ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR

Transkript

1 ATİEPİLEPTİK İLAÇLAR Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ

2 ATİEPİLEPTİK İLAÇLAR Epilepsi : Merkezi sinir sisteminde bir grup nöronun ani anormal ve hipersenkronize deşarjları sonucu pozitif (olmayan bir fonksiyonun ortaya çıkması) veya negatif (var olan bir fonksiyonun yok olması) belirtilerle ortaya çıkan nöbetler halinde gözlenen hastalıktır. Hastalık temel olarak bilinç kaybı gerçekleşebilen tonik, tonik-klonik, absens ve miyoklonik nöbetler gibi düzensiz motor aktivitesiyle kendini gösterir.

3 1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler 2. Benzodiazepinler 3. Sekonder veya tersiyer alkoller 4. Dibenzazepin türevleri 5. Valproik asit ve türevleri 6. GABA analogları 7. Hormonlar 8. Diğerleri Antiepileptik İlaçlar, Epilepsinin semptomatik tedavisinde kullanılırlar. Merkezi sinir sistemini seçici olarak deprese eden ilaçlardır. Bu ilaçlar esas olarak merkezi sinir sistemine zarar vermeden ve solunumu deprese etmeden epileptik nöbetlerin baskılanması için kullanılırlar. Hastaların % inde etkilidirler. Antiepileptik ilaçların sınıflandırılması

4 1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler Klasik antiepileptikler olarak da bilinen bu grup bileşikler, üreit ortak yapısına sahiptir. Barbitüratlar R Hidantoinler H H R 1 R 2 C ksazolidindionlar R 3 Üreit Yapısı Süksinimitler Glutarimitler Açilüreler H 2

5 Barbitüratlar Esas olarak parsiyal nöbetlerde tonik-klonik kasılmalarda etkilidirler. R 1 R C 2 H 5 4 H Fenobarbital 5-Etil-5-fenilbarbitürik asit -H Mefobarbital 5-Etil-5-fenil-1-metilbarbitürik asit Metarbital 5,5-Dietil-1-metilbarbitürik asit Fetarbital 5,5-Dietil-1-fenilbarbitürik asit R 1 R C 2 H 5 -C 2 H 5

6 R5 R5' C CC 2 H 5 CC 2 H 5 Disübstitüe malonik asit Dietil esteri + H H 2 C H C Syano guanidin ac 2 H 5 R5 R5' H C ( ) 2 S 4 R5 R5' C H 2 S 4 / H 2 R5 R5' H VEYA R1 R1 R5 CC 2 H 5 H ac 2 H R5 + 5 R5 C H+ C a R5' R5' CC 2 H 5 H 2 H R5' Disübstitüe malonik asit Dietil esteri Sübstitüe Üre H R1

7 Hidantoinler Günümüzde fenitoin, bu grubun en aktif bileşiğidir. Bu türevlerin sedatif-hipnotik etkilerinin olmaması bir üstünlük olarak görülebilir. R R 5 R 3 Fenil etil hidantoin 5-Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindion -C 2 H 5 -H Fenitoin 5,5-Difenil-2,4-imidazolidindion Mefenitoin -H 5-Etil-5-fenil-3-metil-2,4-imidazolidindion -C 2 H 5 - Etotoin 5-Etil-5-fenil- 2,4-imidazolidindion -C 2 H 5 -H 3 R H

8 Hidantoinlerin sentezinde 1929 yılında ortaya konulan Bergs metodu temel oluşturmaktadır. R5 R5' C + KC + (H 4 ) 2 C Atm. R5 R5' H 2 C C C 2 R5 R5' H C C R5 R5' H H H R5 R5' H 5,5-Disübstitüe hidantoin R5 R5' H H (R3 ) 2 S 4 /ah (Alkil sülfat/baz) R5 R5' H R3

9 ksazolidindion Türevleri R R Bileşiklerin R ve R 1 sübstitüentlerine bağlı olarak sedatif-hipnotik etkilerinin yanında antikonvülsif etkileri de ortaya çıkmaktadır. Bu sübstitüentlerin ve 3. konumdaki azot atomunun alkillenmesi ile antikonvülsif etki artırılmakta ve sedatif-hipnotik aktivite oldukça azaltılmaktadır. R2

10 R Trimetadion R R2 3,5,5-Trimetil-1,3-oksazolidin-2,4-dion R R 1 R Parametadion 3,5-Dimetil-5-etil-1,3-oksazolidin-2,4-dion - -C 2 H 5 - Allometadion 5-Metil-3-(2-propenil)-2,4-oksazolidindion -H = 2 Dimetadion 5,5-Dimetil-2,4-oksazolidindion - - -H Etadion 3-Etil-5,5-Dimetil-2,4-oksazolidindion - - -C 2 H 5

11 R R H C 2 H 5 H / H + R H C + HC C C R1 R1 C R1 Hidrosiyanik CC 2 H 5 Keton Asit Siyanhidrin Glikolik Asit Etil esteri R H R1 C CR2 Glikolik Asit Etil esteri H 2 + C H 2 Üre ac 2 H 5 R R1 H 5,5-Disübstitüe -2,4-oksazolidindion R + R1 H 5,5-Disübstitüe -2,4-oksazolidindion (R2) 2 S 4 Alkilsülfat H - R R1 R2 3-sübstitüe 5,5-Disübstitüe -2,4-oksazolidindion

12 Süksinimit Türevleri R R1 R2 R R 1 R 2 Fensüksinimit -Metil-2-fenilsüksinimit -H - Metsüksinimit,2-Dimetil-2-fenilsüksinimit Etosüksinimit 2-Etil-2-metil-süksinimit H

13 R R1 C + 2 C CC 2 H 5 Baz R R1 C CC 2 H 5 C C KC / H + R R1 C H C CC 2 H 5 Siyano Asetat H 3 + / t R R1 C 2 α, α -disübstitüe Süksinik Asit R R1 C H 2 R2 R R1 C 2 C - C - H 3 + H 3 + R2 R2 R R1 R2 α, α -disübstitüe Süksinik Asit Diamonyum tuzu Süksinimit Türevleri

14 Glutarimit Türevleri Aminoglutetimit 3-(4-Aminofenil)-3-etil-2,6-piperidindion H 2 H 2 C 2 H Aminofenil-α-etil glutarik asit Diaamonyum tuzu C 2 H 5 H

15 Açil üreler Fenil asetik asit 2 S 2 2 C Üre Fenasemit Fenil asetil üre 2 2 C 2 H 5 2-Fenilbutirik asit C C 2 H 5 2 C 2 H 5 Etil fenasemit 2-Fenilbutiril üre

16 2. Benzodiazepinler 1,4-Benzodiazepin türevi bileşikler R R H R4 R3 1,5-Benzodiazepin türevi bileşikler R R

17 1,4-Benzodiazepin türevi bileşikler R R H R4 R3 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on R 1 R 2 R 3 R 4 Klonazepam 5-(2-Klorofenil)-7-nitro-... Diazepam 1-Metil-5-fenil-7-kloro-... Flurazepam 1-[2-(Dietilamino)etil]-5-(2- fluorofenil)-7-kloro-... Larazepam 3-Hidroksi-5-(2-klorofenil)- 7-kloro-... imetazepam 1-Metil-5-fenil-7-nitro H -H - -() 2 (C 2 H 5 ) 2 -H - -H -H -H -H - -H -F - -H

18 1,5-Benzodiazepin türevi bileşikler R R H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion Klobazam 1-Metil-5-fenil-7-kloro-... R 1 R orklobazam 5-fenil-7-kloro H

19 1,4-Benzodiazepin türevlerinin Sentezi Sedatif-Hipnotiklerde verildi 1,5-Benzodiazepin türevlerinin Sentezi 2 H 2 H C 2 CC 2 H 5 Red. C 2 CC 2 H 5 H [-(2-nitro-5-klorofenil)-fenilkarbomoil]asetik asit Etil esteri orklobazam R ( ) 2 S 4 Klobazam

20 3. Sekonder ve tersiyer alkoller Denzimol 1-(p-fenetilfenil)-2- imidazoliletanol H Etklorvinol 1-Kloro-3-etil-1- penten-4-in-3-ol C 2 H 5 C C H Meparfinol 3-Metilpentin-3-ol Stiripentol 4,4-dimetil-1-[3,4- (metilendioksi)fenil]- 1-penten-3-ol 2 C C H H C C

21 2 2 C 2 X + p-(fenetil)fenaçil klorür H 2 2 C 2 abh H Denzimol 2 Baz + C C 3,4-(metilendioksi) 3,3-dimetil-2-buton benzaldehit C C Stiripentol! Etklorvinol ve Meparfinol sentezleri Sedatif- Hipnotikler konusunda verilmiştir.

22 4. Dibenzazepin Türevleri Karbamazepin 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit 2 kskarbazepim 10,11-Dihidro-10-okso- 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit 2

23 H 5H-Dibenz[b,f]azepin + Fosgen C H 3 2 Karbamazepin... karbamoil klorür H 10,11-Dihidro-10-okso- 5H-dibenz[b,f]azepin + C H 3 2 kskarbamazepin

24 5. Valproik Asit ve Türevleri Valproik asit 2-Propilpentanoik asit H Valpromit 2-Propilpentanamit H 2 Sodyum valproat Sodyum 2-Propilpentanoat - a +

25 C 2 H 5 C 2 H 5 Malonik Asit Dietil esteri Allil klorür 2 C 2 H 5 C 2 H 5 a C 2 H 5 Diallil malonik Asit Dietil esteri 2 C 2 H C 2 H 5 Diallil malonik Asit Dietil esteri Pd C H 2 C 2 H C 2 H 5 Dipropil malonik Asit Dietil esteri 1) 2) KH, H 2 H H 2 2 H Dipropil malonik Asit -C 2 H Valproik Asit

26 H ah a + Valproik Asit Sodyum valproat H S2 2 2 H Valproik Asit Valproil klorür Valpromit H 2

27 6. GABA Analogları GABA γ-aminobutirik asit H 2 H Vigabatrin 4-Amino-5-heksenoik asit H 2 H Progabit 4-{[(4-klorofenil)( 5-fluoro-2-hidroksifenil)- metilen]amino}butanamit F H H 2 Tolgabit 4-{[(4-klorofenil,5-fluoro-3-metil-2- hidroksifenil) metilen]amino}butanamit H H 2 Gabapentin 1-(Aminometil)sikloheksilasetik asit H 2 H

28 R H C + X H R R C Al 3 X C 4-Klorobenzoil klorür R H X H 2 ( 2 ) 3 2 X C ( 2 ) 3 2 X: F R: H Progabit X: R: Tolgabit H 3 CC 2 2 H 3 CC 2 2 C H 3 CC 2 2 H 2 1,1-Siklohekzan diasetik asit monometil esteri + CC 2 H 5 a 3 Etilkloro format Sodyum azit H Gabapentin

29 7. Hormonlar Petit mal nöbetlerin tedavisinde Kortikotropin ve Kortikosteroitlerin yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Grand mal nöbetleri önlemek amacıyla, Barbitüratlar, Kortikotropin ve Kortikosteroitlerle birlikte kullanılır.! Hormonların bilinen genel komplikasyonları nedeniyle tedavinin başlangıcı hastanede ve doktor kontrolünde gerçekleştirilmelidir.

30 8. Diğerleri Asetozolamit : 5-Asetamido-1,3,4-tiadiazol-2-sülfonamit H 3 C S S 2 H 2 H 2 S SH C H 3 C S SH 2 H 3 C S S 2 2-merkapto- 5-amino-1,3,4- tiadiazol H 3 H 3 C S S 2 H 2 Asetozolamit

31 Pirimidon: 5-Etil-5-fenilhekzahidropirimidin-4,6-dion H 2 H 2 H H Red 2 H H Raney-i 2 H H S Fenobarbital Pirimidon Tiyofenobarbital

32 Sultiam: 4-(Tetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-benzensülfonamit S,S-dioksit S S 2 H 2 H 2 S 2 H 2 P-aminobenzen Sülfonamid + S 2 ( 2 ) 4 4-klorobutil sülfonil klorür ( 2 ) 4 S 2 H S 2 H 2 H - S S 2 H 2 Sultiam

33 Felbamat: 2-Fenil-1,3-propandiol dikarbamat Etil karbamat C 2 H H 2 H Fenil-1,3-Propandiol C / H 3 Fosgen / Amonyak Felbamat

34 Flunarizin : (E)-1-[Bis(4-fluorofenil)metil]-4-(3-fenil-2-propenil) piperazin F F F F 1-Sinnamil piperazin H + F K 2 C 3 Aseton Bis(4-floro)metil klorür Flunarizin F

35 Lamotrijin : 3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin 2 H H 2 S 2 C CuC, KI, ksilen CC 2,3-Dikloro benzoik Asit α-ketonitril H 2 =C(H 2 ) 2 (Amino guanidin) C(H 2 ) C C KH H 2 H 2 Lamotrijin

36 Zonisamit : 1,2-benzizoksazol-3-metan sülfonamit 2 S 2 H 2 2 Br2 1,2-Benzizoksazol- 3-asetik Asit Br -C 2 (Sodyum bisülfit) 2 Br ahs3 2 S 3 H 1,2-Benzizoksazol- 3-metan sülfonik Asit P 3 (Fosfor oksiklorür) 2 S 2 H 3 2 S 2 H 2 Zonisamit

37 afimidon : 1-[2-naftoilmetil] imidazol hidroklirür C 2.H C 2 Br H DMF C 2 α-bromo-2-asetil naftalen İmidazol afimidon

38 Antiepileptik İlaçların Müstahzarları Aminoglutethimite : rimeten (ovartis) Asetazolamit : Diazomit (Sanofi Doğu) Diazepam : Diazem (Deva), Diazepam Desitin (Medsan) Etosuksimit : Petimit (Tems) Fenitoin : Eptantoin (Embil), Episar (Atabay), Hidantin (Sifar)

39 Fenitoin sodyum : Epanutin (Eczacıbaşı), Fenitoina Rubio (Sifar) Fenobarbital : Antiastım (Öztürk), Bellergal (ovartis), Luminal, Luminalettin (Bayer), Paranox (Sanofi-Doğu), Pedimat (İlsan), Pirofen (Deva), Phenobarbitalum (Şanlı)

40 Karbamazepin : Karazepin (Sistaş), Karbalex Retard (Liba), Karbasif (Sifor), Karberol (Münir Şahin), Kazepin (Günsa), Tegratol, Tegratol-CR (ovartis), Temporal (Abdi İbrahim) Klonazepam : Rivotril (Roche) Lamotrijin : Lamictal (Glaxo Wellcome) Magnezyum sülfat : Magnesium sulfat (Haver)

41 kskarbazepin : Trileptal (ovartis) Primidon : Granmid (Biosel), Mysoline (Zeneca) Sodyum valproat : Convulex (Liba), Depakin, Depakin Chrono BT (Sanofi-Doğu), Valposim (Sifar) Tiyopental Sodyum : Pental Sodyum (İ. E. Ulugay), Pentothal Sodium (Abbott)

42 Valproik asit : Convulex (Liba) Vigabatrin : Sabril (Hoechst Marion Roussel)