TROMBOSİTOPENİ İLE İLİŞKİLİ ÇOĞUL ORGAN YETMEZLİĞİ (TİÇOY)

Transkript

1 Anatol J Clin Investig 2010:4(3): TROMBOSİTOPENİ İLE İLİŞKİLİ ÇOĞUL ORGAN YETMEZLİĞİ (TİÇOY) THROMBOSITOPENIA ASSOCIATED MULTIPLE ORGAN FAILURE (TAMOF) Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediari AD., Tokat. Resul YILMAZ Özet Trombositopeni ile ilişkili çoğul organ yetmezliği, yeni ortaya çıkan trombositopeni, çoğul organ yetmezliği ve LDH yüksekliği klinik triadı ile tanımlanır. TTP, YİP, TMA'yı kapsayan mikroanjiopatik bozukluktur. ADAMTS-13 aktivitesi çoğunlukla %10 un altındadır. Plazma değişimi ile vwf ile ilişkili tromboz etiyolojisinde rol alan ADAMTS-13 yerine konmakta ve ADAMTS-13 e karsı antikorlar uzaklaştırılmaktadır. TICOY etiyolojisi tam olarak bilinemediğinden ADAMTS-13 aktivitesinin hızlı ve güvenilir tespitine yönelik laboratuvar testlerinin ve tedavide yeni yaklaşımlar için rekombinan insan ADAMTS-13 ü gibi yeni ajanların geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. (Anatol J Clin Investig 2010:4(3): ). Anahtar Kelimeler: Trombositopeni, çoğul organ yetmezliği. Abstract TAMOF is defined by clinical triad of new onset thrombocytopenia, multiple organ failure and elevated LDH levels and is a microangiopathic disorder that includes TTP, YİP and TMA. ADAMTS-13 activity in TAMOF is mostly below 10%. Plasma exchange therapy can resplenish ADAMTS-13 avtivity and removes ADAMTS-13 inhibotors which are related to vwf mediated thrombosis. Because of not clearly known etiology of TAMOF, we need developments of laboratory test that detects ADAMTS-13 activity accurate and rapidly and recombinant human ADAMTS-13 for new therapoetic approach. (Anatol J Clin Investig 2010:4(3): ). Key Words: thrombositopenia, multiple organ failure. Giriş Kritik hastada normal hemostaz ve trombüs oluşumunda önemli rol alan trombosit ve endotelyumun çok çeşitli özellikleri vardır. Trombositler aktive olunca şekil değiştirir, adezyon özelliği artar, oksidaz, sitokinler, trombosit aktive edici faktör, kompleman proteinleri ve çeşitli enzimler salgılar. Bunlar da trombositlerin fonksiyonlarını ve diğer hücreler ile etkileşimlerini (endotel, nötrofil) düzenler [1]. Endotel hücreleri atıl değildir, birçok etkinliğe sahiptir. Pıhtılaşmadan koruma, hücre geçişlerini düzenleme, adezyona yardımcı madde üretimi, damar geçirgenliği, arteriol tonusu ve kan basıncının düzenlenmesi görevlerine örnek olarak verilebilir [2]. Trombosit aktivasyonunun hem yararlı hem de zararlı etkileri vardır. Enflamasyonun olduğu bölgede trombosit agregasyonu mikrodolaşımı bozup organ disfonksiyonuna veya yetmezliğine yol açabilir [3,4]. Yara iyileşmesi, damar yeniden yapılanması ve konak savunmasındaki rolleri yararlı etkilerini oluşturur [1,4,5]. Endotel hücresi enflamatuar uyarı ile tetiklendiğinde antikoagülan özelliğini yitirir, prokoagülan bir duruma geçer. Adezyon ve kemoatraktif moleküller, sitokinler ve vazoaktif ajanlar üretir [2]. Endotel, TNF alfa, IL-1 veya endotoksin ile uyarıldığında yüzeyinde trombomodülin ve heperan sülfatı kaybeder, doku faktörü (DF) üretmeye başlar [6-10]. Protein C yi aktive edemez, antikoagülan olan antitrombin III ve doku faktörü yolu inhibitörünü (DFYI) kaybeder. Doku faktörü ile ekstrensek pıhtılaşma yolunu aktive eder [11]. Bundan başka fosfolipid üreterek koagülasyona katkıda bulunur [12]. On - on beş yıllık yakın geçmişte trombositopeninin yoğun bakımda kötü sonuçlar için belirleyici olduğunu gösteren birçok çalışma yayınlanmıştır [6,13-17]. Yeni ortaya çıkan trombositopeninin çoğul organ yetmezliği ve ölüm gelişiminde bağımsız risk faktörü olduğu da birçok çalışmada bildirilmiştir [6,17-23]. Tüm bunlara rağmen yeni ortaya çıkan trombositopeninin hastalığın şiddetini belirten masum bir belirteç mi olduğu ya da çoğul organ yetmezliği gelişiminde rol aldığı halen tam olarak bilinememektedir. Yoğun bakımda takip edilen ve hayata kalan hastalarda trombositopeni ortalama 4 gün kaybedilenlerde ise 14 günden uzun sürmüştür [17]. Yapılan Resul YILMAZ Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediari AD., Tokat. murat. drresul@gmail.com Makalenin gönderilme tarihi: Makalenin Kabul edilme tarihi:

2 Trombositopeni ile ilişkili çoğul organ yetmezliği laboratuvar ve klinik çalışmaların sonuçları trombosit ile ilişkili çoğul organ yetmezliği (TİÇOY) un Trombotik Tormbosi-topenik Purura (TTP), yaygın damar içi pıhtılaşma (YIP), Trombotik mikroanjiopati (TMA) ı kapsayan bir trombotik mikroanjiopatik sendrom olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu üç patofizyolojik durum Tablo 1 de verilen nedenlerle takip edilen hastalarda bildirilmiştir [24-30]. Fokal hasarlanmada protrombotik ve antifibrinolitik cevap yayarlı olabilir, ancak sistemik endotel hasarında durumu daha da kötüleştirip sistemik tromboz ve çoğul organ yetmezliğine neden olur. Sistemik endotel hasarının neden olduğu trombosit mikroanjiopatiler 3 farklı fenotip ile kendilerini gösterir: TTP, YIP, TMA [28,29, 31-33]. Trombotik Tormbositopenik Purura (TTP): Mikrovasküler trombüs, tüketime bağlı trombositopeni, organ iskemisi, nörolojik bozukluk, laktat dehidrogenaz (LDH) yüksekliği ile belirti veren mikroanjiopatik hemolitik anemi ile karakterizedir [34,35]. Mikrotrombüsler incelendiğinde trombosit ve von Willebrand Faktör (vwf) içerdiği saptanmıştır. Tedavi verilmezse hızlı seyreder ve ölümle sonuçlanır. Birçok araştırmacı primer ve sekonder TTP patofizyoljisini belirlemek için daha önce vwf cleaving proteaz olarak bilinen (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs ) ADAMTS-13 ün rolü üzerinde yoğunlaşmıştır. Burada kısaca vwf ve ADAMTS-13 ün pıhtılaşmada fizyolojik rollerine değinmeye gerek vardır. vwf hemostazda anahtar rollerden birine sahip plazma glikoproteinlerindendir. Endotel hasarında trombositleri yakalayan bir tutkal gibi davranırken, diğer yandan pıhtılaşmanın çözünen bileşenlerinden faktör VIII i bağlar ve yıkımını önler [36]. vwf, megakaryosit ve endotel tarafından sentezlenir. Trombositlerde alfa granüllerinde, endotelde ise Weibel-Palade cisimciklerinde depolanır [37,38]. Depolanan multimerlerin boyutlarının neye göre belirlendiği halen bilinmemektedir ancak yeni sentezlenen ve depolanan multimerler ultralarge( çok geniş) yapıdadır ve trombosit ve faktör VIII yakalama kapasitesi oldukça fazladır [39]. ADAMTS-13 large (geniş) ve ultralarge vwf boyutlarını küçültür, küçük multimerlere çevirir [36,40,41]. Bu küçük multimerler hemostatik olarak daha az aktiftir. Bu proteolitik oluşumun önemi ADAMTS- 13 ciddi eksikliğinde ortaya çıkan TTP de gösterilmiştir [24]. TTP de yeni ortaya çıkan trombositopeni ile ilişkili mikrovasküler iskemiye bağlı böbrek ve diğer organların hasarı mevcuttur. ADAMTS-13 aktivitesi <%10 un altındadır [24,42,43]. Bazı çalışmalarda ise ADAMTS-13 aktivitesi %5 in altında ve hiç saptanamayacak kadar az olarak bildirilmiştir [24,44-48]. Trombositler endotel hücre yüzeyindeki bu ultralarge vwf multimerlerine bağlanır. Trombosit ve vwf den oluşan mikrovasküler tıkanıklık ile sonuçlanır (Şekil 1). Otopsilerde YİP ve hemolitik üremik sendrom (HUS)deki fibrin birikiminden farklı olduğu gösterilmiştir [49-51]. TTP nin çoğunluğunu oluşturan akut TTP de ADAMTS-13 e karşı antikor üretilir ve aktivitesi %10 un altına iner. Bu antikorlar shear stresin arttığı hastalık durumunda üretilir. Shear stres beyin ve böbrekte daha çok hissedilir ve en çok bu iki organ etkilenir. Kronik TTP ise daha az görülür ve ADAMTS-13 aktivitesi azdır. Anı zamanda DFYI düzeyi düşer, DF artmaz ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) yüksek bulunur [24-26,42,43,52-54]. Yaygın Damar İçi Pıhtılaşma (YİP): Dört faklı durumun birlikte etkilediği, normal pıhtılaşmanın bozulduğu bir tüketim sendromudur. 1-) Trombin üretiminde artış. 2-) Fizyolojik antikoagülan yolların baskılanması. 3-) Fibrinolizisde aksama, bozukluk. 4-) Enflamatuar yolların aktivasyonu. Böylece intravasküler alanda bol miktarda fibrin birikimi olur, end organ komplikasyonları, trombosit ve pıhtılaşma faktörlerinde azalma saptanır. Mikrovasküler hasarlanma organ disfonksiyonu, kapiller kaçak ve şoka neden olur. Ağır formu purpura fulminanstır, hafif formunda trombosit düşüklüğü, PT ve aptt sürelerinde uzama saptanır [55,56]. Klinik özelliklere ek olarak laboratuvar bulguları ile tanı konur. Trombosit, faktör V,X, protein C, S, antitrombin III ve fibrinojen düzeyi düşer, D dimer düzeyi yükselir, PT, aptt süreleri uzar. YİP in en sensitif tanı aracı ise endojen trombin üretimini gösteren protrombin fragment 1.2 ve trombin antitrombin kompleksleridir (TATS) [57]. YİP patogenezinde uzamış PT ve aptt ye karşı artmış pıhtılaşmanın nasıl olduğu kafa karıştırıcı olabilir. Trombositopeni ve uzamış PT, aptt kanamaya eğilimi belirtir. Ancak YİP'de tromboz gelişimi faktör XII yolundan çok doku faktörüfaktör VII yolu ile ilişkilidir. Doku faktörü dolaşıma verilince faktör VII ile kompleks oluşturur ve tromboz oluşumunu başlatır. Pıhtılaşma faktörleri kullanılır, faktör V,X ve fibrinojen harcanır. Bu faktörler bağımlı olan PT ve aptt süreleri uzar. [30,58-61]. Burada pıhtılaşma artışına zıt olarak çalışması gereken antikoagülan sistem çalışmamaktadır, plazmin antiplazmin üretimindeki düşme hipofibrinolitik durumu gösterir. 175

3 AJCI, 2010;4(3): YILMAZ ve ark. TMA: Primer TTP den ayrımı periferik yaymada hemoliz kanıtlarının daha az görülmesi ile yapılır. Bu hastalarda TİÇOY ile beraber normal ya da hafif uzamış PT ve aptt bulunur. Faktör V, VIII, X ve fibrinojen düzeyleri artmış ya da normaldir, D dimer düzeyi artmıştır. Aynı zamanda ADAMTS-13 aktivitesi azalmıştır, ultralarge vwf multimerleri saptanır. ADAMTS-13 inhibitörü ve PAI-1 aktivitesi artmıştır. Normal DFYI ve Doku faktörü yokluğu belirgindir. YİP deki gibi fibrin birikimi ve pıhtılaşma faktörlerinin harcanma bulguları yoktur. Sistemik endotelde trombosit tutulumu ve fibrin antifibrinolitik durum bulunur [27,43.48,62-64]. TİÇOY TEDAVİSİ TTP atakları ve tekrarlarının önlenmesi için trombositten fakir taze donmuş plazma, kriyosüpernatant (kriyopresipitattan fakir plazma), ya da organik solvent ya da deterjan ile muamele edilmiş plazma infüzyonları uygulanabilir [65,66]. Bu kan ürünlerinde ADAMTS-13 yeterli miktarda bulunur. Her üç haftada bir plazma (ADAMTS-13) infüzyonuna ihtiyaç duyulur. Bell ve arkadaşlarının steroid ve plazma değişimi tedavisini uygulamadan önce %90 üzerinde ölümcül seyreden TTP de mortalite oranı %10 a kadar gerilemiştir [44]. Plazma değişimi, plazmaferez ile taze donmuş plazma infüzyonunun kombinasyonudur. Böylece ADAMTS-13 antikorları ve ultra large vwf temizlenirken ADAMTS-13 aktivitesi yüksek olan plazma yerine konmaktadır. Ancak antikorlar ile ilgili bir patofizyoloji bulunduğundan öncelikle steroid denenmelidir. Steroide 24 saat içinde yanıt alınamazsa plazma değişimine geçilir. Plazma değişimi taze donmuş plazma infüzyonundan daha etkili olduğu 18 gün uygulanan plazma değişiminin TDP infüzyonuna göre sağ kalımı uzattığı gösterilmiştir [67]. Plazma değişiminin sonlandırılması için hedef trombositopeninin düzelmesidir. 28 günden uzun süren plazma değişimi ihtiyacında vincristin trombosit mikrotubullerini depolimerize etmek, yüzey reseptörlerini değişikliğe uğratmak ve antikor oluşumunu durdurmak için verilebilir [68]. Tedavide yeni araştırma konularından biri de B lenfosit yüzeyinde bulunan CD20 ye karşı geliştirilen monoklonal antikor Rituximab üzerinden yapılmaktadır [69]. Hayatı tehdit edici kanama ya da kafa içi kanama yoksa trombosit infüzyonundan uzak durulmalıdır, trombosit infüzyonu mikrovasküler trombozu arttırır. Aspirin ise ağır trombositopeni varlığında kanama komplikasyonlarına yol açar [44,70,71]. Kronik TTP daha nadir görülür ve akut atak düzeldikten sonra aylık TDP infüzyonuna ihtiyaç