Lokal Anestezikler. Ester türevleri Koka alkoloitleri Ekgonin Kokain

Transkript

1 Lokal Anestezikler Ester türevleri Koka alkoloitleri Ekgonin Kokain Benzoik asit türevleri 4-Aminobenzoik asit esterleri Benzokain Prokain Klorprokain Tetrakain Butakain Butetamin Benoksinat Propoksikain 3-Aminobenzoik asit esterleri Metabutetamin Proparakain Benzoik asit esterleri Hekzilkain Meprilkain Siklometikain Amit ve amidin türevleri Lidokain Etidokain Prilokain Butanilikain Mepivakain Bupivakain Pirrokain Artikain Dibukain Farklı kimyasal yapı içeren lokal anestezikler Pramoksin Diklonin Diperodon Dimetisokin Mirtekain Fenakain Fomokain

2 Lokal Anestezikler Lokal anestezikler, yeterli konsantrasyonlarda belli bir bölgeye uygulandıklarında periferik sinirler veya sinir uçlarındaki impuls iletimini geri dönüşlü olarak kısmen veya tamamen bloke eden ilaçlardır. Lokal anestezikler, membranda sodyum kanallarının açılmasını engelleyerek sodyum akımını doza bağlı olarak azaltırlar. Bu nedenle sinir liflerinde ve diğer eksitabl hücrelerde akson potansiyelinin yükseliş hızını - depolarizasyon hızını (dv/dt)- yavaşlatırlar. Eksitasyon eşiğini yükseltirler ve impuls iletim hızını düşürürler ancak nöronun istirahat potansiyelini etkilemezler. Lokal anestezikler, sinir gövdesi veya dalı üzerinde uygulandıklarında sinir liflerini aynı çabukluk ve aynı derecede bloke etmezler. Genellikle, iletim hızı düşük, küçük çaplı sinir lifleri daha erken ve daha küçük dozlardaki ilaçlarla bloke edilebilirler.

3 Lokal Anestezi Teknikleri Yüzeyel (topik) anestezi: Üretra, mesane, burun, boğaz, trakea, bronşiyal kanal ve diğer bölgelerde bulunan mukoza yüzeylerine uygulanır. Bu ilaçların çoğu mukoza içine iyi nufüz ederek uygulanan bölgedeki sinir uçlarının anestezisini sağlayarak ağrı ve duyu impulslarının merkezi sinir sistemine iletilmesini bloke ederler. Cilde doğrudan uygulandıklarında iyi nüfuz edemedikleri için etki göstermezler; sadece kesik, sıyrık, yanık ve yara hallerinde cilde nüfuz edebilirler. Benoksinat, benzokain, bifenamin, butakain, butamben, kokain, siklometikain, dimetizokin, diperodon, diklonin, etil klorür, öprasin, hekzilkain, lidokain, oksetazin, fenakain, piperokain, pramoksin, prilokain, proparakain, tetrakain, zolamin

4 Lokal Anestezi Teknikleri Spinal anestezi İlaçların spinal subaraknoid boşluklara yani serebrospinal sıvı içine enjeksiyonuyla sağlanan spinal anestezi, alt ekstremiteler, rektum, perine ve pelviste yapılan cerrahi girişimlerde tercih edilir. Tercih edilen ilaç tetrakaindir. Kullanılan diğer ilaçlar, dibukain, lidokain, mepivakain, piperokain ve prokain dir.

5 Lokal Anestezi Teknikleri Periferik anestezi Bir lokal anestezik çözeltinin uygulanmak istenen bölgeye enjekte edilmesi ile anestezi sağlanır. Periferdeki sinir uçlarının bloke edilmesi sonucu etki gözlenir. Bupivakain, butanilikain, kloroprokain, dibukain, etidokain, hekzilkain, lidokain, mepivakain, meprilkain, metabutetamin, oktakain, prilokain, propoksikain, pirokain ve tetrakain kullanılan ilaçlardır.

6 Lokal Anestezi Teknikleri Epidural anestezi Lokal anestezik bileşiğin, epidural boşluğa enjekte edilmesi ile gerçekleştirilir. Bupivakain, etidokain, lidokain, mepivakain ve prilokain tercih edilen bileşiklerdir. Kaudal anestezi ise lokal anestezik çözeltisinin kuyruk sokumundan kaudal kanala enjekte edilmesiyle uygulanan bir epidural anestezi şeklidir.

7 Lokal Anestezi Teknikleri İnfiltrasyon anestezi Anestezik bir çözeltinin cerrahi müdahale uygulanacak bölgeye ekstravasküler olarak uygulanması ile anestezi sağlanır. Diş hekimliğinde yaygın olarak kullanılır. Bupivakain, butanilkain, kloroprokain, etidokain, lidokain, mepivakain, meprilkain, metabutetamin, prilokain, proparakain ve prokain bu anestezi grubunda kullanılan ilaçlardır.

8 Lokal Anestezi Lokal anesteziklerin etkisinin uzatılıp artırılması için vazokonstrüktör ilaçlar kullanılır. Genellikle epinefrin bu ilaçların çözeltilerine katılır. Önerilen diğer vasokonstrüktör ilaçlar felipresin, nordefrin, norepinefrin, oktodrin ve fenilefrin dir. Lokal anesteziklerin aşırı dozda kullanılması halinde, hızlı sistemik absorpsiyonları merkezi sinir sistemi ile kardiyovasküler sistem üzerinde olumsuz sistemik reaksiyonlara yol açabilir. Bu reaksiyonlardan kurtulmak için çok kısa etkili ya da kısa etkili barbituratlar veya kas gevşeticilerin uygulanması gerekir.

9 Lokal Anesteziklerin Tarihçesi 1860 yılında iemann, Erythroxylon coca dan kokaini izole ettikten sonra 1880 yılında Anrep, bu alkoloidi farmakolojik açıdan araştırmış ve lokal anestezik etkisini ortaya koymuştur. Kokainin kimyasal yapısı, 1898 yılında Willstatter tarafından aydınlatılmıştır. Kokain ekgoninin bir diesteridir ve doğal şekli levojirdir. H C Ekgonin H C Kokain C (1R,2R,3S,5S)-3-hidroksi-8-metil-8- azabisiklo[3.2.1]oktan-2-karboksilik asit Metil (1R,2R,3S,5S)-3-(benzoiloksi)-8- metil-8-azabisiklo[3.2.1]oktan-2-karboksilat

10 İdeal Bir Lokal Anestezik sinir sistemini geri dönüşlü bloke etmeli çabuk etki göstermeli etkisi kuvvetli olmalı sinir ve hücre tahribine neden olmamalı irritan ve toksik olmamalı kimyasal dayanıklılığı olmalıdır. Lokal anestezik etki için kokainin özel yapısının gerekli olmadığı, anilin yapısının da lokal anestezik etkili olduğu bulunmuş ve 1890 yılında benzokain keşfedilmiştir.

11 C C H 3 C C 2 H 5 C 2 H 5 Kokain (1865) Fenakain (1895) CH 2 ( ) 2 H 2 CC 2 H 5 Benzokain (1890) C Ökain (1897) C H 3 C H H İzogramin (1935) H 2 CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 Prokain (1906) C 2 H 5 CCCH 2 (C 2 H 5 ) 2 HCCH 2 ( ) 2 Lidokain (1943) Amilokain (1904) C 4 H 9 H CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 C H Tetrakain (1931) CH 3 C (CH 2 ) 3 Mepivakain (1957) H 2 CCH 2 CH 2 HCH 2 CH( ) 2 Butetamin (1937) Piperokain (1930) CCH 2 CH 2 HC 3 H 7 Meprilkain (1956) HC C 4 H 9 Bupivakain (1959)

12 Yapı Etki İlişkileri Bir çok lokal anestezik bileşik yapısal olarak kokaine benzemektedir ve anesteziyoforik genel yapı taşımaktadırlar.

13 Yapı Etki İlişkileri İdeal bir lokal anestezik bileşikte, aktivite için üç temel grup ön şarttır. C (CH 2 )n R 1 R 2 lipofilik ara zincir hidrofilik merkez merkez Lipofilik merkez Ara zincir Hidrofilik merkez -aromatik yapı -iki veya üç karbonlu alkol -karboksilli asit grubu -tersiyer veya sekonder amin grubu

14 Yapı Etki İlişkileri Anestezik aktivite için, molekülün hidrofilik kısmı ile lipofilik kısmı arasındaki denge önemlidir. Ester ve amit yapısı taşıyan bütün lokal anesteziklerde karbonil grubunun karbon atomu üzerindeki kısmi pozitif yükün aktif hale gelmesi, aromatik halkanın üzerindeki konjüge çift bağların oluşturduğu elektron bulutunun karbonil grubuna doğru delokalizasyonu sonucudur. C d + d _ CH 2 CH 2 CH 2 CH 2

15 Yapı Etki İlişkileri Delokalizasyon sonucunda oksijenin elektronegativitesi arttığı için, oksijen üzerinde kısmi negatif yük oluşur. Fenil grubunun para konumuna bir fonksiyonel grubun girişi ile molekülün polarizasyonu değişir. Eğer grup bir elektron dönoru ise (H 2 ) polarizasyon artar, H H.. C.. CH 2 CH 2 CH 2 CH 2

16 Yapı Etki İlişkileri Eğer bu grup elektron akseptörü ise ( 2 ) polarizasyon azalır. Çift bağların oluşturduğu konjuge sistemde C- veya C-Cgruplarının aromatik halka ile karbonil grubunun arasına girişiyle de lokal anestezik etki ortadan kalkar. H H.. CH 2 C.. CH 2 CH 2 C 2 H 5 C 2 H 5

17 Yapı Etki İlişkileri Ester türevlerinin amit yapısı ile yer değiştirmesi sonucu daha kararlı ve hidrolize daha dayanıklı bileşikler oluşur. Hidrolize dayanıklılık, metil gruplarının sterik etkileri ile artar. Etkinin devam etmesi nonspesifik enzimlerin hidroliz hızına ve bileşiğin hidrofobik özelliğine bağlıdır. Etki süresine bağlı olarak lokal anestezikler Kısa etkili klorprokain ve prokain rta etkili kokain, lidokain, mepivakain ve prilokain Uzun etkili bupivakain, dibukain, etidokain ve tetrakain

18 Yapı Etki İlişkileri Anestezik aktivite için, molekülün hidrofilik kısmı ile lipofilik kısmı arasındaki denge önemlidir. Lokal anestezik etkinin görülmesi için; Sinir kınından etki bölgesine penetrasyonu, Etki yerinde alifatik amin grubunun iyonizasyon derecesi önemlidir. Lokal anestezik bileşikler, Henderson-Hasselbach denklemine göre; Sinir kınından noniyonize şekilde geçerler. Sinir kınının içinde iyonize ve noniyonize formlar eşit miktarda bulunur. İlacın iyonize kısmı, sinir blokajından sorumludur.

19 . Yapı Etki İlişkileri Lokal anesteziklerin yapıları incelendiğinde lipofilik grubun hidrofilik gruba bir arazincirle bağlandığı görülmektedir. C kokain C C 2 H 5 H 2 C CH 2 CH 2 prokain C 2 H 5 C 2 H 5 H C CH 2 lidokain C 2 H 5 Aromatik grup lipofilik grup Ara zincir Amino grubu hidrofilik grup

20 Yapı Etki İlişkileri Hidrofilik kısım Ester grubu, taşıyan lokal anesteziklerde (prokain, benzokain, tetrakain vs) hidrofilik kısım genellikle tersiyer amindir. Primer aminler kuvvetli irritan özelliğe sahip oldukları için kullanılmazlar. Sekonder amin içerenler ise (butetamin, meprilkain) tersiyer amin grubu taşıyanlara göre daha uzun etkilidirler. Amin grubunun sübstitüentleri genellikle aynıdır. Aktivite dimetil aminden dietil amine doğru artar ve karbon sayısı beşe kadar çıkabilir. Karbon sayısının artması yağda çözünürlüğü artıracağı için buna bağlı olarak anestezik etki de artar. Amin grubu sübstitüentleri ile birlikte heterosiklik yapıda bulunabilir. Bu bileşiklerde de (mepivakain) yüksek anestezik etki gözlenir.

21 Yapı Etki İlişkileri Ara zincir İki ve üç karbon sayılı ara zincir taşıyan bileşikler en aktif lokal anesteziklerdir. Karbon sayısının daha fazla artması lokal anestezik etkide önemli bir artışa neden olmaz.

22 Yapı Etki İlişkileri Lipofilik kısım Aromatik halkaya sübstitüsyon lokal anestezik etkide önemlidir. Elektron çeken sübstitüentler, lokal anestezik etkiyi azaltırken elektron salan gruplar etkiyi artırırlar. Amin grubu karbonil grubuna göre para konumunda olmalıdır. Aromatik aminlerde monoalkilasyon lipofilik karakteri artırır ve buna bağlı olarak aktivite artar (tetrakain) ancak toksik etki de artar. p-aminobenzoik asit esterleri; benzoik asit, p- hidroksibenzoik asit ve p-alkoksibenzoik asit esterlerinden daha aktiftir.

23 Yapı Etki İlişkileri Lipofilik kısım p-aminobenzoik asit esterlerinde, meta konumuna bir amin grubunun girmesi aktiviteyi artırır; fakat toksisite de artar. p-aminobenzoik asit esterlerinde, halkaya alkil grubu sübstitüsyonu aktiviteyi artırır. Birçok heterosiklik asit esterleri lokal anestezik etki gösterirler.

24 Yapı Etki İlişkileri Lokal anestezik bir ilacın etki gösterebilmesi için öncelikle reseptöre bağlanması gerekir. Bu bağlanma, elektrostatik güçler, dipol-dipol etkileşmeleri, van der Waals ve hidrofobik bağlar tarafından gerçekleştirilir..... H2.. + d C T CH2 CH2 C + d _ d _ d + d D H + CH2 CH3 CH2 CH3 _ H V V E Prokain molekülünün reseptörle etkileşmesi E- elektrostatik güçler, D-dipol-dipol etlileşmeleri, V-van der Waals ve hidrofobik etkileşmeler H- hidrojen bağları, CT- yük transfer etkileşmeleri

25 Lokal Anestezik İlaçların Sınıflandırılması Günümüzde kullanımı olan lokal anestezikler kimyasal yapılarına göre üç grup altında toplanabilirler ; Ester türevleri Koka alkoloitleri Benzoik asit türevleri Amit ve amidin türevleri Farklı kimyasal yapı içeren lokal anestezikler Genellikle serbest baz formunda bulunan lokal anestezik bileşiklerin tümü sıvıdır. Bu nedenle ilaçların çoğu hidroklorür, sülfat, pikrat, nitrat ve borat tuzları halinde kullanılırlar.

26 Benzoik asit türevleri Ester yapısındaki bu bileşikler hem in vitro hem de in vivo şartlarda aktivitelerini kaybederek kolayca hidroliz olurlar. Bu sınıftaki lokal anestezikler iki ana grup altında toplanabilir; Benzoik asit türevleri bifenamin, kokain, siklometikain, elukain, hekzilkain, izobukain, meprilkain, piperokain, propanokain Aminobenzoik asit türevleri ambukain, amoksekain, benoksinat, benzokain,betoksikain, butakain, butamben, klorprokain, prokain, propoksikain, tetrakain

27

28

29

30

31 Ester Türevi Bileşiklerin Sentezleri H 2 H 2 CH SCl 2 H 2 CCl A CH C(CH 2 ) 2 (C 2 H 5 ) C 2 H 5 H 2 CC 2 H 5 H 2 H 2 CC 2 H 5 A 2 H 2 2 CCl A 2 C(CH 2 ) 2 (C 2 H 5 ) 2 H 2 B C A: H(CH 2 ) 2 (C 2 H 5 ) 2 2 CCH 2 CH 2 Cl B: HCH 2 CH 2 Cl C: H(C 2 H 5 ) 2

32 Ester Türevlerinin Sentezleri Siklometikain H ClCH 2 CH 2 CH 2 H HCH 2 CH 2 CH 2 SCl 2 ClCH 2 CH 2 CH 2 CH CCH 2 CH 2 CH 2

33 Ester Türevi Bileşiklerin Sentezleri Benoksinat sentezi 2 H CC 2 H 5 C 4 H 9 Br KH 2 H 9 C 4 C C 2 H 5 KH 2 H 9 C 4 CH SCl 2 2 H 9 C 4 CCl HCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 2 H 9 C 4 CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 H 2 CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 H 9 C 4

34 Amit ve Amidin Türevi Bileşiklerin Sentezi: Lidokainin sentezinde, dimetilanilinden hareket edilir H 2 + ClCCH 2 Cl HCCH 2 Cl H(C 2 H 5 ) 2 HCCH 2 (C 2 H 5 ) 2 Dibukainin sentezinde, çinkonin-4-karboksilik asitten yararlanılır. CH C CH CH CCl SCl 2 Cl H 2 CH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 H 2 H CHCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 C 4 H 9 H CHCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 Cl C 4 H 9

35 Amit ve Amidin Türevi Bileşiklerin Sentezi: Diperodon sentezinde glisidol,önce piperidin ile daha sonra fenil izosiyanat ile reaksiyona sokularak hazırlanır. H HCH 2 CH CH 2 + H HCH 2 CHCH 2 C CH CH 2 CHCH 2 CH

36 Diğer Yapıdaki Bileşiklerin Sentezi Pramoksin H 9 C 4 H + Cl CH 2 CH 2 CH 2 C 4 H 9 CH 2 CH 2 CH 2 Diklonin, 4-asetofenonun piperidin ile Mannich reaksiyonu sonucu hazırlanır. C 4 H 9 C + H (CH 2 )n C 4 H 9 C CH 2 CH 2

37 Biyotransformasyonları H H C H C CH + C 4 H 9 H Pipekolilksilidit H 2 H H C C 4 H 9 H H C C 4 H 9

38 H C CH 2 H C 2 H 5 H C CH 2 (C 2 H 5 ) 2 H C CH 2 (C 2 H 5 ) 2 Monoetilglisinksilidit H 5-Hidroksilignokain H C CH 2 H C 2 H 5 H C CH 2 H 2 H C CH 2 H 2 H 5-Hidroksi monoetilglisinksilidit Glisinksilidit H 5-Hidroksiglisin ksilidit Konjügatlar H 2 H H 2 Konjügatlar 2,6-Ksilidin