KOAH da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri

Transkript

1 KOAH da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri Cengizhan SEZGİ, Abdurrahman ŞENYİĞİT Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Diyarbakır. ÖZET KOAH da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ilerleyici hava akımı kısıtlanması ile karakterize, zararlı gaz ve tozlara karşı abartılı inflamatuvar yanıtla ortaya çıkan bir hastalıktır. İnflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu engelleyen oral fosfodiesteraz-4 (FDE-4) inhibitörleri son yıllarda KOAH tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak denenmektedir. Çalışmalar FDE-4 inhibitörlerinin orta-ağır KOAH hastalarının semptomlarını, solunum fonksiyonlarını ve yaşam kalitesini düzelttiğini, akut atak sayısını azalttığını, bronşlardaki inflamasyonu baskıladığını göstermiştir. Ancak bu ilaçlar bulantı, ishal ve baş ağrısı gibi istenmeyen yan etkilere neden olmaktadır. Bu derlemede özellikle Food and Drug Administration (FDA) onayı almış, yeni The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) rehberinde ağır KOAH tedavisine dahil edilmiş selektif bir fosfodiesteraz inhibitörü olan roflumilast tartışılmıştır. Anahtar Kelimeler: KOAH, inflamasyon, fosfodiesteraz-4 inhibitörleri. SUMMARY A new alternative treatment in COPD: phosphodiesterase-4 inhibitors Cengizhan SEZGİ, Abdurrahman ŞENYİĞİT Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Dicle University, Diyarbakir, Turkey. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a disease which is characterized with progressive airflow obstruction and abnormal inflammatory response caused by noxious gases and particles. Recently oral phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitors which block activation of inflammatory cells, are experimented as a new approach. Last studies showed that these drugs improve symptoms, pulmonary functions and quality of life, reduce the numbers of acute attacks, suppress bronchial inflammation in COPD. However these drugs lead to adverse reactions such as vomiting, diarrhea and headache. In this review we discussed roflumilast (Daxas) which was accepted by Food and Drug Administration (FDA), included in treatment of sever COPD in The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) guideline. Key Words: COPD, inflammation, phosphodiesterase-4 inhibitors. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Cengizhan SEZGİ, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, DİYARBAKIR - TURKEY cengizhansezgi@gmail.com 285 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3):

2 KOAH da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) akciğer ve hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığı olup, tüm dünyada önde gelen bir mortalite ve morbidite sebebidir (1). Yapılan çalışmalar prevalansının tüm dünyada %4-10 civarında olduğunu, ölüm nedenleri arasında beşinci sırada olduğunu ve artan prevalansla birlikte 2020 yılında üçüncü ölüm nedeni olacağını göstermektedir (2,3). KOAH ın en önemli sebebi sigara içilmesi olup, çevresel ve mesleksel zararlı toz ve gaz maruziyeti diğer nedenlerdir (1). KOAH, hava yollarında yapısal değişiklikler ve alveoler yıkıma neden olan kronik inflamasyonla karakterize bir hastalıktır (4,5). Artmış makrofajlar, CD8 T lenfositleri ve nötrofiller gibi inflamatuvar hücreleryle bu hücrelerden salınan sitokin, kemokin ve büyüme hormonu gibi mediyatörler inflamasyonda önemli rol oynar (1). Hava yolu inflamasyonu; progresif obstrüksiyon, hiperinflasyon ve aşırı mukus üretimiyle seyreder (4,5). Oksidanantioksidan dengesinin oksidanlar lehine bozulması tabloyu daha da ağırlaştırır. KOAH ın bu patofizyolojisi nefes darlığı, öksürük, balgam gibi semptomların ortaya çıkmasına, egzersiz toleransında azalmaya ve solunum fonksiyonlarının kötüleşmesine neden olmaktadır. Ayrıca, hastanın yaşam kalitesi bozulmakta, bakım masraflarında artışa yol açmakta ve nihayet akut atakla ölüme sebep olmaktadır (6). KOAH tedavisinin temeli en önemli etyolojik faktör olan sigara içiminin önlenmesidir (5). Antikolinerjikler ile uzun etkili adrenoreseptör (B2) agonistler ve bu ilaçlara kortikosteroidlerin eklenmesinin solunum fonksiyonlarında düzelme, yaşam kalitesi ve egzersiz toleransında artma, atak sıklığında azalma yaptığı gösterilmiştir (7). Ancak bu etkiler geçici olup, solunum fonksiyon kaybını önleyememekte, KOAH ın sistemik etkilerini düzeltememektedir (5,8-10). Bazı çalışmalar adrenoreseptör (B2) agonistlerin duyarlı hastalarda kardiyak morbidite ve mortaliteyi artırdığını göstermişlerdir (11,12). Kortikosteroidlerin inflamatuvar proçese etkisi sınırlı olmakta, yüksek dozlarda bile hastalığın progresyonunu önleyememektedir (13). Sonuç olarak maksimum tedaviye rağmen birçok KOAH hastası semptomatik kalmakta ve sık atak geçirmektedir (5). Bu nedenle KOAH ın daha iyi tedavi edilebilmesi için yeni yaklaşımlara ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmalar özellikle kronik inflamasyonu azaltan fosfodiesteraz inhibitörleri gibi yeni ilaçların geliştirilmesine odaklanmıştır. FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ Aminofilin ve teofilin uzun süredir KOAH tedavisinde kullanılan nonselektif fosfodiesteraz inhibitörleridir. Ancak diğer ilaçlarla etkileşmeleri, yakın toksik doz aralığı ve kardiyovasküler, santral sinir sistemi ile gastrointestinal istenmeyen yan etkilerinin olması bu ilaçların kullanımını sınırlamaktadır (14). Bu nedenle sadece ağır ve çok ağır KOAH da inhaler uzun etkili adrenoreseptör (B2) agonistler ve antikolinerjiklerin kullanılmasına rağmen semptomatik olan hastalarda önerilmektedir (15). Fosfodiesterazlar (FDE) intraselüler ikincil haberciler olan camp ve cgmp leri inaktive eden enzimler ailesidir (16). Bu ailede farklı dokularda farklı etkilere sahip 11 izoenzim bulunur (17). FDE-4 izoenzimi, camp ı hidrolize eden enzim olup, özellikle akciğerlerdeki inflamatuvar (nötrofil, makrofaj gibi) ve yapısal (epitel hücresi, duyusal sinirler, düz kas hücreleri, fibroblast) hücrelerde bulunur (18). FDE-4 inhibitörleri camp ın inaktivasyonunu engelleyerek hücre içindeki düzeylerini artırarak inflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu baskılamaktadır. Böylece sitokinlerin yapımı, hücre proliferasyonu, kemotaksis ve inflamatuvar mediyatörlerin salınımı azalmakta, düz kas kontraksiyonu inhibe olmaktadır (19). FDE-4 inhibitörlerinin KOAH da etkinlik ve tolerabilitesini gösteren preklinik ve klinik çalışmalar yapılmıştır. Rolipram birinci kuşak FDE-4 inhibitörü olup antiinflamatuvar ve immünmodülatör etkileri gösterilmiştir. Nötrofil ve eozinofil infiltrasyonunu inhibe ettiği, aktive T-helper hücreleri, hava yolu epitel hücreleri, bazofil ve makrofajlardan sitokin salınımını baskıladığı bulunmuştur (20,21). Ayrıca, tümör nekroz faktorü-alfa (TNF-α) ve interlökin-1beta (IL-1β) etkisiyle bronş düz kas hücrelerinden granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör salınımını baskılamaktadır (22). Ancak rolipramın hastalarda tolere edilemeyen bulantı ve kusmalara neden olması, yeni FDE-4 inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Silomilast ve roflumilast (Daxas) yeni ikinci kuşak FDE-4 inhibitörleridir. Uzun süreli bir çalışmada silomilastın KOAH hastalarında solunum fonksiyonlarını kısmen düzelttiği, atak sıkılığını azalttığı ve yaşam kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir (23). Bu etkiler KOAH patogenezinde rol oynayan inflamasyonun baskılanmasıyla ortaya çıkmaktadır. Bir çalışmada silomilastın KOAH hastalarından alınan akciğer biyopsilerinde CD8 T lenfositleri, makrofaj/monosit ve nötrofil sayılarını yaklaşık %40-50 azalttığı saptanmıştır (24). Ancak bu inhibisyonun 12 haftadan daha geç sürede ortaya çıkması, kısmen de sensörinöral fonksiyonların zamanla düzelmesine bağlanabilir (25). Sensörinöral aktivitenin azalması, bronşlardaki parasempatik etkinin azalmasına, böylece bronş düz kas kontraksiyonunda ve submukozal bez sekresyo- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3):

3 Sezgi C, Şenyiğit A. nunda azalmaya yol açmaktadır. Ayrıca, FDE-4 inhibitörleri mukus üretimini azaltıp, bronş epitel hücrelerinin siliyer hareketlerini artırmaktadır (26). Ancak cilomilastla yapılan faz 3 çalışmalarında, tedavi başlangıcını izleyen 24 haftada beklenen solunum fonksiyonlarındaki anlamlı düzelme olmaması ve ilk iki haftada ortaya çıkan gastrointestinal yan etkiler nedeniyle Food and Drug Administration (FDA) onayı alınamamış ve silomilast çalışmaları sonlandırılmıştır (27). Roflumilast, KOAH da yeni bir tedavi seçeneği olarak The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010 yılındaki güncellemesinde yer almıştır. Rehber ağır (evre III) ve çok ağır (evre IV) KO- AH lı, akut atak ve kronik bronşit öyküsü olan hastalarda roflumilastın uzun etkili bronkodilatörlere eklenmesinin atakları azalttığını belirtmiştir (1). FARMAKOKİNETİK PROFİL Roflumilast (3-cyclo-propylmethoxy-4-difuorome-thoxy- N-[3,5-di-chloropyrid-4-yl]-benzamide) güçlü etkili spesifik bir FDE-4 inhibitörüdür. İlacın 500 mg tablet formu günde bir kez oral alınır. Alımdan yaklaşık bir saat sonra tama yakın absorbe edilen ilacın emilimi gıdalardan etkilenmez. Karaciğer sitokrom P450 enzimleri tarafından aktif metaboliti olan roflumilast N-okside metobolize olur (28). N-okside roflumilastın etkinliği, roflumilasttan 2-3 kat daha düşük olup, %97 si plazma proteinlerine bağlanır (29). İnaktif metabolitlerin yaklaşık %70 i idrarla atılır (30). FDE inhibitör etkisi yaşlılarda ve kadınlarda hafif yüksek, sigara içenlerde hafif düşük olmakla beraber bu değişikliklerin klinik önemi yoktur (31). Simetidin, eritromisin ve ketokonazol ilacın FDE inhibitör etkisini hafifçe artırmakta, sitokrom enzimlerini uyaran rifampisin, fenitoin ve karbamazepin azaltmaktadır (31). Teofilin ile birlikte alındığında FDE inhibitör etkisi %8 artmaktadır (31). Roflumilastın salbutamol, montelukast, budesonid, formoterol, warfarin ve midazolam ile majör etkileşimi olmadığı gösterilmiştir (31-33). Ağır böbrek yetmezliği olan [kreatinin klerensi ml/dakika ( L/saat)] hastalarda FDE inhibitör etkisi %9 azalmaktadır ve doz ayarlaması gerekmemektedir (31). Orta ve ağır sirozda kontrendike olup, hafif sirozda dikkatle kullanılmalıdır (31). HAYVAN ÇALIŞMALARI KOAH ın tipik özelliği bronşlarda nötrofillerin toplanmasıdır (34). Sigara içimi sonrası erken majör bulgu da hava yollarında nötrofillerin toplanmasıdır (35). Yapılan çalışmalar sigara dumanına maruz bırakılan fare ve ratlarda, roflumilastın bronkoalveoler lavaj sıvısında nötrofil sayısını azalttığını, sigara nedenli amfizeme karşı koruyucu etki yaptığını göstermiştir (36,37). KOAH ın in vitro ve hayvan modellerinde, roflumilastın kemotaksisin, önlenmesinde, lökosit aktivasyonunun ve sitokin üretiminin baskılanmasında etkili olduğu saptanmıştır (38). Ayrıca, monositlerden TNF salınımını inhibe ettiği, nötrofillerde reaktif oksijen radikalleri ve lökotrien B4 ün sentezini baskıladığı ve T lenfosit proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir (39,40). KLİNİK ÇALIŞMALAR Orta-ağır KOAH lı hastalarda yapılan iki ayrı çalışmada inflamatuvar hücrelerde %30-50 oranında azalma yaptığı, bronş CD8 T lenfosit ve CD68 makrofajlarını yaklaşık %40-50 azalttığı gösterilmiştir (41-43). Fabbri ve arkadaşları iki klinik çalışmada roflumilast ve plasebo grubuna, salmeterol veya tiotropium ekleyerek etkinliklerini değerlendirmiştir. Bu çalışmalara inhale kortikosteroid kullanmayan orta-ağır KOAH hastaları alınmış, 24 hafta sonra prebronkodilatör FEV 1 değerleri karşılaştırılmıştır. Roflumilast-salmeterol grubunun, salmeterol-plasebo grubundan FEV 1 de 49 ml fazla olduğu gözlenmiştir. Benzer şekilde roflumilast-tiotropium grubunun plasebo-tiotropium grubunda FEV 1 deki artışı 80 ml olup, her iki artış da anlamlı bulunmuştur (p< ) (44). Her iki çalışmada da roflumilast grubundaki atak sayısı belirgin azalmıştır. Roflumilastla ilgili yan etki olarak bulantı, ishal ve hafif kilo kaybı gözlenmiştir. Carverley ve arkadaşları ağır KOAH hastalarını, antikolinerjik ve kortikosteroid kullanımına izin vermeyip, kısa ve uzun etkili β2 agonist kullanımına izin vererek, roflumilast ve plasebo gruplarında takip etmişlerdir. Elli iki hafta sonra roflumilast grubunun prebronkodilatör FEV 1 inde 48 ml artış (p< ) ve atak sayısında %17 azalma saptanmıştır (p< ) (45). KOAH dan mortalite iki grupta da benzer bulunmuştur (%2 ve %3). Randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü çok merkezli bir çalışmada 516 KOAH hastasına plasebo, 250 veya 500 mg günde birer kez roflumilast verilmiştir, 26 hafta sonra plasebo ile karşılaştırıldığında roflumilast grubunun FEV 1 inde (p< ) ve sabah PEF inde (p< 0.012) küçük ancak anlamlı düzelme gözlenmiştir (46). Bu çalışmada plasebo, 250 ve 500 mg roflumilast için FEV 1 de düzelme sırasıyla 57 ml, 93 ml ve 109 ml; PEF de düzelme sırasıyla 2 L/dakika, 9 L/dakika ve 10 L/dakika ölçülmüştür. Altı ay sonra yan etkiler değerlendirildiğinde 500 mg roflumilast ve plasebo sırasıyla baş ağrısı (%4 ve %2), karın ağrısı (%3 ve %1), bulantı (%3 ve %2), ishal (%3 ve %0) yaptığı bulunmuştur (46). Benzer bir çalışmada 1411 KOAH hastası alınmış, altı ay sonra plasebo ile 287 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3):

4 KOAH da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri karşılaştırıldığında roflumilast grubunda FEV 1 de anlamlı düzelme (p< ) (250 mg için 74 ml ve 500 ml için 97 ml), her hasta için ortalama atak sayısında anlamlı azalma (p< ) (plasebo için 1.13, 250 mg için 1.03 ve 500 mg için 0.75 atak) saptanmıştır (47). Bu çalışmada yaşam kalitesi değerlendirilmiş ve St. George s skorunda anlamlı azalma (p< 0.025) saptanmıştır (plasebo için -1.79, 250 mg için ve 500 mg için puan). Bir çalışmada ilaç yan etkileri 250 mg ve 500 mg roflumilast için sırasıyla ishal (%2 ve %6), bulantı (%1 ve %3), kilo kaybı (% 1 ve %2) ve baş ağrısı (%1 ve %2) olarak bulunmuştur (48). ASTIM TEDAVİSİNDE ROFLUMİLAST Atopik astımlı hastalarda allerjen inhalasyonu, histamin ve lökotrien gibi mediyatörlerin salınmasıyla bronkokonstrüksiyona yol açar (erken astım yanıtı). Bu hastaların yarısında, inflamatuvar hücrelerin hava yollarında toplanmasına bağlı geç bronkokonstrüksiyon gelişir. Roflumilastın hafif-orta astımlı hastaların allerjene erken yanıtında inhibitör etkisi düşük olurken, geç yanıtta daha belirgin olmaktadır. Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, roflumilastın allerjenle uyarılan erken ve geç astmatik yanıt üzerine etkisi araştırılmıştır. Erken astmatik yanıtta plaseboya göre, roflumilastın 250 mg grubunda %25 (p= 0.008) ve 500 mg grubunda %28 (p= 0.009) azalma saptanmıştır. Geç astmatik yanıttaki azalma ise sırasıyla %27 (p= 0.02) ve %43 (p= ) olarak bulunmuştur (49). Diğer bir çalışmada ortalama FEV 1 i beklenenin %73 ü ve bronkodilatör reversibilitesi %25 olan 690 astım hastasına roflumilast üç ayrı grupta 100, 250 ve 500 mg verilmiş; 12 hafta sonra FEV 1 deki artış sırasıyla %11, %13 ve %16 olmuştur (p= ). Benzer şekilde sabah PEF deki artışta sırasıyla %10, %12 ve %20 olup tüm artışlar istatistiksel olarak anlamlı bulumuştur (p< 0.008) (50). Bu çalışmalar roflumilastın patogenezinde inflamasyon olan astımın tedavisinde de etkili olabildiğini göstermektedir. Ancak pratik kullanım için klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak; FDE-4 inhibitörleri KOAH daki kronik inflamasyonu baskılayarak etki göstermektedir. Yeni ikinci kuşak FDE-4 inhibitörü olan roflumilast ağır KO- AH tedavisinde yeni bir seçenek olarak rehberlerde önerilmektedir. Postbronkodilatör FEV 1 de, akut atak sayısında ve yaşam kalitesinde belirgin düzelme sağladığı gösterilmiştir. İlacın yan etkileri hasta tarafından iyi tolere edilebilmektedir. Ancak daha etkin tedaviler için FDE-4 inhibitörleri ile ilgili çalışmalar sürdürülmelidir. KAYNAKLAR 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease [online] (2010). 2. Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalence estimates: what is the true burden of disease? Chest 2003; 123: Muise ES, Chute IC, Claveau D, Masson P, Boulet L, Tkalec L, et al. Comparison of inhibition of albumin-induced bronchoconstriction in guinea pigs and in vitro inhibition of tumor necrosis factor-alpha formation with phosphodiesterase 4 (PDE4) selective inhibitors. Biochem Pharmacol 2002; 63: Han MK, Wise R, Mumford J, Sciurba F, Criner GJ, Curtis JL, et al. Prevalence and clinical correlates of bronchoreversibility in severe emphysema. Eur Respir J 2010; 35: Rodriguez-Roisin R, Anzeuto A, Bourbeau J, Calverley PS, de- Guia T, Fukuchi Y, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2009: Jones PW, Agusti AG. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: Singh S, Loke YK. An overview of the benefits and drawbacks of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010; 5: Barnes PJ. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest 2008; 134: Celli B, Vestbo J, Jenkins CR, Jones PW, Ferguson GT, Calverley PM, et al. Gender differences in mortality and clinical expressions of patients with COPD: the TORCH experience. Am J Respir Crit Care Med Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: Hawkins NM, Wang D, Petrie MC, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Baseline characteristics and outcomes of patients with heart failure receiving bronchodilators in the CHARM programme. Eur J Heart Fail 2010; 12: Hawkins NM, Jhund PS, Simpson CR, Petrie MC, Macdonald MR, Dunn FG, et al. Primary care burden and treatment of patients with heart failure and chronic obstructive pulmonary disease in Scotland. Eur J Heart Fail 2010; 12: Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: Currie GP, Butler CA, Anderson WJ, Skinner C. Phosphodiesterase 4 inhibitors in chronic obstructive pulmonary disease: a new approach to oral treatment. BrJ Clin Pharmacol 2008; 65: Türk Toraks Derneği Kronik obstrüktif akciğer hastalığı tanı ve tedavi uzlaşı raporu. Hastalığın tedavisi. 2010: Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3):

5 Sezgi C, Şenyiğit A. 17. Boswell-Smith V, Spina D, Page CP. Phosphodiesterase inhibitors. Br J Pharmacol 2006; 147: Page CP, Spina D. PDE inhibitors in the treatment of inflammatory diseases. Handbook Exp Pharmacol Souness JE, Aldous D, Sargent C. Immunosuppressive and antiinflammatory effects of cyclic AMP phosphodiesterase (PDE) type 4 inhibitors. Immunopharmacology 2000; 47: Toward TJ, Broadley KJ. Chronic lipopolysaccharide exposure on airway function, cell infiltration, and nitric oxide generation in conscious guinea pigs: effect of rolipram and examethasone. J Pharmacol Exp Ther 2001; 298: Sanz MJ, Cortijo J, Morcillo EJ. PDE4 inhibitors as new antiinflammatory drugs: effects on cell trafficking and cell adhesion molecules expression. Pharmacol Ther 2005; 106: Lazzeri N, Belvisi MG, Patel HJ, Yacoub MH, Chung KF, Mitchell JA. Effects of prostaglandin E2 and camp elevating drugs on GMCSF release by cultured human airway smooth muscle cells. Relevance to asthma therapy. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: Rennard SI, Schachter N, Strek M, Rickard K, Amit O. Cilomilast for COPD: results of a 6-month, placebo-controlled study of a potent, selective inhibitor of phosphodiesterase 4. Chest 2006; 129: Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Spina D, Harrison S, Page CP. Regulation by phosphodiesterase isoenzymes of non-adrenergic non- cholinergic contraction in guinea-pig isolated main bronchus. Br J Pharmacol 1995; 116: Mata M, Sarria B, Buenestado A, Cortijo J, Cerda M, Morcillo EJ. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermal growth factor in human airway epithelial cells. Thorax 2005; 60: Rennard S, Knobil K, Rabe KF, Morris A, Schachter N, Locantore N, et al. The efficacy and safety of cilomilast in COPD. Drugs 2008; 6: Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S, Beume R, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast; a selective, oral phosphodiesterase inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23 : Bethke TD, Bohmer GM, Hermann R, Hauns B, Fux R, Morike K, et al. Dose-proportional intraindividual single- and repeated-dose pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor. J Clin Pharmacol 2007; 47: Lahu G, Hiinnemeyer A, Diletti E, et al. Population pharmacokinetic modelling of roflumilast and roflumilast Noxide by total phosphodiesterase-4 inhibitory activity and development of a population pharmacodynamic-adverseevent model. Clin Pharmacokinet 2010; 49; European Medicines Agency. Daxas 500 micograms filmcoated tablets: summary of product characteristics [online]. Available from URL; tp;// GB/documentlibrary/ EPAR Product_Information/human/001179/WC5O- 0O95209.pdf [Accessed 2010 Aug 2]. 32. Weimar C, Bethke T, Westphal K, Zech K, Siegmund W, Wurst W. Roflumilast and its active metabolite, roflumilast-n-oxide do not interact with inhaled salbutamol. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: A594 (abstr). 33. Hünnemeyer A, Bethke M, David M, Westphal K, Siegmund W, Wurst W. No interaction of roflumilast and its active metabolite, roflumilast-n-oxide with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: A595 (abstr). 34. Barnes PJ, Rennard SI. Pathophysiology of COPD. In: Barnes PJ, Drazen J, Rennard SI, Thomson N (eds). Asthma and- COPD, basic mechanisms and clinical management. Amsterdam: Academic Press, Wright JL, Cosio M, Churg A. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Physio Lung Cell Mol Physiol 2008; 295: Carnini C, Caruso P, Bassani F, Pisano AR, Riccardi B, Gallo PM, et al. Cigarette smoke-induced inflammatory andoxidative response inmice and pharma- cological intervention studies involving compounds with different mechanism of action. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: A Fitzgerald MF, Spicer D, Mc Aulay AE, Wollin L, Beume R. Roflumilast butnot methylprednisolone inhibitedcigarettesmokeinduced pulmonary inflammation inguinea pigs. Eur Respir J Suppl 2006; 663: P Spina D. PDE4 inhibitors: current status. Br J Pharmacol 2008; 155: Bundschuh DS, Eltze M, Barsig J, Wollin L, Hatzelmann A, Beume R. In vivo efficacy in airway disease models of roflumilast, a novel orally active PDE4 inhibitor. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: Hatzelmann A, Schudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, Sterk PJ, Hospers JJ, Brendenbroker D. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62: Hohlfeld JM, Schoenfeld K, Lavae-Mokhtari M, Schaumann F, Muller M, Brendenbroker D, et al. Roflumilast attenuates pulmonary inflammation upon segmental endotoxin challenge in healthy subjects: a randomized placebocontrolled trial. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3):

6 KOAH da yeni tedavi seçeneği: Fosfodiesteraz-4 inhibitörleri 46. Bredenbröker D, Syed J, Leichtl S, Rathgeb F, Wurst W. A new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor, is effective in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 20: 374 (abstr). 47. Rabe KF, Bateman ED, O Donnell D, Witte S, Brendenbroker D, Bethke TD. Roflumilaste an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Bateman ED, Holmes M, Muir JS, Andrae K, Witte S, Brendenbroker D. Safety profile of roflumilast, a novel selective phosphodiesterase 4 inhibitor in patients with moderate to severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 596 (abstr). 49. van Schalkwyk EM, van Heerden K, Bredenbröker D, et al. Dose dependent inhibitory effect of roflumilast, new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor on allergen induced early and late asthmatic reaction. Eur Respir J 2002; 20: 110 (abstr). 50. Leichtl S, Schmid-Wirlitsch C, Bredenbröker D, Rathgeb F, Wurst W.. Roflumilast, a new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor is effective in the treatment of asthma. Eur Respir J 2002; 20: 303 (abstr). Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(3):