duyabilir. Plazma değişiminin kısa dönemde katatere bağlı komplikasyonlar, hipokalsemi, hipotansiyon, enfeksiyon riski, uzun dönemde de virüs bulaşma riski taşımaktadır. YİP önceleri yoğun bakımda sağ kalımı belirleyen ciddi faktörlerin başında gelirken, agresif sıvı resussitasyonu, dolaşımın desteklenmesi, enfeksiyon odağının kurutulmasından sonra organ yetmezliği nedenleri arasında alt sıralara gerilemiştir. YİP in etkili be başarılı tedavisi YİP i tetikleyen nedenin ortadan kaldırılmasına başlıdır. Asidoz, şok ve hipoksinin düzeltilmesi ile normal hemostazı sağlamak olasıdır. Günümüzde YİP tedavisinin temel taşını PT, aptt düzelinceye kadar plazma infüzyonu uygulamak oluşturur. Ancak bazı araştırmacılar pıhtılaşma faktörlerinin yerine konmasının ateşe körükle gitmek olduğunu söylemekte ve plazma infüzyonuna ek olarak heparin infüzyonunu da önermektedir [56,72]. Heparinin rutin uygulaması halen tartışma konusudur. Bazı araştırmalarda klinik olarak anlamlı etki saptanmamıştır [56,72,73]. Ancak büyük damarların trombozu, meningokoksemiye bağlı purpura fulminans ve akut promiyelositer lösemide gelişen YİP de etkili olduğu gösterilmiştir [56,72]. YİP de mantıklı seçeneklerden biri de doku faktörüne karşı tedavidir. Sepsise bağlı YİP gelişen hastalarda DFYI nin kullanıldığı çalışmada faz II de umut verici sonuçlar alınmasına rağmen faz III de yararlı etki saptanmamıştır. DFYI nin YİP i geri çevirdiği gösterilmiştir ancak rutin kulanım onayı yoktur [74,75]. Antitrombin III konsantresinin kullanılması ile laboratuvar değerlerinde iyileşme olduğunun bildirilmesine rağmen çok merkezli randomize kontrollü geniş bir çalışmada mortalite üzerine anlamlı etki saptanmamıştır [76,72,73,77,78]. Heparin Antitrombin III ün kofaktörüdür ve antitrombin III düzeyi düşükken etki edemez. Heparin ve Antitrombin III ün birlikte kullanımı da kanamaya eğilimi arttırır. Purpura fulminansta doku plazminojen aktivatörü, ürokinaz veya streptokinaz ile bacak perfüzyonunda artış saptanmıştır. Ancak dışarıdan verilen plazminojen aktivatör etkisinin endojen PAI aktivitesinden daha fazla olduğunda kanama komplikasyonu beklenir. Fibrinolitik tedavi sırasında trombosit ve prokoagülan faktörlerin düşük olmaması gerekir. Bu tedaviler ile hastada hayatı tehdit edici kanama gelişirse antifibrinolitik ajanlar aminokaproik asit, tranexamine ve aprotinin kullanılabilir. 176

4 Trombositopeni ile ilişkili çoğul organ yetmezliği Prostasiklin infüzyonu ile mikrodolaşımda kan akımı artar ve trombositten zengin trombüs oluşumu azalır. Nitrogliserin, nitroprussid, pentoksifillin, amrinon ve milrinon da benzer etkiye sahiptir. Yeni bir araştırma sonucuna göre YİP li hastalardaki ADAMTS-13 eksikliğinin derecesi ile böbrek yetmezliği ve böbrek yetmezliğinden kurtulma arasında ilişki saptanmıştır, ayrıca bazı merkezlerde YİP tedavisinde plazma değişimi tedavisinin kullanıldığı da bildirilmektedir. YİP etiyopatogenezi dikkate alındığında sıvı yüklemesine neden olmadan koagülopatiye yol açan nedenleri uzaklaştırmak ve antikoagülan ajanların eklenmesi plazma değişimi ile mümkün görünmektedir. aptt faktör II, V, VII ve VIII yerine konduğunda düzelir ancak plazma değişimi ile protein C ve Antitrombin III ün çok az yükseldiği saptanmıştır [27]. Plazma değişimi ile birlikte protein C ve antitrombin III yerine koyma tedavisi iyi sonuç verecek gibi görünmektedir. Tablo 1 de verilen sekonder TMA nın sonuçları oldukça ciddidir ve TTP nin tedavisinde uygulanan plazma değişimi tedavi protokolü uygulanmaktadır. Plazma değişimi ile PAI -1 aktivitesi normale gelir, ADAMTS-13 inhibitörü ve ultra large vwf uzaklaştırılır, ADAMTS-13 aktivitesi yükseltilir ve organ fonksiyonları iyileşir. Sepsis ve YİP de APC kullanımının yararları gösterilmiştir. Plazma değişiminin TİÇOY da pozitif etkisi ortadayken ciddi sepsiste sonuçlar halen çelişkilidir. Ciddi sepsiste 3 gün uygulanan santrifüje dayalı tam plazma değişimi ile sağ kalımın