Seksüel Fonksiyonlar ve Benign Prostat Hiperplazisi: Neden-Sonuç İlişkisi

Transkript

1 DERLEME Seksüel Fonksiyonlar ve Benign Prostat Hiperplazisi: Neden-Sonuç İlişkisi Dr. Faruk KÜÇÜKDURMAZ, a Dr. Murat TEZER, a Dr. Ateş KADIOĞLU a a Üroloji AD, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İSTANBUL Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Faruk KÜÇÜKDURMAZ İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Üroloji AD, İSTANBUL farukdr@hotmail.com ÖZET Benign prostat hiperplazisi (BPH) erkeklerde en sık alt üriner sistem semptomlarına (AÜSS) yol açan hastalıktır. BPH ya bağlı AÜSS nın görülme sıklığı ilerleyen yaşla artar ve seksüel disfonksiyonlarla birliktelik gösterir. BPH, 50 yaş üzeri erkeklerin %50 sinde, 80 yaş üzeri erkeklerin ise %90 ından fazlasında saptanmıştır. Bu hastaların %50 sinden fazlasında AÜSS bulunmaktadır. Erektil disfonksiyon (ED), ejakülatör disfonksiyon (EjD) ve azalmış cinsel istek kavramlarını içeren seksüel disfonksiyon sıklığı da yaşla birlikte artmaktadır. AÜSS olan kişiler seksüel disfonksiyon gelişimi açısından risk altındadır. Yapılan pek çok geniş ölçekli çalışmada AÜSS, ED ve EjD arasında güçlü bir ilişki saptanmış, AÜSS nın şiddeti arttıkça ED ve EjD şiddetinin de arttığı ortaya konmuştur. AÜSS ile seksüel disfonksiyon arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik çalışmalar her iki hastalığın bir arada ve sık görülmeleri, hayat kalitesini olumsuz yönde etkilemeleri nedeni ile son yıllarda artmıştır. Günümüzde, AÜSS ve ED arasındaki patofizyolojik ilişkiyi açıklayan dört teori ortaya atılmıştır. Bunlar: 1)Nitrik oksit/nitrik oksit sentaz (NOS/NO) teorisi, 2) Rho-kinaz aktivasyonu/ Endotelin aktivitesi, 3) Pelvik iskemi, 4) Otonom hiperaktivite ve metabolik sendrom teorileridir. AÜSS ile seksüel disfonksiyon arasındaki ilişki nedeni ile bu iki durumdan biri ile başvuran hastalar diğeri için de araştırılmalıdır. Ayrıca BPH/AÜSS tedavisinde kullanılan medikal ve cerrahi tedaviler seksüel fonksiyonları da etkileyebilmektedir. Anahtar Kelimeler: Alt üriner sistem semptomları, benign prostat hiperplazisi, erektil disfonksiyon, alfa blokerler ABSTRACT Benign prostatic hyperplasia(bph) is a disease of aging men which is associated with lower urinary tract symptoms(luts) and sexual dysfunction. The presence of BPH is 50 % in patients over 50 and more than 90 % in patients over the age of 80. Half of these patients presents with LUTS. Sexual dysfunction, including erectile dysfunction(ed); which is described as the inability to achieve or maintain erection sufficient for satisfactory sexual performance, ejaculatory dysfunction (EjD); any disturbance in male ejaculatory reflex, and hypoactive desire incidence also increases with age. Patients with LUTS are at increased risk for developing sexual dysfunction. Many large-scaled studies provided a strong association between LUTS, ED and EjD. Severity of ED increases with the increased severity in LUTS. The studies showing the relationship between LUTS and ED received increased attention recently because both diseases are highly prevalent, frequently co-associate and impair quality of life. There are four theories explaining the link between ED and LUTS. These are: 1) The NOS/NO theory, 2) Increased Rho- kinase activation/ Endothelin activity, 3) Pelvic ischemia, 4) Autonomic hyperactivity and metabolic syndrome. Owing to the link between LUTS and ED, patients presenting with one of these conditions should be screened for the other condition. In addition, since medical and surgical therapies for LUTS/BPH are commonly associated with sexual side effects, patients with LUTS/BPH should be monitored for these side effects. Key Words: Lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction, alpha blockers Copyright 2008 by Türkiye Klinikleri :

2 SEKSÜEL FONKSİYONLAR VE BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ: NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ Faruk KÜÇÜKDURMAZ ve ark. eksüel disfonksiyon; tatmin edici cinsel performans için yeterli ereksiyonu sağlayamama veya bunu koruyamama olarak tanımlanan erektil disfonksiyon, ejakülatör refleksteki her hangi bir problemi anlatan ejakülatör disfonksiyon ve azalmış cinsel istek kavramlarını bir arada içeren bir patolojidir. 1 Yaşla birlikte artan sıklıkta görülmektedir. Erektil disfonksiyon prevalansının tespit edilmesine yönelik ilk geniş ölçekli çalışma olan Massachusetts Male Aging Study de (MMAS) erektil disfonksiyon sıklığı %52 olarak saptanmıştır. Bu hastaların %35 inde orta-ağır şiddette ED belirlenmiştir yaş üzeri erkeklerin %5 inde, 70 yaş üzeri erkeklerin ise % 15 inde ağır derecede ED görülmektedir. Yapılan çalışmalarda Türkiye de ED sıklığı %69.2 olarak belirlenmiştir. Bunun dışında ED için pek çok yaştan bağımsız risk faktörleri vardır. Bunlar arasında koroner arter hastalıkları, diyabet, hipertansiyon, obezite, depresyon ve sigara bulunmaktadır. 2 BPH, uretrayı çevreleyen prostat dokusunun selim büyümesidir. Bu büyümeye bağlı olarak mesane çıkım obstruksiyonu ve AÜSS görülebilir. BPH ya bağlı AÜSS obstruktif ve irritatif semptomlar olarak ikiye ayrılabilir. Obstruktif semptomlar idrar yaparken zorlanma, kesik kesik idrar yapma, idrar akım hızında azalma, tam olmayan mesane boşaltım hissi ve işeme sonrası damlamayı içerir. İrritatif semptomlar ise acil idrar yapma hissi, sık idrar yapma ve nokturiyi içerir. 3 BPH 50 yaş üzeri erkeklerde AÜSS nin en sık sebebidir. 50 yaş üzerinde sıklığı %50 iken 80 yaş üzeri erkeklerin %90 ında BPH görülür. Bu hastaların yarısından fazlasında eşlik eden AÜSS mevcuttur. 4 Seksüel disfonksiyonlar ve AÜSS hayat kalitesini olumsuz yönde etkileyen patolojilerdir. 5 BPH ile seksüel disfonksiyonlar arasındaki ilişki son yıllarda dikkati çekmiş ve bu konu üzerinde pek çok çalışma yapılmıştır. Yapılan farklı çalışmalarda seksüel disfonksiyonlar ile AÜSS nın birlikteliği göze çarpmaktadır. Fransa da yapılan ve yaş arasındaki 2011 erkeğin katıldığı bir çalışmada cinsel memnuniyetin yaş ve AÜSS şiddeti ile ters orantı gösterdiği saptanmıştır yaşları arasındaki 5000 Alman üzerinde yapılan bir çalışmada (Cologne Male Survey) ED sıklığı % 19.2 olarak bildirilmiştir. AÜSS nın ED popülasyonundaki sıklığı %72 iken ED olmayan grupta AÜSS sıklığı %37.7 olarak bildirilmiştir(p< 0.001). Risk faktörlerinin analizinde ED riski, yaş grubuna göre yaşlarında 3.7, yaşlarında 5.1, yaşlarında 11, yaşlarında ise 22 kat artmaktadır. ED sıklığı pelvik cerrahi ile 6, hipertansiyon ile 1.5, diyabet ile 3.9 kat artmakta iken AÜSS varlığının bu riski 2.1 kat artırdığı bildirilmiştir. 7 AÜSS olan Türk hasta popülasyonunda orta derecede semptomlara sahip hastalarda (IPSS=8-19), hafif semptomlu hastalara (IPSS <8) göre ED sıklığı 4.4 kat, ağır derecede semptomlarda (IPSS >20) ise 6.2 kat arttığı bildirilmiştir (p< 0.001). 8 Hollanda da 1688 erkek üzerinde yapılan bir çalışmada şiddetli ED sıklığı yaş arası erkeklerde % 3 iken bu oran yaş arası erkeklerde %26 dır. Yine şiddetli EjD sıklığı %3 ten %35 e yükselmiştir. 9 Bu çalışmada EjD için risk faktörleri arasında yaş, ED, AÜSS ve geçirilmiş TUR-P sayılmış ve AÜSS nin hem ED hem de EjD için bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır. 9,10 Amerika ve Avrupa da yaşları arasındaki erkek üzerinde yapılan MSAM-7 (Multinational Survey of the Aging Male) çalışmasının en önemli sonucu, AÜSS nın diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak seksüel disfonksiyon (ereksiyon ve ejakülasyon bozuklukları) için major risk faktörü olduğunun ifade edilmesidir. 4 Bu çalışmaya göre, AÜSS olan hastaların %83 ü cinsel aktivitelerini sürdürmektedir. Ancak bu hastaların %48.7 sinde erektil disfonksiyon bulunmaktadır. %10 unda ise hiç ereksiyon gelişmemektedir. Erektil disfonksiyon sıklığı 50-59, 60-69, yaşlar arasında sırasıyla %30, %50 ve %75 (p<0.001) olarak bildirilmiştir. Erektil disfonksiyon, AÜSS şiddeti ile de ilişkili bulunmuştur. Hafif, orta ve ağır AÜSS olan hastalarda erektil disfonksiyon sıklığı sırası ile %43, %66, %83 olarak bildirilmiştir (p< 0.001). 4 Risk faktörlerinin ayrı ayrı analizinde erektil disfonksiyon sıklığı yaş grubuna göre yaşlarında 2.6, yaşlarında 6.8 kat artmaktadır. Bu sıklık hafif AÜSS varlığında semptom olmamasına göre 1.9 kat iken orta derecede AÜSS de 3.7, ağır derecede semptomlarda ise 7.6 kat artmaktadır. Diyabet varlığında bu riskin 2.3 kat, hipertansiyonda 1.4 kat, hiperlipidemide 1.1 kat, sigara kullanımında 1.2 kat arttığı göz önünde bulundurulduğunda yaş ve AÜSS şiddetinin erektil disfonksiyonla güçlü ilişkisi bulunmaktadır. 4 AÜSS ye sahip olan hastaların %46 sında ejakülat miktarında azalma, %5 inde ise anejakülasyon saptanmaktadır. Ejakülasyon bozuklukları da erektil disfonksiyonda olduğu gibi ilerleyen yaş ve AÜSS şiddeti ile ilişkili bulunmuştur. Ejakülasyon bozukluğu sıklığı 50-59, 60-69, yaşları arasında sırası ile %30, %55, %75 39

3 Faruk KÜÇÜKDURMAZ ve ark. SEKSÜEL FONKSİYONLAR VE BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ: NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ (p<0.001) iken hafif, orta ve ağır AÜSS nda bu oranlar %42, %62 ve %76 olarak bildirilmiştir (p< 0.001). 4 Ejakülasyon bozukluklarının (ejakülat miktarında azalma) risk faktörlerine göre analizinde aynı ilişki dikkat çekmektedir yaş grubuna göre yaşlarında sıklık 2.9 kat, yaşlarında 8.6 kat artmaktadır. Ejakülasyon bozuklukları, semptom bulunmayan hastalara göre hafif AÜSS de 1.6, orta derecede semptomlarda 3.2, ağır AÜSS de ise 6.2 kat artmaktadır. Ejakülasyon bozukluklarının diyabet varlığında 1.4 kat arttığı dikkate alınırsa AÜSS ejakülasyon bozukluklarını daha fazla etkilemektedir. 4 Ağrılı ejakülasyonun ileri yaş, diyabet, hipertansiyon veya hiperlipidemi ile ilişkisi bulunmamakla birlikte, hafif AÜSS de 2.6, orta derecede semptomlarda 8.6, ağır derecede semptomlarda ise 16 kat arttığı bildirilmiştir. 4 Benzer şekilde 2003 yılında yapılan başka bir çalışmada AÜSS ağrılı ejakülasyon için en anlamlı prediktör olarak belirlenmiştir. 11 AÜSS ile ED arasındaki benzer ilişki MTOPS ( Medical Therapy of Prostatic Symptoms) çalışmasında da görülmüştür. Farklı olarak bu çalışmada seksüel disfonksiyon ile maksimum idrar akım hızı ve prostat hacmi arasında ilişki saptanmıştır. 12 BPH ve seksüel disfonksiyon arasındaki yakın ilişkinin pek çok çalışma ile gösterilmesi bu iki patolojinin ortak bir patofizyolojik mekanizma üzerinden ortaya çıkabileceği fikrini akla getirmiştir. Bu hipotez üzerine yapılan çalışmalar neticesinde BPH ile ED arasındaki ilişkiyi açıklayabilecek 4 teori ortaya atılmıştır: 1) NOS/NO teorisi 2) Rho-kinaz aktivasyonu/endotelin yolu 3) Pelvik ateroskleroz 4) Otonom hiperaktivite ve metabolik sendrom. Bu hipotezlerden en kuvvetlisi, ürogenital sistemde sempatik tonus artışı ve buna bağlı etkilerdir. 13,14 NOS/NO TEORİSİ Bu hipotez, penis, mesane ve prostatta NOS/NO azalması sonucunda ED ve AÜSS arasında ilişki bulunduğunu öngörmektedir. 15 NO, düz kaslarda relaksasyon etkinliği başta olmak üzere multifonksiyonel bir moleküldür. 16 NO; öncül molekül L-Argininden endotelyal NOS(eNOS), nöronal NOS (nnos) ve uyarılabilir NOS (inos) olmak üzere üç formu olan nitrik oksit sentaz (NOS) aracılığıyla üretilir. NO, korpus kavernozum düz kası ve damarlarında relaksasyona sebep olmaktadır. Nörojenik NO, relaksasyonun başlamasında, endotelyal NO ise devam ettirilmesinden sorumludur. 17 Yaşlanma, hipertansiyon, sigara kullanımı, hiperkolesterolemi ve diyabet gibi sebepler, nörojenik ve endotelyal disfonksiyona yol açmakta ve ED ile sonuçlanabilmektedir. NO, insan prostat ve mesane dokusunda gösterilmiş ve düz kas tonusunun düzenlenmesinden sorumlu olduğu bildirilmiştir. İmmunhistokimyasal çalışmalarla prostat glandüler epiteli, stroma ve kan damarlarında nitrinerjik innervasyon gösterilmiştir. 18 Hiperplastik prostat dokusunda nitrinerjik innervasyonun azaldığı, transizyonel zonda NOS/NO düzeylerinin azaldığı ve bunun idrar yapma fonksiyonunu olumsuz etkiyebileceği saptanmıştır. 18 İlerleyen yaşla prostat dokusunda NOS gen ekspresyonu azalmaktadır. Azalan NOS/NO prostat dokusunda tonus artışına katkıda bulunarak BPH nın dinamik komponentini etkilemesinin yanında düz kas hücrelerinde proliferasyona yol açarak statik komponenti de etkilemektedir BPH patogenezindeki NOS/NO teorisi, prostat dokusunda fosfodiesteraz (PDE) enzimlerinin gösterilmesiyle desteklenmektedir. 19 Prostat dokusunda PDE enzimlerinden en yoğun olarak bulunanlar PDE-4 ve PDE-5 enzimleridir. PDE-11A adlı özel enzim diğer organlara göre prostat dokusunda daha fazla bulunmaktadır. 21 Ancak bu miktar bile ED-LUTS ilişkisini açıklayamayacak kadar düşüktür. Sonuç olarak azalmış NOS/NO düz kas hücre proliferasyonda artış, prostat dokusunda yapısal değişiklikler ve relaksasyonda azalmaya sebep olarak AÜSS oluşumuna yol açar. Bu bulgular PDE5 inhibitörlerinin AÜSS olan hastalardaki olumlu etkilerini de açıklamaktadır. 18,21,22 RHO-KİNAZ AKTİVİTE ARTIŞI/ENDOTELİN AKTİVİTESİ Düz kas kasılması, intraselüler kalsiyum konsantrasyonu ile ilişkilidir. Bazı regülatör mekanizmalar intraselüler kalsiyum düzeyini değiştirmeden kontraktil proteinlerin kalsiyuma duyarlılığını düzenlemektedir. Rho-kinaz yolu, intraselüler kalsiyum düzeyini değiştirmeden düz kasın kalsiyuma duyarlılığını düzenleyen esas yoldur. 23 Rho-kinaz, GTP bağlayan Rho-A ile aktive edilmektedir. Alfa-1 adrenoreseptörlerin aktivasyonu ile GTP bağlayan Rho-A, Rho-kinazı aktive etmekte, aktive olan Rho-kinaz düz kas hücresindeki myozin hafif zincir fosfatazı (MLC) inhibe etmektedir. Bu şekilde bazal 40

4 SEKSÜEL FONKSİYONLAR VE BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ: NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ Faruk KÜÇÜKDURMAZ ve ark. seviyede MLC kinaz aktivitesi ile MLC fosforilasyonunda artış olmakta ve sarkoplazmik kalsiyum miktarlarında bir değişme olmaksızın düz kas kasılması gerçekleşmektedir. 14 Spesifik Rho-Kinaz inhibitörü olan Y nin insan ve sıçan prostat düz kasında proliferasyonu, sıçan prostat düz kasında ise adrenerjik kontraksiyonları azalttığı gösterilmiştir. 14 Yapılan çalışmalarda spontan hipertansif sıçanların prostat düz kasında, parsiyel mesane çıkım obstrüksiyonu olan tavşanların detrussor ve korpus kavernozum düz kasında, hipertansiyonda damar düz kasında Rho-kinaz aktivitesinde artış bildirilmiştir. BPH ve seksüel disfonksiyonda noradrenalin dışındaki bazı faktörlerin de (endotelin-1, anjiotensin II) Rhokinaz yolu üzerinden düz kas aktivitesini artırdığı bildirilmiştir. 14,17,24,25 PELVİK ATEROSKLEROZ Yaşlılarda hipertansiyon, sigara ve diyabet gibi vasküler risk faktörlerinin sık görülmesi, aterosklerozun BPH etyolojisinde yer alabileceğini düşündürmüştür. Pelvik iskemi ve hiperkolesteroleminin tavşan detrussor ve korpus kavernozum düz kasında benzer değişikliklere sebep olduğu, mesanede fibrozis, düz kas atrofisi ve komplians azalması ile sonuçlandığı bildirilmiştir. Benzer şekilde kronik iskemi prostatta stromal fibrozis, glandüler kistik atrofi ve relaksasyonda azalma; korpus kavernozumda ise fibrozise sebep olmaktadır. 13,26 Kronik iskeminin sonucunda artan TGF-β1, fibrozis oluşumu ile ilişkilidir. Artan fibrozis prostat elastisitesinde ve prostat dokusunun relaksasyonunda azalma ile beraberdir. 26 OTONOM HİPERAKTİVİTE VE METABOLİK SENDROM Bu teori, ED için bilinen risk faktörleri olan ve metabolik sendromun komponentleri arasında yer alan glukoz intoleransı, insülin rezistansı, obezite, dislipidemi ve hipertansiyonun aynı zamanda BPH ya bağlı AÜSS nın da sebebi olduğunu öngörmektedir. 27,28 Otonom sinir sisteminin aktivasyonunun yaşlı sıçanlarda BPH ve ED yi indüklediği saptanmıştır. Spontan hipertansif ratlarda otonom hiperaktivite geliştiği, BPH ve ED nin indüklendiği, detrussor overaktivitesinde artış sağlandığı bildirilmiştir. 29,30 Sıçanlarda otonom sinir sisteminin uyarılması korpus kavernozum düz kasında kontraksiyona sebep olmaktadır ve bu durum ED ile ilişkili bulunmaktadır. 31 Eğik masa testi yardımıyla idrar ve serum katekolamin düzeyleri incelenerek belirlenen otonom sinir sistemi tonusu ile AÜSS şiddeti arasında anlamlı ilişki saptanmıştır (p<0.001). Daha sonraki çalışmalarda otonom hiperaktivite; IPSS, BPH etki indeksi ve daha az oranda prostat hacmi ile ilişkili bulunmuştur. 32 Otonom sistemin BPH ve ED üzerindeki ortak etkisi, prostat ve korpus kavernozum düz kaslarındaki benzer adrenerjik reseptör dağılımıdır. ALFA RESEPTÖRLER: BPH VE SEKSÜEL FONKSİYONLARDAKİ ROLÜ Beyindeki ve spinal korddaki nor-adrenerjik sistem erkeklerde seksüel fonksiyonun düzenlenmesinden sorumludur 33. Noradrenalin(NA), adrenerjik reseptörlerin endojen ligandıdır ve alfa (α 1 ve α 2 ) reseptörler üzerinden primer anti-erektil nörotransmitter olarak bilinmektedir. Alfa blokerler, noradrenalin in α reseptörler üzerinden gerçekleştirdiği etkileri bloke ederek seksüel fonksiyonlara müdahale ederler. Noradrenalin in periferik etkileri de santral etkilerine benzer şekilde ereksiyonu baskılayıcı niteliktedir. Penisteki erektil dokuların adrenerjik innervasyona sahip olduğu gösterilmiştir. 33 NA, korpus kavernozumda yalnızca kontraksiyon yapan α reseptörleri uyarmakla kalmayıp aynı zamanda relaksasyon yapan β adrenerjik reseptörleri de uyarmaktadır. Ancak insan korpus kavernozumunda α reseptörlerin β reseptörlere oranla on kat daha fazla oranda bulunması nedeniyle NA in net etkisi, korpus kavernozum düz kaslarında kontraksiyon olarak gerçekleşmektedir. 34,35 BPH ve seksüel disfonksiyon ortak patogenezinden α 1 reseptörler sorumlu tutulmaktadır. Alfa 1 reseptörler alfa-1a, 1b ve 1d olmak üzere üç alt gruba ayrılmaktadır. 36 Alt üriner sistemde α1 reseptör tipleri, farklı lokalizasyon ve yoğunlukta bulunmaktadır. Alfa-1a,1b,1d reseptörleri prostatta sırasıyla %63, %6, %31 oranında bulunmaktadır. 37 Alfa-1a reseptörleri, ağırlıklı olarak prostatik stroma, kapsül ve mesane boynunda; α 1b, prostat epitelinde; α 1d, prostatik stroma, mesane boynu ve detrussor kasında bulunmaktadır. 38,39 İnsan korpus kavernozum unda yer alan α reseptör tipi ağırlıklı olarak α 1 reseptörlerdir. 33,40 Yapılan deneysel fonksiyonel çalışmalarda NA ile bütün α 1 reseptör alt tipleri üzerinden kontraksiyon sağlanmıştır. 41 Ancak, alfa-1a, 1b ve 1d için spesifik mrna lar ile yapılan çalışmalarda korpus kavernozumda α 1a ve α 1d reseptör- 41

5 Faruk KÜÇÜKDURMAZ ve ark. SEKSÜEL FONKSİYONLAR VE BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ: NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ lerinin baskın olarak bulunduğu ortaya konmuştur. 42 Alfa-1a, 1b, 1d reseptörleri korpus kavernozumda sırasıyla %69, %4, %27 oranında bulunmaktadır. 43 Noradrenerjik sistemin ejakülatör sistemdeki etkisi, ereksiyona olan etkisinin aksine kolaylaştırıcı yönde olmaktadır. Günümüzde vaz deferens ve veziküla seminalis te α 1 reseptörlerin baskın olarak bulunduğu ve bu organların geriliminin sağlanması için gerekli oldukları bilinmektedir. Alfa-1a, 1b ve 1d reseptörleri sırasıyla veziküla seminalis te %75, %11.7, %13.3; vaz deferenste ise %97, %0, %3 olarak bildirilmiştir. 44 Prostat, korpus kavernozum, v. Seminalis ve v.deferenste te α1a reseptörlerinin baskın olarak bulunduğu anlaşılmaktadır. BPH ve cinsel fonksiyonlar arasındaki yakın ilişkiye bağlı olarak bir organa ait patolojinin tedavisinde diğer organın etkilenmesi muhtemeldir ve bu hipotezi destekleyen çalışmalar bulunmaktadır ALFA BLOKERLER VE SEKSÜEL FONKSİYONLAR Alfa blokerler, en az oranda erektil disfonksiyona yol açan antihipertansiflerdir. Bir yıllık antihipertansif tedavi sonrasında ereksiyonu başlatma ve devam ettirmede güçlük; asebutolol, amlodipin, klortalidon, doksazosin, enalapril ve plaseboda sırasıyla % , % , % , % , % ve % olarak bildirilmiştir. 45 Alfa blokerler kullanıldığında oluşan erektil disfonksiyon ve libido azalmasının plasebo ile benzer olduğu ifade edilmektedir (Tablo 1). 46 Alfa blokerler, erektil disfonksiyona sebep olmadıkları gibi; yapılan klinik ve deneysel çalışmalarda, erektil fonksiyonlar üzerinde olumlu etki yaptıkları gösterilmiştir. Alfa blokerler, bu etkileri korpus kavernozum ve kavernozal arterlerdeki α 1 reseptörleri bloke edip düz kas kontraksiyonlarını azaltmaları ile gerçekleştirmektedirler. Tavşan korpus kavernozumunda yapılan çalışmada alfuzosinin, fenilefrin ile indüklenen kontraksiyonları α 1 reseptörler üzerinden inhibe ettiği ve sağladığı relaksasyonun L-NAME inkübasyonundan etkilenmediği (NO mekanizmasından bağımsız) bildirilmiştir. 19 Sildenafil e cevapsız ED hastalarında tedaviye doksazosin eklenmesi ile %72.2 oranında fayda sağlanmıştır (p=0.0023). Benzer şekilde intrakavernozal alprostadil e cevapsız ED hastalarında tedaviye doksazosin eklenmesi ile IIEF skorunda artış bildirilmiştir. Alprostadil tedavisi ile IIEF skoru 36.1 iken tedaviye doksazosin eklendikten sonra 4. haftada 48.6, 8. haftada 46.4, 12.haftada 51.5 olarak bulunmuştur (p< 0.01). Kombinasyon tedavisi ile hastaların %58 i, %60 tan fazla oranda fayda görmüştür. Tadalafil e yanıt alınamayan ED hastalarında tedaviye alfuzosin eklenmesi ile IIEF skorunda artış sağlanmış ve %71 oranında iyileşme sağlanmıştır. 47,48 AÜSS ve ED nin birlikte bulunduğu, önceki tedavilerinden fayda görmeyen hastaların alfuzosin (n= 20), sildenafil (n=21) ve her ikisinin kombinasyonu (n= 21) ile 12 hafta tedavisi sonucunda IIEF te anlamlı iyileşme sağlanabilmiştir. IIEF skorunda alfuzosinle %16.7, sildenafil ile %49.7 iyileşme sağlanırken kombinasyon tedavisi ile %58.6 oranında iyileşme sağlanmıştır. Penetrasyon sıklığı ve ereksiyonu devam ettirebilme; sildenafil, alfuzosin ve kombinasyon tedavisinde sırasıyla, % , % ve % olarak bildirilmiştir. 49 Alfuzosin, periferik yoldan erektil fonksiyona katkıda bulunurken, santral mekanizmalar üzerinden etki eden apomorfin in de erektil etkisini arttırmaktadır. 50 Avrupa da 830 erkeği kapsayan bir çalışmada hastalara tamsulosin, plasebo ve alfuzosin verilerek seksüel fonksiyonlar üzerine olan etkileri araştırılmış; plasebo ile karşılaştırıldığında tamsulosin ve alfuzosin alan grupta seksüel fonksiyonlarda anlamlı düzelme olduğu tespit edilmiştir. Tamsulosin ve alfuzosin in sertleşme fonksiyonları üzerine olumlu etkileri arasında anlamlı fark saptanmamıştır. 51 Erektil disfonksiyon nedeniyle penil protez takılan hastalardan elde edilen korpus kavernozum örneklerinde fenilefrin ile sağlanan kontraksiyonların doksazo- TABLO 1: Alfa blokerler ve seksüel fonksiyonlara etkileri 46,51 Libido Azalması (%) Erektil Disfonksiyon (%) Ejakülatör Disfonksiyon (%) Alfuzosin Doksazosin Tamsulosin Terazosin

6 SEKSÜEL FONKSİYONLAR VE BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ: NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ Faruk KÜÇÜKDURMAZ ve ark. sin ile inhibe edildiği ve korpus kavernozumda gevşeme sağlandığı bildirilmiştir. Çalışmanın önemli bulgularından biri fenilefrin ile elde edilen kontraksiyonlar alt üriner sistem obstrüksiyonu olan grupta %70 oranında daha güçlü olmaktadır. Bu sonuca göre AÜSS olan hastalarda korpus kavernozumun sempatik sisteme duyarlılığının arttığı söylenebilir. Bir diğer bulgu ise alfuzosin ile elde edilen relaksasyonların BPH sı olan grupta daha anlamlı bir şekilde gerçekleştiğinin bulunmasıdır. Buna göre α blokerlerin erektil disfonksiyona katkısı ED nin BPH komorbiditesi ile birlikte bulunduğunda anlamlı olabileceği düşünülebilir. 52 Alfa blokerler, erektil fonksiyonları iyileştirmekte, ancak bazı alfa blokerlerin ejakülasyon üzerine olumsuz etkileri bulunmaktadır. Mesane boynu ve uretradaki α reseptörlerin bloke olması ile retrograd ejakülasyon gelişebilmekte; veziküla seminalis ve vaz deferens teki α reseptörlerin bloke olması, sekresyon transportunu bozmaktadır. Ejakülat hacminin % 70 ini oluşturan v. seminalis teki α reseptörlerin blokajı, ejakülat hacminde azalmaya neden olabilmektedir. 53 Farmakolojik selektivitenin, klinik olarak AÜSS na etkinlik ve erektil kapasiteyi artırıcı etkilerde üstünlüğü belirgin değilken, ejakülasyona olan etkilerdeki farklılık fonksiyonel ve klinik genital selektivite olarak karşımıza çıkmaktadır. Terazosin, doksazosin ve alfuzosin ile ejakülatör disfonksiyon görülme sıklığı düşük oranda (%1) ve plasebo ile benzer bulunurken; selektif α 1a blokeri olan tamsulosin ile bu oran çok yüksek olarak saptanmıştır (%4.5-10) (Tablo 1). 54 Tamsulosin in sebep olduğu ejakülatör disfonksiyon, doza bağlı olarak değişmektedir. Günde 0.4 mg tamsulosin kullanımı ile % 8.4 olan ejakülasyon bozukluğu oranı, 0.8 mg tamsulosin kullanımı ile % 18.1 oranına yükselmektedir. 55 AÜSS lu hastalarda alfuzosin in seksüel parametrelere etkisini araştıran ve 3076 hastayı kapsayan bir çalışmada, bir yıl süren tedavi sonunda IPSS, DAN-PSSsex skor, ejakülat hacmi ve ejakülasyonda ağrı parametrelerine olumsuz etkinin aksine, parametrelerde istatiksel olarak anlamlı düzelme sağladığı tespit edilmiştir. Çalışmanın sonunda alfuzosin, ereksiyon rijiditesi skorunda 0.5, ejakülat miktarı skorunda 0.4, ağrılı ejakülasyon skorunda 0.4 iyileşme sağlamıştır (p< 0.001). 56 Tamsulosin kullanımı ile ejakülat hacminde 2.4 ml azalma bildirilen bir çalışmada (ABEJAC çalışması) alfuzosin in ejakülat hacmine etkisini anlamlı olmadığı ifade edilmiştir. Ejakülat hacminde %20 den fazla azalma, alfuzosin ile %21 oranında görülürken bu oran tamsulosin ile %90 ı bulmaktadır (Tablo 2). Komplet anejakülasyon, alfuzosin ile görülmezken, tamsulosin ile %35.4 oranında görülmektedir ve bunun ancak %11 i retrograd ejakülasyona bağlıdır. Bununla birlikte alfuzosin ve tamsulosin gruplarında post-ejakülat idrarda sperm konsantrasyonları arasında fark saptanmamıştır 57. Başka bir çalışmada 10 günlük ara ile verilen 5 er günlük tamsulosin 0.8mg, alfuzosin 10mg ve plasebonun semen parametrelerine etkisi araştırılmış, tamsulosin in diğer gruplara göre sperm konsantrasyonu, total sperm sayısı, semen viskozitesi, sperm motilite ve morfolojisini olumsuz yönde etkilediği saptanmıştır. 58 Bu sonuçlara göre α blokerlere bağlı ejakülat hacminde azalma ve sperm parametrelerindeki değişimin tamamıyla mesane boynu gevşemesi ve retrograd ejakülasyona bağlanamayacağı anlaşılmaktadır. 60 Tamsulosin in ejakülatör disfonksiyon yapma sıklığı ejakülasyonu kontrol eden periferik ve santral mekanizmalara etkisi ile açıklanmaktadır. Alfa 1a reseptörlerine yüksek afinite gösteren tamsulosin bu reseptörlerden zengin olan seminal veziküllerde blokaj sağlayarak v. seminalis kontraksiyonlarını azaltır. Tamsulosin in etkisi prostat ve v.seminalise göre daha yüksek oranda alfa1-a reseptörü içeren vaz deferens düzeyinde de belirgindir. Kontraksiyon stimülasyonu modelinde tamsulosin in, vas deferens kontraksiyonlarını antagonize ederek kasılma ritmini bozduğu saptanmıştır. 60 TABLO 2: Alfuzosin ve Tamsulosin in ejakülat hacmine etkisi. 57 Alfuzosin Tamsulosin Plasebo Ejakülat hacminde değişim (ml) + 0.3a,b -2.4c +0.4 Ejakülat hacminde %20 den fazla azalma (%) 21a,b 90c 12.5 a Alfuzosin-Plasebo P=NS, b Alfuzosin-Tamsulosin P<0.0001, c Tamsulosin-Plasebo P<

7 Faruk KÜÇÜKDURMAZ ve ark. SEKSÜEL FONKSİYONLAR VE BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ: NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ Yukarıda bahsedilen periferik mekanizmalara etkisinin yanında tamsulosin, ejakülasyonu kontrol eden santral mekanizmaları da bloke etmektedir. 5HT-1A ve D2 reseptörleri, ejakülasyonun santral kontrolünden sorumludurlar ve tamsulosin tarafından güçlü bir şekilde bloke edilirler. 61 Yapılan çalışmalarda tamsulosin in, 8- OH-DPAT (5-HT1A agonisti) ile indüklenen bulbospongioz kas kontraksiyonlarını D2 antagonist etkisi ile azaltırken, alfuzosin in bu etkiyi göstermediği saptanmıştır. 62 Sonuç olarak, tamsulosinin ejakülasyon üzerine olumsuz etkisi, ejakülasyonun santral mekanizmalarının yanında periferik mekanizmalarına da etkisi ile gerçekleşmektedir. FOSFODİESTERAZ TİP 5 İNHİBİTÖRLERİ VE ALT ÜRİNER SİSTEM SEMPTOMLARINA ETKİLERİ PDE5 inhibitörleri, esas olarak hipertansiyonu kontrol amacıyla geliştirilmiş ve penis ereksiyonundaki etkileri anlaşılarak erektil disfonksiyon tedavisinde çığır açmışlardır. PDE5 inhibitörleri korpus kavernozum düz kası ve damarlarda cgmp nin yıkımını önleyerek düz kaslarda relaksasyon, kan akımında artış ve penil ereksiyona sebep olurlar. PDE5 inhibitörleri, ED tedavisinin birinci basamak tedavisinde kullanılırlar. Günümüzde bu amaçla kullanılan PDE5 inhibtörleri Sildenafil, Tadalafil ve Vardenafil dir. BPH ve ED nin benzer epidemiyolojik ve patofizyolojik özelliklerinin anlaşılması ile tedavilerinin de birbirini etkileyebileceği düşünülmüş, alfa blokerlerin erektil fonksiyonlarına katkısının anlaşılmasından sonra PDE5 inhibitörlerinin BPH ya etkileri de araştırma konusu olmuştur. Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan PDE5 inhibitörlerinin BPH ya bağlı AÜSS na etkili olabileceğinin kanıtı, prostat ve mesane relaksasyonunda NO in etkili olması ve bu dokularda da korpus kavernozum düz kasındaki gibi PDE enzimlerinin bulunmasıdır. Yapılan klinik çalışmalarda PDE5 inhibitörlerinin AÜSS nin tedavisinde de etkili olduğu gösterilmiştir. Yaşları 45 ve üzerinde, IIEF skoru 25 ten küçük ve IPSS 12 den büyük olan 289 hastanın dahil edildiği bir çalışmada 189 hastaya 12 hafta boyunca sildenafil (ilk 2 hafta 50 mg daha sonra 100 mg) verilmiş ve plasebo ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmanın sonunda maksimum idrar hızında (Qmax) anlamlı bir değişim olmaksızın IPSS skoru sildenafil grubunda (-6.3) plaseboya göre (-1.9) anlamlı olarak iyileşmiştir (p< ). 63 Vardenafilin AÜSS na etkinliğinin değerlendirildiği çalışmada 8 hafta sonra toplam IPSS skorları sırasıyla Vardenafil (10mg, günde iki kez) grubunda -5.9, plaseboda ise -3.6 (p=0.0013), iritatif ve obstruktif semptom skorları ayrı ayrı değerlendirildiğinde sırasıyla vardenafil grubunda -2.7, -3.2; plaseboda ise -1.6 ve -1.9 olarak bildirilmiştir. (P=0.0017, P=0.0081) Ancak Qmax ve işeme sonrası rezidüel idrar miktarında iki grup arasında anlamlı değişiklik saptanmamıştır. 64 Tadalafilin AÜSS na etkinliğini araştıran bir başka plasebo kontrollü çalışmada 20mg Tadalafil in 12 hafta sonunda Qmax üzerinde anlamlı bir etki göstermediği ancak IPSS skorunda plaseboya göre iyileşme sağladığı bildirilmiştir (-7.1, -4.5, P<0.001). 65 Yapılan çalışmaların sonuçlarına göre BPH ve ED si olan hastalarda PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile AÜSS de düzelme sağlanmaktadır. Ancak bu düzelme Qmax ve PMR ölçümlerine yansımamaktadır. 1. Rosen RC, Giuliano F, Carson C. Sexual dysfunction and lower urinary tract symptoms(luts) associated with benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2005;47: Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: Results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: Smith general urology Rosen R, Altwein J, Boyle P, Kirby RS, Lukacs B, Meuleman E, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the KAYNAKLAR multinational survey of the aging male(msam- 7). Eur Urol 2003;44: Sciarra A. Lower urinary tract symptoms (LUTS) and sexual dysfunction(sd): New targets for new combination therapies? Eur Urol 2007;51: MacFarlane GJ, Botto H, Sagnier PP, Teillac P, Richard F, Boyle P. The relationship between sexual life and urinary condition in French community. J Clin Epidemiol 1996;10: Braun M, Wassmer G, Klotz T, et al: Epidemiology of erectile dysfunction: Results of the Cologne Male Survey. Int J Impotence Res 2000;12: Akkus E, Kadioglu A, Esen A, et al: Prevalence and correlates of erectile dysfunction in Turkey: a population-based study. Eur Urol 2002;41: Blanker MH, Bosch JL, Groeneveld FP,et al. Erectile and ejaculatory dysfunction in a community-based sample of men 50 to 78 years old: prevalence, concern, and relation to sexual activity. Urology 2001;57:

8 SEKSÜEL FONKSİYONLAR VE BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ: NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ Faruk KÜÇÜKDURMAZ ve ark. 10. Blanker MH, Bohnen AM, Groeneveld FP, et al. Correlates for erectile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men: a communitybased study. J Am Geriatr Soc 2001;49: Vallancien G, Emberton M, Harving N, van Moorselaar RJ. Sexual dysfunction in 1,274 Europen men suffering from lower urinary tract symptoms. J Urol 2003;169: McVary KT, Foley J, Bautista O et al. The association of lower urinary tract symptoms(luts) eith sexual dysfunction in men participating in a clinical trial of medical therapy for benign prostatic hyperplasia. J Urol 2003;169(Suppl.):322, A Azadzoi KM, Babayan RK, Kozlowski R, Siroky MB. Chronic ischemia increases prostatic smooth muscle contraction in the rabbit. J Urol 2003;170: Rees RW, Foxwell NA, Ralph DJ, et al. Y , A Rho-kinase inhibitor, inhibits proliferation and adrenergic contraction of prostatic smooth muscle cells. J Urol. 2003;170(6 Pt 1): McVary KT, McKenna KE. The relationship between erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms: epidemiological, clinical, and basic science evidence. Curr Urol Rep 2004; 5: Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitrite oxide release accounts fort he biological activity of endothelium- derived relaxing factor. Nature 1987;327: Andersson KE. Erectile physiological and pathophysiological pathways involved in erectile dysfunction. J Urol 2003;170 : S Bloch W, Klotz T, Loch C, et al. Distribution of nitric oxide synthase implies a regulation of circulation, smooth muscle tone, and secretory function in the human prostate by nitric oxide Prostate 1997;33: Podlasek C, Zelner DJ, McKenna KE. Morphological changes and altered NOS isoform distribution in the BB/WOR diabetic rat prostate. J Urol 2003; 169 (Suppl.): 285, A Felsen D, Dardashti K, Ostad M et al. Inducible nitrite oxide synthase promotes pathophysiological consequences of experimental bladder outlet obstruction. J Urol 2003;169: Fawcett L, Baxendale R, Stacey P et al. Molecular cloning and characterization of a distinct human phosphodiesterase gene family:pde11a. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97: Ückert S, Küthe A, Jonas U, Stief CG. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate. J Urol 2001;166 : Somlyo AP, SomlyoAV. Signal transduction by G- proteins, Rho-kinase and protein phosphotase to smooth muscle and non smooth muscle myosin II. J Physiol 2000; 522: Lindberg C, Nishtman D, Malmqvist UP, et al. Increased expression of RhoA in prostates of spontaneously hypertensive rats. J Urol. 2004;171 (Suppl.): 348, A Seko T, Ito M, Kureishi Y, et al. Activation of RhoA and inhibition of myosin phosphatase as important components in hypertension in vascular smooth muscle. Circ Res.2003; 92: Azadzoi KM, Tarcan T, Siroky MB, Krane RJ: Atherosclerosis-induced chronic ischemia causes bladder fibrosis and noncompliance in the rabbit. J Urol. 1999;161: Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365: Hammarsten J, Hogstedt B, Holthuis N, Mellstrom D. Components the metabolic syndrome- risk factors for the development of benign prostatic hyperplasia. Prostate Cancer Prostatic Dis 1998;1: Golomb E, Rosenzweig N, Eilam R, Abramovici A: Spontaneous hyperplasia of the ventral lobe of the prostate in aging genetically hypertensive rats. J Androl 2000;21: Persson K, Pandita RK, Spitsbergen JM, et al. Spinal and peripheral mechanisms contributing to hyperactive voiding in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol 1998;275: Behr-Roussel D, Chamiot-Cleric P, Bernabe J, et al. Erectile dysfunction in spontaneously hypertensive rats: pathophysiological mechanisms. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284: R McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, Gann P. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005; 174: Andersson K-E, Hedlund P, Alm P. Symphatetic pathways and adrenergic innervation of the penis. Int J Impot Res 2000;12: Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev 1995;75: Levin RM, Wein AJ. Adrenergic alpha receptors out-number beta receptors in human penile corpus cavernosum. Invest Urol 1980;18: Hieble JP, Bylund DB, Clarke DE, et al. International Union of Pharmacology. X. recommendations for nomenclature of a1-adrenoceptors: consensus update. Pharmacol Rev 1995;47: Nasu K, Moriyama N, Kawabe K, et al. Quantification and distribution of alpha 1-adrenoceptor subtype mrnas in human prostate: comparison of benign hypertrophied tissue and non-hypertrophied tissue. Br J Pharmacol. 1996;119: Schwinn DA, Michelotti GA. Alpha1-adrenergic receptors in the lower urinary tract and vascular bed: potential role for the alpha 1d subtype in filling symptoms and effects of ageing on vascular expression. BJU Int. 2000;85 (suppl 2): Walden PD, Gerardi C, Lepor H. Localisation and expression of the alpha 1a, alpha 1b and alpha 1d -adrenoceptors in hyperplastic and non-hyperplastic human prostate. J Urol 1999;161: Traish A, Kim NN, Goldstein I. Role of adrenergic receptors in erectile function. Int J Impot Res.2000;12(Suppl 1): S Traish AM, Netsuwan N, Daley J, et al. A heterogenic population of adrenergic receptor mediates contraction of corpus cavernosum smooth muscle to norepinephrine. J Urol 1995;153: Price DT, Schwinn DA, Kim JH, et al. Alpha-1 adrenergic receptor subtype mrna expression in human corpus cavernosum. J Urol 1993;149: 285A. 43. Goepel M, Krege S, Price DT, et al. Characterization of alpha-adrenoceptor subtypes in the corpus cavernosum of patients undergoing sex change surgery. J Urol 1999;162: Hisasue S, Japan S, Furuya R, et al. Ejaculatory disorder induced by alpha adrenergic receptor blockade is not retrograde ejaculation. J Urol 2005;173(Suppl): A Grimm RH, Grandits GA, Prineas RJ, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) Hypertension 1997;29(1 Pt 1): AUA Practice Guidelines Committee: AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia. Chapter 1: diagnosis and treatment recommendations. J Urol 2003;170: Kaplan S, Reis RB, Kohn IJ, et al. Combination therapy using oral alpha-blockers and intracavernosal injection in men with erectile dysfunction. Urology 1998;52: Yassin A, Diede H. Combination therapy: Alpha-1 adrenoceptor blockade and Tadalafil in BPH population. Int J Impot Res 2003;15(Suppl 6): S Kaplan SA, Gonzales RR, Te AE. Combination of Alfuzosin and Sildenafil is Superior to Monotherapy in Treating Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction. Eur Urol 2007;51:

9 Faruk KÜÇÜKDURMAZ ve ark. SEKSÜEL FONKSİYONLAR VE BENİGN PROSTAT HİPERPLAZİSİ: NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ 50. Mayoux E, Ramirez JF, Pouyet T, et al. Alfuzosin improves penile erection triggered by apomorphine in spontaneous hypertensive rats. Eur Urol 2004;45: Höfner K, Claes H, De Reijke TM, et al. European Tamsulosin Study Group: Tamsulosin 0.4 mg daily effect on sexual function with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999;36: Demir Ö, Murat N, Aslan G, et al. Effect of Doxazosin With and Without Rho-Kinase Inhibitor on Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle in the Presence of Bladder Outlet Obstruction. J Urol 2006;175: Mann T, Lutwak Mann C. Male reproductive function and semen. Berlin: Springer-Verlag, 1981; p: Buzelin JM, Delauche-Cavallier MC, Roth S, et al. Clinical uroselectivity: evidence from patients treated with slow-release alfuzosin for symptomatic benign prostatic obstruction. Br J Urol 1997;79: Narayan P, Lepor H. Long Term, open label phase III multicenter Study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Urology 2001;57: Van Moorselaar RJA, Hartung R, Emberton M, et al: Alfuzosin 10 mg daily improves sexual function in men with lower urinary tract symptoms and concommitant sexual dysfunction. BJU Int 2005;95: Hellstrom WJG, Sika SC. Effects of Acute Treatment With Tamsulosin Versus Alfuzosin on Ejaculatory Function in Normal Volunteers. J Urol 2006;176: Hellstrom WJG, Sikka SC. Alpha-blockers may adversely affect sperm parameters in healthy adult men, AUA 2006, Atlanta, Abstract Hellstrom WJ. Impact of BPH medical treatment on sexual function. Symposium; urogenital health: a new paradigm for male integrated core. Paper presented at: XXth Congress of the European Association of Urology; March 17, 2005; Istanbul, Turkey. 60. Tambaro S, Ruiu S, Dessi C, et al. Evaluation of tamsulosin and alfuzosin activity in the rat vas deferens: Relevance to ejaculation delays. J Pharmacol Exp Ther 2005;312: Pulito V, Li X, Varga SS, et al. An investigation of the uroselective properties of four novel alpha 1a-adrenergic receptor subtype-selective antagonists. J Pharmacol Exp Ther.2000; 294: Giuliano FA, Clément P, Denys P, et al. Comparison between tamsulosin and alfuzosin on the expulsion phase of ejaculation in rats. BJU Int.2006; 98: McVary KT, Kaufman J, Young JM, Tseng L- J. Sildenafil citrate improves erectile function: a randomised double-blind trial with openlabel extension. Int J Clin Pract 2007;61,11, Stief CG, Porst H, Neuser D, Beneke M, Ulbrich E. A randomised placebo-controlled study to assess the efficacy of twice- daily Vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, Auerbach SM, Wachs B, Young JM, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177: