Ayfle Seyhan ve ark. TANIM VE NS DANS Tekrarlayan gebelik kayb (TGK) ayn partnerle oluflan ard fl k 3 veya daha fazla gebeli in 20. gebelik haftas nda

Transkript

1 DERLEME (Review) TEKRARLAYAN GEBEL K KAYIPLARINA KANITA DAYALI YAKLAfiIM Ayfle SEYHAN 1, Bar fl ATA 2, Bülent URMAN 1 1 Amerikan Hastanesi Kad n Sa l Merkezi, Üremeye Yard mc Teknolojiler Ünitesi, stanbul 2 McGill Üniversitesi, Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, Reprodüktif Endokrinoloji ve nfertilite, Montreal, Kanada ÖZET Gebelik planlayan kad nlar n yaklafl k % i üç veya daha fazla ard fl k gebelik kayb yaflamaktad r. Etyolojide genetik anormallikler, uterin patolojiler, trombofili, çevresel faktörler, endokrinolojik ve immünulojik nedenler rol oynayabilir. Tüm bu faktörler araflt r lsa da hastalar n yaklafl k yar s nda herhangi bir neden ortaya konulamamaktad r. Aç klanamayan tekrarlayan gebelik kay plar olan hastalar tedavi beklentisi içinde oldu undan, hekimler ampirik tedavi alternatiflerine s k s k baflvurmaktad r. Bu derlemede, tekrarlayan gebelik kay plar n n prognozu, tan ve tedavi yöntemleri mevcut kan tlar fl nda tart fl lacakt r. Anahtar kelimeler: düflük, tekrarlayan gebelik kayb Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derne i Dergisi, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2011; Cilt: 8 Say : 1 Sayfa: 5-20 SUMMARY EVIDENCE BASED APPROACH TO RECURRENT MISCARNAGE Recurrent miscarriage, defined as three or more consecutive misscarriages, affects approximately 0.5-1% of couples trying to have a child. Genetic and uterine abnormalities, thrombophilias, environmental, endocrinologic and immunologic factors have been proposed to play a role in the etiology of recurrent miscarriage. The underlying pathology remains unidentified in approximately half of the recurrent miscarriage patients. Couples expectations for a treatment often causes physicians to employ empiric treatments. In this review we will discuss the prognosis and evidence-based aproach to diagnosis and treatment of recurrent miscarriage. Key words: early pregnancy loss, recurrent miscarriage, recurrent pregnancy loss, spontaneous abortion Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2011; Vol: 8 Issue: 1 Pages: 5-20 Yaz flma adresi: Uzm. Dr. Bar fl Ata. Güzelbahçe sokak no: 20 Niflantafl, stanbul Tel.: (0532) e-posta: barisata@hotmail.com Al nd tarih: , revizyon sonras al nma: , kabul tarihi: , online yay n tarihi: DOI ID: /tjod

2 Ayfle Seyhan ve ark. TANIM VE NS DANS Tekrarlayan gebelik kayb (TGK) ayn partnerle oluflan ard fl k 3 veya daha fazla gebeli in 20. gebelik haftas ndan önce spontan abortusla sonuçlanmas olarak tan mlan r (1,2). Kad nlar n %10-20 si reprodüktif dönemleri boyunca bir kez abortus yaparken,%2 si iki ard fl k abortus, % i ise üç ard fl k abortus yapmaktad r (3-5). Primer TGK, ard fl k 3 veya daha fazla gebelikte 20. gebelik haftas ndan önce gercekleflen gebelik kayb olarak tan mlanmaktad r. Sekonder TGK ise 20. gebelik haftas ndan sonra canl do um, ölü do um veya neonatal ölümle sonuçlanm fl bir gebeli i takiben TGK olarak tan mlanmaktad r. Düflük nedenleri ve prognozun gebeli in dönemlerine göre de iflti i düflünüldü ünden, gebelik kay plar n n 5 hafta alt pre-embryonik, 5-10 hafta aras embryonik, 10 hafta üzeri ise fetal olarak s n fland r lmas önerilmektedir (5). PROGNOST K FAKTÖRLER 1. Önceki gebelik kayb say s TGK olgular nda önceki gebelik kayb say s en önemli prognostik faktörlerden birisidir. Abortus say s artt kça bir sonraki gebeli in canl do um ile sonuçlanma olas l azalmaktad r. lk abortusu izleyen bir gebeli in canl do umla sonuçlanma olas l %80 iken, bu olas l k iki ard fl k gebelik kayb ndan sonra %70-80, üç ard fl k gebelik kayb ndan sonra %50-60, dört ard fl k gebelik kayb ndan sonra %45, befl ard fl k gebelik kayb ndan sonra %41, alt ard fl k gebelik kayb ndan sonra %13 olmaktad r (6). 2. Kad n yafl Tekrarlayan gebelik kayb olan kad nlar yafllar na göre kategorize edildi inde, yafl grubu ile yafl grubu aras nda bir sonraki gebeli in abortusla sonuçlanma olas l benzer iken, yafl grubunda bu oran dramatik olarak yükselerek % 70 lere ulaflmaktad r (3). 3. Canl do um bulunup bulunmamas Sekonder TGK olan hastalarda ilk gebeli i canl do um ve takip eden 4 gebeli i düflükle sonuçlanan hasta ile ilk gebeli i abortus ile, ikinci gebeli i canl do um ve takip eden 3 gebeli i abortus ile sonuçlanan hasta aras nda prognoz aç s ndan fark tespit edilmifltir (7). lk senaryodaki hasta grubunun ikinci senaryodakine k yasla daha kötü prognoza sahip oldu u bildirilmifltir. Bu çal flmayla sekonder TGK n n tesadüfi olmad, do umla sonuçlanan ilk gebelik s ras nda baz risk faktörlerinin geliflti i teorisi desteklenmektedir. Sekonder TGK olan hastalarda ilk do an bebe in cinsiyetinin de prognoz üzerine etkisi oldu u öne sürülmüfltür (8). lk bebe i erkek olan kad nlar n TGK sonrasi canl do um olas l %58 bulunurken, ilk bebe i k z olan kad nlarda %76 bulunmufl ve ilk do an bebe in erkek olmas negatif prognostik faktör olarak de erlendirilmifltir. Erkek spesifik minor histokompatibilite antijenlerine karfl immünizasyon geliflmesi olas mekanizma olarak öne sürülmüfltür. 4. Önceki gebelik kay plar n n zaman Tekrarlayan pre-embriyonik ve embriyonik gebelik kayb olan olgularda prognozun tekrarlayan fetal kay p olgular na göre daha iyi oldu u bildirilmifltir (9,10). Erken TGK yaflayan kad nlarda takip eden gebeli in canl do umla sonuçlanma olas l n n %70 e ulaflt bildirilirken, gebelik haftas ndaki fetal kayb n rekürens riskini 20 kat, 28 haftadan sonraki fetal ölüm riskini 5 kat art rd bildirilmifltir (10,11). 5. Abortus materyalinin kromozomal yap s Önceki düflük materyalinde anöploidi olmas olumlu prognostik faktörlerden birisidir. Anöploidi saptanmas düflük nedeninin fetal bir sebebe ba l oldu unu düflündürür ve bir sonraki gebelikteki yeni embriyonun öploid olma olas l n n yüksek olmas nedeniyle daha iyi prognoz beklenebilir. Takip eden gebeli in canl do umla sonuçlanma olas l öploid bir abortus sonras %41, anöploid abortus sonras ise %68 olarak bildirilmifltir (12). ETYOLOJ DE ROL OYNADI I DÜfiÜNÜLEN FAKTÖRLER Koagulasyon sistemi ile ilgili faktörler Trombofili Gebelikte protein C seviyelerinde düflme, aktive protein C ye karfl rezistans, p ht laflma faktörlerinde art fl, fibrinolizde bozulma gibi fizyolojik de ifliklikler sonucunda hiperkoagulabilite oluflur (13,14). Trombofililer 6

