2013: 3 1. Dr. Vildan Özkocaman. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye e-posta: vildanoz@uludag.edu.

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 1 Dr. Vildan Özkocaman Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye e-posta: vildanoz@uludag.edu.tr Anahtar Sözcükler Miyelom kemik hastalığı, Bifosfonatlar MİYELOM KEMİK HASTALIĞI ÖZET Miyelomlu olguların %80-90ʼında iskeletle ilişkili komplikasyonlar görülmektedir. Hastalarda kemik ağrısı, hiperkalsemi, patolojik kırıklar, vertebral kollaps, sırt ağrısı, kifoz, boy kısalması, sinir kökü ve kord basısıyla sonuçlanan klinik durumlar izlenebilmektedir. Parapareziler dahil diğer nörolojik bozukluklar miyelom kemik hastalığının en önemli sonuçlarıdır. Hastalığın oluşum mekanizmasında otonomi kazanmış olan plazma hücreleri ile kemik iliği mikroçevresi etkileşiminin gelişmesi ve çeşitli sitokin salınımı ile osteoklastik aktivitenin artması ve yeni kemik yapımının azalması (osteoblastik aktivitenin azalması) sonucunda miyelom kemik hastalığı ortaya çıkmaktadır. Osteoklastik aktiviteden sorumlu sitokinler; RANK, OPG, MIP-1 alfaʼ dır. Osteoblastik kemik oluşumunda ise DKK-1 rol oynamaktadır. NTx, ICTP gibi yeni laboratuvar parametreleri kemik hastalığının aktivitesini ölçmede yardımcı olabilmektedir. Miyelom kemik hastalığının tedavisinde bifosfonatlar osteoklastik kemik rezorbsiyonunu baskılayan önemli ilaçlardır. Ayrıca kemik ağrılarının tedavisi, kemoterapi ajanları, radyoterapi, cerrahi, girişimsel radyolojik yarı invaziv teknikler uygulanabilmekte ve deneysel çalışmalar sürmektedir. GİRİŞ Multipl miyelomda mortalite ve morbiditenin en önemli nedenlerinden biri kemik hastalığıdır. Miyelom, reaktif kemik oluşumunun eşlik etmediği osteolitik kemik yıkımı ile karakterize olup, bu da yaygın litik lezyonlarla ortaya çıkar. Osteolitik kemik lezyonları kemik ağrısı, hiperkalsemi, 135

2 :3 1 patolojik fraktür ve fonksiyonlarda azalmaya neden olur. Osteopeni de ağrı ve kemik fraktürüne yol açan sık bir bulgudur. Vertebral kollaps, sırt ağrısı, kifoz, boy kısalması, sinir kökü ve kord basısıyla sonuçlanan tümöral bir kitle nedeniyle ortaya çıkabilmektedir. Parapareziler dahil diğer nörolojik defisitler miyelom kemik hastalığının en önemli sonuçlarıdır (1). Miyelomlu olguların %80-90ʼında iskeletle ilişkili komplikasyonlar görülmektedir. Hastaların %75-80ʼinde ağrı, %50ʼsinde omurga kemikleri problemi, %30ʼunda omurga dışı kemiklerde problem görülmektedir (2). Kemik lezyonları hastaların %93ʼünde multipl, tek lezyon ise %3ʼünde saptanır. Osteopeni ise olguların %60ʼında görülmektedir. Kemik hastalığı hastanın yaşam kalitesini azaltan ciddiyette semptomlara neden olabilmektedir. Kemik destrüksiyonu vertebral kolon, kafatası, kostalar, pelvis ve uzun kemiklerde veya herhangi bir kemikte olabilmektedir (3). Kemik yıkımının artması (osteoklastik aktivitenin artması sonucunda) ve yeni kemik yapımının azalması (osteoblastik aktivitenin azalması sonucunda) ile miyelom kemik hastalığı ortaya çıkar. Son çalışmalar göstermiştir ki miyeloma bağlı kemik yıkımında nükleer faktörkappa B (RANK), onun ligandı (RANKL), osteoprotegerin (OPG) ve makrofaj inflamatuar protein-1 alfaʼnın osteoklast aktivasyonunda rolleri vardır. Miyelom kemik hastalığının oluşum mekanizmasında otonomi kazanmış olan plazma hücreleri ile kemik iliği mikroçevresi etkileşiminin gelişmesi ve çeşitli sitokin salınması, bunların da osteoklastik aktivite artışına ve osteoblastik aktivite azalmasına sebep olması şeklinde özetlenebilir (4,5). Bu yeni moleküller sadece miyelom kemik yıkımının biyolojisi ile ilgili olmayıp aynı zamanda tümör büyüme ve yaşamında yeni anti-miyelom tedavi gelişimi için de yeni hedefler yaratmaktadır. Miyelom kemik hastalığının biyolojisi: Multipl miyelomda osteoklast aktivitesinin artışı: Miyelom hücresi ve kemik iliği mikroçevresi arası ilişkiler osteoklast aktivasyonuna yol açar ki bunun sonucunda da kemik rezorbsiyonu artar, osteoblast aktive edici faktör (OAF) aracılığı ile farklı sitokinler üretilir(4). IL-6: Kemik iliği stromal hücrelerinden üretilen Interleukin-6 hem osteoklast hem de myelom hücresi için büyüme faktörüdür. Onları apoptozisten korur ve prolifere olmalarını sağlar. Osteoklast yapımında IL-6ʼnın primer etkisi olgun osteoklasta dönüşünü sağlayan erken osteoklast öncüllerinin havuzunu arttırır. Miyelomda hastalık aktivitesi ve hastalıksız yaşam ile ilişkili bulunan IL-6 serum düzeyi ve IL-6R reseptörü artmıştır. Bununla birlikte, ne anti- IL-6 ne de anti-il-1 beta blokajı myelom hücre serilerinden salınan OAFʼün osteoklastojenik etkisini inhibe edebilmektedir. IL-1 Beta: Etkili bir OAF aktivitesine sahiptir. Adezyon moleküllerinin ekspresyonunu arttırır ve parakrin IL-6 yapımını arttırır. Bunlar da osteolitik hastalık ile sonuçlanır. IL-3: Miyelomlu olguların kemik iliği plazmasında artmış bulunur. Dahası, IL-3, MIP-1 alfa ya da RANK ile karşılaştırıldığında kemik rezorbsiyonu ve osteoklast formasyonunu önemli oranda arttırır. IL-6ʼnın varlığından bağımsız olarak miyelom hücrelerinin büyümesini de uyarır. IL-3, miyelom

3 MİYELOM KEMİK HASTALIĞI 137 hastalarının kemik iliği mikroçevresinde artmıştır ve kemik yıkımını arttırır. Tümör hücresinin büyümesini de arttırmaktadır. TNF-alfa: Miyelom hastalarında plazma hücre kültürlerinde yüksek düzeyde bulunur. NF kappa-bʼnin proteolitik yıkımını uyarır. Hepatosit büyüme faktörü (HGF) Angiogenezis, epitelyal hücre proliferasyonu ve osteoklast aktivasyonunda görev alır. Miyelom hücrelerinden salınır. HGF, IL-11ʼin salınımını, TGF-beta1(transfoming büyüme faktörü beta-1)ʼin salınımını düzenler. Serum düzeylerinin miyelomlu hastalarda artması kötü prognoz ve kemoterapiye cevabın kötü olacağını gösterir. Vasküle endotelial büyüme faktörü (VEGF): Tümörlerin yeniden damarlanmasında en büyük rolü oynayan sitokindir. Miyelomda osteoklastogenezde rolü gösterilmiştir. Miyelom hücreleri ve osteoklastlardan salınır. Stromal hücrelerde IL-6 yapımını uyarır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Osteopontin: Osteoblast, osteoklast ve miyelom hücreleri dahil çeşitli değişik hücrelerden üretilir. Adezyon, angiogenezis, apoptozis ve tümör metastazı dahil birçok fizyolojik, patolojik olaya karışır. Kemik hastalığının progresyonu ve kemik yıkımı ile beraberdir. Miyelom hücrelerinde aktif olarak üretilir. Miyelomda osteoklast aktivasyonunda makrofaj inflamatuar peptid-1- alpha (MIP-1 alfa)ʼnın rolü: Kemokin ailesinin üyesidir. Hücre adezyonu ve göçünden sorumludur. Osteoklast öncülleri, monosit, monosit benzeri hücreler için kemotaktik rol alır. Miyelom hücrelerinde üretilir ve doğrudan osteoklast yapımını CCR1 ve CCR5 reseptörleri ile uyarır. MIP-1 alfa osteoklast yapımını da uyarır. Miyelomda kemik hastalığında kan düzeyi artar, kötü prognoz işaretidir. CCR1 blokajı invivo myelom kemik hastalığı olan hayvan modellerinde tümör yükünü ve kemik erimesini azaltmaktadır (6). Miyelomda osteoklastlarda RANKL/RANK/OPG sisteminin etkileri: TNF ailesinden 3 moleküldür. RANKL, aktive T hücresi, kemik iliği stromal hücreleri ve osteoblastlardan salınır. Osteoklast öncülleri ve matür osteoklastlar da hücre zarında RANK reseptörü oluştururlar. Kemik iliği stromal hücrelerinden de OPG salınır. OPG RANKL-RANK ilişkilerini bloke eder, osteoklast farklılaşma ve işlevlerini bloke eder. RANKL ve OPG arası dengenin bozulması ve RANKLʼın artması, osteoklast aktivitesi ve kemik rezorbsiyonu ile sonuçlanır. Jakob C ve arkadaşlarının çalışmasında Serumda total RANKL artışı miyelomda ilerlemiş hastalığı, litik kemik yıkımını ve kötü prognozu yansıtmaktadır (7). Miyelom hücre büyümesinde artmış osteoklast aktivitesinin çok önemli rolü: Osteoklastlar, stromal hücrelerden miyelom hücrelerinin büyümesi ve yaşaması için daha etkindirler. Osteoklastlardan salınan IL-6, osteopontin, miyelom hücrelerinin osteoklastlara yapışmasını arttırır. Osteoklast-miyelom hücre ilişkisi miyelom hücrelerinin büyümesini ve yaşamasını arttırır (Şekil 1). Multipl miyelomda osteoblast fonksiyonları da bozulur: Miyelomda osteoblastlar inhibe olur. Böylece kemik rejenerasyonu yoktur. Miyelom hücrelerinin Dickkopf 1 (DKK-1) proteinini ürettiği, osteoblast farklılaşmasında önemli rolü olan Wnt sinyal yolunun inhibitörü olduğu ortaya

4 :3 1 STROMAL CELLS MYELOMA CELLS Syndecan (4) (6) DKK1 sfrp-2 (2) OSTEOCLAST PRECURSOR RANKL RANK (3) OPG (1) (5) (5) MIP-1α MIP-1β SDF-1α (7) Release of growth factors, e.g. IL-6 (7) OSTEOBLASTS OSTEOCLASTS Enhanced bone resorption Impaired bone formation Şekil 1. Miyelom kemik hastalığının patofizyolojisi: Miyelom hücresi-kemik iliği stromal hücreleri arası ilişkiler/osteoklast aktivasyonu ve sitokinlerin aşırı üretimi (8). (Şekil için 8 nolu kaynakta gösterilen; Heider U, Fleissner C, Zavrski I, Kaiser M, Hecht M, Jakob C, Sezer O. Bone markers in multiple myeloma. Eur J Cancer 2006; 42: adlı çalışmadan Prof.Dr. Orhan Sezerʼin izni alınmıştır). konmuştur. Kemik hastalığının yaygınlığı ile DKK-1ʼin gen ekspresyonu beraberdir. Miyelom hücreleri tarafından üretilen bu solübl faktörler osteoblast farklılaşmasını baskılar ve tam remisyondaki hastalarda bile neden iyileşmeyen kemik lezyonları olduğunu açıklar (4,5,8,9). Kemik hastalığının sonuçları: *Yaşam kalitesinde bozulma, *Performans azalması, *Omurga kemiklerinde çökme, kifoz, sinirlere bası, boy uzunluğunda azalma, *Patolojik kırık, Hiperkalsemi, *Hastanede yatış *Analjezik kullanımının artması, *Radyoterapi gereksinimi, *Cerrahi müdahale olarak sıralanabilir. Kemik hastalığının değerlendirimi ve biyokimyasal belirteçleri: Radyolojik tetkikler: Miyelom kemik hastalığının değerlendiriminde konvansiyonel radyografilerin iskelet survey olarak çekilmesine (kafa grafileri, servikal, torasik, lomber vertebralar, kostalar, proksimal humerus, femur ve pelvisi içerecek şekilde) ihtiyaç vardır. Radyolojik incelemelerde ya diffüz osteoporoz ya da özellikle kafatası, femur, humerus, klavikula, pelvis ve ekstremitelerde lokal kemik erime alanları saptanır. Bunlar yuvarlak, birden fazla sayıda, tek tek duran ve zımba ile delinmiş gibi gözüken, kenarlarında skleroz göstermeyen erime lezyonlarıdır (Resim 1, 2). Göğüs radyogramlarında kaburga ya da sternum kırıklarına sık rastlanır (Resim 3). Diffüz osteoporoz özellikle vertebra kemiklerinde sıktır ve çökme kırıkları görülebilir. Konvansiyonel radyolojik tetkikler hala myelomda altın standarttır. Röntgenogramda bir bulgu saptanamayan ve kemik ağrısı olan hastalarda bilgisayarlı tomografi yardımcı olur. Medulla spinalise bası olan hastalarda manyetik rezonans görüntülemesi daha yararlı sonuçlar verir (Resim 4).

5 MİYELOM KEMİK HASTALIĞI 139 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Resim 1. Kraniyum radyogramında kemik erime lezyonları. Resim 2. Direkt grafilerde humerusta, femurda, kaburgalarda çok sayıda kemik erime lezyonları Miyelomdaki kemik lezyonlarında osteoblastik aktivite artışı olmadığı için kemik sintigrafisi tanıda ve evrelemede değer taşımamaktadır. Buna karşılık Tc 99 izotopu ile yapılan kemik iliği sintigrafisi (MİBİ) miyelomalı hastaların prognozunu belirlemede ve izlemdeki hastalarda hastalığın aktivitesini ortaya koymakta başarılı sonuçlar vermektedir (10). Radyografik görüntülerle karşılaştırıldığında daha az hassas olduğu bilinmesine rağmen, Tc-99m metilen difosfonat kemik sintigrafisi miyelom olgularında bilimsel çalışmalarda kullanılır. Miyelom çevresindeki kemikte genellikle zayıf osteoblastik cevap oluşturduğundan lezyonlarda Tc-99m MDP tutulumu düşüktür. Ancak kotsalar ve pelvis gibi radyolojik bulguların

6 :3 1 Resim 3. Direkt grafilerde humerusta spontan kırık ve erime lezyonu. Resim 4. MR görüntülemede vertebralarda çökme lezyonları ve spinal kanala bası. zor değerlendirilebildiği alanlarda kemik sintigrafisi radyografilerden daha hassastır. Hastalığın erken dönemlerinde yüksek metabolik aktivite nedeniyle sintigrafinin pozitif bulunabileceğini, bu dönemde radyografilerin negatif olduğunu; sonraları bir geçiş dönemi ile lezyonların metabolik aktivitesinin azaldığını ve sintigrafilerin negatifleşip, kalsiyum kaybedildikçe radyografilerin pozitifleştiği bildirilmektedir. Kendi merkezimizde, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesiʼnde Nükleer tıp, Hematoloji, Tıbbi onkoloji bilim dalları ortak çalışmasında Tc-99m MIBI sintigrafisi pozitif bulunan 16 miyelomlu hastadan 15ʼinin aktif evrede oluşu da MIBI sintigrafisinin yüksek bir pozitif prediktif değeri olduğunu belirlemektedir (11). Buna rağmen kemik sintigrafisi rutin kullanımda yer almamaktadır. Daha hassas teknik MRI dir ve X-ray radyolojik grafileri normal olanlarda bile patolojik sonuçları gösterebilir.

7 MİYELOM KEMİK HASTALIĞI 141 Miyelomda PET-CT: Bilgisayarlı tomografi ve MRʼdan farklı odağı olan bir araştırmadır. PET-CT hastalığın yaygınlığını kesin olarak göstermekte, evrelendirmede ve tedavi yanıtını değerlendirmede yarar sağlamaktadır (12). PET-CT miyelomda rutin değildir. Ancak seçilmiş hastalarda önceki görüntüleri aydınlatmada, klinik çalışmalar içinde yer almaktadır (13). Kemiğin biyokimyasal belirteçleri: Histomorfometrik çalışmalarla gösterilmiş olan radyolojik anormallik yokken bile kemik rezorbsiyonunda artış olabilir. Yeni laboratuvar parametreleri kemik hastalığının aktivitesini ölçmede tanısal problemlere yardımcı olabilmektedir. Osteoklastik aktivite ve kemik yıkımını göstermede idrarda amino-terminal collagen tip-1-telopeptide (NTx), serumda carboxy-terminal telopeptide tip-i collagen (ICTP) kullanılabilmektedir. Miyelomda ICTP kemik rezorbsiyonunu gösterir ve prognostik değere sahiptir. Osteoklast aktivitesini yansıtan diğer bir parametre tartrate-rezistan acid phosphatase isoform 5b (TRACP-5b) tanımlanmıştır. Miyelom hastalarında serum düzeyleri artmaktadır (5, 14). Üriner NTX, serum CTX ve serum ICTP osteolitik lezyonu olan miyelom hastalarında yüksektir. İskelet komplikasyonları riski, hastalık progresyonu ve yaşam süresini etkilemektedir. Kemik lezyonlarının erken tanısında kemik belirteci olarak kullanılmaktadır, fakat bu biyokimyasal parametreler güncel tedavide daha kullanılmamaktadırlar (15). Kemik hastalığı tedavi yaklaşımları: -Bifosfonat tedavisi -Kemik ağrılarının tedavisi -Kemoterapi ajanları -Radyoterapi -İnvaziv girişimler -Cerrahi -Deneysel çalışmalar -RANKL antagonistleri olarak özetlenebilir. Bifosfonat tedavisi: Bifosfonatlar, miyelom kemik hastalığının tedavisinde hala köşe taşlarından biri olarak düşünülmelidir. Bifosfonatlar; inorganik pirofosfatın non-hidrolize deriveleridir. Kemik rezorbsiyon alanında birikirler ve hidroksiapatite bağlanırlar. Böylece osteoklastik öncülleri ve proliferasyonu, osteoklast ilişkili kemik rezorbsiyonunu inhibe ederler. Bifosfanatlar kemik yıkımının ilerlemesini önler fakat yeni kemik yapımını uyarmaz. Bifosfonatlar 1. jenerasyon (non-amino-bifosfonatlar) ve 2. jenerasyon (amino bifosfonatlar) olarak 2 gruba ayrılırlar. Birinci jenerasyonda etidronat (Didronel) ve clodronat (Bonefos) yer alır. İkinci jenerasyonda Pamidronat (Aredia), zoledronik asit (Zometa), ibandronat, tiludronat, alendronat, risendronat yer alır. Oral bifosfonat kullanımında mide-barsak sisteminden emilmelerinde problem olabildiği için, meyve suyu, kahve, kalsiyum gibi içeceklerden etkilenebilmektedir. Bu nedenle de aç olarak ve su ile alınmalarını takiben de 2 saat gıda alınmaması önerilir. Yukarıda sıralanan her bifosfonat, TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

8 :3 1 miyelomun oluşturduğu kemik hastalığında kullanılamaz. Hem clodranat, hem de 2. jenerasyon nitrojen içeren bifosfonatlardan pamidronat ve zoledronik asidin miyelomda iskelet ile ilgili hasarı azaltma ve geciktirmeleri ispatlanmıştır. Kemik ağrısını azaltırlar, performans durumunu iyileştirirler ve yaşam kalitesini düzeltirler (3,14,16-18). Kemik lezyonları, osteopeni ya da osteoporoz miyelom tanı anında varsa bifosfonatların başlanması önerilmektedir. En yaygın kullanılan rejim pamidronat, zoledronik asidin aylık intravenöz uygulanması, ya da oral clodronatʼ dır. Morgan ve arkadaşlarının bir faz III çalışmasında, Miyelom hastalarında zoledronik asitin klodronat ile karşılaştırıldığında toplam yaşam süresini uzattığı görüldü (17). Aynı çalışmada zoledronik asidin, kanser hücrelerinde proapopitotik etkiler, kemoterapötik ajanlarla sitotoksik sinerji yaptığı, antiangiogenezis dahil çeşitli etki mekanizmalarına sahip olduğu vurgulanmaktadır ve miyelomda zoledronik asidin erkenden kullanımının toplam yaşam süresinde klodronik aside göre önemli iyileşmeler yaptığı izlenmiştir (17). Bifosfonatlar iyi tolere edilen emniyetli bir profile sahiptirler. Bifosfonat tedavisinin en ciddi komplikasyonu renal bozukluk ve çene kemiğinin osteonekrozudur. Böbrek bozukluğu hastaların yaklaşık %12ʼsinde ve özellikle önceden renal bozukluğu olanlar ile çok sayıda tedavi almış olanlarda daha sık karşılaşılmaktadır. Diyaliz gereksinimi olan böbrek yetmezliğine kadar ilerleyebilir. Böbrek biyopsilerinde collapsing glomerulopati, fokal segmental glomeruloskleroz, toksik akut tubuler nekroz bildirilmiştir. İlaç kesildikten sonra renal bozukluk gerilese bile tümüyle düzelemeyebilir. Önceden hafiforta derecede renal bozukluğu olan hastalarda (kreatin klirensi ml/ dk) zoledronik asid dozu düşürülmelidir. İnfüzyon süresi ve veriliş aralığında değişikliğe gerek yoktur (19). Pamidronat için 2 saatten, zoledronik asid için 15 dakikadan kısa infüzyon sürelerinden kaçınılmalıdır. Her uygulama öncesi serum kreatinin düzeyi görülmelidir. Çene kemiği nekrozu herhangi bir bifosfonatla ortaya çıkabilmesine rağmen en yüksek insidans ikinci jenerasyon nitrogen içeren zoledronik asid benzeri bifosfonat ile bildirilmektedir. Çene kemiği nekrozunda, çene kemiğinde özellikle diş çekimi sonrası kapanmayan yara, akıntı ve damak dokusunun ortadan kalkarak kemiğin görünür hale gelmesine ve hatta kemiğin erimesine yol açabilecek bir tablo oluşmaktadır. Çene kemiği nekrozunun intravenöz uygulamada insidansı %5 düzeyindedir. Bazı yayınlara göre bifosfonat tipi ile çene kemiği nekrozu oluşma süresi zoledronik asidle 18 ay, pamidronatta ise 60 ay olarak bildirilmektedir. Zoledronik asid pamidronada göre 9.5 kat daha fazla risk taşımaktadır. Risk kullanım süresi ile kümülatif olarak artar. Bifosfonat ilişkili çene nekrozunun tanınmasından itibaren bu komplikasyondan korunma, tanıma ve tedavisi ile ilgili çeşitli rehberler yayınlanmıştır. Bu korunma yöntemleri uygulandığında, çene kemiği nekrozu riskinin azaldığı görülmüştür. Bu öneriler ışığında güncel fikirbirliği bifosfonat uygulamasının aylık intravenöz uygulamanın 2 yıl ile sınırlanmasıdır. Miyelomun yeterli kontrol edilemediği hastalarda ya da semptomatik kemik lezyonu olanlarda risk/yarar tartılarak gerektiğinde bireyselleştirilerek daha uzun süre kullanımına ihtiyaç duyulabilir. Bifosfonat tedavisine başlamadan önce tam bir diş muayenesi yapılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında mümkünse invaziv diş işlemlerinden kaçınılmalı ve geçici

9 MİYELOM KEMİK HASTALIĞI 143 ilaca ara verilmelidir. Çene nekrozu komplikasyonu olduğunda bifosfonat tedavisine ara verilmesine, riskler ve yarar tartılarak karar verilebilir (3, 20, 21). Bifosfonat ile ilişkili çene nekrozu ortaya çıkan hastaların 2/3ʼsinde oral mukozal defektlerde uzamış takiplerle düzelme sağlanabildiği gözlenmiştir. Diğer yan etkiler miyalji, artralji, grip benzeri belirtiler ve ateş, genellikle pamidronatın ilk veya ikinci infüzyonundan sonra görülebilir, ilacı kesme endikasyonu değildir. Oküler yan etkiler tek taraflı yada bilateral sclerit ender rastlanmaktadır (19 ). Bifosfonat kullanım ilkeleri (19): -Pamidronat, zoledronik asit veya clodronat osteopeni de dahil tüm kemik tutulumu olan hastalarda kullanılmalıdır. Smoldering miyelom ve MGUS ʼda ise kullanılmamalıdır. Semptomatik miyelom olup kemik tutulumu olmayan hastalarda kullanılması önerilmekle beraber karar hastayı izleyen hekime aittir. -Kreatin klirensi 30 ml/dkʼnın altında olan hastalarda zoledronik asid kullanılmamalıdır. Böbrek yetmezliği olanlarda doz ve infüzyon süresi ayarlanmalıdır. - Aktif hastalığı olmayan hastalarda kullanım süresi maksimun iki yıldır. - Bifosfonat kullanan hastalar çene osteonekrozu ve subtrokanterik kırık yönünden takip edilmelidir. Bu nedenle hastanın diş hekimi konsültasyonu ve panaromik grafileri alınması, yılda bir diş hekimi kontrolü önerilir. -Altı ayda bir spot idrar tetkiki yapılmalıdır. -Zoledronik asit alan hastalarda kanda kalsiyum kontrolü altında kalsiyum ve D-vitamini replasmanı gerekmektedir. Bortezomib ve immunomodülatuar ilaçlar (talidomid ve lenalidomid): RANKL üretimini azaltmak yolu ile osteoklastogenezisi de inhibe edebilirler. Ayrıca bortezomib osteoblast stimulasyonu ile kemikte spesifik bir anabolik etki ortaya çıkardığı bulunmuştur. Kemik spesifik alkalen fosfatazda artış ve Wnt sinyal yolağının inhibitörü olan serum dickkopf-1 (DKK-1) da hızlı azalma bortezomib tedavisi sırasında gözlenmiştir (3,22). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Diğer ajanlar: Anti-DKK1, Wnt aktivatörleri, bifosfonatlar, anti- RANKLʼdır, fakat miyelomda ruhsatları yoktur (23). Osteoklast ilişkili kemik rezorbsiyonunun düzenlenmesinde potansiyel tedavi hedefi NF-kappa B ligandının (RANKL) reseptör aktivasyonudur. Hiperkalsemi miyelom hastalarının yaklaşık %15ʼinde görülmektedir. Miyelomda hiperkalsemi tedavisinde intravenöz bifosfonatlar tercih edilmelidir. Etkileri 3-4 gün sonra ortaya çıkar. Genellikle 3-4 haftada bir verilirler, fakat serum kalsiyum düzeyinde yeterli etki sağlamak için, 2 gün ya da daha fazla verilmeleri mümkündür. Şiddetli ya da semptomatik hiperkalsemide ek tedavi önlemleri gerekebilmektedir. İntravenöz izotonik NaCl uygulanması, gerektiğinde loop diüretikler, yüksek doz steroid, kalsitonin uygulanması sayılabilir. Uygun destek önlemlerinin yanı sıra antimiyelom tedavinin de hızla başlanması gerekmektedir. Kemik ağrılarının tedavisi: Osteolitik lezyonlar, patolojik kırıklar ya da plazmasitomun mekanik kompresyonu miyelom hastalarının %60-80ʼini

10 :3 1 etkileyen ağrıları tetiklemektedir. Parasetamol genellikle çok etkili değildir. Non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar böbrek hasarını tetikleyebilecek hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Çoğu miyelom hastasında ağrı kontrolü için orta ya da kuvvetli opioidlere ihtiyaç vardır. Hastalarda ağrı kontrolü skalalarla değerlendirilerek optimal hale getirilmelidir. Analjeziklere yeterli cevap vermeyen kemik lezyonlarında lokal radyoterapi uygulanabilir. Radyoterapinin diğer endikasyonları: Olması yakın ya da gerçekleşmiş patolojik kırıklarda, plazma hücre proliferasyonu ile spinal kord kompresyonu ve soliter plazmositomaʼdır. Cerrahi müdahale: Omurilik basısı varsa nöral dekompresyon için, henüz gerçekleşmemiş, beklenen fraktür riski olan kemiklerde stabilizasyon için, ya da parçalı kemik kırıklarının fiksasyon ameliyatları yapılabilmektedir (Resim 5). Miyelom hastaları vertebral lezyonlar için cerrahi yolla enstrüman yerleştirme girişimine uygun bir aday değildir. Bu olgularda daha az invaziv girişimler olan perkütan vertebroplasti ve balon kifoplasti uygulanabilmektedir. Vertebroplasti: Miyelom nedeni ile kırılan omurun içine özel akışkan kemik sement konulmasıdır. Kifoplasti: Kırık omurun içinde önce bir balon şişirilerek çöken omurun yükseltilmesi ve oluşan boşluğa özel akışkan kemik sement enjekte edilmesidir. Bu işlem daha güvenli ve etkin bir yöntemdir. Yeni çökmelerde omurun yüksekliğinin de düzeltilmesi daha iyi sonuçlar vermekte, ağrı kontrolünü de etkili olarak sağlayabilmektedir (24). Perkütan vertebroplasti vertebral gövdenin uzunluğunu tamir edemez, bu işlem sırasında kemik sementinin ekstravazasyonu olabilmektedir. Ağrı kontrolü sağlanabilmektedir. Daha son olarak balon anjioplastide sement ekstravazasyonu riski daha azdır. Vertebral kollapsa neden olan yükseklik Resim 5. Kemik stabilizasyonu için dolgu maddesi kullanımı ve enstrüman yerleştirilmiş olgu örnekleri

11 MİYELOM KEMİK HASTALIĞI 145 kayıplarının bir kısmını tamir edebilme potansiyeli vardır (3,24). Her iki işlemle de %83 tatmin edici sonuç alınabilmektedir. Deneysel çalışmalar: DKK-1 /Aktivin Aʼyı inhibe eden tedaviler (ACE-011, Sotatercept) çalışması, Denosumab, RANKLʼa karşı tam bir insan monoklonal antikorudur. Miyelom kemik hastalığının tedavisinde umut verici yeni bir ajandır. Kemik destrüksiyonunun yeni inhibitörüdür. Xgeva kemik yıkımına yol açan osteoklastların yaşamını ve yapımını bloke eder. Forteo (Paratiroid hormon), fare deneylerinde osteoporozlu hastalarda kemik hastalığını tedavi etmede kullanımı miyelomlu hastalarda emniyetli olabilir. Mezenşimal kök hücrelerin kemik içine enjeksiyonu: Kemik içine ya da sistemik enjekte edildiklerinde osteoklastik aktiviteyi baskılayıp, endojen osteoblastların aktivasyonu yolu ile kemik yapımını etkilemektedirler. Tek enjeksiyon etkili olmamakta, haftalık tekrarlayan enjeksiyonlar gerektiği belirtilmektedir. Bu çalışma eksojen mezenşimal kök hücrelerle miyelomun tetiklediği kemik hastalığı ve tümör büyümesinin baskılanabileceğini göstermektedir (25). Miyelomda kemik hastalığının tedavisi hala önemli bir sorun olarak kalmaktadır. Kemiklerin yeniden yapılanmasını sağlayacak yeni bifosfonatlar gelecekte daha spesifik hedeflere ulaşabilecektir (26). Sonuç olarak farklı biyolojik ve klinik özellikler gösteren miyelom hastalarının moleküler sınıflaması ile de litik lezyon gelişen yüksek riskli hastalarda anti-resorbing aktiviteli ajanların erken kullanılmasına yol açabileceği umulmaktadır. Kaynaklar TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 1. Cavenagh JD, Croucher PI. Bone disease. In: Richardson PG, Anderson KC, editors. Multiple Myeloma. London-Chicago, ( Remedica publishing), 2004: Ali R. Miyelomda kemik hastalığına ve ağrıya yaklaşım. Multipl Myelom Alt komitesi Myelom günleri, Konuşma özetleri, Haziran 2006, İzmir; Delforge M. Treatment of disease complications and unusual forms of myeloma. Hematology education: The education programme fort he annual congress of the European Hematology Association 2010;4: Terpos E, Dimopoulos MA. Myeloma bone disease: pathophysiology and management. Ann Oncol 2005;16: Sezer O. Myeloma bone disease: Recent advances in biology, diagnosis and treatment. Oncologist 2009;14: Dairaghi DJ, Oyajobi BO, Grupta A, McCluskey B, Miao S, Powers JP, Seitz LC, Wang Y, Zeng Y, Zhang P, Schall TJ, Jaen JC. CCR1 blockade reduces tumor burden and osteolysis in vivo in a mouse model of myeloma bone disease. Blood 2012;120: Jakob C, Goerke A, Terpos E, Sterz J, Heider U, Kühnhardt D, Ziefle S, Kleeberg L, Mieth M, Meltler I, Müller C, Sezer O. Serum levels of total-rankl in multipl myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9: Heider U, Fleissner C, Zavrski I, Kaiser M, Hecht M, Jakob C, Sezer O. Bone markers in multiple myeloma. Eur J Cancer 2006;42:

12 : Heath DJ, Chantry AD, Buckle CH, Coulton L, Shaughnessy JD Jr, Evans HR, Snowden JA, Stover DR, Vanderkerken K, Croucher PI. Inhibiting Dickkopf-1 (DKK-1) removes supression of bone formation and prevents the development of osteolytic bone disease in multipl myeloma. J Bone Miner Res 2009;24: Atamer T. Multipl Miyeloma. Türkiye Klinikleri Journal of Hematology 2004;2: Alper E, Gurel M, Evrensel T, Ozkocaman V, Akbunar T, Demiray M. 99m Tc-MIBI scintigraphy in untreated stage III multipl myeloma: comparison with X-ray skeletal survey and bone scintigraphy. Nucl Med Commun 2003;24: Duman Y. Kemik lezyonlarının saptanması ve izlenmesinde nükleer ve radyolojik yöntemlerin kullanımı. Multipl Myelom Alt komitesi Myelom günleri, Konuşma özetleri, Haziran 2006, İzmir; Dimopoulos M, Terpos E, Comenzo RL, Tosi P, Beksac M, Sezer O, Siegel D, Lokhorst H, Kumar S, Rajkumar SV, Niesvizky R, Moulopoulos LA, Durie BG; IMWG. Internatıonal myeloma working group concensus statement and guidelines regarding the current role of imaging technigues in the diagnosis and monitoring of multipl myeloma. Leukemia 2009;23: Terpos E, Sezer O, Croucher PI, García-Sanz R, Boccadoro M, San Miguel J, Ashcroft J, Bladé J, Cavo M, Delforge M, Dimopoulos MA, Facon T, Macro M, Waage A, Sonneveld P; European Myeloma Network. The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol 2009;20: Terpos E, Dimopoulos MA, Sezer O, Roodman D, Abildgaard N, Vescio R, Tosi P, Garcia-Sanz R, Davies F, Chanan-Khan A, Palumbo A, Sonneveld P, Drake MT, Harousseau JL, Anderson KC, Durie BG; International Myeloma Working Group. The use of biochemical markers of bone remodeling in multipl myeloma: a report of the international Myeloma Working Group. Leukemia 2010;10; Tamburrelli FC, Proietti L, Scaramuzzo L, Stefano VD, Logradcino CA. Bisphosphonate therapy in multiple myeloma in preventing vertebral collapses: preliminary report. Eur Spine J 2012;21 Suppl 1:S Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Cocks K, Bell SE, Szubert AJ, Navarro-Coy N, Drayson MT, Owen RG, Feyler S, Ashcroft AJ, Ross F, Byrne J, Roddie H, Rudin C, Cook G, Jackson GH, Child JA; National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Study Group. First-line treatment with zoledronic asid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX ): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376: Ural AU, Avcu F. Bisphosphonates may potentiate effects of thalidomidedexamethasone combination in advanced multiple myeloma. Am J Hematol 2006;81: Ündar L. Bifosfonatların kullanımı: Kılavuzlar ışığında güncelleme. Hematolojide infeksiyon ve destek tedavileri kursu, Kasım 2007, Erzurum;i Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005;104: Mehrotra B, Ruggiero S. Bisphosphonate complications including osteonecrosis of the jaw. Hematology 2006;1: Qiang YW, Heuck CJ, Shaughnessy JD Jr, Barlogie B, Epstein J. Proteasome inhibitors and bone disease. Semin Hematol 2012;49:

13 MİYELOM KEMİK HASTALIĞI Yaccoby S. Advances in the understanding of myeloma bone disease and tumour growth. Br J Haematol 2010;149: Çağlı S. Miyelomda kemik lezyonlarının cerrahi tedavisi. Multipl Myelom Alt komitesi Myelom günleri, Konuşma özetleri, Haziran 2006, İzmir; Li X, Ling W, Khan S, Yaccoby S. Therapeutic effects of intrabone and systemic mesenchymal stem cell cytotherapy on myeloma bone disease and tumor growth. J Bone Miner Res 2012;27: Iannitti T, Rosini S, Lodi D, Frediani B, Rottigni V, Palmieri B. Bisphosphonates: focus on inflammation and bone. Am J Ther 2012;19: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