Meme Kanseri ve Hormon Replasman Tedavisi, Ovulasyon ndüksiyon Ajanlar ve Oral Kontraseptiflerin Etkileri Prof. Dr. C. Tamer Erel

Transkript

1 . Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Meme Kanseri Sempozyum Dizisi No: 54 Aral k 2006; s Meme Kanseri ve Hormon Replasman Tedavisi, Ovulasyon ndüksiyon Ajanlar ve Oral Kontraseptiflerin Etkileri Prof. Dr. C. Tamer Erel MEME KANSER Meme kanseri kad nlarda en s k görülen kanserdir. 85 yafl na kadar yaflayan her 8 kad ndan birinin kaç n lmaz olarak meme kanseri olaca belirtilmektedir y l nda yap lan GLOBOCAN çal flmas na göre, tüm dünyada 10.9 milyon yeni kanser olgusu teflhis edilmifl, kanserden ölen hasta say s 6.7 milyon iken, yaflayan hasta say s 24.6 milyon olarak bildirilmifltir.en s k teflhis edilen kanserler : a-akci er (1.35 milyon), b-meme (1.15 milyon), c-kolorektal (1 milyon) lerdir. Kanserden en s k ölüm ise s ras ile akci er (1.18 milyon), mide (0.7 milyon) ve karaci er (0.598 milyon) kanserlerinden olmaktad r. Görüldü ü gibi teflhisten sonra meme kanserli kad nlar n ço u yaflamaktad r. Teflhisten 5 y l sonra yaflayan meme kanserli hasta say s 4.4 milyondur. Dolay s ile yaflayan meme kanserli kad nlar n hayat kaliteleri de önemli bir sorundur. Meme kanserinde birçok teoriler öne sürülmektedir. Araflt rmalar son y llarda özellikle kök hücre, gen mutasyonlar ve memedeki lokal östrojen art fl üzerinde yo unlaflmaktad r. Meme epitelindeki hücre yenilenmesi buradaki kök hücreler yolu ile olur. Lobular ve duktal epitel hücrelerin tohumlar bu kök hücrelerden meydana gelirler. nsan meme epitel kök hücrelerinin regülasyonu Numb ve Musashi proteinlerinin ekspresyonlar na ba l d r. E er bu proteinlerin ekspresyonlar yok olacak olursa asimetrik kök hücre bölünmesinin bozulmas na neden olarak, ya da Notch ekspresyonun yok olmas ile aberan kök hücre farkl laflmas na neden olarak meme karsinogenezinde rol oynad klar bildirilmifltir. Di er taraftan da hücre siklusu, apoptozis, doku adhezyon-invazyon molekülleri, hücreiçi sinyal iletimi, ve angiogenezisi regüle eden genlerdeki mutasyonlar n meme karsinogenezisindeki rolleri micro-array teknikler kullan larak gösterilmifltir. Y llard r meme kanseri hormonlara ba l bir neoplazm olarak düflünülür. Çünkü hormonlar: a-hücre proliferasyonunu stimüle eder, b-hücre bölünmesini artt r r, c-rastlant sal mutasyonlar tetikler. Özellikle ösrtadiolün kromosomal aberasyonlar (numerical and structural), gen mutasyonlar n, onkogen amplifikasyonlar n uyard öne sürülmüfltür. Bu sonuçlar hayvan çal flmalar na, laboratuarda insan hücre çal flmalar na ve baz epidemiyolojik çal flmalara dayand r lmaktad r. Günümüzde meme kanseri ve hormon aras ndaki konsept yeni bulgular n fl nda de iflmektedir. Burada meme dokusundaki lokal hormonlar n yap m ve bunlar n o meme dokusundaki etkileri daha önem kazanmaktad r. Meme dokusu kendisi östradiol üretir. Plasmadan gelen estradiol da dokuya al n r. Dolay s ile meme dokusundaki lokal östradiol konsantrasyonu plasmadakinden çok daha yüksektir. Lokal östradiolün biolojik etkisi de duktal epitelde proliferasyon yapmakt r. Östradiolün duktal proliferatif etkisinin meydana gelebilmesi için mutlaka ER (+) olmas gerekmez,er (-) olanlarda da non-genomik yolla da bu etki olabilir. 43

2 Prof. Dr. C. Tamer Erel Hormon ba ml meme kanserlerinde sülfataz aktivitesi artar ve 17β-HSD aktivitesi redüksiyon yönünde artar. Hormon ba ml olmayan meme kanserlerinde sülfataz aktivitesi azal r ve 17β-HSD aktivitesi oksidasyon yönünde artar.bu enzimlerin kontrolü genomik ve non-genomik yolla olmaktad r. Dolay s ile aromataz ve sülfataz inhibitörleri meme kanserinin üzerine etkilerini lokal enzimlerin yap m n genomik yoldan etkileyerek, lokal östrojenin miktar n azaltmak sureti ile yapmaktad r. Paradoks olarak östradiol (ÖRT ile ilgili olarak) bizzat kendisi kuvvetli bir sülfataz blokeridir. Östradiol kullan m meme kanserinden dolay olan mortaliteyi azalt r. ER (+) meme kanseri kad nlarda sülfataz mrna ekspresyonu kötü prognostik faktör olarak bulunmufltur. POSTMENOPOZAL HORMON REPLASMAN TEDAV S Son y llarda yap lan epidemiyolojik çal flmalar n fl nda postmenopozal kad nlar n semptomlar için kulland m z hormon tedavisinin (HT) meme kanseri yap p yapmad halen tart fl lmaya devam etmektedir. Ancak postmenopozal bir kad nda semptomlar n tedavisi için halen en geçerli yolun HT oldu u ve HT nin kiflisellefltirilmesi gerekti i belirtilmifltir. HT nin mümkün olan en k sa süre ve en az doz kullan lmas üzerinde durulmufltur. HT ve meme kanseri konusunu irdeleyecek olursak yak n zamana kadar gözlemsel çal flmalar n ço u 5 y l ve üzerinde kullan mda postmenopozal kad nda meme kanseri riskini artt rd n belirtmifllerdir y l nda, 5 y l süren randomize kontrollü bir çal flma olan WHI n sonucuna göre konjuge ekin estrogen ve progestin alan kad nlarda meme kanseri riskinin, almayanlara göre 1.26 kat artt iddia edildi. Gerçekte kad nda 8 daha fazla kad nda meme kanseri görülmekte idi. Bu arada 2003 y l nda 1 milyon kad n çal flmas nda, meme kanseri risk oran n n estrogen, estrogen-progestin ve tibolon kullanan kad nlarda s ras ile 1.3, 2.00 ve 1.45 oldu u rapor edilmifltir. Dahas meme kanseri risk oranlar n n HT nin süresinin artmas ile daha da artt iddia edilmifltir. Daha sonra WHI çal flmas nda yap lan bir alt grup analizinde as l meme kanseri riskindeki art fl n invazif meme kanserinde oldu u, insitu meme kanserinde olmad gösterilmifltir. Di er bir deyiflle HT olan bir meme kanserinin geliflimini uyarmakta, ama yoktan bir kanser oluflumuna sebebiyet vermemektedir. Çal flman n estrogen aya na ise risk art fl olmad için histerektomize olan kad nlarda devam edildi. Bu ça lflmada ise estrogen kullanan kad nlarda meme kanserindeki risk oran n n daha az oldu u (rr= 0.77) bildirildi. 44

3 Meme Kanseri ve Hormon Replasman Tedavisi, Ovulasyon ndüksiyon Ajanlar ve Oral Kontraseptiflerin Etkileri Bu çal flmalardan anlafl laca üzere ne kadar iyi planlanm fl bir çal flma düzene i ve yeterli say da kad n olsa da halen tüm çal flmalar sorular m z n cevaplar n tam karfl layamamaktad r. Halen HT ve meme kanseri iliflkisi hakk nda tart flmalar devam etmektedir. Çünkü çal flmalardan elde edilen delliller zay ft r. Bu dellillere dayanarak prati imizi de ifltirmeden önce HT ile meme kanseri aras ndaki zaman içindeki iliflkiyi, bu iliflkinin devaml l n, HT nin dozu artt rl d nda veya azalt ldd nda meme kanseri riskinin art p artmad n, meme kanserinin sadece HT den ileri geliyor olmas n, HT nin meme kanseri yapabilece ini kültür ve deney hayvanlar ile de kan tlanmas gerekmektedir. Buna ra men bu çal flmalar birçok klinisyenin HT ne bak fl n de ifltirmifl ve mümkün olan en k sa süreli ve en düflük dozlu HT ne yönelmelerini sa lam flt r. Dahas birçok klinisyen semptomatik postmenopozik kad nlarda dahi HT vermekten çekinir olmufl, yerine daha az etkili alternatif tedavileri önerir olmufllard r. Di er taraftan prematür menopozlu ve cerrahi menopozlu vejetatif ve ürogenital atrofi flikayetleri olanlar ile, vejetatif flikayeti olup ailesinde de meme kanseri olanlarda HT nin rolü, meme kanseri ve TMX alan ve vejetatif ya da ürogenital atrofi flikayetleri olanlarda flikayetleri giderme de HT nin rolü üzerinde durulmas gereken sorunlard r. Cerrahi menopozlu kad nlar n sadece estrogen almas n n bugünkü bilgiler fl nda korkulacak bir yan yoktur ve kullan lmal d r. Prematür menopozda ise sorun kullan lacak ilac n dozunda, tipinde ve süresinde dü ümlenmektedir. Bu konuda tart flmalar devam etmektedir. Ancak kullan lacak HT ne olursa olsun mammografik izleme izin verebilecek bir preparat seçilmeli, meme kanseri aç s ndan riskli mammografik patterne sahip kad nlara gerekirse HT bafllanmamal ya da uygun preparat seçilmelidir. Ailesinde meme kanseri olan kad nlardaki vejetatif flikayetleri gidermede durum tüm aç kl ile hastaya anlat lmal, e er genetik bir e ilimi varsa bunun HT almasa da olabilece i, ama HT nin onun hayat kalitesini artt raca anlat lmal ve karar hastaya b rak lmal d r. HT almas halinde hastadan tedavi ile ilgili onan formu al nmal d r. Meme kanserli kad nlar n ürogenital ve atrofi flikayetlerinin giderilmesinde HT nin rolü tart flmal d r. Gözlemsel çal flmalar n bir meta analizinde, HT nin meme kanserli kad nlarda olumsuz bir yönünün olmad fleklindedir. Konu ile ilgili olarak 2 adet randomize kontrollü çal flma vard r. Bunlardan Habits çal mas nda HT nin meme kanseri rekürensini HT kullanmayan meme kanserli kad nlara göre 3 kat artt rd n iddia ederken, Stockholm çal flmas ise böyle bir art fl n olmad n rapor etmektedir. Di er taraftan ise tibolon adl bir preparat n meme kanserli kad nlar n vejetatif flikayetleri üzerine olumlu etki yapt na dair ve rekürensleri (1 y ll k) artt rmad na dair yay nlar vard r. Bu kad nlar n ürogenital atrofiye ba l yak nmalar için lokal estrojenik preparatlar kullan labilir.hatta bu preparatlar n kullan m TMX e direçli kazanm fl meme kanserli kad nlar n rekürens risklerini azaltabilir. Vejetatif flikayetleri için ise antidepresanlar ( özellikle SSRI ve SNRI : venlafaksin ve paroksetin)), gabapentin, klonidin, isoflavin kullan labilir. Meme kanserli kad nlar n fertilitelerinin korunmas için embriyo veya over dokusu kiyoprezervasyonu yap labilir. Embriyo prezarvasyonu ile ilgili olarak sonuçlar daha yüz güldürücüdür. Ancak bunun için kad n n eflinin olmas gerekir ve ovarian stimülasyon ile oosit elde etmek gerekir. Bu durumda over stimülasyonu estrogenin kan seviyelerini suprafizyolojik düzeylere ç karabildi i için, bunu aromataz inhibitörleri ile yapmak gerekir. Literatürde çok baflar l sonuçlar bildirilmifltir. 45

4 Prof. Dr. C. Tamer Erel OVULASYON NDÜKS YON AJANLARI (O A) O A n n meme kanserinin oluflumuna etkilerini iyi de erlendirmek için, acaba O A n n uyguland infertilitesi olan kad nlarda meme kanseri riski artm fl m d r sorusunun cevab n vermek gerekir. Çünkü e er böyle bir risk art fl söz konusu ise, meme kanserinin bizzat infertiliteden mi yoksa O A dan m meydana geldi ini tam söylemek mümkün olmayabilir. Birçok olgu-kontrol veya kohort tarz epidemiyolojik çal flma infertilite ve meme kanseri riski iliflkisi aç s ndan kesin bir sonuç vermemektedir. Baz çal flmalar infertil kad nlar aras nda meme kanseri riskinin artt n iddia ederken, bu bulgular n aksine herhangi bir risk art fl n n olmad n da söyleyenler vard r. nfertilitesi olan kad nlar aras nda s kl kla görülen baz durumlar n da meme kanseri riskini artt rabice i öne sürülmektedir. Örne in bel/kalça oran n n 0,85 den fazla olan obez kad nlar, polikistik over sendromu (PKOS) olan kad nlar, hipertansiyonu ve diabeti olan kad nlarda meme kanserinin daha s k görüldü ünü öne sürenler vard r. Ancak Gammon ve Thampson, PKOS nun meme kanseri aç s ndan bir risk faktörü olmad n iddia etmifllerdir. O A, overde bulunan primordial foliküllerden matür (Graff) folikül geliflimini sa layan ilaçlard r. nfertilite probleminin nedenine, süresine, kad n n yafl na göre de iflen tip ve dozlarda O A kullan labilir. Klinik uygulamada en s kl kla kullan lan O A klomifen sitrat ve gonadotropinlerdir. Klomifen sitrat, kimyasal yap s baflta tamoksifen olmak üzere SERM grubu ilaçlara çok benzerdir. Bir anti-östrojendir. Hipotalamustaki ÖR leri üzerine etki ederek, endojen östrojenlerin kronik stimülasyonunun önüne geçerek (östrojenlerin negatif feed-back etkisini önler) GnRH n n pulsatil salg lanmas n sa lar. Böylece hipofizden pulsatil sal nan gonadotropinlerin etkisi ile overlerden folikülogenesiz sonucu normal ovulatuar folikül geliflir. Bunun için siklusun 3. ile 5. günleri aras nda genellikle 50 mg ile bafllan r ve 5 gün devam edilir. E er ovulatuar folikül geliflmez ise doz 100 veya 250 mg a kadar ç k labilir. Bu flekilde genellikle 6 siklus kullan l r. Ancak daha uzun veya k sa süre kullananlar da vard r. Gonadotropinler ise çok çeflitlidir. nsan menopozal gonadotropini (HMG: Human Menopausal Gonadotropin) 75 ünite LH ve 75 ünite FSH içerir. Üriner FSH da (u-fsh) 1 ünite LH ve 75 ünite FSH vard r. Saf üriner FSH da (u-fsh-hp) 0,001 ünite LH ve 75 ünite FSH vard r. HMG, u-fsh ve u-fsh-hp menopozdaki kad n n idrar ndan elde edildi i için yabanc protein içerir. Ama rekombinant teknolojisi ile elde edilen ve hiçbir yabanc protein içermeyen FSH da (rec-fsh) sadece 75 ünite FSH vard r. Bu ilaçlar genellikle menstrüel siklusun 3. gününden itibaren çeflitli protokollere göre verilerek overden folikül veya foliküllerin geliflmesi sa lanmaya çal fl l r. Genellikle uygulanan dozlar 75 ile 600 ünite aras nda de iflir ve süre 5 ile 10 gün aras ndad r. Bazen bu süreleri aflt da olur. Yap lan bir retrospektif çal flmada fertilite ilaçlar ile meme kanseri aras ndaki iliflki incelenmifl, ne infertil olman n ne de fertilite ilaçlar n n meme kanseri riskine yol açmad kesin bir flekilde gösterilmifltir. Bir baflka kohort çal flmada da O A ile overleri uyararak infertilite tedavisinin meme kanserini artt rmad iddia edilmifltir. Daha yeni bir olgu-kontrol çal flmas nda ise özellikle HMG nin 6 siklusdan daha fazla bir süre için kullan lmas n n meme kanseri riskini 2.7 ile 3.8 kat artt rabilece i gösterilmifl ve O A lar n n uzun süreli kullan lmamas tavsiye edilmifltir. Ayn çal flmada klomifen sitrat kullan m n n meme kanseri riskinde 46

5 Meme Kanseri ve Hormon Replasman Tedavisi, Ovulasyon ndüksiyon Ajanlar ve Oral Kontraseptiflerin Etkileri bir art fla sebep oldu u yönünde yeterli bulgu elde edilememifltir. Di er taraftan meme kanserinin histolojik tipleri (duktal veya lobüler) ile O A lar n n kullan m aras nda da bir iliflki bulunamam flt r. Avustralya da 10 In vitro fertilization (IVF) klini inde yap lan kohort bir çal flmada, 1994 öncesi IVF yap lan kad nlarda meme kanseri riski araflt r lm flt r. O A n kulanlar ile kullanmayanlarda saptanan meme kanseri olgusu, toplumda beklenen meme kanseri olgusuna oranland nda arada anlaml bir fark olmad tespit edilmifltir (O A kullananlarda : RR: 0,91 %95 GA: 0,74-1,13, O A kullanmayanlarda RR: 1,16 %95 GA: 0,52-2,59). Tubal faktöre ba l infertilitesi olanlarda daha az meme kanseri görüldü ü iddia edilmifltir (RR: 0,60 %95 GA: 0,44-0,80). Bu çal flmada klomifen sitrat veya HMG nin meme kanseri riskini artt rmad saptanm flt r. Ancak O A lar na maruz kal nan ilk 1 y l içinde meme kanseri riskinde genel popülasyona oranla bir art fl olabilece i öne sürülmüfltür (RR: 1,96 %95 GA: 1,22-3,15). Son zamanlarda yap lan bir retrospektif kohort çal flmada 1965 ile 1988 y llar aras nda infertilitesi olan kad nlar 1999 y l na kadar takip edilmifl ve bunlar aras nda 292 insitu ve invazif meme kanseri saptanm flt r (15). Bu popülasyondaki meme kanseri insidensi genel popülasyon ile k yaslanm flt r. Bu çal flman n sonucuna göre ise infertilitenin kendisi meme kanseri aç s ndan bir risk oldu u iddia edilmifltir (RR: 1,29 %95 GA: 1,1-1,4). Klomifen sitrat için risk oran n n 1,02 ve gonadotropin kullan m için ise bu oran n 1,07 oldu u ve bu oranlar n anlams z oldu u belirtilmifltir. Her iki O A n n 20 y l ve daha uzun sürelerde kullan m n n meme kanseri riskinde anlams z bir art fl meydana getirdi i ileri sürülmüfl, ama daha önemlisi klomifen sitrat n uzun süre kullan m n n invazif meme kanseri riskini anlaml olarak artt rd gösterilmifltir (RR: 1,6 %95 GA: 1,0-2,5). Sonuç olarak: nfertilite tedavisinde kullan lan O A lar n n meme kanseri riskini artt rd na ait bilgiler kuvvetli deliller ile henüz kan tlanmam flt r. Ancak bugün için O A lar n mümkün olan en k sa süreli olarak kullanmak tavsiye olunmaktad r. O A lar kullan ld nda da meme kanseri insidans ndaki art fl ilk 1 y l içinde olmaktad r. ORAL KONTRASEPT FLER (OK) OK içinde belli dozlarda estrogen ve progestin bulunan preparatlard r. OK içindeki estrogenler etinil estradiol veya mestranol cinsidir. Günümüzde ço unlukla etinil estradiol kullan lmaktad r. OK içideki progestagenler ise ya estran ya da gonan grubuna aittir. Estran grubuna örnek, noretinodrel, noretindron, noretindron asetat, etinodiol asetat iken,gonan grubuna örnek, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, norgestimate, gestodene verilebilir. Günümüzde art k 1. kuflak OK (50 µg veya daha fazla etinil estradiol) kullan lmamaktad r. Daha çok 2. kuflak (30-35 µg etinil estradiol ve levonorgetrel, norgestimate ve di er noretindron türevleri) ve 3. kuflak OK (20-30 µg etinil estradiol ve desogestrel ve gestodene) kullan lmaktad r. OK kullan m ile meme kanseri aras ndaki iliflkinin varl uzun süreli tart flmalara neden olmufltur. Konu halen de tart flmal d r. Birçok epidemiyolojik çal flma OK kullananlar ile kullanmayanlar aras nda meme kanseri oranlar aç s ndan bir fark n olmad yönündedir. Ancak bu çal flmalara kat lanlar n ço u evli ve daha fazla çocuk istemeyen çiftlerdi. Halbuki 1980 lerden itibaren konsept de iflti ve daha fazla kad n hayat n n erken dönemlerinde ve evli olmadan OK kullanmaya bafllad lar. Yine bu kad nlar daha uzun süreli OK kullan yorlard ve gebe kalma yafllar n geçiktirmekteydiler. Böylece bu kad nlardan baz lar OK kullan rken zaten postmenopozal meme kanseri yafllar n n bafllang c na ulaflm fl olacaklard. Buna ba l olarak baz otörler erken premenopozal meme kanserinde art fl oldu unu ileri sürerlerken (21-24), baz otörler de bunun tam tersine premenopozal dönemde meme kanserinde bir art fl n olmad n 47

6 Prof. Dr. C. Tamer Erel iddia etmektedirler. Ancak ilginç bir bulgu olarak 40 yafl ndan önce meme kanseri olan kad nlar n daha uzun süreli OK kulland klar tespit edilmifltir. Özellikle ilk gebeli ini do umla tamamlamadan uzun süreli OK kullanman n premenopozal meme kanserini artt rd ileri sürülmüfltür. OK kullan m ve meme kanseri aras ndaki iliflki 26 ülkede 54 çal flmadan elde edilen bilgiler yeniden de erlendirilerek yap lan bir meta-analizde incelenmifltir. Bu meta-analize meme kanserli kad n ile meme kanseri olmayan kad n, OK kullan m aç s ndan de erlendirilmifltir. Bu çal flmada kad nlar 50 µg n üstünde, alt nda ve 50 µg etinil estradiol kullananlar olmak üzere 3 gruba ayr larak incelendiler. Ayr ca bu çal flmada meme kanserli kad nlar n %9 u 35 yafl n alt nda, %25 i yafl grubunda, %33 ü yafl grubunda ve %33 ü de 55 yafl ve üzerinde idi. OK kullan m meme kanserli kad nlar aras nda %41 iken, meme kanseri kullanmayan kad nlar aras nda bu oran sadece %40 olup arada ufak bir fark vard (RR: 1,07 %95 GA: 1,03-1,10). Halen OK kullananlarda meme kanseri RR: 1,24 (%95 GA: 1,15-1,33), OK y kestikten 1-4 y l içindeki RR: 1,16 (%95 GA: 1,08-1,23), OK y kestikten 5-9 y l içindeki RR: 1,07 (%95 GA: 1,02-1,13) olarak tespit edilmifltir. OK kestikten sonra 10 y l geçmifl ise pratik olarak meme kanseri riski yoktur. OK kullananlarda metastatik meme kanseri riski daha azd r (RR: 0,88 %95 GA: 0,81-0,95). Di er taraftan 20 yafl ndan önce OK kullanmaya bafllayan kad nlarda %20 oran nda meme kanseri riskinde art fl bulunmufltur. Sonuç olarak halen OK kullan m veya son zamanlarda OK kullan m ile daha lokalize premenopozal meme kanserleri görülmektedir. Daha önce OK kullan m metastatik meme kanseri riskini azaltmaktad r. Genç yaflta OK kullanmak meme kanseri riskini %20 artt rmaktad r. OK kullan m aile anamnezi olan ve benin mastopatisi olan kad nlarda meme kanseri riskini daha da artt rmaz. OK kullan rken aile öyküsü, alkol al m, emzirme gibi di er meme kanseri risk faktörleri göz önüne al nmal d r. 48