3 Tekrarlayan gebelik kay plar na kan ta dayal yaklafl m venöz tromboz riskinin artt durumlar olup kal tsal ve edinsel olarak iki ana gruba ayr lmaktad rlar. Trombofilili hastalarda, desidual damarlarda trombozu izleyen plasental infarktlar geliflmesi sonucu uteroplasental yetersizlik, fetal kay plar gibi obstetrik komplikasyonlar daha s k görüldü ü için TGK da rol oynayabilecekleri düflünülmüfltür (15-18). Kal tsal trombofili grubunda faktör V Leiden mutasyonu, protrombin G20210A mutasyonu ve MTHFR geni mutasyonlar (677 ve 1298 mutasyonlar ) ile protein C, protein S ve antitrombin eksiklikleri say labilir. Plasental dolafl m ilk trimesterde tam olarak geliflmedi inden kal tsal trombofili saptanan hastalarda ilk trimester kay plar teorik olarak beklenmemektedir. Fakat kal tsal trombofililerle erken gebelik kay plar ve TGK aras nda iliflki oldu unu öne sürenler vard r (19-23). Baz çal flmalarda ise trombofilik mutasyon tafl y c lar nda erken gebelik kay plar na daha az rastland n bildirilmifltir (24-27). Bu uyumsuzluk rastlant sal olabilece i gibi çal flma tasar mlar ndaki farkl l klardan kaynaklanm fl da olabilir. Nitekim çal flmalarda kullan lan TGK tan mlar bile farkl l k göstermektedir. Baz çal flmalarda TGK iki ve üstü ard fl k gebelik kayb olarak tan mlan rken, bir k sm nda da 28. gebelik haftas na kadar olan kay plar da TGK tan m na dahil edilmifltir. Çal flmaya dahil edilme ve d fllanma kriterleri de oldukça de iflkendir. Kal tsal trombofili ile tekrarlayan gebelik kayb aras ndaki iliflkiyi gösteren çal flmalar n çeliflkili sonuçlar vermesi ve antitrombotik tedavilerin plasebo kontrollü randomize çal flmalarda de erlendirilmemifl olmas nedeniyle klinik uygulamada trombofili taramas yap lmas halen tart flmal bir uygulamad r. Antifosfolipid sendromu Edinsel trombofililerin tipik örne i olan antifosfolipid sendromunun (AFS) TGK ya neden oldu u konusunda ise görüfl birli i vard r. Üç veya daha fazla 10 hafta alt gebelik kayb, 1 veya daha fazla morfolojik olarak normal olan 10 hafta üzeri gebelik kayb veya 1 ya da daha fazla gebelikte 34. gebelik haftas ndan önce geliflen preeklampsi, plasental yetersizlik nedeniyle prematür do um öyküsü olan bütün gebeler AFS aç s ndan araflt r lmal d r (28). Abortusun maternal desiduada ve intervillöz alanda tromboz oluflumu ve trofoblast fonksiyonlar n n etkilenmesi sonucu fetoplasental dolafl m n bozulmas oldu u düflünülmektedir. Prostasiklin-tromboksan dengesinin bozulmas, artm fl doku faktörü ekspresyonu, protein C aktivasyonu, aktive protein C fonksiyonu inhibisyonu olas di er mekanizmalard r (29-32). Antifosfolipid antikorlar trombosit agregasyonunu ve trombositlerle endotel etkileflimini art rmaktad r. AFS lu olgularda trofoblastlar üzerinde antitrombotik kalkan oluflturan annexin V ekspresyonunun da azald saptanm flt r (33,34). Antifosfolipid antikorlar (apl) fosfolipid ba ml p ht laflma testlerini uzatanlar ve uzatmayanlar olarak 2 ana s n fa ayr l r. Fosfolipid ba ml p ht laflma testlerini uzatmayan apl antikorlar olan antikardiolipin (acl), anti-fosfatidiletanolamin (ape), anti-fosfatidilserin (aps), anti-fosfatidilkolin (apc), anti-fosfatidilgliserol (apg), anti-fosfatidilinozitol (api), anti-fosfatidikasit (apa) antikorlar n ve ß2-glikoprotein I (a ß2-GPI) düzeyleri kantitatif veya semikantitatif olarak ölçülmektedir. Sonuçlar apl ünitesi olarak tan mlan r ve 1 ünite 1mg/ml saf fosfolipid ba lama kapasitesine eflde erdir. mmunglobulin izotipine ba l olarak GPL (Ig G), MPL( Ig M) ve APL (Ig A) ünitesi olarak ölçüm yap lmaktad r (35). Fosfolipid ba ml p ht laflma testlerini uzatan Lupus antikoagulan (LA) tespiti için aptt seyreltilmifl Russel y lan zehiri zaman ( drvvt), kaolin p ht laflma zaman, dilue protrombin zaman, textarin zaman veya taipan zaman testlerinden en az 2 tanesi kullan lmal d r (36). Test sonucu LA pozitif veya negatif olarak gelir (37). Klasik olarak LA pozitifli i ve/veya acl Ig G düzeyinin >20 GPL u/ml ve/veya acl IgM düzeyinin >20 MPL u/ml olmas apl lere ba l düflüklerin tan s için yeterli kabul edilmektedir. APL ler normal bireylerde de geçici olarak saptanabilece inden 6 hafta arayla testin tekrar edilmesi önerilmektedir (38-41). APL testleri patolojik gebeliklerin sonlanmas ndan sonra düflme e iliminde oldu undan bu testler gebelik s ras nda ya da gebelik kayb na yak n bir zamanda yap lmas önerilmektedir (37). ACL, ape ve aps nin endotel hücrelerindeki fosfolipidleri hedef alarak plasental damarlarda tromboza neden oldurken, ape ve aps nin ayr ca trofoblastlardaki fosfolipidleri de hedef alarak trofoblast fonksiyon bozuklu una neden oldu u, apc, apg ve api n n ise pre-embriyonik dokulardaki fosfolipidleri hedef alarak embriyogenezis aflamas nda etkili oldu u öne sürülmüfltür (38). Pratikte en s k acl ve LA kullan lmakla beraber plasentan n histolojjk incelenmesinde tromboz tespit edilen hastalarda endotel üzerine etkili, pre-embriyonik ve erken kay plar olan hastalarda trofoblast ve implantasyon üzerine etkili apl lerin araflt r lmas önerilmektedir (35). 7

4 Ayfle Seyhan ve ark. Antikor titresi ve pozitif apl say s klinik sonuçlar ile iliflkili bulunmufltur (42,43). ACL ve/veya di er apl düzeylerinin >40 GPL u/ml olmas sonraki gebelikte farmakolojik tedaviden yaralan labilece ini gösterirken, acl > 80 GPL u/ml olmas ise bu hastalarda izleyen gebelikte fetal ölüm olas l n n yüksek olaca na iflaret etmektedir (42). Birden fazla apl pozitifli i bir apl pozitifli ine göre gebelik kayb n öngörmekte daha güvenilir bir de iflkendir (43). ACL gebelik öncesi pozitif saptanmas veya gebelikte titrasyonda art fl kötü prognostik faktörlerden birisidir (44). LA negatif acl pozitif hastalar her ikisi için de negatif olan hastalara k yasla %36-48 daha düflük canl do um oranlar na sahiptir (45). AFS tespit edilen hastalarda gebelik kayb n önlemek amac yla düflük doz aspirin, heparin, intravenöz immünglobulin (IVIG), glukokortikoidler ve bunlar n kombinasyonlar önerilmifltir. Aspirinin trombositlerde siklo-oksijenaz ve tromboksan sentezini bloke ederek antikoagülasyon sa layarak ve AFS li hastalarda düflük seviyelerde bulunan IL-3 ü uyararak gebelik kay plar n azaltt düflünülmektedir (46-48). Heparin ise anti-inflamatuar etkilerinin yan nda antifosfolipid antikorlar na ba lan p trofoblast fosfolipidlerini koruyarak, lökositlerin endotele adezyonunu önleyerek ve koagulasyonu inhibe ederek etki göstermektedir. AFS lu TGK olgular nda aspirinin plasebo ile karfl laflt r ld çal flmalarda canl do um oranlar benzer bulunurken (49-51), aspirin ve heparin kombinasyonunun gebelik kayb n %54 azaltt saptanm flt r (52). Her ne kadar AFS tedavisinde heparin ve aspirinin birlikte kullan m üzerinde konsensus oluflmufl olsa da tedavinin aspirin komponentinin yarar sa lay p sa lamad kan m zca halen aç k de ildir. TGK tedavisinde glukokortikoid kullan m n n tek bafl na veya di er tedavi ajanlar yla kombine edildi inde yararl etkisinin olmad, ayr ca gestasyonel diyabet, hipertansiyon, preeklampsi, enfeksiyon, osteoporoz gibi yan etkileri olabildi i bildirilmifltir (53,54). Sistemik lupus eritematozise (SLE) sekonder geliflen AFS da ise SLE yi kontrol alt na alan en düflük dozda glukokortikoid kullan m önerilmektedir (35). AFS li TGK hastalar nda IVIG nin acl ve LA inhibisyonu, antikor klirensinde art fl ve B hücre antijen reseptörleri üzerinden acl üretiminde azalma sa layarak faydal olaca düflünülmüfltür. Ancak AFS li kad nlarda IVIG ile yap lan çal flmalar n meta-analizinde IVIG ile gebelik kayb ve erken do um olas l n n artt bildirilmifltir (52). Antifosfolipid antikorlar pozitif, tromboz hikayesi olmadan gebelik kayb olan hastalar n yönetimi tart flmal d r. 10. gebelik haftas n n alt nda 3 ve daha fazla gebelik kayb olan hastalarda düflük doz aspirin (75 mg/gün) ve profilaktik dozda fraksiyone olmayan heparin veya düflük molekül a rl kl heparin (enoksaparin 1mg/kg/gün) ile tedavinin etkili oldu u bildirilmifltir (55,56). Tromboz öyküsü bulunan AFS hastalar veya 10 hafta üzeri bir veya daha fazla fetal kayb olanlar n yönetiminde düflük doz aspirin ve tam terapötik doz fraksiyone olmayan heparin veya düflük molekül a rl kl heparin (enoksaparin 1mg/kg 12 saatte bir) faydal bulunmufltur (56,57). Düflük molekül a rl kl heparin, fraksiyone olmayan heparine k yasla gerek yan etki profili bak m ndan gerekse daha az enjeksiyonla ayn etkinli inin sa lanmas bak m ndan tercih edilebilir. Endokrinolojik faktörler Luteal faz defekti nsan embriyosu ovülasyondan 4 gün sonra uterin kaviteye girer ve implantasyon ovulasyondan yaklafl k 7 gün sonra veya son adet tarihinden gün sonra gerçekleflir (58). Ovulasyon - implantasyon intervali uzad kça erken gebelik kayb n n artt bildirilmifltir (59). Tekrarlayan gebelik kayb olgular n n % de luteal faz defekti (LFD) bulundu u bildirilmifltir (60,61). Korpus luteumdan progesteron sal n m n n yetersizli ine ba l endometrial geliflim ve maturasyonun geri kalmas n n erken gebelik kayb ile iliflkili olabilece i düflünülmüfltür. LFD endometriumun histolojik de erlendirmesiyle veya luteal fazda progesteron ölçümüyle de erlendirilmektedir. Fakat endometriumun patolojik incelemesinin inter/intraobserver ve intersiklus de iflkenli i yüksektir. Ayn örne in ayn patolog taraf ndan iki farkl zamanda de erlendirildi i bir çal flmada iki tan n n tam uyuflma oran %24 olarak bildirilmifltir. Çal flman n di er kolunda ise hastalara farkl sikluslarda 2 kez endometrial biopsi yap lm fl ve tan lar sadece %4 oran nda tam uyum göstermifltir (62). Normal fertil kad nlar n da %26.7 de endometrial biopsi yap ld nda LFD tan s koyuldu u görülmüfltür (63). Sonuç olarak endometriyumun histolojik de erlendirmesine dayanarak koyulan LFD tan s n n güvenirlili i düflüktür. LFD tan s için midluteal progesteron seviyesinin < 10 ng/ml olmas eflik de er olarak kabul edilmektedir. Endometrial biopsi ile LFD tan s alan hastalar n progesteron seviyelerinin ölçüldü ü bir çal flmada tüm kad nlar n 8

5 Tekrarlayan gebelik kay plar na kan ta dayal yaklafl m progesteron düzeyi normal olarak bulunmufltur (61). Bir baflka çal flmada da progesteron düzeylerine göre LFD olan ve olmayan olgular karfl laflt r ld nda gelecek gebelik kayb için luteal progesteron düzeyinin prediktif de eri olmad bulunmufltur (64). LFD nin gerek tan kriterlerindeki çeliflkiler, gerekse TGK etyolojisindeki yeri ile ilgili güçlü kan tlar n olmamas nedeniyle LFD nin ayr bir klinik antite olarak de erlendirilmemesi gerekti i görüflündeyiz. LFD tan s için invaziv ve pahal testlerin yap lmas ndan kaç n lmal d r. Hipotiroidi Hipotiroidi TGK olgular nda s k rastlanan bir durum olmamas na ra men maternal hipotiroidinin fetal geliflim üzerine olumsuz etkileri oldu u,tsh ölçümünün kolay ve kesin bir test olmas nedeniyle TGK n n rutin araflt rmas nda yeri olmas gerekti i savunulmaktad r (65-67). Diabetes Mellitus Glisemi kontrolü iyi olan diabetik hastalar TGK aç s ndan risk alt nda de ildir (66). Gebelik öncesi Hb A1c düzeyinin % 7,5 olmas gebelik kayb n riskini büyük ölçüde azaltmaktad r (68). TGK aç s ndan fark yaratmad düflünülse bile diabetik hastalarda glisemik kontrolün gebelik öncesi dönemde optimizasyonu anne ve fetusun sa l aç s ndan faydal olaca aç kt r. Polikistik over sendromu Polikistik over sendromlu (PKOS) hastalarda gebelik kayb riski artm flt r (69). Bu art fltan yüksek LH ve testosteron seviyelerinin ve insülin rezistans n n sorumlu olabilece i düflünülmektedir. Mekanizmas tam olarak aç klanamamakla beraber obezitenin birinci trimester gebelik kayb ve TGK s kl n artt rd bildirilmifltir (70). Beden kitle indeksi (BK ) ile implantasyonda önemli rolü oldu u düflünülen Leukemia Inhibitory Factor (LIF) aras nda negatif korelasyon bildirilmifltir (71). PKOS hastalar n n yaklafl k yar s fazla kilolu veya obez oldu undan bu hasta grubundaki artm fl abortus s kl obesite ile iliflkilendirilebilir. Bu hastalara kilo kayb bir seçenek olarak sunulmal d r. Progesteron Progesteron hcg etkisi alt nda korpus luteumdan salg lanarak endometriyumda implantasyon ve gebeli in devam için gerekli olan sekretuar de ifliklikleri oluflturur (72). Csapo klasik çal flmalar nda 8. gebelik haftas ndan önce yap lan luteoektominin abortusla sonuçland n göstermifltir (73). Progesteron, immünomodulatör ve anti abortif etkileri nedeniyle düflük tehlikesi geçiren hastalara çok yayg n olarak verilmektedir. Fakat abortus imminensli gebelerde progesteron ile ilgili çal flmalar n metaanalizinde, dozdan ve kullan m fleklinden ba ms z olarak herhangi bir olumlu etkisi bulunmam flken, TGK hikayesi olanlarda gebelik kayb n azaltmada etkili oldu u bildirilmifltir (74). Fakat çal flmalardaki hasta say s n n azl, tedavi protokollerindeki ve TGK tan mlar ndaki çeflitlilik, ileri yafl gruplar n n çal flmalara kat lmas ve çal flmalar n çok büyük k sm n n plasebo kontrollü olmamas bu çal flmalar n gücünü ve güvenirlili ini azaltmaktad r. Progesteron tedavisinin TGK olanlarda rutin olarak önerilebilmesi için iyi tasarlanm fl, genifl örneklemli, randomize kontrollü çal flmalara ihtiyaç vard r. Progesteron kullan m n n hipospadias olas l n art rd n bildiren çal flmalar bulunmaktad