arttığı gözlenmiştir [79,80]. İyileşme TTP benzeri patofizyolojiden kurtulma ile daha az ilişkili iken YİP benzeri patofizyolojiden kurtulma ile daha yakın ilişkili görülmektedir. Sonuç TİÇOY yeni ortaya çıkmış trombositopeni, çoğul organ yetmezliği ve artmış LDH klinik triadı ile tanımlanır. Mikrovasküler tromboz tedavisinde etkili olabilmek için şok düzeltilmeli, enfeksiyon kontrol altına alınmalı, toksik ajanlar ve radyasyon sonlandırılmalıdır. Çoğul organ yetmezliğinde TMA nın belirteci yeni ortaya çıkan trombositopenidir. Trombositopeninin düzelmesi de TMA nın düzeldiğinin göstergesidir. TMA da tedavinin amacı trombositopeninin düzelmesi olmalıdır. Günümüzde plazma değişimi ve steroid uygulaması TTP ve TMA da rutin olarak uygulanmaktadır. Ciddi ADAMTS-13 eksikliği olmayan idiopatik TMA lı hastalarla ciddi eksikliği olanlarla kıyaslandığında mortalite oranı daha yüksek saptandığından (81) plazma değişimi tek tedavi olmayabilir ve patofizyolojiyi açıklamaya yönelik araştırmalara halen ihtiyaç vardır. ADAMTS-13 eksikliğinin edinilmiş ya da konstitüsyonel olmasına göre de tedavi değişeceğinden ADAMTS-13 ün hızlı ve güvenilir yatak başı ölçümünü sağlayacak laboratuvar tekniklerine de ihtiyaç vardır. ADAMTS-13 yerine koyma tedavisi için insan rekombinan ADAMTS- 13 geliştirilmesi umut verici olacaktır. Teşekkür Pittsburgh Çocuk Hastanesi Çocuk Yoğun Bakım Ünitesinde TÜBİTAK destekli araştırma projesini yürütürken engin bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen Prof. Dr. Shekhar Vanketereman, Prof. Dr. Ann Thompson, Yrd. Doç. Dr. Hülya Bayır ve sepsis, şok, TİÇOY, hemostaz üzerine deneyimi ve birçok araştırmaları olan Doç. Dr. Joseph Carcillo ya teşekkürlerimi borç bilirim. Tablo 1. Trombositopeni ile ilişkili çoklu organ yetmezliğine yol açabilen durumlar Otoimmün hastalıklar Vaskulit Enfeksiyonlar Sepsis SIRS Kanser Transplantasyon Kardiyovasküler Cerrahi / Kardiyopulmoner by pass İlaçlar Toksinler Endotoksin Böcek ve yılan zehirleri Tiklopidin Siklosporin A Kemoterapötikler Radyasyon Hemolitik üremik sendrom benzeri sendromler 177

5 AJCI, 2010;4(3): YILMAZ ve ark. Tablo 2. Trombositopeni ile ilişkili çoklu organ yetmezliği ayrıcı tanı ve tedavisi Trombotik Trombositopenik Yaygın Damar İçi Pıhtılaşma Purura Ayrıcı Tanı Ateş Trombositopeni Trombositopeni Faktör V,X, Fibrinojen LDH yüksek düşüklüğü Şistosit oranı >%5 Antitrombin III ve protein C ADAMTS-13 aktivitesi <%10 düşük Nörolojik ve renal bozukluk D dimer yüksek mevcut PT, aptt uzamış Trombüs vwf ve trombosit Protrombin fragman 1.2(+) içerir Trombin antitrombin kompleks (+) Trombüs fibrin ve trombosit Tedavi Steroid Plazma değişimi Vinkristin içerir Şok ve altta yatan nedenin tedavisi Taze donmuş plazma Heparin* Trombotik Mikroanjipati Trombositopeni Şistosit oranı <%5 LDH yüksek Fibrinojen normal ya da yüksek ADAMTS-13 aktivitesi düşük PAI-1 ve vwf yüksek ADAMTS-13 inhibitör (+) Trombüs fibrin, vwf ve trombosit içerir. Trombotik Trombositopenik Purura gibi tedavi edilir Altta yatan nedenin tedavisi ADAMTS-13,a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs LDH, laktat dehidrogenaz vwf, von Willebrand Faktör PAI-1 plazminojen aktivatör inhibitör PT, protrombın zamanı aptt, aktive parsiyel tromboplastin zamanı * Heparinin YİP te kullanımı tartışmalıdır ancak baskın eğilim kullanma tarfındadır. Düşük moleküler ağırlıklı heparin tercih edilmektedir. Şekil 1. Akut TTP de ADAMTS-13 e karşı antikor üretilir ve aktivitesi %10 un altına iner. Çok büyük olan vwf daha küçük parçalara ayrılamaz. Trombositler bu çok büyük vwf tarafından yakalanır ve trombüs ortaya çıkar. vwf, von Willebrand Factor; ADAMTS-13, a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs; Ab, antikor. Kaynaklar 1. Heffner JE: Platelet-neutrophil interactions in sepsis: Platelet guilt by association? Intensive Care Med 1997; 23: Hack CE, Zeerleder S. The endothelium in sepsis: source of and a target for inflammation. Crit Care Med. 2001; 29(7 Suppl): S Gawaz M, Fateh-Moghadam S, Pilz G, et al: Platelet activation and interaction with leucocytes in patients with sepsis or multiple organ failure. Eur J Clin Invest 1995; 25: Gawaz M, Dickfeld T, Bogner C, et al: Platelet function in septic multiple organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med 1997; 23: Taniguchi T, Takagi D, Takeyama N, et al: Platelet size and function in septic rats: Changes in the adenylate pool. J Surg Res 1990; 49: Vanderschueren S, De Weerdt A, Malbrain M, et al: Thrombocytopenia and prognosis in intensive care. Crit Care Med 2000; 28: Wittels EG, Siegel RD, Mazur EM: Thrombocytopenia in the intensive care unit setting. J Intensive Care Med 1990; 5: Leibovitch I, Ben Chaim J, Raviv G, et al: Quantitative changes in platelet counts following major urological pelvic surgery. Eur Urol 1993; 24: Francois B, Trimoreau F, Vignon P, et al: Thrombocytopenia in the sepsis syndrome: Role of hemophagocytosis and macrophage colony-stimulating factor. Am J Med 1997; 103:

6 Trombositopeni ile ilişkili çoğul organ yetmezliği 10. George JN, Raskob GE, Rizvi Shah S, et al: Drug-induced thrombocytopenia: A systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998; 129: Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J, et al: Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults: A multicenter prospective study in intensive care units. JAMA 1995; 274: Nijsten MW, ten Duis HJ, Zijlstra JG, et al: Blunted rise in platelet count in critically ill patients is associated with worse outcome. Crit Care Med 2000; 28: Lee KH, Hui KP, Tan WC. Thrombocytopenia in sepsis: a predictor of mortality in the intensive care unit. Singapore Med J. 1993; 34(3): Moreau D, Timsit JF, Vesin A, et al: Platelet count decline: an early prognostic marker in critically ill patients with prolonged ICU stays. Chest. 2007; 131: Sharma B, Sharma M, Majumder M, et al: Thrombocytopenia in septic shock patients--a prospective observational study of incidence, risk factors and correlation with clinical outcome. Anaesth Intensive Care. 2007; 35: Pene F, Vigneau C, Auburtin M, et al: Outcome of severe adult thrombotic microangiopathies in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2005; 31: Akca S, Haji-Michael P, de Mendonca A, et al: Time course of platelet counts in critically ill patients. Crit Care Med 2002; 30: Baughman RP, Lower EE, Flessa HC, et al: Thrombocytopenia in the intensive care unit. Chest 1993; 104: Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J, et al: Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. French ICU Group for Severe Sepsis. JAMA 1995; 274: Lee KH, Hui KP, Tan WC: Thrombocytopenia in sepsis: A predictor of mortality in the intensive care unit. Singapore Med J 1993; 34: Nguyen TC, Han YY, Watson S, et al: Thrombocytopenia is associated with multiple organ failure and death in children. Crit Care Med 2000; 28(Suppl 12): A Sprung CL, Peduzzi PN, Shatney CH, et al: Impact of encephalopathy on mortality in the sepsis syndrome. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. Crit Care Med 1990; 18: Stephan F, Hollande J, Richard O, et al: Thrombocytopenia in a surgical ICU. Chest 1999; 115: Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al: von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998, 339: Green J, Doughty L, Kaplan SS, Carcillo JA: The tissue factor and plasminogen activator type 1 response ion children with sepsis induced multiple organ failure. Thromb Haemostasis 2002; 87: van Mourik JA, Boertjes R, Huisveld IA, et al: von Willebrand factor propeptide in vascular disorders: A tool to distinguish between acute and chronic endothelial cell perturbation. Blood 1999; 94: Ono T, Mimuro J, Madoiwa S, et al: Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation to development of renal failure. Blood 2006; 107: Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: Objective clinical and laboratory diagnosis, treatment and assessment of therapeutic response. Semin Thromb Haemostas 1996; 22: Kwan HC: Miscellaneous secondary thrombotic microangiopathy. Semin Hematol 1987; 24: Williams CK, Fernbach B, Cuttner J, et al: Management of leukemia associated disseminated intravascular coagulation. Haematologie 1982; 15: Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: Pathophysiologic mechanisms and manifestations. Semin Thromb Haemostas 1998; 24: Kwan HC: Thrombotic microangiopathy. Semin Hematol 1987; 24: Nguyen T, Hall Y, Fiedor M, et al: Microvascular thrombosis in pediatric multiple organ failure: is it a therapeutic target? Pediatr Crit Care Med 2001; 21: Allford SL, Machin SJ. Current understanding of the pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Clin Pathol. 2000; 53: Baker KR, Moake JL. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. Curr Opin Pediatr. 2000; 12: Furlan M. Von Willebrand factor: molecular size and functional activity. Ann Hematol. 1996; 72: Wagner DD, Marder VJ. Biosynthesis of von Willebrand protein by human endothelial cells. Identification of a large precursor polypeptide chain. J Biol Chem. 1983; 258: van de Ven WJ, Voorberg J, Fontijn R, et al. Furin is a subtilisin-like proprotein processing enzyme in higher eukaryotes. Mol Biol Rep. 1990; 14: Moake JL, Rudy CK, Troll JH, et al. Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1982; 307: Furlan M, Robles R, Lamie B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood. 1996; 87: Dent JA, Galbusera M, Ruggeri ZM. Heterogeneity of plasma von Willebrand factor multimers resulting from proteolysis of the constituent subunit. J Clin Invest. 1991; 88: Moake JL: Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002; 347: Tsai HM, Lian EC: Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998; 339: Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura hemolytic uremic syndrome: clinical experience in 108 patients. N Engl J Med 1991; 325: Tsai H-M, Rice L, Sarode R, et al: Antibody inhibitors to von Willebrand factor metalloproteinase and increased binding of von Willebrand factor to platelets in ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2000; 132: Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Lammle B. Acquired deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1998; 91: Furlan M, Robles R, Morselli B, et al: Recovery and half-life of von Willebrand factor-cleaving protease after plasma therapy in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost 1999; 81: Veyradier A, Obert B, Houllier A, et al: Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood 2001; 98: Asada Y, Sumiyoshi A, Hayashi T, et al: Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura, with special reference to factor VIII related antigen. Thromb Res 1985; 38:

7 AJCI, 2010;4(3): YILMAZ ve ark. 50. Burke AP, Mont E, Kolodgie F, et al: Thrombotic thrombocytopenic purpura causing rapid unexpected death: Value of CD61 immunohistochemical staining in diagnosis 3. Cardiovasc Pathol 2005; 14: Hosler GA, Cusumano AM, Hutchins GM: Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome are distinct pathologic entities. A review of 56 autopsy cases 1. Arch Pathol Lab Med 2003; 127: Sadler JE: Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Biochem 1998; 67: Levy GG, Nichols WC, Lian EC, et al.: Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001; 413: Asada Y, Sumiyoshi A, Hayashi T, et al: Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura, with special reference to factor VIII related antigen. Thromb Res 1985; 38: Nguyen TC, Carcillo JA. Bench-to-bedside review: thrombocytopenia-associated multiple organ failure--a newly appreciated syndrome in the critically ill. Crit Care. 2006; 10: Pipe SW, Goldberg NA. Acquired Disorders of Hemostasis In: Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE editors. Nathan and Oski s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; p Asakura H, Wada H, Okamoto K, et al. Evaluation of haemostatic molecular markers for diagnosis of disseminated intravascular coagulation in patients with infections. Thromb Haemost. 2006; 95: Dreyfus M, Masterson M, David M, et al. Replacement therapy with a monoclonal Ab purified protein C concentrate in newborns with severe congenital protein C deficiency. Semin Thromb Haemostas 1995; 21: McManus ML, Churchwell KD: Coagulopathy as a predictor of outcome in meningococcal sepsis and systemic inflammatory response syndrome with purpura. Crit Care Med 1993; 21: Rintala E, Kauppila M, Seppala O, et al. Protein C substitution in sepsis-associated purpura fulminans. Crit Care Med 2000; 28: Zenz W, Bodo Z, Zobel G: Recombinant tissue plasminogen activator restores perfusion in meningococcal purpura fulminans. Crit Care Med 2000; 26: Brilliant SE, Lester PA, Ohno AK, et al. Hemolytic uremic syndrome without evidence of microangiopathic hemolysis on peripheral blood smear. Southern Med J 1996; 89: Fava S, Galizia AC: Thrombotic thrombocytopenic purpura-like syndrome in the absence of schistocytes. Br J Haematol 1995; 89: Moore JC, Hayward CP, Warkentin TE, Kelton JG: Decreased von Willebrand factor protease activity associated with thrombocytopenic disorders. Blood 2001; 98: Harrison CN, Lawrie AS, Iqbal A, et al. Plasma exchange with solvent/detergent treated plasma of resistant thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1996; 94: Rock G, Shumak KH, Sutton DM, et al. Cryosupernatant as replacement fluid for plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura. Members of the Canadian Apheresis Group. Br J Haematol 1996; 94: Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 1991; 325: Gutterman LA, Stevenson TD. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with vincristine. JAMA 1982; 247: Zheng X, Pallera AM, Goodnough LT, et al. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab. Ann Intern Med. 2003; 138: Harkness D, Byrnes JJ, Lian EC-Y, et al. Hazard of platelet transfusion in thrombotic thrombocytopenic purpura. JAMA 1981; 246: Rosove MH, Ho WG, Goldfinger D. Ineffectiveness of aspirin and dipyridamole in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1982; 96: Faust SN. Disseminated intravascular coagulation and purpura fulminans secondary to infection. Bailliere's Clinical Haematology 2000; 13: Kelly AL. Disseminated intravascular coagulation; pathophysiology, manifestations and managament in the emergency department. AENJ 1998; 1: Abraham E, Reinhart K, Svoboda P, et al. Assessment of the safety of recombinant tissue factor pathway inhibitor in patients with severe sepsis: A multicenter, randomized, placebo controlled, single-blind, dose escalation study. Crit Care Med 2001; 29: Abraham E, Reinhart K, Opal S, et al. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: A randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: Warren BL, Eid A, Singer P, et al. Caring for the critically ill patient: High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: Fernandez-Bustamanete A, Jimeno A. Disseminated intravascular coagulation in aortic aneurysms. Europen Journal of Internal Medicine 2005; 16: Levi M, de Jonge E, van der Poll T. Plasma and plasma components in the management of disseminated intravascular coagulation. Best Practice & Research Clinical Haematology 2006; 19: Busund R, Koukline V, Utrobin U, Nedashkovsky E: Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock: a prospective, randomised, controlled trial. Intensive. Care Med 2002; 28: Stegmayr BG, Banga R, Berggren L, et al. Plasma exchange as rescue therapy in multiple organ failure including acute renal failure. Crit Care Med 2003; 31: Vesely SK, George JN, Lämmle B, et al ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood 2003;102: