İYİ HUYLU PROSTAT BÜYÜMELERİNDE KOMBİNASYON TEDAVİLERİ

Transkript

1 İYİ HUYLU PROSTAT BÜYÜMELERİNDE KOMBİNASYON TEDAVİLERİ DR.BİLAL GÜMÜŞ 2012-İZMİR TÜD-EÜŞ Büyümüş Prostatın 50 Yaş Üzerinde Görülme İnsidansı (US data) CAD and hyperlipidaemia Hypertension Type 2 diabetes Enlarged prostate Osteoarthritis Arrhythmias Cataracts GERD Bursitis Prostate cancer 2 Prevalence (%) Issa MM et al. Am J Manag Care 2006;12 (4 Suppl):S83 9 STATİK STATİK KOMPONENT HORMONAL DEĞİŞİKLİK PROSTAT KİTLESİNDE ARTIŞ DİNAMİK KOMPANENT MESANE,PROSTAT VE KAPSÜLDE DÜZ KAS TONUSUNDA DEĞİŞİMLER MESANE ÇIKIM OBSTRUKSİYONU ALT ÜRİNER SİSTEM SEMPTOMLARI SANTRAL-NÖRONAL KOMPONENT SANTRAL OTOMATİK NÖRONAL TONUS ARTMIŞ ALGILAMA ZORLUKLARI MESANE FONKSİYONLARINDA DEĞİŞİMLER 4 Yaşla Birlikte Alt Üriner Sistemdeki Değişiklikler Detrusor contractility Bladder capacity Qmax Obstruction Detrusor overactivity Post void residual volume Nocturia Madersbacher et al. Urology 1998;51:

2 % with event BPH Progresiftir (MTOPS data: placebo-tedavi edilmiş erkekler) TEDAVİ Progression* 4-pt. IPSS Fitzpatrick JM. BJU Int 2006;97 (Suppl 2):3 6 AUR BPH surgery Years from randomisation Palyatif ve radikal olmak üzere ikiye ayrılır. Konjesyon döneminde palyatif tedavilerden azçok fayda vardır. Mesela; oturma banyoları, sıcak buğular, sıcak lavmanlar,prostat masajları, diyatermi, röntgen tatbikleri ve hormon terapisinden fayda gören hastalar çoktur. Saim Erkun. İhtiyarlık ve Hastalıklar. İst. Üni. Yayınları,153;1947. Konservatif Tedavi Ameliyat endikasyonu bulunmayan erken vakalarda yapılır. Hedef prostatın konjesyone olmasını önlemek veya konjesyonu ortadan kaldırmaktır. Konstipasyon ve soğuktan korunma ön planda önemlidir. Magnesie barsak faaliyetlerini düzenler ve prostatı dekonjesyone eder.geceleri yatarken ortalama 1 kahve kaşığı miktarda verilir. İdrar şikayetleri azalıncaya kadar devam edilir. Androjen veya östrojen tedavisi yahut; Raveron, Depostat vb. ilaçlar tamamiyle tesirsizdir. Prof. Dr. Giyas Korkud Prof. Dr. Kenan Karabay Üroloji Ders Kitabı,553;1985. PROSTAT BÜYÜMESİNDE KULLANILAN CERRAHİ DIŞI TEDAVİ SEÇENEKLERİ.Konservatif tedavi.hormonal tedavi.5 alfa redüktaz inhibitörleri.alfa adrenerjik antagonistler.kombinasyon tedavileri.fitoterapi 2

3 İki Farklı Sınıftaki İlacın Farklı Etkileri Statik komponent Dinamik komponent PROSTAT İRİLEŞME SEMPTOMLARININ İKİ BÜYÜK KOMPONENTİ Faydanın Zirvesi 5areductase Alpha blokerler inhibitors Semptomların iyileşmesi/akım Semptomlarda hızlı iyileşme Kısa sürede semptomların ilerlemesinin önlenmesi Faydanın Zirvesi Semptomatik faydanın devamı Azalmış prostat volümü PV ndeki azalmanın devamı Süre AUR nedeniyle cerrahiye gitmede azalmış risk Süre 1. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46: Roehrborn C et al. J Urol 2008;179: Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5: BPH Tedavisi - Tarihçe Finasterid Predict Dutasteride Faz3-dutasteride COMBAT Alfa blokör PLES MTOPS Dutasteride yıllık VA-coop PREDİCT:Doxazosin+finasterid VA-coop :Finasterid+terozasin PLESS :Finasteride Veterans Administration Cooperative (VA COPP) **1996 Lepor H.ve Ark. N.Eng J Med. İlk randomize,çift kör,plasebo kontrolllü çalışma. Plasebo. Terazosin. Finasterid. Finasterid+Terazosin 1 yıl sonunda çalışma tamamlandı. Barkin J. Dove Med Press./2011 3

4 SONUÇ ÇALIŞMANIN EKSİĞİ ** Kısa dönem kombinasyon tedavisinin tek ajan kullanımına herhangi bir üstünlüğü yoktur. ** Prostat hacim olarak küçülüyor fakat parametrik bulgulara ve semptomlara yansımıyor. 1)Süre kısa (1 yıl) 2)30 cc prostat -- 5 ARI etkinliği 30 cc altı prostat volümlerinde gözükmüyor. LeparH. N Eng J Med 1996 PREDİCT (Prospective European Doxazosin and Combined Therapy) Doxazosin+Finasterid Kirby RS at al:urology/ cc Prostat volümlü BPH hastası yüzdesi az ve süre kısaydı. -- BPH progresyonunu önlemede ve tedavi sonuçlarını irdelemede tedavi süresi önemli bir faktördür. MTOPS (2003) (The Medical Treatment of Prostatic Symptoms) H.sayısı : 3047 erkek PSA : <4 Çalışma süresi: 5.5 yıl -Plasebo -Doxazosin -Doxazosin+Finasterid -Finasterid Mc Connel at all:n Eng J Med

5 Tarama Sonuçlar (MTOPS) : 1) %67 BPH progresyonunun (4.5 yıl sonra) 2) %66 Akut üriner retansiyon riskini 3) BPH için cerrahi tedavi insidansını İlaç AUA- IPSS Üriner retansiyon Doxazosin %45 %35 %3 Finasterid %30 %68 %64 Cerrahi tedavi 4) 5- ARI etkili olabilmesi için PV:30cc Mc Connel et al:n Eng J Med 2003 Kombine tedavi (Dox+fin) %66 %81 %67 Mc Connel at al:n Eng J Med 2003 COMBAT (The combination Avodart and Tamsulosin ) Siami P, Roehrborn C G et al.contemp Clin Trials 28,2007. Çalışmaya alınma kriterleri: 50yaş tpsa> 1.5 ng/ml BPH IPSS>12 PV>30cc Tek-kör Plasebo başlangıç CombAT çalışma dizaynı Çift-kör Tamsulosin 0.4 mg + dutasteride-matched placebo Dutasteride 0.5 mg + tamsulosin-matched placebo Emniyetli Takip Combination (dutasteride 0.5 mg + tamsulosin 0.4 mg) Tarama Tarama Başlangıç Takip A A (Tedavi sonu + Önces Her üç ayda bir kontrol 16 A ) i 20 Primer sonlanma IPSS AUR zamanı veya Cerrahi Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28:

6 Çalışmaya 4838 hasta dahil edildi - Ort yaş : PV :55 cc - t PSA :4.0 ng/ml - IPSS : Qmax : PVR :67.7 ml - Seksüel aktif :%73 COMBAT çalışmasının 2.yıl sonu değerlendirmeleri ve 4.yıl sonu değerlendirmeleri yapıldı BPH ile ilgili semptomların düzelmesinde, Qmax da monoterapiye göre üstündür. Orta şiddetli alt üriner sistem semptomlarında kombinasyon tedavisi tamsulosin veya dutasteride göre önemli derecede fayda sağlamaktadır.uygun süreli tedavide AUR ve BPH büyümesini engellemede istatistiksel olarak anlamlı derecede monoterapiye üstünlük vardır. CombAT ve MTOPS un Karşılaştırılması Tedavi Grubu CombAT 1 MTOPS 2 Dutasteride 0.5 mg monotherapy Tamsulosin 0.4 mg monotherapy Dutasteride and tamsulosin combination therapy n Location International US only Entry criteria Age PV (cc) PSA (ng/ml) IPSS Primary endpoints 2-year 4-year and Improvement in IPSS Reduction in risk of AUR or surgery Finasteride 5 mg monotherapy Doxazosin 4 or 8 mg monotherapy Finasteride and doxazosin combination therapy Placebo 50 None None Composite endpoint of BPH clinical progression 23 Kombinasyon Tedavisi (Hormon+alfa blokör) 4.yılın sonunda ; prostatın volüm olarak azalması ve BPH bağlı orta şiddetli alt üriner sistem semptomlarının gerilemesinde kombinasyon tedavisinin (Dutasterid +tamsulosin) verileri bu ilaçların kullanımını destekler niteliktedir. Roehrborn CG et al Eur. Urol Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28: ; 2. McConnell JD et al. NEJM 2003;349:

7 Percent of patients Kombinasyon Tedavi Top.AUR Veya BHP cerrahi AUR CERRAHİ BPH Klinik progresyonu %4.2 %2.2 %2.4 %12.6 Dutasterid %5.2 %2.7 %3.5 %17.8 Tamsulosin %11.9 %6.8 %7.8 %21.5 Roehrborn CG et al Eur. Urol-2010 Kombinasyon Tedavisi BPH da cerrahiyi ve AUR a girme zamanını geciktirmektedir Combination Dutasteride Tamsulosin Time (months) Combination Cumulative no. of events No. at risk Dutasteride Cumulative no. of events No. at risk Tamsulosin Cumulative no. of events No. 26 at risk 8 months Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57: p <0.001 (combination vs. tamsulosin) Sonuç Alfa blokerlerin etkisi semptomlar üzerinde daha hızlıdır. Semptom kontrolü uzun dönemde monoterapiye göre kombinasyon tedavisi daha iyidir. Hasta tabanlı yaşam kalitesi sonuçları monoterapiye göre kombinasyon tedavisinde daha tatmin edicidir. Tek başına alfa blokör tedavisine karşılık kombinasyon tedavisi AUR riskini ve BPH ile ilgili cerrahiyi önemli ölçüde azaltmaktadır. Tedavi süresince emniyet profili güvenlidir. Diğer Kombinasyon Tedavileri 1) Phosphodiesterase Type 5 inhibitörleri+alfa blokörler 2) Alfa blokör+antikolinerjik ilaçlar Solomonca Martinez et al:eur. Urol/2011 Lee YJ et al: J And /2011 7

8 PDE5 İNHİBİTÖRLERİ PDE5 İnh. -Sildenafil -Tadalafil Qmax,PVR -Vardenafil -UK Semptomlarda ; IPSS skorlarında plaseboya göre üstünlük IIEF skorlarında düzelme Değişim Yok PDE5 İnhibitörü+alfa blokör 1)Alfuzosin+ Sildenafil 2)Alfuzosin + Tadalafil 3)Tamsulosin+Tadalafil Sildenafil 4)Alfa adrenerjik blokör + Udenafil Kaplin SA et al Eur.Urol/2008 Liguori G et al J Sex. Med/2009 Bechora A et al J Sex Med/2008 Tuncel A et al WJ Urol/2010 Chung BH et al Int J lmpots Res/2009 ALFUZOSİN 10MG SİLDENAFİL 25MG Alfuzosin+Sildenafil IPSS (Ted.öncesi) IPSS (Ted.sonrası) Qmax % değişmedi. Alfuzosin 10mg+Sildenafil 25mg YE: Baş dönmesi+gis yakınmaları en sıktır. KOMBİNASY ON %21 P<0.05 Günlük 25mg sildenafil+10 mg alfuzosin Kaplan SA et al Eur Urol/2008 8

9 Alfuzosin 10mg+ Tadalafil20mg Alfuzosin 10mg günlük, Tadalafil 20mg gün aşırı verildi.(12 hf) Qmax IPSS ALFUZOSİN 10MG %22 %27 TADALAFİL 20MG %10 %8 * Tamsulosin+ Tadalafil Bechora ve Ark deki çalışmalarında Qmax ve PVR üzerinde etkili olduğunu * Tuncel A. ve Ark daki çalışmalarda ise Tamsulosin+ Sildenafilin tek başına Tamsulosin monoterapisinden üstün olduğunu rapor ettiler. KOMBİNE TED. %29.6 %42 p<0.05 Liguari G et al J Sex Med/2009 Alfa adrenerjik blokör+udenafil Bu çalışma;açık,prospektif,kontrol grubu olmayan bir çalışmadır. Yazarlar çalışma sonunda Udenafil+alfa adrenerjik blokörlerin LUTS ve ED semptomlarında iyileşme olduğu yorumlarında bulunmuşlardır. Chung BH et al Int. J Impot Res/2009 SONUÇ Alfa adrenerjik blokör+pde5 inhibitör tedavisi ; - Akım ve üriner semptomlarda iyileşme yapmakta - Bu iyileşme ürodinamik ve akım ölçümleri olarak etkilenmiyor. -Daha ileri somut veriler içeren çalışmalara gerek var. 9

10 İŞEME SEMPTOMLARI LUTS İŞEME VE DEPOLAMA SEMPTOMLARI ALFA1 ADRENERJİK RES.BLOKÖRÜ ALFA1 ADRENERJİK RES.BLOKÖRLERİ+ ANTİMUSKARİNİK AJAN 4-6 HF. SONRA DEPOLAMA SEMPTOMLARI ANTİMUSKARİNİK AJAN Chapple C. Can Urol. Assoc J/2011 LUTS lu erkeklerde mesane depolama sorunları yüksek prevelanstadır. Tek başlarına alfa blokörlerle tedavi yeterli değildir. Antimuskarinik ilaçların verilmemesindeki korku da AUR dur. Çalışmaların gösterdiği ise antimuskarinik ilaçlar AUR riskini büyük ölçüde artırmamaktadırlar. Wasson JH et al NESM/1995 Novara G et al :Eur Urol/2006 Doxazosin+Tolterodine TIMES ÇALIŞMASI 144 BOO hasta 4 mg Doxazosin 2 mg Tolterodine 2x1 3 ay 3 ay Doxazosinle %35 semptomatik iyileşme Dox+Tol %79 semptomatik iyileşme AUR % 3.3 (sadece iki hastada) 879 hasta LUTS + AAM -Tamsulosin +Tolterodine -Kombinasyon tdv: %80 -Tamsulosin:%71 -Tolterodine:%65 -AUR :%1 3 ay Lee JY et al BJU Int/2004 Kaplan SA et al JAMA /

11 ADAM ÇALIŞMASI Alfa blokör + Tolterodine 652 hasta çalışmaya dahil ediliyor. 3 ay sonunda; Pollaküri semptomunda, urgency, nokturi, IPSS, AAM semptom skalasında anlamlı iyileşme AUR %1.8 SONUÇ Alfa blokör+antimuskarinik ajan ile tedavi;işeme semptomları ve ısrarlı depolama semptomları olan erkek hastalarda uygun ve geçerli bir tedavidir. Chapple C et all Eur. Urol/2009 Kombinasyon tedavisinin yan etkileri? - Hipotansiyon - Baş dönmesi - Erektil disfonksiyon - Azalmış libido - Anormal ejekulasyon - Alerjik reaksiyonlar SONUÇ Uygun vakalarda kombinasyon tedavi monoterapiye göre daha iyidir. Alt üriner sistem semptomlarında akım hızında, PVR de anlamlı iyileşmelere neden olmaktadır. AUR riskini ve BPH progresyonunu azaltıcı etkileri vardır. PDE5 inh ile tedavide yeni çalışmalara ihtiyaç vardır Aşırı aktif mesane bulgularının eşlik ettiği alt üriner sistem semptomlarında AUR riskini arttırmadan güvenle kullanılabilr. Mc Cannel et al/n Eug J Med

12 TEŞEKKÜRLER 12