r (75,76). Bu nedenle maternal progesteron tedavisinin potansiyel teratojenik etkileri göz ard edilmemelidir. Koryonik Gonadotropin Koryonik gonadotropin (hcg) erken gebelikte korpus luteumun bekas n sa lamaktad r. Geliflimini normal olarak devam ettiremeyen gebeliklerde hcg seviyeleri ve buna ba l olarak progesteron seviyeleri düfler. TGK olgular nda hcg uygulamas yla sa lanacak indirekt luteal faz deste inin faydal olaca düflünülerek yap lan çal flmalar n meta-analizinde abortus olas l nda anlaml azalma sa lad tespit edilmifltir (Odds Oran : 0.26, %95 güven aral : ) (77). Fakat bu çal flmalar n bir k sm nda plasebo kullan lmam fl ve randomizasyon hakk nda bilgi verilmemifltir. Metaanalizin sonuç k sm nda da çal flmalar n metodolojik zay fl klar ndan dolay hcg nin klinik pratikte rutin kullan m için verilerin yetersiz ve ikna edici olmad vurgulanm flt r. Metaanalize dahil olan randomize plasebo kontrollü çift kör çal flmada ise sadece oligomenore hikayesi olan altgrupta hcg tedavisinin etkili oldu u bildirilmektedir (Odds Oran : 0.15, %95 güven aral : ). mmünolojik faktörler Semiallojenik embriyoya karfl maternal immün toleransta kusur sonucunda embriyonun rejeksiyonunun TGK etyolojisinde rol oynayabilecek bir di er mekanizma 9

6 Ayfle Seyhan ve ark. oldu u düflünülmektedir. Efller aras nda insan lökosit antijenlerinin (HLA) benzerli i, lokal desidual trofoblast düzeyinde salg lanan sitokinler ve büyüme faktörleri gibi moleküler immünosupresif faktörlerin yan nda NK hücre say s n n/aktivitesinin rolü de araflt r lm flt r (78-81). Yap lan çal flmalarda çiftler aras nda HLA uyumunun artmas ile izleyen gebeliklerin prognozu aras ndaki iliflki tespit edilememifltir (82-85). HLA C d fl ndaki klasik HLA s n f I ve II antijenlerinin erken embriyo ve trofoblastta eksprese edilmedi i saptanm flt r (86,87). HLA G maternal-fetal arayüzdeki yo un olarak bulunan HLA d r (88). NK hücreler klasik majör histokompatibilite (MHC) I molekülleri olmayan hücreleri tan yarak sitotrofoblastlar y kabilme potansiyeline sahiptir. HLA G nin NK hücreleri üzerinde inhibitör etkisi oldu u öne sürülmüfltür (89). TGK olgular nda HLA G polimorfizmi araflt r lm fl ve baz HLA G allellerinin TGK ile iliflkili olabilece i bildirilmiflse de bu iliflki daha sonraki çal flmalarda do rulanamam flt r (90-92). Maternal HLA DR1 ve DR3 antijenleri ile TGK aras nda iliflki olabilece i öne sürülmüfltür (93). TNF-α geni HLA DR ile iliflkilidir ve TNF-α hipersekresyonuna predispozisyon oluflarak gebelik kayb na neden oldu u düflünülmektedir (94). Gebelikte Th1 ba ml proinflamatuar sitokinlere (TNFα, IFNγ, IL-2, IL-12, IL-18) k yasla Th2 ba ml antiinflamatuar sitokinlerin (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL- 10, IL-13) ekspresyonunda art fl olmaktad r (95). Normal gebelikte Th2 ba ml sitokin üretimi daha bask n olurken, Th1 ba ml sitokinlerin daha çok üretildi i gebeliklerin anormal plasenta-embriyo geliflimi ve fetal kay p ile sonuçlanma olas l n n artt öne sürülmüfltür (96-98). TGK veya tekrarlayan implantasyon baflar s zl olan hastalarda Th1 sitokin cevab n n artt gözlemlenmifltir (99). Th1 ba ml sitokinlerin hiperkoagülabilite oluflturarak gebeli i tehlike alt na soktu u düflünülmektedir. Semiallojenik embriyonik antijenlere karfl endometriumdaki maternal immün hücrelerde intrasellüler progesteron reseptörlerinin (PR) say s artmaktad r (100). Progesteron varl nda aktive olmufl maternal lenfositler progesterone-induced blocking factor (PIBF) adl bir protein üretmektedir ( ). PIBF Th1/Th2 oran n Th2 lehine de ifltirerek, IL-4, IL-6 ve IL-10 üretimini artt r r ( ). IL-4 ve IL-6 trofoblastlardan hcg sal n m n, hcg progesteron sal n m n, ve progesteron da Th2 sitokinlerin sal n m n uyararak pozitif feedback mekanizmas n oluflturur. Fetomaternal mikroçevrede antijen sunumu zaman nda hangi sitokinlerin predominans kazand n n Th1-Th2 dominans n belirlemede ve dolay s yla sa l kl gebelik devam için önemli oldu u düflünülmektedir. Desidual natural killer (NK) hücrelerinin immonumodulatör sitokinler ve anjiyojenik faktörler arac l ile trofoblast invazyonunu kontrol etti i öne sürülmüfltür (106). Tekrarlayan gebelik kayb yaflayan hastalar n endometriyumunda NK hücrelerinin artt bildirilmifltir ( ). NK hücre say s n n ve aktivitesinin artmas n n Th1 hücrelerinden inflamatuar sitokinlerin sal n m n n uyar lmas na, IFN γ üzerinden desidual makrofaj aktivasyonu ile nitrik oksit ve TNF α üretilmesine, sonuç olarak apoptozis ile konseptusa zarar verilmesine neden olaca öne sürülmektedir (96, ). Ancak NK hücre say s n n TGK olgular ndaki etkisinin araflt r ld çal flmalar n sonuçlar çeliflkilidir (107,108, ). Kemirgenlerde yap lan bir çal flmada NK hücreleri olmayan deneklerde plasental hipertrofi geliflti i ve fetal ölüme neden oldu u tespit edilerek NK hücrelerin gebelik devam için pozitif rolü ortaya konulmufltur (118). Ancak NK hücre say s ve aktivitesi ile gebelik sonucu aras nda güçlü bir korelasyon ortaya koyulamam flt r. Di er yandan, progesteronun, PIBF arac l ile NK aktivitesini bask lad ve B lenfositlerden asimetrik antikor üretimini artt rarak embriyonun rejeksiyonunu önledi i öne sürülmüfltür ( ). Her ne kadar tekrarlayan gebelik kay plar nda alloimmün nedenler tam olarak aç kl a kavuflmam fl ve kan tlanamam fl olsa da çeflitli immünolojik tedaviler denenmektedir. Özellikle nedeni aç klanamayan tekrarlayan gebelik kayb olan hastalarda bu durumun normal plasentasyonu ve embriyo geliflimini bozan ancak henüz tan mlanamayan immünoloijk problemlere ba l oldu u düflünülerek immünomodulatuar tedaviler denenmektedir. En yayg n uygulananlar paternal lökosit immünizasyonu ve intravenöz immünoglobulin (IVIG) tedavisidir. Paternal lökosit immünizasyonu ile maternal T hücrelerinin paternal antijenleri alg layarak antit hücre reseptör idiotipik antikor (anti TCR) oluflumuna neden olarak fetusun matermal immünolojik sald r dan kurtulmas n n sa land öne sürülmüfltür ( ). Ayr ca Th1 sitokinlerini azaltt ve trofoblast yüzeyinde bulunan NK hücrelerince tan nan R80 K antijenine karfl asimetrik antikor geliflimini sa layarak NK hücre aktivitesini azaltt düflünülmektedir (125). Tüm bu 10

7 Tekrarlayan gebelik kay plar na kan ta dayal yaklafl m teoriler ile klinik sonuç aras nda uyum çok zay ft r. Paternal lökosit izoimmünizasyonu ve TGK ile ilgili 12 randomize kontrollü çal flman n meta-analizinde bu tedavinin klinik etkisi olmad gösterilmifltir (126). IVIG tedavisi ile in-vitro koflullarda proinflamatuar sitokinlerin üretiminin bask land ve NK say s / aktivitesini azaltt bildirilmifltir (127,128). IVIG in patolojik antikorlar Fc k s mlar ile etkileflerek ya da pasif olarak anti-idiotipik antikorlar arac l yla nötralize etti i öne sürülmüfltür (129,130). Ayr ca hayvan çal flmalar nda kompleman sistemini inhibe ederek antiinflamatuar etki oluflturdu u gösterilmifltir (131,132). TGK olgular nda IVIG tedavisini de erlendiren 8 randomize kontrollü çal flman n meta-analizinde canl do um oranlar nda iyileflme saptanmam flt r (126). Literatürde IVIG uygulamas sonras geliflen nefrotoksisite, alopesi, aseptik menenjit, retinal nekroz, tromboz, iskemik kalp hastal, serebrovasküler olay vakalar bildirilmifltir (133). Tüm bu bilgiler fl nda tekrarlayan gebelik kayb yaflayan hastalar n yönetiminde immünoterapinin deneysel tedavi d fl nda yeri olmad görüflündeyiz. GENET K FAKTÖRLER Parental Karyotip TGK yaflayan çiftlerin %3-5 inde dengeli translokasyon tespit edilmifltir (134,135). Bu kiflilerin kendi somatik hücrelerinde kromozomal materyal kayb veya duplikasyonu olmamas na ve fenotipik olarak normal olmalar na ra men mayoz bölünme sonucunda haploid gonadal hücrelerde genetik materyalin duplikasyonu ya da eksikli i ortaya ç kabilmkektedir. Dengeli translokasyonlar n %60 homolog olmayan iki kromozom aras nda segment de iflimi ile oluflan resiprokal translokasyonlar olup %40 ise akrosentrik iki kromozomun k sa kollar n kaybederek sentromerde birleflmesi ile oluflan Robertsonian translokasyonlar d r. Boue ve Gallano nun 71 Avrupa ülkesinden toplanan 1356 dengeli yap sal kromozomal anomali saptanan çiftlerin gebeliklerinde fetal karyotip tayini yap lan çal flmas nda anormal kromozomlar n fetuslar n %40 na aktar lm fl oldu u bildirilmifltir (136). Di er bir deyiflle, ebeveynlerinde dengeli translokasyon bulunan fetuslar n %60 öploid kromozom yap s na sahiptir. Tedavi edilmeyen TGK olan hastalarda da canl do um oranlar %60 civar ndad r. Carp ve arkadafllar TGK yaflam fl 1108 çiftin ve bu çiftlerin sonraki abortus materyallerinin kromozom yap s n de erlendirmifllerdir. Çiftlerde en s k karfl lafl lan kromozomal anomali dengeli translokasyon olup bunu inversiyonlar takip etmifltir. Parental kromozom anomalisi olan çiftlerin abortus materyallerinin %30.8 de, parental kromozomlar normal olan abortus materyallerinin ise %23.2 de anöploidi tespit edilmifl, fark istatistiksel anlaml l a ulaflmam flt r (137). Ayn ekibin baflka bir çal flmas nda TGK yaflayan 916 çiftin karyotipi de erlendirdi inde, parental kromozomal anomalisi varl nda canl do um oran n n %55.3 ten %45.2 ye düfltü ü gözlenmifltir. Bu fark da istatistiksel anlaml l a ulaflmam flt r (138). Clifford ve arkadafllar n n çal flmas ndaysa TGK ve kromozomal anomalisi bulunan çiftlerin %38 nin daha önce baflar l bir gebeli i oldu u bildirilmifltir (66). Tekrarlayan gebelik kayb yaflayan çiftlerde takip eden gebeli in prognozunda önceki gebelik kayb say s, maternal yafl ve önceki gebelik ürününün kromozom yap s parental kromozom yap s ndan daha etkili gibi gözükmektedir. Parental karyotip anomalileri bulunan çiftlerde TGK n n sadece bu kromozomal aberasyonlar n dengesiz bir flekilde aktar lmas na ba l oldu unu söylemek güç olsa da mevcut bir genetik problemin tespit edilmesi hem etyolojinin ayd nlat lmas hem de çiftin tafl d klar genetik problemin gebelik kayb d fl nda hangi riskler ile iliflkili oldu u konusunda bilgilendirilmesi aç s ndan faydal olacakt r. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), Royal College of Obstetricians and Gyenecologists (RCOG) ve European Society of Human Reproduction and Embriyology TGK de erlendirmesinde rutin olarak parental karyotipleme yap lmas n önermektedirler (65,139,140). Ülkemizde karyotip tayini maliyetinin gerek Kuzey Amerika gerekse Avrupa ülkelerine k yasla daha karfl lanabilir oldu u göz önüne al nd nda TGK yaflayan çiftlere karyotip tayini seçene inin sunulmas ve bir anomali tesbiti halinde klinik genetik uzman ndan dan flmanl k al nmas en do ru yaklafl m olarak görünmektedir. Translokasyon tafl y c s çiftlerin gebelikleri canl do umla da sonuçlanabildi inden dolay ard fl k olmasa da çok say da gebelik kayb yaflayan çiftlerde genetik sorunlar n bulunabilece i unutulmamal d r. Abortus Materyalinin Sitogenetik incelemesi Rekürren anöploidinin TGK sebeplerinden olabilece i düflünülmüflse de Goddijn ve arkadafllar n n 11

8 Ayfle Seyhan ve ark. çal flmas nda anöploid abortusu izleyen gebelik kayb ürünlerinin %16 da anöploidi saptanm flt r ki bu risk tüm gebe kad nlar n bazal anöploid abortus riskinden (%15) farkl de ildir (141). Tekrarlayan gebelik kay plar nda abortus materyallerinde en s k tespit edilen kromozomal anomali trizomiler olup 21, 16 ve 18. kromozom aberasyonlar na rastlanmaktad r (12). Tekrarlayan gebelik kayb olgular nda anöploidi s kl n n artm fl oldu u öne sürülmüflse de (142,143). daha sonra yap lan araflt rmalarda TGK olgular nda anöploidi s kl n n spontan abortuslardaki ile ayn hatta daha da düflük olabildi i bildirilmifltir ( ). TGK de erlendirilmesinde gebelik ürününe karyotip tayini RCOG taraf ndan rutin olarak önerilirken ACOG günlük uygulamada kesin bir öneri olamayaca n belirtmektedir (147). RCOG (140). ve Royal College of Pathologists ortak çal flmalar n n sonucunda maternal hücre kontaminasyonu ve hücre kültüründe üretilememe gibi sorunlar n üstesinden gelinebilmek için fetal karyotipleme için doku örne inin histeroskopi ile al nmas, plasenta ve cilt örneklerinin incelenmesi önermektedir (148). Özetle, fetal anöploidi tespit edilmesi abortusun fetal kaynakl oldu unu ve bir sonraki gebelikte canl do um olas n n daha yüksek olabile ini göstermektedir. Abortus materyalinde anöplöidi saptanmas durumunda takip eden gebelikte canl do um oranlar %62-67 iken öplöid olmas halindeyse %37-38 olarak bulunmufltur (12,146). Gebelik materyalinin kromozomal yap s n n tayin edilmesinin aileye prognozla ilgili bilgi verilmesindeki rolü ve psikolojik yarar aflikar olmakla beraber yukar da belirtilen teknik sorunlar n minimale indirilmesi için örne in incelenece i genetik laboratuar ile görüflüp uygun flekilde örnek al narak laboratuara ulaflt r lmas do ru olacakt r. Preimplantasyon genetik tarama (PGT) Spontan abortuslar n %50-70 inde kromozom anormalli i saptanm flt r ( ). Klinik olarak tespit edilen gebeliklerin %10-15 i düflükle sonuçlanaca na göre gebeliklerin %5-10 u kromozomal anomalilere ba l sporadik düflük ile sonuçlan r. Tekrarlayan gebelik kay plar populasyonun %1 de görülür ki bu oran tekrarlayan anöploidi ile iliflkilendirilebilecek orandan (0.15x0.15x0.15=0.0034) daha yüksektir. Ogasawara ve Stern in iki ve üzeri gebelik kayb yaflayanlarda yapt klar çal flmalarda anöploidi oranlar n %50-60 olarak bulmufllard r (146,152). Ferro ise 2 ve üzeri gebelik kayb olan hastalarda maternal kontaminasyonu d fllamak amac yla embriyoskopi ile koryonik biopsi ile yapt karyotiplemede abortus materyallerinin %67 de anöploidi tespit etmifltir (153). Carp ve arkadafllar klasik TGK tan m na uyan 125 tekrarlayan gebelik kayb olgusunda abortus materyalinde kromozom anomalisi s kl n %29 olarak bulmufllard r (12). Abortus say s ile kromozomal anomali insidans n n aras nda negatif korelasyon bildirilmifltir (146). Önceki abortus say s 3 olan kad nlar n izleyen abortus materyallerinde karyotip anomalisi s kl %59, 4 olanlar n izleyen abortus materyallerinde %55, 5 olanlar nkinde %39, 6 olanlar nkinde ise %28 olarak bulunmufltur (146). PGT ile karyotipi normal embriyolar n seçilerek implantasyon oranlar n n artt r lmas ve abortus oranlar n n azalt labilece i düflünülmüfltür. Rubio ve arkadafllar 2 ve üzeri gebelik kayb olan hastalarda (ortalama gebelik kayb =2.9) PGT ile %83 canl do um oran bildirilmifltir (154). Ancak, bu çal flmada kontrol grubu TGK öyküsü olmayan hastalard r ve sonuçlar n bu kontrol grubuyla karfl laflt r l mas uygun de ildir. Ayr ca 3 ve üzeri gebelik kayb olan TGK vakalar nda izleyen gebelikte kromozom anomalisi insidans n n daha düflük olmas nedeniyle önceki gebelik kayb say s n n çal flman n sonuçlar n etkilemifl olmas mümkündür. TGK hastalar nda PGT ile gebelik oran n n artt n bildiren bir di er çal flmada PGT nin 35 yafl üzeri kad nlarda faydal olurken, 35 ve alt nda oldu unda yarar sa lamad bildirilmifltir (155). Bu çal flmada kontrol grubu oluflturulmam fl ve PGT uygulamas sonras elde edilen do um oran, maternal yafl ve önceki gebelik kayb say s n içeren bir formüle göre hesaplanan hipotetik do um oranlar ile karfl laflt r lm flt r. TGK yaflayan hastalar n infertilite sorunlar olmayan ve IVF baflar s yüksek olan hasta grubu oldu u göz ard edilmemelidir. Plateau ve arkadafllar n n çal flmas nda ise PGT uygulanan 37 yafl alt genç TGK olgular nda devam eden gebelik oran %29 olarak bulunmufltur. Bu hasta grubunda herhangi bir tedavi almad takdirde > %60 canl do um beklenebilinir. Literatürdeki çal flmalar n hepsi gözlemsel çal flmalar olup randomize kontrollü çal flma bulunmamaktad r (156). PGT nin önemli basamaklar olan blastomer biopsisi, nükleer fiksasyon ve FISH analizinin en tecrübeli ellerde bile hatas z yap lmas mümkün de ildir. FISH analizinin prob bafl na %92-99 do ruluk oranlar 12

9 Tekrarlayan gebelik kay plar na kan ta dayal yaklafl m mevcuttur. Dolay s yla multiple prob kullan m nda yanl fl tan olas l artmaktad r (157,158). nsan preimplantasyon embriyolar nda mozaizm s k rastlanan bir durumdur (159,160). Diploid-anöploid mozaizmde normal blastomer aspirasyonu diploid blastomer oran n azaltarak anormal hücre oran yüksek embriyo transferi ile sonuçlan r. Di er taraftan anöploid blastomer aspirasyonu normal blastomer oran n art rmas na ve bu embriyolar n viabilite potansiyeli olmas na ra men embriyonun anöploid olarak de erlendirilerek imha edilmesi ile sonuçlan r. Bilimsel kan tlardaki yetersizlik ve beraberinde tedavinin maliyeti ve riskleri düflünüldü ü takdirde TGK grubunda PGT nin rutin olarak önerilmemesi gerekti i görüflündeyiz. sürülmektedir (170).Endometrial poliplerin uterin kavitede yabanc cisim reaksiyonu sonucu kronik inflamatuar de iflikliklere neden olarak mikroçevreyi gebeli e elveriflsiz hale getirdi i öne sürülmektedir (171). ntrauterin adezyonlar primer tekrarlayan gebelik kayb ndan çok sekonder gebelik kay plar ile iliflkilidir. ntrauterin skar ve adezyonlar normal implantasyonu bozarak gebelik kayb na neden olur. Uygun cerrahi tedaviden sonra canl do um oranlar %80 lere yaklaflmaktad r (172). Yap sal uterin anomaliler tekrarlayan gebelik kayb olgular nda en iyi tedavi edilebilen grup oldu undan bu hasta grubunda uterin kavitenin ultrasonografi, sonohisterografi veya histeroskopi ile de elendirilmesi önerilir. Kan m zca günümüz koflullar nda uterin kavitenin de erlendirmesinde histerosalpingografinin yeri yoktur. ANATOM K FAKTÖRLER Uterin anomaliler Uterusun anatomik kusurlar tekrarlayan gebelik kayb olgular n n %6 ile %38 inden sorumlu tutulmaktad r (66,161,162). Bu genifl aral n nedeni tan kriterleri ve tekniklerindeki farkl l klar olabilir. TGK olgular nda en s k rastlanan do umsal uterus anomalisi septumdur. Septumun avaskuler olmas nedeniyle desidualizasyonu ve plasenta geliflimini bozmas n n yan nda septumdaki artm fl kas dokusunun koordine olmayan miyometrial kontraksiyonlara sebep olmas öne sürülen düflük mekanizmalar d r (163). Septumun uzunlu undan çok septumun uterin kavitede oluflturdu u distorsiyon daha önemli gözükmektedir. Distorsiyon artt kça implantasyonun septum üzerinde gerçekleflmesi ve dolay s yla abortus riski artmaktad r (164). Histeroskopik septoplasti öncesi ve sonras gebelik sonuçlar n n incelendi i bir meta-analizde cerrahi sonras belirgin iyileflme saptanm flt r (163). kinci s kl kta rastlanan konjenital uterin anomali arkuat uterustur (165). Ancak, arkuat uterus ile gebelik kayb aras nda iliflki tart flmal d r. Arkuat uterusun daha çok 2. trimester kay plar ve erken do um ile iliflkili oldu u bildirilmifltir ( ). kinci trimester kay plar n önlemek için tek terapötik yaklafl m n serklaj oldu u öne sürenler vard r (169). Edinsel uterin anomaliler içinde en s k rastlanan lezyon myomlard r. Submuköz myomlar n uterin kaviteyi deforme ederek veya üzerindeki endometriumun kanlanmas n bozarak gebelik kayb na sebep olabilece i öne DESTEKLEY C TEDAV LER Hekimlerin birço u taraf ndan düflük tehlikesi geçiren hastalar için yatak istirahati önerilse de randomize kontrollü çal flmalar yatak istirahati ile gebelik kayb s kl n n azalmad n göstermektedir (173). Bunu ötesinde uzun süreli yatak istirahati tromboemboli, kilo kayb ve kas atrofisi gibi komplikasyonlarla iliflkilendirilmifltir (174,175). Ayr ca yatak istirahatine uyumu iyi olmayan hastalarda gebelik kayb oldu u durumda zaten mevcut olan inkar, öfke, yaln zl k, depresyon gibi sorunlara bir de suçluluk duygusu eklenmektedir (176). Aç klanamayan TGK olgular nda psikolojik destek verilmesi ve/veya biyolojik bir aç klamas olmasa da haftal k ultrasonlarla yak n izlem gibi moral destek tedavileri ile ilgili yap lan çal flmalarda kontrol grubuna k yasla gebelik kayb 2-4 kez daha azalm fl olarak bildirilmifltir. Destek tedavisi alan olgularda baflar %74-86 olarak bildirilmifltir (11, ). RCOG ve ACOG taraf ndan aç klanamayan TGK olgular na destek tedavisi verilerek, farmakolojik tedavi almadan da baflar l gebelik potansiyelleri oldu u konusunda dan flmanl k verilmesi önerilmektedir (139,140). 13

10 Ayfle Seyhan ve ark. KAYNAKLAR 1. Stirrat GM. Recurrent miscarriage. Lancet 1990; 336: Farquharson RG, Jauniaux E, and Exalto N. Updated and revised nomenclature for description of early pregnancy events. Hum Reprod 2005; 20: Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, and Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000; 320: Salat-Baroux J. [Recurrent spontaneous abortions]. Reprod Nutr Dev 1988; 28: Porter TF and Scott JR. Evidence-based care of recurrent miscarriage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19: Christiansen OB. Epidemiology of recurrent pregnancy loss, in Carp H., Editor. Recurrent pregnancy loss. Causes, controversies and treatment, Informa healthcare. 2007: Christiansen O, Astrid M, and Nielsen H. Secondary Recurrent Miscarriage - A Unique Entity with Respect to Etiology and Treatment Current Women's Health Reviews 2006; 2: Christiansen OB, Pedersen B, Nielsen HS, and Nybo Andersen AM. Impact of the sex of first child on the prognosis in secondary recurrent miscarriage. Hum Reprod 2004; 19: Goldenberg RL, Mayberry SK, Copper RL, Dubard MB, and Hauth JC. Pregnancy outcome following a second-trimester loss. Obstet Gynecol 1993; 81: Oyen N, Skjaerven R, and Irgens LM. Population-based recurrence risk of sudden infant death syndrome compared with other infant and fetal deaths. Am J Epidemiol 1996; 144: Clifford K, Rai R, and Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 1997; 12: Carp H, Toder V, Aviram A, Daniely M, Mashiach S, and Barkai G. Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage. Fertil Steril 2001; 75: Clark P, Brennand J, Conkie JA, McCall F, Greer IA, and Walker ID. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1998; 79: Kjellberg U, Andersson NE, Rosen S, Tengborn L, and Hellgren M. APC resistance and other haemostatic variables during pregnancy and puerperium. Thromb Haemost 1999; 81: Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Thromb Haemost 1999; 82: Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340: Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132: Rey E, Kahn SR, David M, and Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003; 361: Younis JS, Brenner B, Ohel G, Tal J, Lanir N, and Ben-Ami M. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2000; 43: Foka ZJ, Lambropoulos AF, Saravelos H, Karas GB, Karavida A, Agorastos T, et al. Factor V leiden and prothrombin G20210A mutations, but not methylenetetrahydrofolate reductase C677T, are associated with recurrent miscarriages. Hum Reprod 2000; 15: Reznikoff-Etievan MF, Cayol V, Carbonne B, Robert A, Coulet F, and Milliez J. Factor V Leiden and G20210A prothrombin mutations are risk factors for very early recurrent miscarriage. BJOG 2001; 108: Pihusch R, Buchholz T, Lohse P, Rubsamen H, Rogenhofer N, Hasbargen U, et al. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester. Am J Reprod Immunol 2001; 46: Finan RR, Tamim H, Ameen G, Sharida HE, Rashid M, and Almawi WY. Prevalence of factor V G1691A (factor V-Leiden) and prothrombin G20210A gene mutations in a recurrent miscarriage population. Am J Hematol 2002; 71: Bellver J, Soares SR, Alvarez C, Munoz E, Ramirez A, Rubio C, et al. The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 2008; 23: van Dunne FM, Doggen CJ, Heemskerk M, Rosendaal FR, and Helmerhorst FM. Factor V Leiden mutation in relation to fecundity and miscarriage in women with venous thrombosis. Hum Reprod 2005; 20: Roque H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, and Lockwood CJ. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost 2004; 91: Carp H, Salomon O, Seidman D, Dardik R, Rosenberg N, and Inbal A. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2002; 17: Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis 14

11 Tekrarlayan gebelik kay plar na kan ta dayal yaklafl m Rheum 1999; 42: Dobado-Berrios PM, Lopez-Pedrera C, Velasco F, Aguirre MA, Torres A, and Cuadrado MJ. Increased levels of tissue factor mrna in mononuclear blood cells of patients with primary antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1999; 82: Carreras LO and Vermylen JG. "Lupus" anticoagulant and thrombosis--possible role of inhibition of prostacyclin formation. Thromb Haemost 1982; 48: Peaceman AM and Rehnberg KA. The effect of immunoglobulin G fractions from patients with lupus anticoagulant on placental prostacyclin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: Robbins DL, Leung S, Miller-Blair DJ, and Ziboh V. Effect of anticardiolipin/beta2-glycoprotein I complexes on production of thromboxane A2 by platelets from patients with the antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1998; 25: Wang X, Campos B, Kaetzel MA, and Dedman JR. Annexin V is critical in the maintenance of murine placental integrity. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: Rand JH, Wu XX, Andree HA, Lockwood CJ, Guller S, Scher J, et al. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome- -a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med 1997; 337: Varla-Leftherioti M. Immunobiology of recurrent pregnancy loss, in Carp H.J., Editor. Recurrent Pregnacy Loss Causes, Controversies and Treatment, Informa UK Ltd: UK. 2007: Brandt JT, Triplett DA, Alving B, and Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995; 74: Varla-Leftherioti M. Diagnosis of apl associated abortions, in Carp H.J., Editor. Recurrent Pregnacy Loss Causes, Controversies and Treatment, informa health care Coulam CB. Antiphospholipid antibody round table report. Am J Reprod Immunol 2002; 48: Shi W, Krilis SA, Chong BH, Gordon S, and Chesterman CN. Prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in a healthy population. Aust N Z J Med 1990; 20: Vila P, Hernandez MC, Lopez-Fernandez MF, and Batlle J. Prevalence, follow-up and clinical significance of the anticardiolipin antibodies in normal subjects. Thromb Haemost 1994; 72: Coulam CB, Branch DW, Clark DA, Gleicher N, Kutteh W, Lockshin MD, et al. American Society for Reproductive Immunology report of the Committee for Establishing Criteria for Diagnosis of Reproductive Autoimmune Syndrome. Am J Reprod Immunol 1999; 41: Reece EA, Garofalo J, Zheng XZ, and Assimakopoulos E. Pregnancy outcome. Influence of antiphospholipid antibody titer, prior pregnancy losses and treatment. J Reprod Med 1997; 42: Aoki K, Hayashi Y, Hirao Y, and Yagami Y. Specific antiphospholipid antibodies as a predictive variable in patients with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 1993; 29: Kwak JY, Barini R, Gilman-Sachs A, Beaman KD, and Beer AE. Down-regulation of maternal antiphospholipid antibodies during early pregnancy and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: Nielsen HS and Christiansen OB. Prognostic impact of anticardiolipin antibodies in women with recurrent miscarriage negative for the lupus anticoagulant. Hum Reprod 2005; 20: Tulppala M, Viinikka L, and Ylikorkala O. Thromboxane dominance and prostacyclin deficiency in habitual abortion. Lancet 1991; 337: Fishman P, Falach-Vaknin E, Sredni B, Meroni PL, Tincani A, Dicker D, et al. Aspirin-interleukin-3 interrelationships in patients with anti-phospholipid syndrome. Am J Reprod Immunol 1996; 35: 80-c Fishman P, Falach-Vaknin E, Sredni B, Meroni PL, Rudniki C, and Shoenfeld Y. Aspirin modulates interleukin-3 production: additional explanation for the preventive effects of aspirin in antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumatol 1995; 22: Cowchock S and Reece EA. Do low-risk pregnant women with antiphospholipid antibodies need to be treated? Organizing Group of the Antiphospholipid Antibody Treatment Trial. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: Tulppala M, Marttunen M, Soderstrom-Anttila V, Foudila T, Ailus K, Palosuo T, et al. Low-dose aspirin in prevention of miscarriage in women with unexplained or autoimmune related recurrent miscarriage: effect on prostacyclin and thromboxane A2 production. Hum Reprod 1997; 12: Pattison NS, Chamley LW, Birdsall M, Zanderigo AM, Liddell HS, and McDougall J. Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for women with the antiphospholipid syndrome? A randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: Empson M, Lassere M, Craig J, and Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev 2005CD Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie 15

12 Ayfle Seyhan ve ark. JW, Farewell V, et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med 1997; 337: Silver RK, MacGregor SN, Sholl JS, Hobart JM, Neerhof MG, and Ragin A. Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the treatment of anticardiolipin antibodypositive obstetric patients. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: Bates SM, Greer IA, Hirsh J, and Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 627S-644S. 56. Tincani A, Branch W, Levy RA, Piette JC, Carp H, Rai RS, et al. Treatment of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2003; 12: Harris WAWaN. Management of antiphospholipid syndrome in pregnancy, in CARP H.J., Editor. Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment, Informa. 2007: Klentzeris LD. The role of endometrium in implantation. Hum Reprod 1997; 12: Wilcox AJ, Baird DD, and Weinberg CR. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340: Li TC. Recurrent miscarriage: principles of management. Hum Reprod 1998; 13: Tulppala M, Bjorses UM, Stenman UH, Wahlstrom T, and Ylikorkala O. Luteal phase defect in habitual abortion: progesterone in saliva. Fertil Steril 1991; 56: Li TC, Dockery P, Rogers AW, and Cooke ID. How precise is histologic dating of endometrium using the standard dating criteria? Fertil Steril 1989; 51: Davis OK, Berkeley AS, Naus GJ, Cholst IN, and Freedman KS. The incidence of luteal phase defect in normal, fertile women, determined by serial endometrial biopsies. Fertil Steril 1989; 51: Ogasawara M, Kajiura S, Katano K, Aoyama T, and Aoki K. Are serum progesterone levels predictive of recurrent miscarriage in future pregnancies? Fertil Steril 1997; 68: Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, and Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod 2006; 21: Clifford K, Rai R, Watson H, and Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod 1994; 9: Drakeley AJ, Quenby S, and Farquharson RG. Mid-trimester loss--appraisal of a screening protocol. Hum Reprod 1998; 13: Temple R, Aldridge V, Greenwood R, Heyburn P, Sampson M, and Stanley K. Association between outcome of pregnancy and glycaemic control in early pregnancy in type 1 diabetes: population based study. BMJ 2002; 325: Rai R, Backos M, Rushworth F, and Regan L. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage--a reappraisal. Hum Reprod 2000; 15: Lashen H, Fear K, and Sturdee DW. Obesity is associated with increased risk of first trimester and recurrent miscarriage: matched case-control study. Hum Reprod 2004; 19: Metwally M, Tuckerman EM, Laird SM, Ledger WL, and Li TC. Impact of high body mass index on endometrial morphology and function in the peri-implantation period in women with recurrent miscarriage. Reprod Biomed Online 2007; 14: Arredondo F and Noble LS. Endocrinology of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2006; 24: Csapo AI, Pulkkinen MO, and Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol 1973; 115: Haas DM and Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2008CD Silver RI, Rodriguez R, Chang TS, and Gearhart JP. In vitro fertilization is associated with an increased risk of hypospadias. J Urol 1999; 161: Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C, Croughan MS, Olney RS, and Lammer EJ. Maternal progestin intake and risk of hypospadias. Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159: Scott JR and Pattison N. Human chorionic gonadotrophin for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2000CD Aoki K, Kajiura S, Matsumoto Y, Ogasawara M, Okada S, Yagami Y, et al. Preconceptional natural-killer-cell activity as a predictor of miscarriage. Lancet 1995; 345: Ruiz JE, Kwak JY, Baum L, Gilman-Sachs A, Beaman KD, Kim YB, et al. Effect of intravenous immunoglobulin G on natural killer cell cytotoxicity in vitro in women with recurrent spontaneous abortion. J Reprod Immunol 1996; 31: Emmer PM, Nelen WL, Steegers EA, Hendriks JC, Veerhoek M, and Joosten I. Peripheral natural killer cytotoxicity and CD56(pos)CD16(pos) cells increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 2000; 15: Coulam CB, Goodman C, Roussev RG, Thomason EJ, and Beaman KD. Systemic CD56+ cells can predict pregnancy outcome. Am J Reprod Immunol 1995; 33: