücrenin aktivasyonunu baskılamaktadır. camp ın hücre içi artışı, etkisini protein kinaz A (PKA) aktivasyonu üzerinden göstererek mast hücre, eozinofil, nötrofil, monosit ve lenfosit gibi pek çok immün ve inflamatuvar hücrenin kemotaksisini, aktivasyonunu ve degranülasyonunu baskılamakta, hava yolu düz kas hücresinin gevşemesine neden olmakta, düz kas mitogenezisini baskılamakta ve eksitatör nonadrenerjik nonkolinerjik (NANC) liflerin etkinliğini baskılarken inhibitör NANC liflerin etkinliğini artırmaktadır (11). PDE enzimi ile inflamatuvar hücrelerde camp ın 5AMP a parçalanarak inaktivasyonu, proinflamatuvar bir kaskadla sonuçlanmaktadır. Bu nedenle kronik inflamasyonla seyreden KOAH da, yeni ilaç geliştirirken camp ın inaktivasyonunun PDE enzim inhibisyonu ile önlenmesi, PDE enzimlerini potansiyel hedef haline getirmiştir. PDE enziminin genetik olarak farklı alt tiplerinin varlığının fark edilmesi ile şimdiye kadar 11 adet PDE enzimi ayırt edebilmiştir (Tablo 1) (12). Bunlar dizilimleri, substrat spesifisiteleri, kofaktör gereksinimleri ve inhibitörlere olan duyarlılıkları açısından birbirlerinden farklıdır. PDE leri fonksiyonel açıdan ayırt eden başlıca faktör, onların camp ve cgmp ye olan rölatif afiniteleridir. PDE izoenzimleri arasında camp a oldukça yüksek selektif PDE, PDE-4 olup KOAH patogene- 474

4 Tatlıcıoğlu T. Tablo 1. Fosfodiesteraz enzimlerinin dokulara dağılımı ve fonksiyonları PDE Başlıca doku/organ dağılımı camp/cgmp afinitesi PDE-1 Kalp, beyin, akciğer, düz kas PDE-2 Adrenal bez, kalp, akciğer, karaciğer, trombosit PDE-3 Kalp, akciğer, karaciğer, trombosit, immün hücre camp-selektif PDE-4 camp-spesifik HPDE-4 Beyin, paryatal hücre, immün hücre, hava yolu düz kası LPDE-4 İmmün hücre (bazofil, eozinofil, makrofaj, mast hücre, monosit, nötrofil, T hücre, B hücre) Hava yolu düz kası PDE-5 Akciğer, trombosit, düz kas cgmp-spesifik PDE-6 Fotoreseptörler cgmp-spesifik PDE-7 İskelet kası, kalp, böbrek, beyin, T hücre camp-spesifik PDE-8 Testis, karaciğer, iskelet kası, kalp, böbrek, beyin, T hücre camp-selektif PDE-9 Böbrek, karaciğer, akciğer, beyin cgmp-spesifik PDE-1 Testis, beyin camp-selektif, cgmp-sensitif PDE-11 İskelet kası, böbrek, karaciğer, hipofiz cgmp-sensitif zinde rol alan nötrofil, makrofaj, CD4+ ve CD8+ gibi pek çok inflamatuvar hücre ile hava yolu düz kas hücreleri ve endotel hücreleri gibi yapısal hücrelerde eksprese olmaktadır. KOAH inflamasyonunda rol oynayan başlıca PDE nin PDE 4 olduğu görülmektedir (12). Son yıllarda PDE-4 ün de alt tiplerinin varlığı saptanmıştır. Bunlardan şimdilik A, B, C ve D harfleri ile tiplenen 4 tanesi ayırt edilebilmiştir. PDE-4 A, ilgili tüm hücrelere dağılmışken PDE- 4 B, özellikle akciğer, kalp, beyin ve iskelet kasında; PDE-4 C, neonatal dokularda ve kısmen de immün ve inflamatuvar hücrelerde yoğunlaşmıştır (13). PDE-4 B nin inflamatuvar hücrelerde diğer alt tiplerden daha önemli olduğunun ve antiinflamatuvar etkilere aracı olduğunun görülmesi ile, çalışmalarda PDE-4 B tipine selektif inhibitörlere odaklanılmıştır. PDE-4 D ise antiinflamatuvar etkisi daha az olup, santral etkisi ile bulantı ve kusmadan sorumlu tutulmaktadır. PDE- 4 B inhibitörleri etkin antiinflamatuvar etki ve daha az bulantı ve kusma ile daha geniş terapötik aralığa sahiptir (14). FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ ve KOAH PDE enziminin alt tiplerinin ayırt edilmesi ve PDE-4 ün solunum yolu inflamasyonunda rolünün ve öneminin anlaşılması ile PDE enziminin tüm alt tiplerini inhibe eden teofilin den daha güçlü etkili ve özellikle daha az yan etkili selektif PDE-4 inhibitörlerine odaklanarak, PDE-4 selektif inhibitörleri sentez edilmiştir. PDE-4, yukarıda belirtildiği gibi, KOAH da inflamatuvar sürecin pek çok fazında etkin role sahiptir. PDE-4 ün selektif inhibisyonu, camp düzeyinde artış ile bronkodilatasyon yanında proinflamatuvar mediatörlerin inhibisyonuna neden olarak ve antiinflamatuvar mediatörlerin açığa çıkışını artırarak antiinflamatuvar etki göstermektedir (Şekil 1) (15). Selektif PDE-4 inhibitörlerinin inflamasyon dışında, KOAH da progresif fonksiyon kaybına katkıda bulunan fibrotik skar ve hava yolu duvarı yeniden yapılanma proçesine de etkilerine ait kanıtlar vardır. İn vitro çalışmalarda, PDE-4 inhibisyonunun, fibroblast kemotaksisini ve fibroblast aracılı ekstraselüler matriks kontraksiyonunu inhibe ettiği; silomilastın TNF-α ile fibroblastlardan matriks metalloproteinaz (MMP)-1 ve MMP-9 un açığa çıkışını inhibisyonda etkili olduğu gösterilmiştir (16,17). KOAH da hava yolu inflamasyonuna sekonder oluşan doku destrüksiyonu da MMP nin ekspresyonundaki artışla ilişkilidir. Son veriler, PDE-4 inhibisyonunun KO- AH patogenezinde önemli rol oynayan iki önem- 475

5 KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri Mast hücre Hava yolu düz kas hücresi Eozinofil T-hücre PDE-4 inhibitörleri Fibroblast Epitel hücresi Makrofaj Silomilast Roflumilast Mukoz bezler Nötrofil Duyusal sinirler Şekil 1. PDE-4 inhibitörlerinin inflamatuvar ve yapısal hücreler üzerine inhibisyon etkileri (15). li sitokinin TNF-α ve granülosit-makrofaj koloni stimüle eden faktör (GM-CSF) ün de baskılanmasına yol açtığını göstermektedir (18). Bu bulgular KOAH da PDE-4 inhibitörlerinin yararlarını daha da güçlendirmiştir. Özetle PDE-4 aktivitesini inhibe eden bileşikler geliştirmenin bilimsel temeli, şu üç kritik bulguya dayanmaktadır: 1. PDE-4, hemen hemen her proinflamatuvar ve immün hücrede camp metabolizmasının temel düzenleyicisidir. 2. Farklı yapısal sınıflardan PDE-4 inhibitörlerinin inflamatuvar hücrelerde in vitro bir seri cevabı baskıladığı gösterilmiştir (Bunlar arasında NADPH oksidaz aktivitesi, degranülasyon, IgE üretimi, proliferasyon, kemotaksis, lipid mediatörleri, sitokinler, histamin üretimi ve salınımı sayılabilir). 3. PDE-4 inhibitörleri in vivo hayvan hava yolu inflamasyon modellerinde etkin bulunmuştur (19). Hayvanlardan elde edilen bulguların insanlarda da geçerli olduğu kabul edildiğinde bu bileşikler KOAH için ilk gerçek antiinflamatuvar farmakoterapiyi oluşturabileceklerdir. Günümüzde başta silomilast ve roflumilast olmak üzere çeşitli selektif PDE-4 inhibitörleri KOAH da klinik deneme aşamasındadır. Bunlardan sadece silomilast [Ariflo, GlaxoSmithKline (GSK)] ve roflumilast (Daxas, ALTANA Pharma) faz III klinik çalışmaları ve ruhsat için başvuru aşamasına gelebilmiştir (silomilastın astımda kullanımı GSK tarafından düşük etkinlik nedeniyle faz II aşamasında durdurulmuştur). Silomilast ile KOAH da faz III çalışmaları yürütülmekte olup, KOAH da kullanımı için 23 yılında Food and Drug Administration (FDA) onayı almıştır. Roflumilast için klinik geliştirme programı hem astım, hem de KOAH da yürütülmekte olup, Altana KOAH ve astımda ruhsat için 24 yılında Avrupa Birliğine başvuru yapmıştır (2). Birinci Kuşak PDE-4 İnhibitörleri (Rolipram) Rolipram gibi birinci kuşak PDE-4 inhibitörlerine ait preklinik çalışmalar hayvan modellerinde akciğer inflamasyonunun etkilendiğini göstermiştir. Ancak bu ajanların santral sinir sistemi (SSS) ve paryatel bezlerde de PDE-4 inhibisyonu nedeniyle bulantı, kusma, asidite gibi ciddi yan etkileri olup kullanımları sınırlıdır (12). Bu nedenle birinci kuşak PDE-4 inhibitörlerinin terapötik indeksini artırmak amacıyla son yıllarda daha yeni PDE-4 inhibitörleri geliştirilmiştir. 476

6 Tatlıcıoğlu T. İkinci Kuşak PDE-4 İnhibitörleri (Silomilast ve Roflumilast) İkinci kuşak PDE-4 inhibitörleri, birinci kuşak inhibitörlere göre daha fazla etkili ve daha az yan etkilidir. Şöyle ki, PDE-4 farklı iki şekilde bulunmaktadır (Tablo 1). Birincisi HPDE-4 olup, başlıca SSS ve paryatal bezlerde bulunur. İkincisi LPDE-4 olup, başlıca immün hücrelerde bulunur. HPDP-4 ü hedefleyen rolipramın aksine, ikinci kuşak bileşikler olan silomilast ve roflumilast başlıca LPDE-4 ü hedeflemekte, böylece terapötik indeks düzelmektedir (21). Silomilast ve roflumilast ağız yolu ile kullanılır. Silomilastın emilimi hızlı ve tamdır. Gıdalarla etkileşmez. Yarılanma ömrü 7-8 saattir, 48 saatte kararlı duruma ulaşılır. İlaçlarla etkileşme olasılığı azdır. Günde 2 kez 15 mg kullanılır. Roflumilast ın biyoyararlanımı %79, yarılanma ömrü saattir. Gıdalar, sigara ve salbutamol, budesonid ile etkileşmez. Günde bir kez 5 µg kullanılır. Roflumilastın antiinflamatuvar ve bronkodilatör etkilerinin silomilasttan daha potent olduğu görülmüştür (22). Silomilast ve roflumilastın en sık görülen yan etkileri bulantı, ishal, kusma, baş ağrısı, baş dönmesi ve daha az oranda karın ağrısı ve nefes darlığı gibi solunum bozukluklarıdır. Bu ilaçların en önemli dezavantajlarının yan etkileri olduğu görüşü vardır. Yan etki insidansı düşüktür, hafiforta dereceli oluşmaktadır ve tedavi sırasında giderek azalmaktadır (22). Silomilast ve Roflumilast ile Klinik Etkinlik Çalışmaları Selektif PDE-4 inhibitörlerinin KOAH da kullanımları ile ilgili ilk çalışma, bu ilaçlarla daha sonra yapılan klinik çalışmaların da temelini oluşturan Compton ve arkadaşlarına ait 6 hafta süreli, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, paralel grup, doz ayarlı faz II çalışmadır (23). Bu çalışmada, 6 hafta süre ile günde 2 kez 5 mg, 1 mg, 15 mg silomilast veya plasebo ile randomize edilen toplam 424 orta dereceli KOAH hastasında farklı dozlarda silomilast ın klinik etkinliği, akciğer fonksiyonları ve sağlığa bağlı yaşam kalitesi üzerine etkisi ile araştırılmıştır. En yüksek doz olan 15 mg silomilast tedavisi ile FEV 1, FVC, PEFR parametrelerinde plaseboya oranla anlamlı artışlar (sırasıyla p<.1, p=.1, p<.1) saptanmıştır. SGRQ ile ölçülen yaşam kalitesinde 6 hafta sonunda plasebodan anlamlı farklı olmasa da iyileşme saptanmıştır. Yan etkiler hafif-orta dereceli olup, tedaviyi bırakmak durumunda kalan hasta sayısı 15, 1, 5 mg dozlarda sırasıyla %13, %12 ve %11 dir. En sık görülen yan etki bulantı olup, gruplar arasında fark mevcut değildir. Faz II çalışmalarda saptanan akciğer fonksiyonları ve yaşam kalitesindeki iyileşmeler üzerine faz III çalışmaları başlatılmıştır. Plasebo kontrollü ve 24 hafta süreli bu çalışmalarda, ilaçların akciğer fonksiyonları ve yaşam kalitesi başta olmak üzere semptomlar, ataklar ve egzersiz toleransına etkileri değerlendirilmeye alınmıştır. GSK tarafından Silomilast klinik geliştirme programı kapsamında gerçekleştirilen, KOAH da silomilastın klinik etkinliğinin araştırıldığı başlıca 4 çalışma vardır (24). 15 mg silomilast günde 2 kez ile 24 hafta süreli, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü ve benzer şekilde tasarlanmış bu çalışmalarda, primer etkinlik parametreleri olarak trough FEV 1 (predoz FEV 1 ) ve SGRQ yaşam kalitesi total skoru değerlendirmeye alınmıştır. Çalışmaların sonucunda FEV 1 de değişik derecelerde ancak hafif bir etki saptanmıştır. Bu 4 çalışmaya ait FEV 1 sonuçları Şekil 2 de görülmektedir. Dört çalışmadan 3 ünde (39, 42 ve 156 no lu) through FEV 1 de silomilast tedavisi ile başlangıca göre hafif bir düzelme (1-3 ml) saptanmıştır. Silomilast ve plasebo tedavi grupları arasında trough FEV 1 değişiklik farkı 3-4 ml olup, bu fark sadece 2 çalışmada (39, 156 no lu) anlamlı bulunmuştur. Through FEV 1 değişikliği farkında saptanan anlamlılık plasebo grubundaki hastaların özellikle ilk 2-4 haftada olmak üzere, through FEV 1 lerindeki bozulmaya bağlıdır. Dördüncü çalışmada ise (91 no lu) silomilast tedavisi ile plaseboya göre anlamlı yarar saptanamamıştır. SGRQ ortalama total skoru, bu 4 çalışma beraber analiz edildiğinde, silomilast alanlarda plasebo alanlara göre 1.34 U daha fazla azalmış olup, fark anlamlı bulunamamıştır. Silomilast bu 4 çalışmadan sadece birinde, KOAH atak riskini azaltmıştır. En sık görülen yan etkiler gastroin- 477

7 KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri Başlangıca göre ortalama değişiklik through FEV 1 (ml) Başlangıca göre ortalama değişiklik through FEV 1 (ml) (a) (c) Kuzey Amerika çalışması 39 Kuzey Amerika çalışması 156 Avrupa çalışması 91 Avrupa çalışması p=.2 p=.1 p=.146 p=.55 Şekil 2. Faz III 4 çalışmaya ait (GlaxoSmithKline kapsamında) Cilomilast ve plasebo tedavileri ile başlangıca göre ortalama trough FEV 1 değişiklikleri (p: tedavi grupları arasındaki fark) (24). (b) (d) Ort. Son Ort. 24 nokta 24 Hafta hafta Hafta hafta p=.24 p=.13 p=.5 p=.44 Son nokta testinal sisteme ait olup, silomilast alanlarda plaseboya göre bulantı üç kez, ishal iki kez, kusma dört kez daha fazladır. Bu etkilerin sıklığı 24 hafta boyunca azalmadan devam etmiştir (24). Silomilast klinik geliştirme programına dahil bu 4 çalışma sonuçlarının komplike ve çelişkili olup, yüz güldürücü olmadığı ortadadır. Silomilast ile gerçekleştirilen oldukça kapsamlı ilk çalışma Rennard ve arkadaşlarına ait 24 hafta süreli, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, paralel grup çalışmadır (25). Bu çalışmada, silomilastın klinik etkinliği, 24 hafta süre ile günde 15 mg silomilast iki kez veya plasebo ile randomize edilen toplam 937 orta-ağır KOAH hastasında akciğer fonksiyonları, sağlığa bağlı yaşam kalitesi ve atak sıklığına etki ile araştırılmıştır. Çalışma boyunca plasebo grubunda FEV 1 de azalma saptanmasına karşın, silomilast tedavisi ile FEV 1 de, 8. haftadan itibaren 6 ay boyunca devam eden ve plaseboya oranla anlamlı farklı ancak başlangıç değerine yakın seyreden bir artış gözlenmiştir (Şekil 3). Çalışma sonunda plasebo ve silomilast tedavisi arasındaki ortalama FEV 1 farkı 8 ml, through FEV 1 farkı da 4 ml olup anlamlı bulunmuştur (p=.2). Through FEV 1 silomilast grubunda sigarayı bırakanlarda plasebodan anlamlı farklı olduğu halde, halen sigara içenlerde anlamlı farklı değildir. SGRQ total skoru plasebodan 4.1 U farklı olup, yaşam kalitesindeki bu iyileşme plaseboya göre anlamlı farklıdır (p=.1). Silomilast grubunda atak olmama olasılığı daha yüksektir (p=.8). Yan etkiler genelde gastro-intestinal yan etkiler olup, ilk 3 haftada görülmüştür ve hafif-orta derecelidir. %9 hasta gastrointestinal yan etki ile tedaviyi bırakmıştır (25). Bu çalışma ile, silomilast klinik geliştirme programına dahil çalışmalardakinden farklı olarak, 24 hafta sonunda silomilast ile plaseboya göre akciğer fonksiyonlarında anlamlı düzelme yanında yaşam kalitesinde klinik olarak önemli ve anlamlı iyileşme ve atak sıklığında anlamlı azalma saptanmıştır. 478

8 Tatlıcıoğlu T. Cilomilast 15 mg x 2 Plasebo Through FEV 1 de ortalama değişiklik (ml) p=.34 p=.16 8 p= p<.1 p=.2 p=.1 Hafta 2 24 Son nokta p<.1 p=.1 Vizitlerde hasta sayıları Son nokta Silomilast Plasebo Şekil 3. Silomilast ve plasebo tedavileri ile başlangıca göre ortalama trough FEV 1 değişiklikleri (p: tedavi grupları arasındaki fark) (25). Silomilast ile yapılan Rennard ve arkadaşlarına ait bu kapsamlı çalışmaya benzer iki çalışma da roflumilast ile gerçekleştirilmiştir (26,27). Rabe ve arkadaşlarına ait faz III, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, paralel grup, doz-ayarlı çalışmada 24 hafta süre ile günde 25 µg, 5 µg roflumilast ya da plasebo ile randomize edilen toplam 1413 orta-ağır (ortalama postbronkodilatör FEV 1 beklenenin %54) KOAH hastasında roflumilastın klinik etkinliği akciğer fonksiyonları, sağlığa bağlı yaşam kalitesi ve atak sıklığına etki ile araştırılmıştır (26). Her iki tedavi ile postbronkodilatör FEV 1 artışı 4. haftada başlayıp, 24 hafta boyunca başlangıca oranla tutarlı bir şekilde yüksek seyrederek tüm vizitlerde başlangıçtan anlamlı farklı bulunmuştur. Plasebo ile FEV 1 8. haftada azalmaya başlayarak bu azalma 24 hafta boyunca devam etmiştir (Şekil 4). Yirmi dört hafta sonunda 25 µg ve 5 µg roflumilast ile bronkodilatör FEV 1 farkı plaseboya göre sırasıyla 74 ml ve 97 ml olup, istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<.1). Roflumilast dozları arasında anlamlı fark yoktur. Sigara içenler ile terk edenler arasında da fark bulunamamıştır. Roflumilast 25 ve 5 µg dozları ile sağlığa bağlı yaşam kalitesinde sağlanan düzelmeler plasebodan anlamlı farklı olmayıp sırasıyla 3.4 U ve 3.5 U olup, klinik anlamlılık sınırı olan 4 U nin altındadır. Atak sayıları da her iki tedavi grubunda plaseboya oranla daha az olup, bu farklılık hafif ataklara aittir. Orta ve ağır ataklar roflumilast tedavisinden etkilenmemiştir. Bu çalışmada en sık görülen yan etki orta ve ağır ataklar ile nazofarenjittir. Özellikle ilk 4 haftada hafif-orta ishal ve bulantı izlenmiştir. Ancak bu etkiler hafif-orta dereceli olup, çalışma sırasında azalarak kaybolmuştur. Yan etki nedeniyle roflumilast 5 ve 25 tedavi gruplarında ve plasebo grubunda sırası ile %15, %1 ve %8 hasta çalışmayı bırakmıştır (26). Araştırmacılar roflumilastın akciğer fonksiyonları, yaşam kalitesi ve atak sıklığına olumlu etkisi ile KOAH da umut veren yeni bir tedavi yaklaşımı olacağı görüşüne varmışlardır. Calverley ve arkadaşlarına ait faz III, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, paralel grup, dozayarlı diğer bir çalışmada, 1 yıl süre ile günde bir kez 5 µg roflumilast ya da plasebo ile randomize edilen toplam 1513 ağır ve çok ağır KOAH (ortalama postbronkodilatör FEV 1, beklenenin %41) hastasında roflumilastın klinik etkinliği ak- 479

9 KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri Başlangıca göre ortalama değişiklik postbronkodilatör FEV 1 (ml) Roflumilast 5 Roflumilast 25 Plasebo Hafta Şekil 4. Roflumilast 25, 5 µg ve plasebo tedavileri ile başlangıca göre ortalama postbronkodilatör FEV 1 değişiklikleri (p<.5, başlangıca göre farklı) (26). ciğer fonksiyonları, sağlığa bağlı yaşam kalitesi ve atak sıklığına etki ile araştırılmıştır (27). Bu çalışma PDE-4 inhibitörleri ile yapılan ilk bir yıllık çalışma olduğu gibi, bu grup ilaçların çok ilerlemiş KOAH da ataklar üzerine etkilerini de araştıran ilk çalışmadır. Roflumilast tedavisi ile bir yıl sonunda, postbronkodilatör FEV 1 de plasebo ile karşılaştırıldığında, 39 ml gibi düşük ancak anlamlı bir artış saptanmıştır (p=.1) (Şekil 5). FEV 1 deki bu düzelme anlamlı olmasına karşın, daha önceye ait çalışmalarda saptanan FEV 1 artışlarından daha küçüktür. Bunun nedeni çalışma grubu hastalarının başlangıç FEV 1 lerindeki düşüklük olabilir. Atak sıklığı ise, roflumilast grubunda plaseboya oranla daha az bulunmakla beraber, anlamlı farklı değildir. Ancak GOLD evre IV hastalarında atak sıklığı plaseboya göre %36 daha az olup, fark anlamlı bulunmuştur (p=.24). SGRQ ile ölçülen yaşam kalitesinde düzelme iki tedavi grubu arasında farklı değildir. Bu çalışmada en sık görülen yan etkiler ishal, bulantı ve baş ağrısıdır. Ancak bu etkiler hafif-orta dereceli olup çalışma sırasında azalarak kaybolmuştur (27). Araştırmacılar roflumilastın çok ağır KOAH da sistemik ya da inhale steroid tedavisine seçenek olabileceği sonucuna varmışlardır. Selektif PDE-4 inhibitörlerinin bütün bu uzun süreli, plasebo kontrollü çalışmaları ile sonuçları anlamlı ya da anlamlılık düzeyine ulaşmamış olsa da akciğer fonksiyonlarında, semptomlarda, yaşam kalitesinde iyileşmeye ve atak riskinde azalmaya neden oldukları görülmektedir. Elde edilen sonuçlar, aynı amaçlı inhale steroid çalışmalarının sonuçları ile karşılaştırıldığında umut vericidir. Bu ilaçlarla gerek akciğer fonksiyonlarında, gerekse yaşam kalitesinde inhale steroidler ile elde edilen iyileşmelere benzer düzelmeler saptanmıştır. Örneğin; postbronkodilatör FEV 1 düzelmesi Rennard ve arkadaşlarına ait silomilast çalışmasında 24 hafta sonunda plasebodan 4 ml farklı, Rabe va arkadaşlarına ait roflumilast çalışmasında 97 ml farklı ve Calverley ve arkadaşlarına ait roflumilast çalışmasında bir yıl sonunda 39 ml farklı bulunmuştur. Bu çalışmalara benzer inhale steroid ile yapılan Tristan çalışmasında da FEV 1 düzelmesi plasebodan sadece 5 ml farklıdır (28). Silomilast ve Roflumilast ile Etki Mekanizmaları Çalışmaları Roflumilast ve silomilastın KOAH da akciğer fonksiyonları, yaşam kalitesi ve atak sıklığına olumlu etkilerine ait mekanizmalar nelerdir? 48

10 Tatlıcıoğlu T. 8 Başlangıca göre ortalama değişiklik postbronkodilatör FEV 1 (ml) Hafta Şekil 5. Roflumilast 5 µg ve plasebo tedavileri ile başlangıca göre ortalama postbronkodilatör FEV 1 değişiklikleri (p=.1, plaseboya göre farklı) (27). Tam açıklanamamış olmakla birlikte olası mekanizma antiinflamatuvar etkidir. Günümüzde hayvan modelleri dahil pek çok in vitro çalışmada, bu ajanlarla inflamatuvar ve immün hücre aktivitesinin baskılandığının gösterilmesine karşın, hastalarda hava yolu hücrelerine etkiyi gösteren pek az çalışma vardır. Selektif PDE-4 inhibitörlerinin antiinflamatuvar etkisini gösteren ilk klinik çalışma Gamble ve arkadaşlarına ait, 12 hafta süreli randomize, çiftkör, plasebo kontrollü, paralel grup çalışmasıdır (29). Bu çalışmada, günde 2 kez 15 mg silomilast veya plasebo ile randomize edilen toplam 59 KOAH hastasında silomilastın antiinflamatuvar etkisi balgam ve bronş biyopsi materyalleri ile araştırılmıştır. Bu amaçla, çalışmanın başlangıcında ve 12 hafta boyunca tekrarlayan vizitlerle indükte balgamda hücre sayısı ile IL-8 ve nötrofil elastaz ölçülmüş, başlangıç ve 1. haftada alınan bronş biyopsilerinde nötrofil, CD8+ ve CD4+ T lenfosit subsetleri ve CD68+ makrofaj sayısına bakılmış; IL-8 ve TNF-α eksprese eden hücreler identifiye edilmiştir. Çalışmanın sonunda silomilast tedavisi ile balgam ölçümleri ve FEV 1 de plaseboya göre değişiklik saptanamadığı halde (ANOVA varyans analizi), bronş biyopsilerinde subepitelyal CD8+ ve CD68+ hücrelerinde tedavi öncesine göre anlamlı azalma saptanmıştır (sırasıyla p=.1, p<.5; ANO- VA). Ayrıca, Poisson analizi ile silomilast tedavisi sonrası saptanan CD8+ ve CD68+ azalmaları plasebo ile karşılaştırıldığında plaseboya göre anlamlı farklı bulunmuş (sırasıyla %48 p<.1, %47 p=.1), subepitelyal nötrofil ve CD4+ hücre sayılarında azalma olduğu görülmüştür. IL-8 ve TNF-α haberci DNA hücrelerinde ve epitelyal nötrofil sayılarında silomilast tedavisine ilişkin anlamlı etki saptanamamıştır. CD8+ ve CD68+ KOAH da doku harabiyetinden sorumlu hücreler olup, silomilast bu hücrelere etki ile doku harabiyetini azaltıyor olabilir. Yazarlar biyopsi ve balgam örnekleri sonuçları arasındaki çelişkinin, silomilast dozunun balgam hücre sayısında değişiklik için az gelmiş olabileceği varsayımı ile açıklanabileceğini ileri sürmüşlerdir. Gamble ye ait bu çalışma, aynı zamanda KOAH da herhangi bir ilaçla hava yolu dokusu inflamatuvar hücrelerinde azalmayı gösteren ilk çalışmadır. Selektif PDE-4 inhibitörlerinin antiinflamatuvar etkisini gösteren bir başka önemli çalışma da Profita ve arkadaşlarına aittir (18). Bu çalışmada, 1 KOAH hastası, 14 normal kontrol ve KO- 481

11 KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri AH ı bulunmayan 1 sigara içen kişide, bronş epiteli ve balgam hücrelerinde TNF-α, IL-8 ve GM-CSF gibi nötrofil kemoatraktanların açığa çıkışına silomilastın inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Bu amaçla, bronş epitel hücreleri ve indükte balgam örneklerinden izole edilen balgam hücrelerinin 1 µmol silomilast varlığında ya da silomilast olmaksızın 24 saatlik kültürlerinde ELISA yöntemi ile mediatör düzeyleri ve kemotaktik aktivite ölçülmüştür. Bronş epitel ve balgam hücrelerinden TNF-α ve IL-8 açığa çıkışı KOAH da, sigara içenler ve normallerdekine oranla anlamlı yüksek bulunmuştur (sırasıyla p<.1, p<.1). GM-CSF ise sadece balgam hücrelerinde saptanabilmiş ve düzeyi KO- AH da, sigara içenler ve normallerdekinden anlamlı daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla p<.1). Silomilast, bronş epiteli ve balgam hücrelerinden açığa çıkan TNF-α düzeylerini ve balgam hücrelerinden açığa çıkan GM-CSF yi anlamlı olarak azaltmıştır (sırasıyla p=.5, p=.3). Ancak IL-8 inhibisyonu anlamlı değildir. Balgam hücrelerinde ve bronş epitel hücrelerinde silomilast ile tedavi sonrası nötrofil kemotaksisinin anlamlı azaldığı görülmüştür (sırasıyla p<.6, p<.8). Silomilastın TNF-α ve GM- CSF yi inhibe ettiği halde IL-8 i inhibe edememesinin nedenlerini yazarlar üç olasılıkla açıklamışlardır: a. Silomilast konsantrasyonu ya da inkübasyon süresi yetersiz kalmış olabilir. b. Hava yollarında IL-8 açığa çıkışı sadece camp tarafından modüle edilmemektedir. Bu yollardan bir kısmına silomilast etki etmeyebilir. c. Silomilastın inhibisyon etkisi hastalığın ağırlığına göre değişebilmektedir. Grootendorst ve arkadaşları, yakınlarda roflumilastın antiinflamatuvar etkisini araştıran 12 hafta süreli, çapraz ve plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirmişlerdir (3). Bu amaçla postbronkodilatör FEV 1 beklenenin %35-75 olan toplam 38 KOAH hastasında indükte balgamda inflamasyon hücre sayısı ve yüzdesi ile balgam ve kanda inflamatuvar belirteçlere bakılmış, ayrıca FEV 1 e etki değerlendirilmiştir. Roflumilast tedavisi ile pre ve postbronkodilatör FEV 1 de plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı artış saptanmıştır (sırasıyla p<.1 ve p=.18). Roflumilast tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında total hücre sayısı, nötrofil, eozinofil, makrofaj ve lenfosit sayılarında azalma olduğu görülmüştür (Şekil 6). Total hücre sayısında plaseboya göre %34 kadar anlamlı azalma (p=.2), özellikle p=.23 p=.5 p=.17 6 Mutlak hücre sayısı (başlangıca göre değişiklik % si) Artma Plasebo Roflumilast Azalma -4 Total hücre sayısı Eozinofil Nötrofil Şekil 6. Roflumilast ve plasebo tedavileri ile total hücre, nötrofil ve eozinofil sayılarında değişiklikler (3). 482

12 Tatlıcıoğlu T. nötrofil ve eozinofil sayılarında anlamlı azalmalar (sırasıyla p=.2 ve p<.1) saptanmıştır. Roflumilast ile inflamatuvar mediatör düzeylerinde de plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı azalmalar olmuştur. Balgamda IL-8, nötrofil elastaz, eozinofilik katyonik protein, α2-makroglobulin ile kanda TNF-α da plaseboya göre anlamlı azalma saptanmıştır (hepsi için p<.5). Başlıca yan etki ishal ve baş ağrısı olup, tüm yan etkilerin geçici olduğu gözlenmiştir. Yan etki nedeniyle sadece üç hasta çalışmayı bırakmıştır (3). Bu çapraz plasebo kontrollü çalışma roflumilastın antiinflamatuvar etkisini araştıran ilk çalışmadır. Araştırmacılar tedavi süresinin kısa olmasının, hasta sayısının az olmasının, sigara ve daha önce inhale steroid kullanımı gibi faktörlerin değerlendirilmeye alınmamasının çalışma sonuçlarını etkileyebileceğini göz ardı etmemekle birlikte bu sonuçların, KOAH da roflumilastın inflamatuvar hücreleri ve aktivitelerini inhibisyon ile antiinflamatuvar etkide bulunduğu ve böylece akciğer fonksiyonlarını düzelttiği hipotezini doğruladığı kanısına varmışlardır. GSK tarafından silomilast klinik geliştirme programı kapsamında gerçekleştirilen bir başka çalışmada da silomilastın KOAH da akciğer hava hapsi ve hiperinflasyona fizyolojik etkisi araştırılmıştır (24). Randomize, plasebo kontrollü, çiftkör, paralel grup, 12 hafta süreli bu çalışmada hiperinflasyon vücut pletismografı ile ölçülen rezidüel volüm ve toraks gaz volümü (TGV, FRC de) ile değerlendirilmiştir. Çalışma sonunda silomilast ve plasebo tedavi gruplarında ortalama gaz hapsi farkı 14 ml olup, anlamlı bulunamamıştır. Buna karşın silomilast grubunda rezidüel volüm ve TGV de plaseboya göre anlamlı fark saptanmış olması, ilacın FEV 1 de herhangi bir etki olmaksızın akciğer hiperinflasyonuna olumlu etkisini göstermektedir (24). Sonuçta, selektif PDE-4 inhibitörleri silomilast ve roflumilastın önemli antiinflamatuvar etkileri ve klinik etkileri ile KOAH tedavisinde umut veren farmakolojik ajanlar oldukları söylenebilir. Bu ilaçların kullanımı doza bağlı yan etkileri nedeniyle sınırlı olabilir. Kortikosteroidlere ait yan etkilere sahip olmamaları ve oral kullanıldıkları için sistemik dolaşıma ulaşıp KOAH ın sistemik komorbiditelerine etkili olabilecekleri varsayımı da KOAH tedavisinde önemli bir yarar olarak göz ardı edilmemelidir. Ancak mevcut çalışmalar yeterli değildir. Gelecekteki çalışmalarla roflumilast ve silomilastın KOAH da etkilerine ait hücresel mekanizmaların doğrulanmasına, küçük hava yolları fonksiyonları ve akciğer hiperinflasyonuna fizyolojik etkilerinin açıklanmasına, akciğer fonksiyon kaybına etkilerinin ve uzun sürede güvenilirliğinin değerlendirilmesine ihtiyaç vardır. Ayrıca bu ajanların günümüzde kullanılan diğer medikasyonlarla beraber kullanımının araştırılması, ilk seçenek tedavi ya da mevcut kombinasyonlara ilave tedavi olarak kullanımları konusuna açıklık getirilmesi gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. The world health report 24-changing history. 25 Available at: 2. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global burden of disease study. Lancet 1997; 349: Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: A randomised clinical trial. Ann Intern Med 25; 142: Willemse BW, Postma DS, Timens W, ten Hacken NH. The impact of smoking cessation on respiratory symptoms, lung function, airway hyperresponsiveness and inflammation. Eur Respir J 24; 23: Cranston JM, Crockett AJ, Moss JR, Alpers JH. Domiciliary oxygen for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 25; 4: CD Tatlıcıoğlu T. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği. Tuberk Toraks 27; 55: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. US Department of Health and Human Services. Public Health Service, National Institutes of Health, National Hearth, Lung and Blood Institute. NIH Publication No.271, April Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease 12: New treatments for COPD. Thorax 23; 58: Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: Molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 23; 22: Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev 24; 56:

13 KOAH da selektif fosfodiesteraz-4 (PDE-4) inhibitörleri 11. Torphy TJ, Barnette MS, Underwood DC, et al. Ariflo, a second generation phosphodiesterase-4 inhibitor for the treatment of asthma and COPD: From concept to clinic. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 1999; 12: Soto FJ, Hanania NA. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors in chronic obstructive lung disease. Curr Opin Pulm Med 25; 11: Grootendorst D, Rabe KF. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Allergy Clin Immun 22; 2: Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 24; 364: Barnes PJ, Stockley R. COPD: Current therapeutic interventions and future approaches. Eur Respir J 25; 25: Kohyama T, Liu X, Wen FQ, et al. Cytokines modulate cilomilast response in lung fibroblasts. Clin Immunol 24; 11: Kohyama T, Liu X, Wen FQ, et al. PDE4 inhibitors attennate fibroblast chemotaxis and contraction of native collagen gels. Am J Respir Cell Mol Biol 22; 26: Profita M, Chiappara G, Mirabella F, et al. Effect of cilomilast (Ariflo) on TNF-alfa, IL-8, and GM-CSF release by airway cells of patients with COPD. Thorax 23; 58: Torphy TJ. Phosphodiesterase isozymes: Molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 25; 365: Compton CH, Gubb J, Nieman R, et al. Cilomilast, a selective phosphodiesterase-4 inhibitor for treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomised, dose-ranging study. Lancet 21; 358: Giembycz MA. An update and appraisal of the cilomilast Phase III clinical development programme for chronic obstructive pulmonary disease. Br J Clin Pharmacol 26; 62: Rennard SI, Schachter N, Strek M, et al. Cilomilast for COPD: Results of a 6-month, placebo-controlled study of a potent, selective inhibitor of phosphodiesterase 4. Chest 26; 129: Rabe KF, Bateman ED, O Donnell D, et al. Roflumilast- an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: A randomised controlled trial. Lancet 25; 366: Calverley PMA, Sanchez-Toril F, Mclvor A, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 27; 176: Calverley PMA, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: A randomised controlled trial. Lancet 23; 361: Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 23; 168: Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 27; 62: Vignola AM. PDE4 inhibitors in COPD-a more selective approach to treatment. Respir Med 24; 98: Banuoğlu ZN. Fosfodiesteraz inhibitörleri. T Klin J Pharmacol Özel 23; 1: