Fatigue and Related Factors in Patients With Multiple Sclerosis

Transkript

1 Journal of Neurological Sciences [Turkish] 26:(2)# 19; , Araştırma Yazısı Multipl Sklerozlu Hastalarda Yorgunluk ve İlişkili Faktörler Taciser KAYA 1, Altınay Göksel KARATEPE 1, Aylin DEMİRHAN 1, Rezzan GÜNAYDIN 1, Muhteşem GEDİZLİOĞLU 2, Pınar ÇE 2 1 Bozyaka Education and Research Hospital, Dept. of Physiotherapy and Rehabilitaion, Izmir, Turkey 2 Bozyaka Education and Research Hospital, Dept. of Neurology, Izmir, Turkey Özet Amaç: Bu çalışmada multipl sklerozlu hastalarda yorgunluğun sıklığını ve şiddetini belirlemek; yorgunluk ile depresyon, özürlülük düzeyi ve bilişsel durum arasındaki ilişkiyi araştırmak amaçlanmıştır. Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya hastanemiz multipl skleroz polikliniğinde izlenmekte olan 79 hasta alındı. Hastalarda yorgunluk şiddeti, özürlülük düzeyi, bilişsel durum ve depresyon, sırasıyla yorgunluk şiddet skalası (FSS, Fatigue Severity Scale), genişletilmiş özürlülük durum ölçeği (EDSS), Mini Mental Durum Muayenesi (MMDM) ve Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ) kullanılarak belirlendi. Yorgunluk ile diğer değişkenler arasındaki ilişki Spearman korelasyon analizi ile değerlendirildi. Yorgunluğun en güçlü belirleyicisini saptamak amacıyla multipl regresyon analizi uygulandı. Bulgular: Yaş ortalaması 40.6±10.3 (ortalama±standart sapma) yıl, hastalık süresi 5 (1-32) [ortanca (aralık)] yıl idi. Hastaların %50.7'sinde (N=40) yorgunluk olduğu saptandı. Yorgunluğu olan (N=40) ve olmayan (N=29) hastalar karşılaştırıldığında, yorgunluğu olan hastaların EDSS ve BDÖ skorları daha yüksek, öğrenim süreleri ve MMDM skorları daha düşük bulundu (p<0.05). Yorgunluk şiddeti ile bilişsel durum ve depresyon skoru arasında anlamlı korelasyon saptandı (sırasıyla r= , p= 0.034; r= 0.419, p= 0.002). Regresyon analizi sonucunda, yorgunluğun en güçlü belirleyicisinin depresyon olduğu gözlendi (r 2 = 0.179, p=0.002). Sonuç: Multipl sklerozlu hastalarda yorgunluk, yalnızca özürlülük düzeyi ile ilgili fiziksel bir sonuç olarak algılanmamalıdır. Bulgularımız yorgunluğun, multipl sklerozlu hastaların rehabilitasyonu boyunca, depresif bulgulara eşlik eden bir semptom olarak değerlendirilmesi, tedavi edilmesi ve izlenmesi gerektiğini göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Multipl skleroz, yorgunluk Abstract Fatigue and Related Factors in Patients With Multiple Sclerosis Objective: It was aimed in this study to determine the frequency and severity of fatigue and to investigate its relation to depression, disability level, and cognitive status in patients with multiple sclerosis. Patients and Methods: Seventy-nine multiple sclerosis patients, attending the outpatient multiple sclerosis clinic in our hospital, were recruited. The fatigue severity, disability level, cognitive status and depression were evaluated by using Fatigue Severity Scale (FSS), Expanded Disability Status Scale (EDSS), Mini Mental Status Examination (MMSE) and Beck Depression Inventory (BDI) respectively. The relation between fatigue and the other 190

2 parameters was measured by Spearman rank correlation analysis. To determine the most powerfull determinant of fatigue, multipl regression analysis was used. Results: The mean age of patients was 40.6±10.3 year, and the mean disease duration was 5 (1-32) [median (range)] year. It was determined that fatigue was present in 50.7% (N=40) of patients. When comparing fatigued (N=40) and nonfatigued (N=29) patients, EDSS and BDI scores were higher and duration of education and MMSE scores were lower in patients with fatigue (p<0.05). The severity of fatigue was significantly correlated to cognitive status and depression score (r= , p= 0.034; r= 0.419, p= respectively). Regression analysis revealed that, the most powerfull determinant of fatigue is depression (r2= 0.179, p=0.002). Conclusion: In patients with multiple sclerosis, fatigue shouldn't be perceived as an physical outcome related only to disability level. Our data show that, fatigue should be interpreted as a symptom associated with depression in the course of rehabilitation of patients with multiple sclerosis. Keywords: Multiple sclerosis, fatigue GİRİŞ Yorgunluk, multipl sklerozlu hastalarda en sık rastlanan semptomlardan biridir (1,11,14,16,22). Bu sıklık % arasında değişmektedir (2,8). Yazarlar yorgunluğun tanımını yaparken fiziksel ve mental enerji eksikliği ya da halsizlik hissi ifadelerini kullanmışlardır (14,23). Hastalar tarafından ise bu semptom, hastalık ortaya çıkmadan öncekinden farklı, anormal ve aşırı bir yorgunluk hissi olarak algılanmaktadır (23). Bir çalışmada hastaların % 55'i tarafından en fazla özürlülük yaratan semptomlardan biri olduğu belirtilmiştir (8). Yorgunluk; uyku bozuklukları, depresyon gibi psikiyatrik hastalıklar, MS, Parkinson gibi nörolojik hastalıklar ve kanser gibi çok sayıda tıbbi durumda ve sağlıklı nüfusta gözlenen bir semptomdur (6). Günlük yaşam aktiviteleri, iş kapasitesi, ailesel ve sosyal yaşam üzerinde yorgunluğun olumsuz etkileri bulunmaktadır (2,13,23). Yorgunluk, öznel niteliği nedeniyle genellikle gözden kaçan ve hekimlerce ihmal edilen bir semptom olmuştur (6). Tedavisi ise zor ve karmaşıktır; çünkü MS'li olgularda gözlenen yorgunluğun mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır (2). Ancak hem farmakolojik hem de farmakolojik olmayan tedavi seçeneklerinin varlığı nedeniyle yorgunluğun tanınması önem taşımaktadır (10,13,20). Bu nedenle yorgunluğun niteliği, şiddeti, hastalığın klinik seyri boyunca değişkenliği ve diğer MS semptomlarıyla ilişkisi çok sayıda çalışmaya konu olmuştur (1,11,14,16,22). Bu çalışmaların bazılarında yorgunluk, depresyon ve özürlülük ile değişen derecelerde ilişkili bulunmuştur (2,14,23). Ancak bu ilişkinin doğrulanamadığı çalışmalar da vardır (2,8).Yorgunluğun, önemli bir sonuç ölçütü olan yaşam kalitesi düzeyi üzerinde de olumsuz etkileri gözlenmiştir (2,23). Yorgunluk öznel bir deneyimdir ve yorgunluğu ölçmede hastalar tarafından derecelendirilen ölçeklerin kullanılması daha uygun bulunmaktadır (5). Bu amaçla geliştirilen çeşitli ölçekler MS'li hastalarda da kullanılmaktadır (6). Yorgunluk MS'li hastaların rehabilitasyon sürecini etkileme potansiyeline sahiptir (5). Bu nedenle rehabilitasyon hekimlerince de değerlendirilmesi ve izlenmesi gereken bir semptomdur. Ancak sağlıklı bir değerlendirme için yorgunluğun kendisinin ve etyolojisinin yeterince anlaşılabilmesi gerekir (6). Bu çalışmada MS'li hastalarda yorgunluk şiddetini ve sıklığını saptamak, yorgunluk ile depresyon, özürlülük ve bilişsel fonksiyon bozukluğu gibi MS olgularında sık gözlenen kayıplar arasındaki ilişkiyi araştırmak amaçlanmıştır. 191

3 GEREÇ VE YÖNTEM McDonald tanı kriterlerine göre kesin MS tanısı almış ve hastanemiz nöroloji kliniği tarafından izlenmekte olan 79 olgu çalışmaya alındı (24). Romatizmal hastalıklar, ciddi kalp hastalığı, malignite veya diğer nörolojik ve psikiyatrik hastalıklar gibi yorgunluğa neden olabilecek hastalığı olanlar ile son bir ay içinde atak geçirmiş olan hastalar dışlandı. Özürlülük düzeyi, genişletilmiş özürlülük durum ölçeği (Expanded Disability Status Scale, EDSS) kullanılarak değerlendirildi (17). Çalışmaya katılan hastaların EDSS skorları, kendilerini izleyen ve tedavi eden, EDSS uygulama konusunda eğitimli ve deneyimli bir nöroloji uzmanı tarafından hesaplandı. EDSS değerlendirimi hastaların klinik olarak stabil oldukları fazda yapıldı. Yorgunluk düzeylerinin değerlendirilmesinde Yorgunluk Şiddet Skalası'nın (Fatigue Severity Scale, FSS) Türkçe versiyonu kullanıldı (1). Bu skala yorgunluk şiddetini 9 soru ile değerlendirir. Her bir soru 1 (hiç katılmıyorum)-7 (tamamıyla katılıyorum) arasında skorlanır. FSS skoru dokuz bölümün ortalama değeridir. Yüksek skor artmış yorgunluk şiddetini gösterir (16). Hastalarda depresif semptomların şiddeti Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ) ile değerlendirildi. BDÖ genel depresif durumla ilgili davranış ve duyguları sorgulayan 21 sorudan oluşur. Yüksek skor, artmış depresif semptom şiddetini gösterir (3). Bilişsel durum Mini Mental Durum Muayenesi (MMDM) ile belirlendi. Bu test bilişsel fonksiyonu 5 alanda 11 soru ile değerlendirir. En yüksek skor 30'dur. Skorun 23 ve altında olması bilişsel fonksiyon yetersizliğine işaret eder (9). Yorgunluk, depresyon, özürlülük ve bilişsel durum değerlendirimi aynı gün içinde gerçekleştirildi. Tüm hastalardan bilgilendirilmiş sözel olur alındı. İstatistiksel analiz Hastalar FSS skoruna göre yorgun olan (FSS skoru 5, N=40) ve olmayanlar (FSS skoru 4, N=29) olarak iki gruba ayrıldı. FSS skoru arasında olanlar ara olgular olarak kabul edildi. (1) Yorgunluğu olan ve olmayan olgular demografik ve klinik değişkenler bakımından karşılaştırıldı. Korelasyon ve regresyon analizine, yorgunluğu olan olgular ve ara olgular katıldı. Kolmogorov Smirnov testi uygulandığında tüm değişkenler için dağılımın normal olmadığı gözlendiğinden yorgunluk ile diğer değişkenler arasındaki ilişki Spearman korelasyon analizi ile değerlendirildi. İstatistiksel analizler SPSS 15.0 paket program kullanılarak yapıldı ve anlamlılık düzeyi p< 0.05 olarak kabul edildi. BULGULAR Tablo 1.de hastalara ait demografik ve klinik veriler yer almaktadır. Yorgunluğu olan (N=40) ve olmayan (N=29) hastalar arasında yaş, cins ve hastalık süresi açısından fark yoktu (p>0.05). Yorgunluğu olan hastaların EDSS ve BDÖ skorları daha yüksek, öğrenim süreleri ve MMDM skorları daha düşük bulundu (sırasıyla p= 0.010, 0.002, 0.034, 0.027) (Tablo 2). Yorgunluk şiddeti ile MMDM (r= , p= 0.034) ve depresyon (r= 0.419, p= 0.002) arasında orta düzeyde anlamlı bir korelasyon saptandı (Tablo 3). Regresyon analizi sonucunda, yorgunluk şiddeti bağımlı değişken olarak alındığında depresyonun yorgunluk şiddetindeki değişkenliğin % 18'ini açıkladığı gözlendi (r 2 = 0.179, p= 0.002) (Tablo 4). 192

4 Tablo 1. Hastalara ait demografik ve klinik veriler (N=79) Yaş, yıl (Ort.±SS) 40.6±10.3 Cins, N(%) K 55 (69.6) E 24 (30.4) Öğrenim süresi, yıl (ortanca, aralık) 8, 0-15 Hastalık süresi, yıl (ortanca, aralık) 5, 1-32 MS tipi, N(%) PP 7 (8.9) SP 14 (17.7) RR 58 (73.4) EDSS skoru (Ort.±SS) 3.8±2.2 FSS skoru (Ort.±SS) 4.6±1.8 FSS şiddeti, N(%) Yorgun 40 (50.7) Ara olgular 10 (12.6) Yorgun değil 29 (36.7) MMDM skoru (ortanca, aralık) 29, BDÖ skoru (Ort.±SS) 16.5±9.9 Ort.=Ortalama SS=Standart sapma PP= Primer progresif SP=Sekonder progresif RR=Relapslı remisyonlu Tablo 2. Yorgunluğu olan ve olmayan hastaların klinik verilerinin karşılaştırılması. Yorgun Yorgun değil P (N=40) (N=29) Yaş 41.8 ± ± Cins (K/E) 27/13 19/ * Öğrenim süresi 5(1-15) 11(5-15) a Hastalık süresi 5(1-32) 5(1-26) a FSS skoru 6.1± ± EDSS skoru 3.8± ± MMDM skoru 28(19-30) 29(23-30) a BDÖ skoru 19.9± ± *=Ki-kare testi. =Mann-Whitney U testi. =Bağımsız t testi. a =Ortanca(aralık) Tablo 3. Yorgunluk ve hastalıkla ilgili değişkenler arasındaki ilişki. FSS skoru r p EDSS skoru MMDM skoru BDÖ skoru * 0.002* *p<0.05 Tablo 4. Yorgunluğun belirleyicilerine ait regresyon analizi sonuçları. Bağımsız Katsayılar değişken β Standart hata BDÖ skoru 3.982E Sabit BDÖ=Beck Depresyon Ölçeği % 95 güvenlik aralığı R 2 p

5 TARTIŞMA Yorgunluk subjektif bir deneyimdir, niteliksel ve niceliksel olarak ölçülmesi zordur (5,22). Multipl skleroz hastalarında yorgunluğun varlığını ve şiddetini, farklı boyutlarıyla ya da tek boyutlu olarak ölçen birçok skala kullanılmaktadır. Farklı skalalar bu deneyimin farklı boyutunu ölçer (6). Fonksiyon görme, Özürlülük ve Sağlığın Uluslararası Sınıflandırması (International Classification of Functioning, Disability and Health, ICF) tarafından, hastalığın farklı düzeylerdeki etkilerini tanımlamaya yönelik olarak ortak bir dil önerilmiştir (19). MS'li erişkinlerde multidisipliner rehabilitasyonun değerini araştıran bir Cochrane derlemesinde FSS ile ölçülen yorgunluk, bu ortak dile göre aktivite kısıtlılığını temsil eden bir sonuç ölçüm aracı olarak ele alınmıştır. Bir başka yorgunluk değerlendirme skalası olan Yorgunluk Etki Skalası (Fatigue Impact Scale) ile ölçülen yorgunluk ise katılımı temsil eden ölçekler arasında yer almıştır (11). FSS, en yaygın kullanılan, tek boyutlu, yorgunluğun günlük yaşam aktiviteleri üzerindeki etkilerini sorgulayan bir skala olarak tanımlanır (16). Yorgunluk şiddetini değerlendirmek üzere FSS'yi kullandığımız bu çalışmada hastalarımızın % 50.7'sinde yorgunluk olduğunu saptadık. MS'li hastalarda bu semptomun % arasında değişen sıklıkta gözlendiği bildirilmiştir (2,8). Çalışmamızda yorgunluk ile depresyon arasında orta derecede korelasyon saptandı. FSS kullanılarak yorgunluğun değerlendirildiği farklı çalışmalarda yorgunluk ile depresyon arasında değişen derecelerde ilişki bulunmuştur (2,12,14,22). Penner ve ark.'nın çalışmasında yorgunluk ve depresyon, sırasıyla bizim çalışmamızda kullandığımız ölçekler olan FSS ve BDÖ ile ölçülmüştür. Bu çalışmada yorgunluk şiddetinin en kuvvetli belirleyicisi depresyon olmuştur (r 2 =0.37). EDSS ile ölçülen özürlülük düzeyi ise yorgunluk şiddetindeki değişkenliğin sadece %6'sını açıklamıştır (22). Çalışmamızda depresif semptomlar, yorgunluk şiddetindeki değişkenliğin %18'ini açıklamaktadır. Bu oran düşük olmakla birlikte bunun olası nedeni, çalışmamızda MS'li hastalarda gözlenen yorgunlukla nedensel ilişki ya da birliktelik gösterebilecek ağrı, uyku kalitesi değişiklikleri ve anksiyete gibi bazı değişkenlerin değerlendirilmemiş olmasıdır. Ayrıca, bulgularımız kesitsel çalışma verileri içermektedir. Bu yönüyle yorgunluk ve depresyonun birlikteliğinin nedeni açıklığa kavuşamamıştır. Yorgunluğun günlük yaşam aktivitelerini olumsuz etkilemesiyle depresyonun ortaya çıkması, bu depresyonun zaten var olan yorgunluğu tetiklemesi mümkün gözükmektedir (13). FSS skoruna göre yorgun olan ve olmayan hastaların karşılaştırıldığı bir çalışmada, bizim bulgularımıza benzer şekilde, yorgun grubun özürlülük ve depresyon şiddeti daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışmada yorgunluk şiddeti depresyon ve özürlülük ile korele iken, özürlülüğe göre düzeltilmiş korelasyon yapıldığında yorgunluk ile depresyon arasındaki ilişki devam etmiş ancak depresyona göre düzeltilmiş korelasyon sonucunda yorgunluk ile özürlülük arasındaki ilişki kaybolmuştur. Yorgunluk ile depresyon arasındaki bu kuvvetli ilişki, etkili bir depresyon tedavisinin yorgunluğu da iyileştirebileceği düşüncesini doğurmuştur (2). Ancak bu konuda yapılan çalışmaların bu soruya yeterince yanıt veremediği tartışılmaktadır (14). Yorgunluk düzeyi ile öğrenim süresi arasında bir ilişki saptanmamakla beraber, yorgunluğu olan MS hastalarının eğitim düzeyinin, olmayanlara göre daha düşük olduğunu gözledik. Tedeschi ve ark.'na göre, MS'li hastalarda yüksek eğitim düzeyi yorgunluğa karşı koruyucu rol oynamaktadır (26). Sosyodemografik değişkenlerle yorgunluk arasındaki ilişkinin araştırıldığı bir çalışmada, MS'li hastalarda eğitim düzeyi arttıkça yorgunluk şiddetinin azalması, eğitim düzeyi yüksek 194

6 bireylerin daha rahat koşullarda yaşama ve aktivite düzeylerini düşük tutma olanağına sahip olmalarıyla açıklanmıştır. Bunun dışında eğitim düzeyi yükseldikçe başa çıkma yeteneği ve psikolojik uyumun artabileceği düşünülmüştür. Sonuç olarak davranışsal değişiklikler gibi hastalıkla ilişkisiz faktörler de yorgunluğa yol açabilmektedir (18). Beiske ve ark.'nın multipl lojistik regresyon analizi sonuçlarına göre yorgunluğu olan MS'li hastalarda depresif semptom riski, olmayanlara göre üç kat daha fazladır. Bu sonuç, yorgunluğun depresyonun bir parçası olabileceği ya da yorgunluk ve depresyon için ortak bir etyopatogenetik mekanizmanın varlığı fikrine katılmalarına yol açmıştır (4). MS hastalarında 10 yıllık izlem süresi boyunca yorgunluk ve depresyonun, şiddetlerinde önemli bir değişiklik olmadan sürebildiği ve bu iki semptomdaki değişim arasında korelasyon olduğu saptanmıştır (12). Benzer bir ilişki Tellez ve ark.nın 18 aylık izlem çalışmasında da gözlenmiştir (27). Bu ilişki, depresyon ve yorgunluk gelişiminde ortak patofizyolojik mekanizmaların paylaşıldığı fikrini doğurmuştur (12). Görüntüleme çalışmaları, her iki semptomun da beyin atrofisi ve aksonal kayıpla ilişkili olabileceği üzerinde durmaktadır (13). Ancak hastalığın progresyonuyla yorgunluk ve depresyon skorlarında bir değişimin olmayışı, bu iki semptomun gelişiminde aksonal dejenerasyon dışındaki mekanizmaların da sorumlu olabileceğini düşündürmektedir (12). MS'li hastalarda gözlenen yorgunluğun, kas güçsüzlüğü, enflamasyon ya da eklem sorunlarıyla ilişkili periferal yorgunluktan çok, kronik hastalıklarda gözlenen santral yorgunluk kapsamında ele alınması önerilmektedir. Santral yorgunluk, hastalığın geleneksel belirteçleriyle zayıf, anksiyete ve depresyon gibi psikolojik yakınmalarla ise sık olarak ve daha kuvvetli ilişki gösteren, aralarında MS'nin de yer aldığı bir çok kronik hastalıkta gözlenen bir semptom olarak kabul edilmektedir (25). Yorgunluğun EDSS ile ölçülen özürlülük düzeyi ile değil depresyon ile kuvvetli ilişki göstermesi nedeniyle sonuçlarımız bu bilgiyi doğrular niteliktedir. Ancak bulgularımızı değerlendirirken, FSS'nin yorgunluğu çok boyutlu değerlendiren bir ölçek olmadığı göz önüne alınmalıdır. FSS skoru ile EDSS skoru arasında ilişki bulamayışımız, FSS'nin bu niteliğine bağlı olabilir. Ayrıca EDSS, fiziksel yetersizliği objektif olarak değerlendirmeye olanak tanıyan bir ölçektir. FSS ve BDÖ ise, ilgili semptomların hasta tarafından subjektif olarak derecelendirildiği ölçeklerdir. Çalışmamızda yorgunluk ile korelasyon gösteren bir diğer değişken bilişsel fonksiyondur. Bazı yazarlarca desteklenmekle birlikte bu ilişkinin varlığı tartışmalıdır (7,15,21). Parmenter ve ark.'nın sonuçlarına göre yorgunluğun şiddetinin artması, bilişsel fonksiyonu etkilememektedir (21). Ancak Krupp ve ark.'na göre MS'li hastalarda yorgunluk ile bilişsel fonksiyon etkileşim halindedir. Yorgunluğun bilişsel performansı azalttığı, bilişsel kayıpların da bitkinliğe yol açabildiği ileri sürülmektedir (15). Yorgunluk ve bilişsel fonksiyon kaybının eş zamanlı olarak gözlenebildiği fikrinden yola çıkarak, bilişsel fonksiyon kaybıyla ilgili bir karara varmadan önce yorgunluk ve depresyon bulgularının da değerlendirilmesi ve dışlanması önerilmektedir (7). Yorgunluk, fiziksel rehabilitasyon sürecini etkileyebilecek bir semptomdur. Tedavi edici egzersizlerin tipi ve derecesinin hastaya uygun olarak ayarlanması önerilmektedir (5). Ancak bulgularımıza göre, multipl sklerozlu hastalarda yorgunluk, yalnızca özürlülük düzeyi ile ilgili fiziksel bir sonuç olarak algılanmamalıdır. Çalışmaya katılan hastaların yarısında gözlediğimiz bu semptom, depresif belirtilerle ilişkili bir semptom olarak değerlendirilmelidir. Depresyon tedavisinin yorgunluğu iyileştirmedeki rolünü araştıran izlem 195

7 çalışmaları, MS hastalarının tedavisi ile ilgilenen hekimler için yol gösterici olabilir. İletişim: Taciser Kaya Gönderilme Tarihi: 03 Nisan 2009 Revizyon Tarihi: 28 Mayıs 2009 Kabul Tarihi: 29 Mayıs 2009 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: URL: Journal of Neurological Sciences (Turkish) Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk] ISSNe KAYNAKLAR 1. Armutlu K, Korkmaz NC, Keser I, Sumbuloglu V, Akbiyik DI, Guney Z, Karabudak R. The validity and reliability of the Fatigue Severity Scale in Turkish multiple sclerosis patients. Int J Rehabil Res 2007; 30(1): Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR. Fatigue in multiple sclerosis and its relationship to depession and neurologic disability. Mult Scler 2006; 6(3): Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961; 4(6): Beiske AG, Svensson E, Sandanger I, Czujko B, Pedersen ED, Aarseth JH, Myhr KM. Depression and anxiety amongst multiple sclerosis patients. Eur J Neurol 2008; 15: Comi G, Leocani L, Rossi P, Colombo B. Physiopathology and treatment of fatigue in multiple sclerosis. J Neurol 2001; 248(3): Dittner AJ, Wessely SC, Brown RG. The assessment of fatigue. A practical guide for clinicians and researchers. J Psychosom Res 2004; 56(2): Engel C, Greim B, Zettl UK. Diagnostics of cognitive dysfunctions in multiple sclerosis. J Neurol 2007 (Suppl 2); II/30-II/ Fisk JD, Pontefract A, Ritvo PG, Archibald CJ, Murray TJ. The impact of fatigue on patients with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 1994; 21(1): Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. \"Minimental state\". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12(3): Fragoso YD, Santana DL, Pinto RC. The positive effects of a physical activity program for multiple sclerosis patients with fatigue. NeuroRehabilitation 2008; 23(2): Khan F, Turner-Stokes L, Ng L, Kilpatrick T. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD DOI: / CD pub Koch M, Uyttenboogaart M, van Harten A, Heerings M, De Keyser J. Fatigue, depression and progression in multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 00: Kos D, Kerckhofs E, Nagels G, D'hooghe MB, Ilsbroukx S. Origin of fatigue in Multiple Sclerosis: Review of the Literature. Neurorehabil Neural Repair 2008; 22(1): Kroencke DC, Lynch SG, Denney DR. Fatigue in multiple sclerosis: relationship to depression, disability, and disease pattern. Mult Scler 2000; 6(2): Krupp LB, Elkins LE. Fatigue and declines in cognitive functioning in multiple sclerosis. Neurology 2000; 55(7): Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989; 46: Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an Expanded Disability Status Scale (EDSS). Neurology 1983; 33(11): Lerdal A, Celius EG, Moum T. Fatigue and its association with sociodemographic variables among multiple sclerosis patients. Mult Scler 2003; 9: Stineman MG, Lollar DJ, Üstün B. The Internationl Classification of Functioning, Disability, and Health: ICF Empowering Rehabilitation through an Operational Bio-Psycho-Social Model. In: Physical Medicine and Rehabilitation, Principles and Practice. Ed's, DeLisa JA. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005, ed 4, pp: Mc Cullagh R, Fitzgerald AP, Murphy RP, Cooke G. Long-term benefits of exercising on quality of life and fatigue in multiple sclerosis patients with mild disability: a pilot study. Clin Rehabil 2008; 22(3): Parmenter BA, Denney DR, Lynch SG. The cognitive performance of patients with multiple sclerosis during periods of high and low fatigue. Mult Scler 2003; 9(2): Penner IK, Bechtel N, Raselli C, Stöcklin M, Opwis K, Kappos L, Calabrese P. Fatigue in multiple sclerosis: relation to depression, physical impairment, personality and action control. Mult Scler 2007; 13(9):

8 23. Pittion-Vouyovitch S, Debouverie M, Guillemin F, Vandenberghe N, Anxionnat R, Vespignani H. Fatigue in multiple sclerosis is related to disability, depression and quality of life. J Neurol Sci 2006; 243(1-2): McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD, McFarland HF, Paty DW, Polman CH, Reingold SC, Sandberg-Wollheim M, Sibley W, Thompson A, van den Noort S, Weinshenker BY, Wolinsky JS. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50(1): Swain MG. Fatigue in chronic disease. Clin Sci 2000; 99(1): Tedeschi G, Dinacci D, Lavorgna L, Prinster A, Savettieri G, Quattrone, Livrea P, Messina CA. Correlation between fatigue and brain atrophy and lesion load in multiple sclerosis patients independent of disability. J Neurol Sci 2007; 263: Tellez N, Rio J, Tintore M, Nos C, Galan I, Montalban X. Fatigue in multiple sclerosis persists over time. A longitudinal study. J Neurol 2006; 253(11):