KOAH Patogenezinde Adezyon Molekülleri ve Sitokinlerin Rolü

Transkript

1 KOAH Patogenezinde Adezyon Molekülleri ve Sitokinlerin Rolü Elif KÜPELİ*, Sumru BEDER*, Oya KAYACAN* * Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, ANKARA Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kronik bronşit ve amfizeme bağlı gelişen, akciğerde hava yollarının ilerleyici obstrüksiyonu ile karakterli bir hastalıktır. Bu obstrüksiyona hava yolu hiperreaktivitesi eşlik edebilir. Klinik olarak da kronik prodüktif öksürük ve tekrarlayan alevlenmelerle gider (1-3). KOAH dünyanın her yerinde görülmekle birlikte sigara içiminin yaygın olduğu toplumlarda artan prevalans ve mortaliteye sahip önemli bir sağlık problemidir (4,5). KOAH dünyada 6., Amerika Birleşik Devletleri nde ise 4. ölüm nedeni olup 45 yaş üzeri insanların %4-6 kadarını etkilemektedir (4). KOAH 40 yaşından önce ender olup 40 yaş sonrasında hipersekresyona ait semptomlar artan sıklıkla görülür. Altmış-yetmiş yaşlarına kadar KOAH prevalansı progresif olarak artar (2). KOAH ın patogenezi multifaktöriyel olup akciğer parankimi ve hava yollarındaki disfonksiyon ve patoloji sonucu meydana gelir. Bunu indükleyen en önemli faktör sigara içimidir (6). Hava yolu inflamasyonunun KOAH ın patogenezinde önemli bir rolü olduğu gösterilmiştir. KO- AH da patolojik değişiklikler santral hava yollarında, küçük hava yollarında ve akciğer parankiminde bulunur. KOAH lı hastaların spontan veya indüklenmiş balgamlarında, bronkoalveoler lavaj (BAL) da ve akciğer dokusunda inflamatuvar hücreler ve mediatörlerin arttığı gösterilmiştir. Bu inflamatuvar hücre tipleri arasında nötrofiller, makrofajlar, T-lenfositler, eosinofiller ve mast hücreleri sayılabilir. Bunların içinde en önemli rolü nötrofiller üstlenir (6). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, çeşitli adezyon molekülleri ve sitokinlerin de hava yolu inflamasyonundaki rolü araştırılmaktadır. NÖTROFİLLER KOAH daki inflamasyondan sorumlu en önemli hücreler nötrofillerdir. Nötrofiller, akciğerde inflamasyon ve infeksiyon anında yüksek sayıda toplanma kapasitesine sahiptirler. Bunlar infeksiyona karşı defans mekanizmasında önemli rol oynadıkları gibi doku harabiyetine de neden olabilirler. Nötrofiller infeksiyon ve inflamasyon sırasında kan damarlarından akciğer interstisyumu ve hava yollarına göç ederler. Adezyon molekülleri ve kemotaktik faktörler akciğere nötrofil göçünü regüle ederler. Nötrofiller dokuya girmeden önce endotele yapışırlar ve dokuya geçerler. Akciğerde nötrofillerin artmasıyla doku harabiyeti başlar (6). Nötrofil ürünleri olan nötrofil serin proteazlar, elastaz, katepsin G, proteinaz 3 doku harabiyetinden sorumludur (7). 518

2 Küpeli E, Beder S, Kayacan O. - Nötrofil elastaz: %100 elastolitik aktivitesi olup akciğer amfizemi patogenezinde primer öneme sahiptir. Amfizemli hastaların BAL ve akciğer dokusunda bulunmuştur. Sigara içimiyle akut olarak arttığı gözlenmiştir (7). Yine de sigaraya bağlı amfizem patogenezinde direkt ilişkisini gösteren bir çalışma yoktur. - Proteinaz 3: %40 elastolitik aktivitesi vardır. Hayvan deneylerinde amfizeme neden olduğu gösterilmiştir (7). - Katepsin G: %20 elastolitik aktivitesi vardır. Nötrofillerin primer granüllerinde, az olarak da mast hücrelerinde ve monositlerde depolanır. Nötrofil elastazın elastolitik aktivitesini arttırıp epitel ve endotel permeabilitesini arttırdığı ve epitel ve endotelden nötrofil penetrasyonunu kolaylaştırdığı gösterilmiştir (7). - Nötrofil metalloproteinazlar: Gelatinaz B ve nötrofil kollagenaz (7). İnflamasyon sırasında nötrofiller sadece doku harabiyetine neden olmakla kalmaz bazı inflamatuvar maddeler salarak diğer inflamatuvar hücrelerin toplanmasına da neden olurlar. Aktive nötrofiller IL-1, TNF gibi sitokinler üreterek epitel hücrelerini kemoatraktan maddeler üretmek üzere stimüle ederler (7). Sigara içimi, nötrofillerin akciğere akımını arttırır. KOAH lı hastaların hava yollarında da nötrofiller artmıştır. Bronş epitelindeki nötrofil sayısının, hava yolu obstrüksiyonu bulunan kronik bronşitli hastalarda hava yolu obstrüksiyonu bulunmayanlara oranla arttığı saptanmış; fakat subepitelyal alanda böyle bir değişiklik olduğu gösterilememiştir (7). Sigara içen ve kronik hava yolu obstrüksiyonu olan bireylerden ve kontrol grubundan yapılan bronş biyopsilerinde nötrofil sayısında bir farklılık saptanmazken, kronik bronşitli hastaların BAL ında nötrofil sayısı yüksek bulunmuştur. Bu farklılığın nötrofillerin bronş lümenine hızlı migrasyonundan dolayı olduğu düşünülmektedir. Böylece nötrofiller bronş biyopsilerinde saptanamazlar (8). Lymphocyte Function Associated Antigen (LFA-1), Mac-1 (CD11b/CD18) ve L-Selektin gibi nötrofil yüzeyinde bulunan ve Intercelluler Adhesion Molecule (ICAM-1) gibi endotelde bulunan adezyon moleküllerinin tanımlanması nötrofil aktivasyonu ve toplanmasında önemli bir basamaktır (9). Noguara ve arkadaşları, 1998 de stabil KOAH lılar, akut alevlenmesi olan KOAH lılar ve kontrol grubunda nötrofiller üzerindeki bazı adezyon moleküllerinin ekspresyonunu incelemişlerdir. Stabil KOAH kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kanda Mac-1 ekspresyonunun arttığı, ICAM- 1 ekspresyonunun azaldığı gösterilirken bu 2 grup arasında LFA-1 ve L-selektin miktarında önemli bir fark saptanmamıştır. Bu adezyon moleküllerinin ekspresyonu akut alevlenmelerle değişir. Akut alevlenmelerde nötrofil adezyon moleküllerinin artmadığı görülmüştür. Bunun 2 nedeni vardır; birincisi, akut alevlenme anında birçok oksidatif stres mikrosirkülasyonda, adezyon moleküllerinin down regülasyonuna neden olur. Oksidatif stres aslında adezyon moleküllerinin upregülasyonuna neden olduğu için bu görüş benimsenmemektedir. İkincisi, akut alevlenmelerde pulmoner mikrosirkülasyonda nötrofil sekestrasyonunun fazla olmasıdır. Stabil ve akut alevlenmeli KOAH lılarda kanda ICAM-1 seviyesinde düşme saptanmıştır. Bunun nedeni olarak endotel yüzeyindeki ICAM-1 ekspresyonunda azalma veya endotel hücrelerinin total popülasyonundaki düşüş suçlanmıştır (9). MAKROFAJLAR Makrofajlar normal akciğer ve KOAH da ön plandaki defans hücreleridir. Sigara içmeyen sağlıklı kişilerde aşağı hava yollarının esas defans hücresidir. Sigara içenlerde ise amfizematöz değişikliklerin başladığı ilk yer olan respiratuar bronşiyollerde bulunurlar (10). Makrofajlar ekstraselüler matriks destrüksiyonuna neden olan faktörler üretirler. Makrofaj matriks metalloproteinazlar (MMP) akciğer parankiminin ekstraselüler matriks komponentlerini destrüksiyona uğratan ve azaltan endopeptidazlardır. Bunlar akciğerin normal gelişimi ve yapılanmasında da rol oynar fakat aşırı ekspresyonları destrüksiyona neden olur (11). MMP Makrofaj elastaz (MMP-12) Makrofaj kollagenaz (MMP-1) Gelatinaz B (MMP-9) 519

3 KOAH Patogenezinde Adezyon Molekülleri ve Sitokinlerin Rolü Steromelysin-1(MMP-3) Matrilysin (MMP-7) Sigara içenlerde MMP de artış gözlenmiştir, elastolitik aktivitenin %50 sinden sorumludur. MMP- 1 ve MMP-9 un amfizemli hastaların BAL ında arttığı bulunmuştur (11). YARDIMCI T (Th) HÜCRELERİ Astım gibi KOAH da da hava yolu mukozasında aktive T-hücreleri infiltrasyonu görülür (12). Yardımcı T-hücreleri çeşitli şekillerde sınıflandırılabilirler. Th1 ler inflamatuvar reaksiyondan, hipersensitiviteden, doku harabiyetinden ve otoimmün hastalıklardan sorumlu iken Th2 ler B hücrelerinden antikor üretiminin uyarılmasından sorumludurlar (12). Th1 in esas sitokini IFN-γ, Th2 nin IL-4 dür (12). Th hücreleri KOAH da IFN-γ üretimi ile makrofaj fonksiyonunu regüle edebilirler (12). IFN-γ makrofajları aktive eder, aktive makrofajlar nötrofiller için kuvvetli kemotaktik faktör olan IL-8 üretimini arttırırlar ve akciğerde nötrofil toplanmasını, aktivasyonunu ve dokularda proteolitik enzim salınımını arttırırlar (12). IFN-γ ayrıca endotel ve epitel hücrelerinde adezyon molekül ekspresyonunu indükler, inflamatuvar hücrelerin toplanmasını ve aktivasyonunu sağlar (12). KOAH lı hastalarda CD4 + T-hücrelerinden IFN-γ üretiminde %30 artış saptanırken, IL-4 üretiminde %4 düşüş saptanmıştır (12). CD8 + T-hücrelerinden ise bu 2 sitokinin üretiminde bir fark saptanmamıştır (12). Bu bulgular KOAH da periferik kandaki CD4 + T-hücrelerinin Th1 benzeri immün cevap oluşturduğunu göstermiştir. Bilindiği gibi otoimmün hastalıklarda Th1/Th2 oranı Th1 lehine artmaktadır. Yapılan çalışmalarda Th1 benzeri bir immün cevap gözlenmesi üzerine KOAH ın da otoimmün bir hastalık olabileceği aklımıza gelmektedir (12). Diğer birçok çalışmada hava yolu obstrüksiyonu olan kronik bronşitli olguların bronş biyopsisi örneklerinde CD8 + T-hücrelerinin, CD4 + T-hücrelerine oranla daha yaygın olduğu saptanmıştır. Bu durum, CD8 + T-hücrelerinin kandan bronş mukozasına göçü ve akut alevlenmeler gibi persistan stimüluslarla prolifere olmasıyla açıklanmaktadır (13). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, çeşitli adezyon molekülleri ve sitokinlerin de hava yolu inflamasyonundaki rolü araştırılmaktadır. ADEZYON MOLEKÜLLERİ Bronş epitelindeki adezyon moleküllerinin primer fonksiyonu, epitel bütünlüğünü ve epitelin bazal membranla ilişkisini sağlamaktır. Bunlar 6 gruba ayrılırlar (14): 1. İntegrinler, 2. Katherinler, 3. İmmünglobulin süpergen ailesi, 4. Selektinler, 5. Vasküler adresinler, 6. Yüzey karbonhidratları. İntegrinler Transmembran glikoproteinlerindendir. Hücreler arası ve hücre-substrat adezyonunda rol oynarlar. Bütün lökositlerde bulunurlar. Bronş epiteli, bronş düz kasları ve submukozal endotel tarafından salınırlar (14). Katherinler Kalsiyum bağımlı hücre-hücre adezyonunda rol oynarlar (epitelyal, vasküler, plasental katherin) (14). Ig Süpergen Ailesi Hücre-hücre adezyonunda ve lökosit-endotel hücresi ilişkisinde rol oynar. ICAM-1 endotel ve epitel hücrelerinde, ICAM-2, VCAM-1 vasculer cell adhesion molecule (VCAM-1) endotel hücrelerinde, platellete endothelial cell adhesion molecule (PECAM-1) plateletlerde bulunur (14). Selektinler Transmembran glikoproteinlerindendir. Hücrehücre adezyonunda ve inflamasyonda lökositin endotel hücresine ilk bağlanışında rol oynarlar. E-selektin alveol duvar endotel hücrelerinde, L- selektin lenfosit, nötrofil ve eosinofillerde, P-selektin bronşiyal sirkülasyondaki endotelde bulunur (14). 1. E-selektin Tek zincirli bir glikoproteindir (14). Nötrofillerin ve eosinofillerin inflamasyon sahasına toplan- 520

4 Küpeli E, Beder S, Kayacan O. masına yardım eder (8). İnflamasyon sahasındaki damarların duvarlarında lökositlerin hareketini sağlar. IL-1β, TNF-α, IL-8, CD11b gibi sitokinlerle aktive olur (8). Hava yolu obstrüksiyonu bulunan kronik bronşitli hastaların bronş biyopsilerinde obstrüksiyonu bulunmayanlara oranla, submukozadaki damarlarda E-selektin artmıştır (8). Submukozadaki E-selektin (+) damarların total damarlara oranı da kronik bronşitli hastalarda, sigara içen asemptomatik olgular ve normal kontrol grubu ile karşılaştırıldığında artmıştır (8). Hava yolu obstrüksiyonlu kronik bronşitli hastalarda, vasküler E-selektin artışı bronş mukozasındaki doku nötrofilleri sayısı ile korele bulunmuştur (8). Sigara içen, ancak hava yolu obstrüksiyonu bulunmayan kronik bronşitli hastalarda E-selektinin vasküler ekspresyonu sigara içmeyen grupla eşittir. Bu da hava yolu obstrüksiyonlu kronik bronşitli hastalarda adezyon molekülü ekspresyonundaki artışın sigara içmeye bağlı olmadığını düşündürmektedir (8). KOAH lı hastaların BAL incelemesinde kontrol grubu ile karşılaştırıldığında E-selektin düzeyinde anlamlı bir fark saptanmamıştır; fakat serumlar karşılaştırıldığında KOAH lı hastalarda serum E-selektin düzeyi yüksek bulunmuştur (15). Bir başka çalışmada ise sigara içen ve hava yolu obstrüksiyonu olan veya olmayan, akciğer ve hava yolu damar endotelinde E-selektin yoğunluğunda önemli bir fark saptanmamıştır (16). Sonuç olarak, adezyon moleküllerinin hava yolu inflamasyonundan sorumlu olduğu gösterilmiş ancak, sigara içenlerdeki hava yolu obstrüksiyonunun patogenezinde rol oynadığı gösterilememiştir; çünkü hava yolu obstrüksiyonu olan veya olmayanlarda adezyon molekülü ekspresyonunda bir fark gösterilememiştir (16). 2. ICAM-1: Adezyon molekülüdür (8). Endotelyal hücrelerde lökosit hücre reseptör ligandı olarak bulunurlar (8). Nötrofil ve eosinofillerin inflamasyon sahasına toplanmasında rol oynarlar (8). Bronş epitelindeki bazal hücrelerde bulunurlar (8). ICAM-1(+) damarların total damarlara oranı bronşitte, sigara içen asemptomatik olgularda ve normal kontrol grubunda benzer oranda saptanmıştır (8). Hava yolu obstrüksiyonlu kronik bronşitli hastaların bronş mukozasında bazal epitel hücrelerinde ICAM-1 ekspresyonu artmıştır (8). KOAH lı hastalarda ICAM-1 in serumda ve BAL da arttığı gösterilmiştir. Bu bulgu dolaşımdaki adezyon moleküllerinin yüksek seviyelerinin KOAH daki epitelyal ve endotelyal yüzeydeki adezyon moleküllerinin upregülasyonuyla ilişkili olduğunu doğrulamaktadır (8). Ayrıca ICAM-1 in rhino virüsler için ana yüzey reseptörü görevi gördüğü ve viral infeksiyonlarda hava yolu epitel hücrelerinde arttığı gözlenmiştir (8). SİTOKİNLER KOAH da hava yolu inflamasyonunda rol oynayan diğer bir inflamatuvar mediatör grubu da sitokinlerdir. Sitokinler değişik hücrelerin ürettiği eriyebilen hormon benzeri proteinlerdir. Sitokinler sadece immün sistem hücrelerinden değil endotelyal, stromal ve epitelyal hücre kökenli de olabilir (17). Sitokinlerin kaynağı ve fonksiyonları Tablo 1 de gösterilmiştir. 1. IL-8, IL-1β, TNF-α: IL-8 hava yolu epitel hücrelerinden salınır ve nötrofiller için en büyük ke- Tablo 1. Sitokinlerin kaynağı ve fonksiyonları. Sitokin kaynağı Fonksiyon IL-1 Makrofaj, stromal hücreleri Hücre aktivasyonu ve proliferasyonu IL-2 Lenfositler Lenfosit proliferasyonu IL-6 İmmün ve nonimmün hücreler Akut faz cevabı IL-8 İmmün hücreler, fibroblastlar, akciğer epitel hücreleri Kemotaksis ve anjiyogenezis IL-10 İmmün hücreler, akciğer epitel hücreleri İmmünregülatuar IL-12 Makrofaj İmmünregülatuar IL-16 Mononükleer hücreler İmmünregülatuar MCP-1 Endotel hücreleri, fibroblastlar, akciğer epitel hücreleri Kemotaksis TNF Makrofaj, lenfosit İmmünregülatuar 521

5 KOAH Patogenezinde Adezyon Molekülleri ve Sitokinlerin Rolü moatraktan ve aktivatördür (18). Nötrofillerden salınan elastaz, epitel hücrelerinden daha fazla IL-8 salınımına neden olur (18). TNF-α epitel hücrelerinden IL-8 üretimini arttırır (19). Solunum fonksiyonu normal sigara içen, sigara içmeyen ve KOAH lı hastalarda sigaranın indüklediği sitokin salınımı incelenmiştir (18). Sigara içmeyen ve solunum fonksiyonu normal sigara içenlerde IL-8 ve TNF-α salınımının farklı olmadığı saptanmıştır. Ancak KOAH lı hastalarda bu 2 mediatör salınımının düştüğü gözlenmiştir (18). Sonuç olarak, solunum fonksiyonu normal sigara içenlerde bronş epitel hücrelerinden inflamatuvar mediatör salınımının, devam eden hava yolu inflamasyonu ve hava yolu obstrüksiyonunun gelişimine karşı koruyucu bir mekanizma olarak downregülasyona uğradığı düşünülmektedir (18). Kronik bronşitte IL-1β eksprese eden hücrelerde artış görülse de; TNF-α hücreler, nötrofiller, eosinofil katyonik protein (+) hücrelerin sayısında kronik bronşit, asemptomatik içiciler ve sigara içmeyenlerde önemli bir fark gözlenmemiştir (8). 2. TGF-β1: TGF-β1 ekstraselüler matriks diferansiasyonu ve sentezi ayrıca kollajen ve fibronektin sentezinde rol alan multifaktöriyel bir büyüme faktörüdür. TGF-β1 ve reseptörleri hava yolu ve alveol epitel hücrelerinde, damar düz kaslarında, alveol CD68 hücrelerinde bulunurlar. TGF-β1 monosit, makrofaj, mast hücreleri, T- lenfositleri gibi farklı hücrelerin kemotaksisini sağlar. ICAM-1 i stimüle ederek mononükleer fagositlerin endotelden epitel hücre katlarına diapedezini sağlar. TGF-ß1 monositler tarafından IL-1β gibi sitokinlerin tanımlanmasını indükler (20). KOAH da hava yolu epitel hücrelerinde TGF-β1 seviyesi KOAH olmayan gruba göre artmıştır ve bu artış bronş epitelinde makrofaj ve mast hücre artışı ile koreledir. Sigara içen kronik bronşitli hastalarda sigara içmeyenlere göre epitel kökenli TGF-β1 ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. TGF-β reseptör-1 (R1) seviyesi her 2 grupta da aynı bulunurken TGF-β R2 nin KO- AH lı hastalarda arttığı saptanmıştır (20). Makrofajlar için başka bir aktivatör ve kemoatraktan ise hava yolu epitel hücrelerinden salınan monosit kemoatraktan proteindir (MCP-1). TGF-β1 in MCP-1 ekspresyonunu arttırdığı görülmüştür. KOAH da makrofaj ve mast hücrelerinin hava yolu epiteline akışının direkt olarak TGF-β1 ile indirekt olarak da MCP-1 ile sağlandığı bildirilmiştir (20). 3. Monocyte Chemotactic Protein-1(MCP-1), Macrophage Inflamatory Protein 1β (MIP- 1β) : Kemokinler düşük molekül ağırlıklı polipeptidlerdir. Aminoasit dizilimlerine göre; CXC, CC ve C subgruplarına ayrılırlar. Kemokinler immün ve nonimmün hücrelerce üretilirler ve IL-1, IL-2, TNF-α, IFN-γ gibi sitokinlerle; ayrıca virüs, bakteriyel ürünler, C5a, lökotrien B4 (LTB4) ile sekresyonları indüklenir. Akciğerin inflamatuvar hastalıklarında kemokinlerin de öncü rol oynayabileceği düşünülüp bronş biyopsileri ve BAL sıvıları incelenmiştir (21). MCP-1 ve MIP-1β, sigara içen kronik bronşitli ve kontrol grubu olarak da sigara içen, içmeyen ve sigarayı bırakmış kişilerin BAL ında incelenmiştir. MCP-1 in sigara içen kronik bronşitli ve sigara içen kontrol grubunda diğer kontrol gruplarına göre anlamlı düzeyde arttığı saptanmıştır. MIP-1β nın ise sadece sigara içen kronik bronşitli hastalarda anlamlı artış gösterdiği gözlenmiştir. BAL daki MIP-1 konsantrasyonu ve sigara alışkanlığı arasında doz bağımlı bir ilişki saptanmamıştır (21). MCP-1 in rolü sigara içenlerde monositleri kandan toplayıp hava yollarındaki makrofaj popülasyonunu arttırarak yabancı maddelere karşı reaktif bir bariyer oluşturmaktır. Bu görev, MCP- 1 in Cryptococcosis neoformans infeksiyonunun klerensinde rol oynadığı gösterilerek desteklenmiştir. Ancak BAL daki alveoler makrofaj sayısı ve MCP-1 seviyesi arasında bir ilişki gösterilememiştir. Muhtemelen MCP-1 bronş lümeni ve alveol boşluğunda makrofaj toplanmasında diğer faktörlerin arasında en önemli rolü oynamaktadır (21). MIP-1β nın, bronşiyal ve pulmoner inflamatuvar hastalıkların patogenezindeki rolünü ortaya koymada elimizdeki veriler sınırlıdır da Schrum ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, MIP- 1β nın T-lenfositler özellikle de IL-2 ve IFN-γ nın sitokin paterni taşıyan T-hücre grupları tarafından sekrete edildiği ve bunun da Th1 benzeri bir fenotipin göstergesi olduğu saptanmıştır (21). Yakın zamanda yapılan çalışmalarda hava yolu obstrüksiyonunun ciddiyeti ve hava yolu infla- 522

6 Küpeli E, Beder S, Kayacan O. masyonunun derecesi arasında doğrudan bir ilişki bildirilmiştir. BAL daki MIP-1β seviyesindeki artış ve hava yolu obstrüksiyonunun derecesi arasında bulunan korelasyon bu kemokinin KO- AH progresyonunda rolü olduğunu gösterebilir; fakat bunu kesinleştirmek için daha yüksek popülasyonlu çalışmalara ihtiyaç vardır (21). Bu sonuçlar MCP-1 in sigara içenlerde erken defans mekanizmasında olası bir rolü olabileceğini ve MIP-1β nın kronik bronşitin patogeneziyle ilgili olabileceğini ortaya koymaktadır (21). 4. Lökotrein B4: LTB4 ün kaynağı belirsiz olmakla birlikte makrofaj, epitel hücreleri ve aktive makrofajlardan salındığı düşünülmektedir. Kronik bronşitli hastalarda bronş lavajı ve bronş mukoza biyopsilerinde nötrofil sayısının arttığı gözlenmiştir. Nötrofillere bağlı hava yolu obstrüksiyonunun kronik bronşitte ana rol oynadığı uzun zamandan beri düşünülmektedir. Kronik bronşitte hava yollarına nötrofil toplanmasının aktive nötrofillerden salınan ve kemoatraktan etki gösteren LTB4 ve IL-8 e bağlı olduğu bulunmuştur. Önceki çalışmalar bronş hastalıklarında hava yolu obstrüksiyonlarında IL-8 in majör kemoatraktan olduğunu gösterirken yapılan son çalışmada LTB4 ün akut alevlenmelerde kemotaktik aktivitenin %30 undan sorumlu olduğu gösterilmiştir. LTB4 sadece akut alevlenmelerde değil stabil KOAH lılarda da kemoatraktan aktiviteye sahiptir. Akut alevlenmelerin başlangıcında balgamda LTB4 konsantrasyonu yüksekken daha sonra etkin tedavi ile düştüğü gözlenmiştir (22). Sonuç olarak, adezyon moleküllerinin hava yolu inflamasyonunun oluşumundan sorumlu olduğu gösterilmiş; ancak sigara içenlerdeki hava yolu obstrüksiyonu patogenezinde rol oynadığı gösterilememiştir. Sitokinlerin de KOAH da hava yolu inflamasyonunun oluşumundan sorumlu olduğu gösterilmiş ve çeşitli sitokinlerin hava yolu epitel hücrelerinde arttığı saptanmıştır. KOAH DA YENİ TEDAVİ MODALİTELERİ Günümüzde KOAH tedavisinde preklinik klinik ve gelişimde olan birçok ilaçtan söz edilmektedir (23). A. Mediatör Antagonistleri 1. LTB4 inhibitörleri: Selektif LTB4 reseptör antagonistleri yeni yeni gelişmektedir. LY potent bir LTB4 antagonistidir. Geç fazda hava yollarına nötrofil ve nötrofil kemotaksisini inhibe ederek toplanmalarını önler (23). SC53228, SB201146, BIIL284 5-Lipooksijenaz inhibitörleri (zileuton) bazı ülkelerde bronş astması tedavisinde kullanılmaktadır fakat KOAH daki etkinliği kesinleşmemiştir (23). 2. Kemokin inhibitörleri: IL-8 reseptör antagonistleri halen araştırma safhasındadır. Nötrofillerin IL-8 e kemotaktik cevabını bloke ederler (23). 3. TNF-α inhibitörleri: TNF-α antikorları, TNF reseptörleri, TNF konvertaz. Bunlar, romatoid artrit gibi diğer kronik inflamatuvar hastalıklarda etkili olmuşlardır (23). B. Yeni Antiinflamatuvar Yaklaşımlar 1. Fosfodiesteraz 4 inhibitörleri (SB207499, CP80633, CDP840): Nötrofillerdeki CAMP yi arttırarak kemotaksis, aktivasyon, degranülasyon ve adezyonu önlerler (23). Teofilin: Zayıf ve nonselektik PDE inhibitörüdür. PDE4 inhibitörü: Astımda denenmektedir. İkinci jenerasyon inhibitörlerin yan etkileri daha azdır ve kullanımı ile KOAH da semptomlarda ve akciğer fonksiyonunda gelişme gözlenmiştir. 2. NF-kB: Transkripsiyon faktörüdür, IL-8 ve TNF-α ekspresyonunu regüle eder ve inhibisyonu nötrofilik inflamasyonu inhibe eder (23). 3. Adezyon molekül inhibitörleri (anti-cd11 /CD18, anti-icam-1, E-selektin inhibitörleri): Hayvan deneylerinde ICAM-1, CD18 ve E-selektine karşı monoklonal antikorların nötrofil akümülasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (23). 4. IL-10: Antiinflamatuvar olaylarda rol oynar. Makrofajlardan TNF-α ve IL-8 salınımını inhibe eder. Matriks metalloproteinazların doku inhibitörlerinin ekspresyonunu arttırırken matriks metalloproteinazların ekspresyonunu azaltır. IL-10 reseptörlerinin selektif bir aktivatörü saptanabilirse IL-10 un KOAH daki terapötik potansiyeli daha da yükselecektir (23). 5. p38 MAP kinaz inhibitörleri: Mytogen Activated Protein Kinase (MAP) lar kronik inflamasyonda anahtar rol oynarlar. Etki yollarından bir TNF-α ve IL-8 gibi sitokinlerin sekresyonunu içerir. SB203580, SB ve RWJ67657 bunlardan bazılarıdır (23). 523

7 KOAH Patogenezinde Adezyon Molekülleri ve Sitokinlerin Rolü 6. Diğer nötrofil inhibitörleri: PGE2 agonistleri olan mysoprostol ve butaprost nötrofil aktivasyonunu süprese eder fakat KOAH da henüz çalışılmamıştır (23). C. Proteaz İnhibitörleri 1. Nötrofil elastaz inhibitörleri 2. Katepsin inhibitörleri (suarmin) 3. Matriks metalloproteinazların inhibitörleri (batimastat, marimastat) 4. α1-antitripsin 5. Sekretuar lökoproteaz inhibitörleri: Epitelyal hücrelerce sentezlenir. 6. Hava yollarındaki elastaz aktivitesinin majör inhibitörlerinden biridir. 7. Elafin: İnflamatuvar stimülüs ile epitelyal hücrelerden sentezlenir. Spesifik elastaz inhibitörüdür. BAL da bulunmuştur (23). KAYNAKLAR 1. Fishman A. Chronic obstructive lung disease: Overview. In: Fishman A, Elias J, Kaiser l (eds). Fishman s Pulmonary Diseases and Disorders. USA: Mc Graw-Hill, 1998: Siafakas NM. Introduction. Eur Respir Rev 1997; 7: Celli B, Snider GL, Henfer J, et al. Standarts for the diagnosis and care of patients with C. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: O byrne PM, Postma DS. The many faces airway inflamation asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: State of the art. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: Hiemsta PS, Van Wetering S, Stolk J. Neutrophil serine proteinases and defensins in chronic obstructive pulmonary disease: Effects on pulmonary epithelium. Eur Respir J 1998; 12: Fishman A. Chronic obstructive lung disease: Overview. In: Fishman A, Elias J, Kaiser l (eds). Fishman s Pulmonary Diseases and Disorders. USA: Mc Graw-Hill, 1998: Di Stefano A, Maestrelli P, Roggeri A, et al. Upregulation of adhesion molecules in the bronchial mucosa of subjects with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: Noguera A, Busquets X, Sauleda J, et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: Shapiro SD. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Culpitt SV, Mazıak W, Loukidis S, et al. Effects of high dose inhaled steroid on cells, cytokines, and proteases in induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Majori M, Corradi M, Caminati A, et al. Predominant Th1 cytokine pattern in blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: Kemeny DM, Vyas B, Stejic MV, et al. CD8+ T cell subsets and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Pilewski JM, Albelda SM. Adhesion molecules in the lung. Am Rev Respir Dis 1993; 148: Riise GC, Larsson S, Löfdahl CG, et al. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis. Eur Respir J 1994; 7: Gonzalez S, Hards J, van Eeden S, et al. The expression of adhesion molecules in cigarette smoke-induced airway obstruction. Eur Respir J 1996; 9: Fishman A. Chronic obstructive lung disease: Overview. In: Fishman A, Elias J, Kaiser l (eds). Fishman s Pulmonary Diseases and Disorders. USA: Mc Graw-Hill, 1998: Mills PR, Davies RJ, Devalia JL. Airway epithelial cells, cytokines, and pollutants. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Hill AT, Bayley D, Stokley RA. The interrelationship of sputum inflamatory markers in patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Boer WI, van Schadewijk A, Sont JK, et al. Transforming growth factor beta1 and recruitment of macrophages and mast cells in airways in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: Capelli A, Di Stefano A, Gnemmi I, et al. Increased MCP- 1 and MIP-1β in bronchoalveolar lavage fluid of chronic bronchitis. Eur Respir J 1999; 14: Crooks SW, Bayley DL, Hill SL, et al. Bronchial inflamation in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: The role of leukotriene B4. Eur Respir J 2000; 15: Barnes PJ. Novel approaches and targets for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Yazışma Adresi: Dr. Elif KÜPELİ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı Dikimevi, ANKARA 524