Nar n (Punica granatum) terapötik etkileri. Summary

Transkript

1 Review Türk Aile Hek Derg 2010; 14(3): doi: /tahd Nar n (Punica granatum) terapötik etkileri Therapeutic use of pomegranate (Punica granatum) Bedriniam Y lmaz 1, Coflkun Usta 1 Özet Summary Punicaceae ailesinin önemli bir üyesi olan nar; (Punica granatum) antik dönemden beri tan nan, mistik özelliklere sahip, di erlerinden oldukça farkl bir meyvedir. Nar, binlerce y ld r farkl kültürler taraf ndan oldukça yayg n olarak kullan lan, herhangi bir ciddi yan etkisi olmayan ve toplum taraf nda oldukça güvenli kabul edilen bir bitkidir. Nar a ac özellikle de meyvesi halk hekimli inde yeri olan, medikal de eri keflfedilmesi gereken bir fitokimyasal kaynakt r. Nar a ac ve meyvesi, de iflik ilgi çekici farmakolojik etkilere sahip anatomik bölümlerden oluflur; çekirdek, nar suyu, kabuk, yaprak, çiçek, a aç kabu u ve kök. Nar suyu ve meyve kabu u güçlü antioksidan etki gösterir, nar suyu, kabu u ve ya zay f östrejenik etkilidir. Nar suyu, kabu u ve ya n n tümör hücre ço almas, döngüsü, invazyonu ve anjiogenez ile etkileflerek antikanser aktivite gösterdi i kan tlanm flt r. nsan ve hayvan çal flmalar, nar n antiaterojenik, antioksidan, antikanserojenik ve antiinflamatuvar etkilerini göstermifltir. Kanser, kardiyovasküler hastal klar, diyabet ve ultraviyolenin zararl etkilerinden koruyucu olarak kullan labilme potansiyeli vard r. n vitro ve in vivo hayvan modellerinde artan say da deney, nar n, kanser tedavisinde etkili oldu unu kan tlamaktad r. Günümüzde, nar ekstrelerinin terapötik kullan mlar yla iliflkili birçok çal flma sürdürülmektedir. Anahtar sözcükler: Nar, terapötik kullan m, Punica granatum. The pomegranate, Punica granatum L., an ancient, mystical, and highly distinctive fruit, is the predominant member of two species comprising the Punicaceae family. The pomegranate has been widely consumed in many different cultures for thousands of years, largely without incidents, and thus is considered generally safe by the general public. The pomegranate tree, Punica granatum, especially its fruit, possesses a vast ethnomedical history and represents a phytochemical reservoir of heuristic medicinal value. The tree/fruit can be divided into several anatomical compartments: seed, juice, peel, leaf, flower, bark, and roots, each of which has interesting pharmacologic activity. Juice and peels, for example, possess potent antioxidant properties, while juice, peel and oil are all weakly estrogenic. However, the use of juice, peel and oil have also been shown to possess anticancer activities, including interference with tumor cell proliferation, cell cycle, invasion and angiogenesis. In the human and animal studies, pomegranate has been shown to exert significant antiatherogenic, antioxidant, anticarcinogenic and anti-inflammatory effects. It is possible to use pomegranate in the prevention of cancer, cardiovascular disease, diabetes and ultraviolet radiationinduced skin damage. Increasing body of evidence has underscored the cancer preventive efficacy of pomegranate both in vitro and in vivo animal models. Currently, numerous clinical trials are in progress exploring the therapeutic potential of pomegranate extracts. Key words: Punica granatum, therapeutic use, pomegranate. Punicaceae ailesinin önemli bir üyesi olan nar; Punica granatum, di er meyvelerden oldukça farkl, antik ça dan beri tan nan, mistik özelliklere sahip bir meyvedir. Birçok din kitab nda üretkenlik, bolluk ve flans simgesidir. Nar antik ça larda de iflik hastal klara flifa olarak kullan lm flt r. Ayurveda t bb nda eczane bitki olarak an lan nar, eski dönemlerde aft, diyare, ülser, parazitoz tedavisinde ve kuvvet verici olarak kullan lm flt r. Hindistan 146 1) Akdeniz Üniversitesi T p Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dal, Araflt rma Görevlisi, Antalya 2) Akdeniz Üniversitesi T p Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dal, Prof. Dr., Antalya 2010 Yay n haklar Türkiye Aile Hekimli i Uzmanl k Derne i (TAHUD)'a aittir. Her hakk sakl d r. Deomed Medikal Yay nc l k taraf ndan yay mlanmaktad r. Copyright 2010 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, Istanbul.

2 ve Ortado uda antidiyabetik olarak kullan ld n gösteren kan tlar vard r. Literatürde son y llarda nar n tedavideki yeri üzerine yay nlar artmaktad r. Nar n genifl potansiyel terapötik etkileri aras nda kanser, kalp-damar hastal klar, diyabet, difl eti hastal klar ve morötesi fl nlar ndan koruma say labilir. Di er olas tedavi alanlar infantil beyin iskemisi, Alzheimer hastal, artrit ve obezitedir. 1 Nar Meyvesinin çeri i Nar 3 bölümden oluflur: Tohum (a rl n %3 ü), suyu (a rl n %30 u) ve kabuk. Son y llarda nar bileflenlerinin ve farmakolojik etki mekanizmalar n n tan mlanmas nda önemli ilerlemeler sa lanm flt r. Nar n, meyvesinin, kabu unun, kökünün ve yapraklar n n terapötik özellikleri de iflik çal flmalarda bildirilmifltir. 2 Nar baz fenolik bileflikler aç s ndan oldukça zengindir, flavonoidler (antosiyaninler, kateflinler ve di er kompleks flavonoidler), taninler (punikalin, punisik asid, punikalagin, gallagik asid, ellagik asid) içerir 3 (fiekil 1 ve 2). Nar tohumu fleker, doymam fl çoklu ya asidi, vitamin, polisakarid, polifenoller ve minerallerden zengindir. Nar ya %80 oran nda 18 karbonlu punisik asid, fitoöstrojen ve östron içerir. Nar suyu antioksidan polifenolleri bol miktarda bar nd r r 4 (Tablo 1). Nar Meyvesinin Biyokimyas ve Farmakokineti i Nar suyundaki fenolik bilefliklerin; antosiyaninlerin, emildi i h zla di er bilefliklere metabolize oldu u in vitro saptanm flt r. 5 Nara antioksidan özelli ini suyundaki polifenol ve punikalaginler verir. 6 Nar n emilimi ve biyoyararlan m na iliflkin bilgiler insanda yap lan üç çal flma fiekil 1. Ellagik asidin kimyasal formülü. ve bir olgu çal flmas ndan elde edilmifltir. Olgu çal flmas nda, deneklere 180 ml nar suyu verildikten bir saat sonra plazma ellagik asid düzeyinin 31.9 ng/ml, plazma klirensinin 4 saat oldu u saptanm flt r. Bu veri, insanda nar suyu tüketimi sonras nda ellagik asidin emiliminin ilk do rudan kan t d r. Ayn araflt rma grubunun 18 sa l kl gönüllüyü kapsayan çal flmas da, benzer flekilde, ellagitaninlerin h zl bir emilim ve plazma klirensine sahip oldu- unu do rulam fl, nar suyu içilmesini izleyen 48 saatte idrarda metaboliti ürolitin in bulundu u gösterilerek nar n fiekil 2. Punisik asidin kimyasal formülü. Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 14 Say

3 etkisinin uzun süreli oldu u kan tlanm flt r. Bir di er klinik çal flmada 6 sa l kl kifliye 5 gün boyunca 4.37 g/l punikalagin ve 0.49 g/l antosiyanin içeren 1litre nar suyu içirilmifl ve plazmada ürolitin A, ürolitin B ile tan mlanmam fl üçüncü bir minör metabolit saptanm flt r. 24 saatlik idrarda, plazmadaki 3 metobolitin yan s ra bunlar n 3 aglikon metaboliti de bulunmufl, böylece metabolit say s 6 ya ulaflm flt r. Metabolitlerin idrarla maksimum at l m h z 3-4 gündür. Nar suyunun, ürolitin A ve B metobolitleri oldukça önemlidir çünkü uzun süreli antioksidan etkiden sorumlu olduklar düflünülür. 7 Baflka bir çal flmada, 11 sa l kl erkek ve kad na üç gün süreyle polifenol ve antioksidan içermeyen, mg punikalagin, 21.6 mg ellagik asid içeren nar ektresi 800 mg l k kapsül fleklinde verilmifl, plazmadaki bir saat sonraki ellagik asid Cmaks ve Tmaks de erleri (olgu sunumundakine yak n) 33.8±12.7 ng/ml bulunmufltur. Nar Meyvesinin Terapötik Etki Mekanizmalar Nar, de iflik mekanizmalarla çok say da terapötik yarar sa lamas na karfl n birçok araflt rmac antioksidan, antikarsinojen ve antiinflamatuvar özelliklere odaklanm flt r. Antioksidan Etkileri Nar suyundaki temel antioksidan polifenoller, ellagitaninler ve antosiyaninlerdir. 6 Antioksidan etkinin %92 sinden sorumlu ellagitaninler meyvenin kabuk ve özünde bol miktarda bulunur. Punikalaginler meyvedeki temel ellagitanindir ve in vivo olarak ellagik asid ve di er küçük polifenollere parçalan rlar. 8 Nar n s k lmas yla elde edilen nar suyu, yüksek miktarda suda çözünebilen punikalagin içerir, ve saklama koflullar na ba l olarak bu düzeyi uzun süre koruyabilir. 6,9 180 ml nar suyu 25 mg ellagik asid içerir, içildikten 1 saat sonra plazmadaki konsantrasyonu 32 ng/ml dir, 1 saat içinde bütün vücut s v - lar nda saptan r, 4 saat içinde h zla at l r. 8,10 Bu polifenollerden oldukça stabil olan ellagik asid biyomarker olarak kabul edilir. 11 Nar suyunun ve çekirdek ekstrelerinin, k rm z üzüm ve yeflil çaydan 2-3 kat fazla antioksidan etki gösterdi i in vitro kan tlanm flt r. Hayvan çal flmalar nda nar ekstrelerinin serbest oksijen radikallerini uzaklaflt rd, makrofajlardaki oksidatif stresi ve lipid peroksidasyonunu azaltt, yafll insanlarda plazma antioksidan kapasitesini art rd gösterilmifltir. Karbontetraklorür ile karaci er hasar oluflturulmufl s çanlar kontrol grubu ile karfl laflt ran farkl çal flmalarda, nar kabu u ektresi ile önceden tedavi edilen karaci er hasarl deneklerde, lipid peroksidasyonunun %54 oran nda azald gösterilmifltir. nsan araflt rmalar nda nar özünün antioksidan kapasitesinin, elma özünden daha fazla oldu u saptanm flt r. Guo ve arkadafllar, sa l kl yafll deneklere 4 hafta boyunca günde 250 ml nar suyu verildi inde, plazman n antioksidan kapasitesinin 1.33 mmol den 1.46 mmol e ç kt n, elma suyunun ise anlaml bir art fla yol açmad - n saptam fllard r. Elma suyu içen deneklerle karfl laflt - r ld nda nar suyu içenlerde, inflamatuvar hastal klarda oksidan/antioksidan bariyeri bozulmas n n belirteci plazma karbonil içeri inde anlaml bir azalma gösterilmifltir. Gruplar aras nda plazma vitamin E, askorbik asid ve azalm fl glutatyon de erlerinde anlaml bir farkl l k bulunmam fl, bu etkiden nar fenollerinin sorumlu olaca sonucuna var lm flt r. Tablo 1. Nar bileflenlerinin içeri i Nar n bölümleri Nar suyu Nar ya Nar kabu u Nar yapra Nar çiçe i Nar a ac kökü ve kabu u çeri i Antosiyanin, glukoz, askorbik asid, ellagik asid, gallik asid, kateflin, aminoasidler, demir, minerallar %95 punisik asid, ellegik asid, diger ya asidleri, steroller Fenolik punikalaginler, gallic asid, kateflinler, flavonoller, antosiyanidinler Taninler, flavon glikozidler Gallik asid, ursolik asid Ellagitaninler, piperidin alkoloidleri 148 Y lmaz B, Usta C Nar n (Punica granatum) terapötik etkileri

4 Antikarsinogen Etkileri Farkl prostat kanser hücre kültürlerindeki in vitro deneyler de iflik nar ekstrelerinin (meyve suyu, tohum ya, kabu u) prostat kanser hücrelerinin yay lmas n, ço almas n ve tümörün büyümesini güçlü bir flekilde bask lad - n göstermifltir. Bu çal flmalar, meyvenin de iflik bölümlerinin ekstrelerinin birlikte kullan m n n, tek bir ekstreden daha etkili oldu unu da göstermifltir. Hayvan deneyleri, nar n potansiyel antikanser etki mekanizmas n da ortaya ç karm flt r. Farelere prostat kanseri PC-3 hücre soyu yerlefltirilerek yap lan iki çal flmada, nar ekstresinin hücre büyümesini bask lad, düzenleyici proteinleri modüle ederek apoptozu uyard gösterilmifltir. n vitro deneylerde hastalar n plazma ve serum prostat kanseri hücresi say lar nda anlaml azalma, apoptoziste anlaml art fl gösterilmifltir. Nardaki polifenollerin al nmas yla, nitrik oksidin zararl etkilerinden korunma ve PSA de erlerindeki azalma aras nda anlaml bir iliflki görülmüfltür. Nar, prostat kanserinde antiproliferatif, apoptotik, antioksidan ve olas l kla antiinflamatuvar etki göstermektedir. Anti-inflamatuar Etki Mekanizmas Nar suyunun nitrik oksidin oksidatif y k m n önleyerek antioksidan ve antiinflamatuvar etkileri destekledi i gösterilmifltir. 12 n vitro deneylerde so uk bask ile elde edilen nar tohumu ya n n siklooksijenaz ve lipooksijenaz enzimlerini bask lad gösterilmifltir. Di er bir in vitro çal flmada nar meyve ekstresinin osteoartritik eklemde yüksek düzeyde bulunan ve hücred fl eklem matriksinin yap m ve y k m nda rol oynayan kolajenaz enzimlerinin alt grubu matriks metalloproteinazlar n belirgin flekilde bask lad gösterilmifltir. nsan femuru osteoartrit kondrositlerinin nar ekstresiyle önceden tedavisiyle interlökin-1 ile uyar lm fl proteoglikan n y k m, hücresel düzeyde matriks metaloproteinazlar n n yap m ve mitojenle-aktive edilen protein kinazlar n (matriks metalloproteinazlar n n yap m nda rol oynayan sinyal transdüksiyon molekülleri) fosforilasyonu ve aktivasyonu bask lanm flt r. Osteoartrit kondrosit kültürlerinde nar ekstresinin kolajen y k m n önledi i, belki de osteartritli hastalarda eklem y k m n n bask lanabilece i gösterilmifltir. Ancak nar n anti-inflamatuvar etkileri henüz klinik çal flmalarla gösterilememifltir. 11 Di er Etkileri Hiperlipemili tip 2 diyabetiklerdeki bir pilot çal flma, yo unlaflt r lm fl nar suyunun, kolesterol emilimini azaltt, kolesterolün d flk ile at l m n art rd, kolesterol metabolizmas nda rol oynayan enzimlere yararl etkiler gösterdi i bulunmufltur. Ayn çal flmada, total ve LDL kolesterol düzeyinde anlaml azalma ile birlikte total/hdl ve LDL/HDL kolesterol oran nda düzelme sa lanm flt r. Hipertansiyonlu hastalarda nar suyunun serum anjiyotensin dönüfltürücü enzim (ACE) aktivitesini bask lad gösterilmifltir. Böylece sistolik kan bas nc n düflüren ve kalp-damar hastal klar na karfl potansiyel bir koruyucu etki söz konusudur. Hayvan çal flmalar nda nar ekstrelerinin insülin duyarl l n düzeltip, glukozidaz bask layarak sükrozun glükoza dönüflümünü azaltt, hücrelerinin rejenerasyonu ile kan flekerini düflürdü ü bulunmufltur. Klinik Uygulamalar Prostat Kanseri ABD ve di er Bat ülkelerinde erkeklerde en fazla ölüme yol açan ikinci kanser türü prostat kanseridir. n vitro çal flmalarda, nar meyvesi ekstrelerinin prostat kanseri hücrelerinin büyümesini bask lad, oldukça agresif olan PC-3 prostat kanseri hücreleri de dahil olmak üzere, çeflitli primer prostat kanseri hücrelerinin apoptozunu uyard -, PC-3 hücrelerinin yay l m potansiyelini bask lad ve DU-145 prostat kanser hücrelerinin ço almas n yavafllatt gösterilmifltir. Malik ve arkadafllar, nar ekstresinin, PC-3 prostat kanser hücre soyunda, hücre büyümesini doza ba ml olarak ( μg/ml 48 saat) bask lad n göstermifllerdir. Nar suyunun, Bax/Bcl-2 oran n artt r p hücreyi apoptoza yönelterek kanser hücresini bask lad ileri sürülmektedir. Apoptoza neden olan di er bir mekanizma, kanser hücresinin ço alma faz G1-S evresinde durdurulmas ve apoptotik sürecin ifllemesidir. Burada hücre ço almas nda rol oynayan siklin D ve E nin siklin kinaz bask lay c lar n n etkisi söz konusudur. 13 Lansky ve arkadafllar, eflit miktarlarda bir araya getirdikleri nar bileflenlerinin DU-145 prostat kanser hücrelerinin matrikse yay lmas n %99 oran nda bask lad n göstermifllerdir. Nar ya ya da suyu ekstreleri tek bafl na verildi inde hücre invazyonu- Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 14 Say

5 nu %60, birlikte verildi inde %90 bask lamaktad r. 14 Farelerde, nar kabu u ektresinin prostat tümörü büyümesini engelledi i ve PSA düzeylerini azaltt gösterilmifltir. 15 Ayn araflt rmac lar, yineleyen prostat kanserli, yüksek PSA l erkeklerde iki aflamal bir faz II klinik araflt rma yürüttüler. Önceden cerrahi ifllem ya da radyoterapi gören ve yüksek PSA l hormon terapisi görmemifl, metastaz olmayan gruba toplam 8 ons nar suyu (570 mg total polifenol gallik asid eflde eri) bafllanarak PSA düzeyi, serum lipid peroksidasyonu ve nitrik oksid düzeyi, prostat kanseri hücresinde ço alma ve apoptoz indüksiyonuna bak lm flt r. Hastalar n %35 inde PSA düzeyi düflmüfl, 46 hastan n 4 ünde (%8.7) nesnel yan t ölçütü ve PSA düzeyinin %50 den fazla azald görülmüfltür. Hastalar n serum oksidatif stresleri ortalama %40 azalm fl, buna serum lipid peroksidasyonunda anlaml azalmalar efllik etmifltir. 9 ay sonra bazal PSA de erleri ile anlaml korelasyon gösteren nitrik oksid serum metabolitleri ölçülmüfl, ortalama %23 art fl saptanm flt r. Çal flman n 9. ay nda hücre büyümesinin hastalar n %84 ünde %12 azald saptanm flt r. Hastalar n %75'inde apoptoz ortalama %17.5 artm flt r. Bu çal flma nar ve bileflenlerinin özellikle tekrarlayan yüksek PSA düzeyli prostat kanserinin tedavisinde umut verici oldu una iflaret etmektedir; faz III çal flmalar halen sürmektedir. 16 Di er Kanser Türleri Nar ekstrelerinin çeflitli kanser hücre kültürlerindeki etkileri in vitro araflt r lm flt r. Punikalagin, ellagik asit, nar tanninleri ve nar suyunun çeflitli hücre kültürlerindeki etkilerini araflt ran bir çal flmada hücre say lar n n azald saptanm flt r. 17 HT-29 kolon kanseri hücrelerinde nar tanninleri veya konsantre nar punikalaginleriyle kanserde olumlu etkiler elde edilmifltir. Bu etkiler nar n antiinflamatuvar ve antikarsinojen aktivitesinin birlikte olumlu etki yarataca n ortaya koymaktad r. 18 Nar bileflenlerinin, meme kanseri hücre kültürlerinde damar oluflumunu, tümör büyümesini, hücre ço almas n ve invazyon yetene ini etkin bir flekilde bask lad, apoptozu indükledi i gösterilmifltir Özellikle nardaki polifenollerin aromataz enzimini bask layarak aktif öströjen biyosentezini bloke etti i, baz meme kanseri hücre soylar nda yararl etkilerinin oldu u saptanm flt r. 19 Mayalanm fl nar suyunun taze nar suyuna oranla daha fazla etkili oldu u gösterilmifltir. Ayn flekilde nar ya n n da mayalanm fl nar suyundan daha etkili oldu u saptanm flt r. 21,22 nsan akci er karsinom hücrelerinde nar ektresinin doza ba ml bir flekilde kanser hücresi yaflam süresini azaltt gösterilmifltir. 23 Baflka bir çal flmada, içme suyuna nar ekstresi kat lan farelerin yaln zca karsinojen alan grupla karfl laflt r ld nda akci er tümörlerinin daha iyi seyretti i görülmüfltür. Bu çal flmada, nar n de iflik kanserlerde rol oynayan MAPK, PI3K/AKT ve NFκB sinyal yola n belirgin bir flekilde bask lad da gösterilmifltir. 24 Bu çal flmalardan, nar n, ileride, akci er kanserinin tedavisinde kullan labilece i sonucuna var lmaktad r. Farelerde, nar meyve ektresinin akci er ve deri kanseri modellerinde tümör oluflumunu bask lad saptanm flt r. Çekirdek ya nda temel olarak bulunan punisik asid ve trienoik asid çok düflük dozlarda dahi antikarsinojen özelli e sahiptir. Akci er kanseri araflt rmas nda farelere a zdan verilen nar ektresinin akci er tümörü büyümesinde anlaml azalmaya neden oldu u saptanm flt r. Nar bileflenlerinin günefl fl nlar ndaki morötesi A ve B nin zararl etkilerine karfl koruyucu oldu unu gösteren çal flmalar vard r. 25,26 Deri kanseri oluflturulmufl farelerde topikal nar ektresi uygulamas n n deri tümörü ve cilt kanseri insidans n önemli ölçüde azaltt saptanm flt r; bu etkiden inflamasyon (COX-2, MAPKs, NFκB) ve tümör proliferasyon belirteci ornitin dekarboksilaz n bask lanmas n n sorumlu oldu u düflünülmektedir. 3,27,28 HL-60 insan lösemi hücre kültürlerinde hücresel farkl laflmay düzenledi i ve ço almay bask lad do rulanm fl, flavonoidden zengin nar ekstrelerinin hücre farkl laflmas üzerine benzer etki gösterdi i bilinse de, çal flmada, bu etkide baflka bir mekanizman n rol oynayabilece i ileri sürülmektedir. Ateroskleroz Ateroskleroz atardamar duvar nda oksidatif stres ve bir seri inflamatuvar olay n rol oynad dejeneratif bir hastal kt r. 29 n vitro insan ve hayvan çal flmalar nda çeflitli nar bileflenlerinin aterosklerozu önleyici ve azalt c etkisi araflt r lm flt r. Endotel fonksiyonu ve NO biyokimyas konusunda en önemli araflt rmac lardan Louis J. Ignarro nar suyu ve di er meyve sular n n endotel fonksiyonu üzerine etkilerini araflt rm fllard r. Üzüm ya da yaban 150 Y lmaz B, Usta C Nar n (Punica granatum) terapötik etkileri

6 mersini ile karfl laflt r ld nda daha yüksek antosiyanin flavonoidleri ve yüksek total flavonoid içeren nar suyunun, oldukça düflük konsantrasyonlarda dahi antioksidan kapasiteye sahip oldu u bulunmufltur. S çan aortu düz kas hücrelerinde nar suyunun nitrik oksid sentetaz (enos) yap m n etkilemeksizin nitrik oksidin antiproliferatif etkisini art rd ve nitrik oksidi serbest radikallerin y k c etkisinden korudu u gösterilmifltir. Aviram ve arkadafllar apolipoprotein-e geni silinmifl aterosklerotik farelere nar ekstresinin verilmesinin aterogenezi bask lamada olumlu etkisini saptand lar. 4 ayl k apolipoprotein-e geni silinmifl farelere ateroskleroz sonras nda 3 ay boyunca nar suyuna göre 8 kat daha yüksek polifenol konsantrasyonuna sahip nar ekstresi verilmifl, total makrofaj peroksid düzeyi %27, hücresel lipid peroksid düzeyi %42, okside LDL nin periton makrofaj al m %19 azalm flt r. Nar bileflenleriyle yap lan son çal flmalarda 3 ayl k aterosklerozlu fare modellerinde ateroskleroz lezyonlar nda oldukça anlaml azalma saptanm flt r. Bu çal flmadan elde edilen ilginç bir bulgu, nar çiçe i ektresinin total lif içeri inin fazla olmas nedeniyle atrosklerozun yan nda serum kolesterol ve glükoz düzeylerini de belirgin olarak düflürmesidir. Nar ya n n ateroskleroza etkisi gösterilememifltir. 30 Fare modellerinde aterosklerozu azalt c etki saptanan çal flmalar da vard r Karotis Arter Stenozu Uzun süreli, az say da hastada yap lan bir çal flmada, ciddi arter stenozlu (iç karotisi %70-90 daralm fl) yafllar aras ndaki 19 hastan n 10 una bir y l süreyle randomize 1.5 mmol total polifenol içeren 50 ml/gün nar suyu uygulanm flt r. Eko doppler analiziyle, nar suyu uygulanan deneklerde, sa karotis arteri darl n n bir y l n sonunda, %35 azald saptanm fl, tedavi gören deneklerin beden kitle indeksinde de ifliklik olmam fl ve çal flma boyunca sistolik kan bas nc ortalama %16 azalm flt r. 35 Miyokard Perfüzyonu Üzerine Etkileri Çift kör, randomize, plasebo kontrollü 39 hastayla yap lan bir çal flmada, 23 hastaya 3 ay boyunca günde 240 ml nar suyu, di er gruba benzer renk, lezzet ve kaloride bir içecek verilmifltir. Bafllang çta, kontrol ve tedavi gruplar nda stresle oluflan iskemi de erleri benzer iken 3. ay n sonunda plasebo grubunda stresle oluflan iskemi de- erleri artm fl, nar suyuyla tedavi edilen grupta ise azalm flt r. Plasebo grubunda anjina s kl %38 artm fl, tedavi grubunda ise %50 azalm flt r. Bu çal flman n sonuçlar nar suyu uygulamas n n stresle oluflan miyokard iskemisini azaltt n ve miyokard kanlanmas n düzeltti ini göstermifltir. 1 Diyabetes Mellitus Huang ve arkadafllar diyabetik hayvan modellerinde narçiçe i ektresinin obez diyabetik s çanlarda lipid profilleri ve kalp fibrozisi üzerine olumlu etkisini göstermifllerdir. Rosenblat ve arkadafllar, 4-10 y ld r tip 2 diyabet olan 10 hastada ve 10 sa l kl kiflide 3 ay boyunca 50 ml/gün nar suyunun oksidatif stres, kan flekeri ve ya profiline etkisini araflt rm fllard r. 3 ayl k nar suyu kullan m ndan sonra trigliserid, HDL kolesterol, HbA1C, glükoz ya da insülin de erlerinde anlaml bir etki görülmemifltir. Nar suyundaki lif oran n n düflük olmas nedeniyle etkili olmad düflünülmektedir. Ancak, diyabetik hastalar n bazal de erleri ile karfl laflt r ld nda insülin duyarl l ndaki düzelmenin belirtisi olan serum C-peptid düzeyi %23, lipid peroksid de eri %56 daha düflük bulunmufl, nar suyunun oksidatif stresi anlaml olarak azaltt gösterilmifltir. Araflt rmac lar nar suyu kullan - m n n içindeki do al flekere karfl n diyabet parametrelerini olumsuz olarak etkilemedi ini, içerdi i polifenollerle oksidatif stresi azaltarak aterojenezi olumlu etkiledi i sonucuna varm fllard r. 36 Obezite fiiflman hiperlipidemik farelere befl hafta boyunca narçiçe i ekstresi (400 veya 800 mg/kg/gün) uygulanmas, vücut a rl, ya dokusu a rl yüzdesi, enerji al m, serum kolesterol, trigliserid, glikoz ve toplam kolesterol/hdl oranlar nda anlaml düflüfle neden olmufltur. Pankreatik lipaz aktivitesinin k smen bask lanmas yla ifltah azalm fl, ba rsak ya emilimi de azalm flt r. Di er Olas Etkileri Farelerde yap lan araflt rmalar nar suyu tüketiminin epididimal sperm konsantrasyonunu, spermatojenik hücre dansitesini, seminifer tüplerin çap n ve sperm motilitesini düzeltti ini ve anormal sperm say s n azaltt n göstermifltir. Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 14 Say

7 Nar içeri indeki polifenollerinin nöroprotektif özellikleri Alzheimer hastal n n hayvan modelinde de erlendirilmifltir. Alzheimer patolojisinin benzeri oluflturulan transgenik farelerde nar suyu uygulanmas yla eriyebilir amiloid-beta birikmesinin ve hipokampal amiloidin azalmas nar n nöroprotektif etkisi olabilece ini göstermektedir. Kontrol hayvanlar ile karfl laflt r ld nda, bu hayvanlar n labirent ve yüzme ö renme modelinde de daha etkili oldu u ortaya ç km flt r. d fl nda de iflik kanserlerin ve kalp-damar hastal klar n n tedavisine yard mc olarak kullan labilece i bildirilmifltir. Nar ekstrelerinin Alzheimer hastal, osteoartrit, obezitede kullan m söz konusu olabilir. Nar ve bileflenlerinin terapötik etkileriyle iliflkili çok say da klinik çal flma devam etmektedir. Bütün bu çal flmalar n sonucunda nar ve bileflenlerinin t bb n hizmetine çok daha bilinçli bir flekilde sunulaca düflünülmektedir. Potansiyel laç Etkileflimleri ve Yan Etkileri Nar ve bileflenleri herhangi bir yan etkisi olmadan güvenle yüzy llard r kullan lmakta ve günümüzde de bu konuda yap lan hayvan çal flmalar nda nar ve içeri inin oldukça güvenli oldu unu görülmektedir. Nar suyunda oldukça yo un olarak bulunan antioksidan polifenol punikalagin ile s çanlarda yap lan histopatolojik incelemelerde organlar üzerine toksik etkilerinin olmad görülmüfltür. Gönüllü kilolu insanlarda yap lan bir araflt rmada 28 gün süreyle 1420 mg/gün (870 mg gallik asit benzerleri) tablet fleklinde nar meyve ektresi verildi inde hiçbir yan etki veya olumsuz kan ve idrar laboratuvar de eri bildirilmemifltir. Karotis darl olan 10 hastadaki bir çal flmada 3 y l süreyle 121 mg/l nar suyu tüketiminin karaci er, kalp fonksiyonu ve kan kimyas üzerine herhangi bir toksik etkisi saptanmam flt r. Nar polifenol ekstrelerinin 1400 m a kadar güvenli olaca klinik çal flmalardan anlafl lmaktad r. 11 Ancak bu çal flmalar n yan s ra nar kabu unun ve içindeki beyaz k sm n n kaynat l p içilmesi sonucunda içindeki taninler ve alkoloidler nedeniyle mide irritasyonu yapabildi- i bildirilmifltir. 37 Meyve ekstrelerinin iç organlarda konjestiyona ve kreatin düzeyi art fl na yol açt gösterilmifltir. 38 Nar n meyve olarak tüketilmesi s ras nda alerjik reaksiyonlar görülebilir Nar çekirde inin kronik kullan - m yla özofagus kanseri de bildirilmifltir. 42,43 Sonuç Nar n çok say daki tedavi edici etkisi üzerine ciddi bir ilgi oluflmas nedeniyle son y llarda çok say da in vitro hayvan ve klinik çal flma yap lmaktad r. Nar k rm z flaraptan daha güçlü, yeflil çayla ise eflit derecede antioksidan bir meyvedir. Antikanserojen ve antiinflamatuvar özellikleri Kaynaklar 1. Jurenka J. Therapeutic applications of pomegranate (Punica granatum L.). Alternative Medicine Review 2008; 13: Lansky EP, Newman RA. Punica granatum (pomegranate) and its potential for prevention and treatment of inflammation and cancer. J Ethnopharmacol 2007; 109: Afaq F, Saleem M, Krueger CG, Reed JD, Mukhtar H. Anthocyanin-and hydrolyzable tannin-rich pomegranate fruit extract modulates MAPK and NF-kappaB pathways and inhibits skin tumorigenesis in CD-1 mice. Int J Cancer 2005; 113: Xu J, Guo CJ, Yang JJ ve ark. Intervention of antioxidant system function of aged rats by giving fruit juices with different antioxidant capacities. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi 2005; 39; Perez-Icente A, Gil-Izquierdo A, Garcia-Viguera C. In vitro gastrointestinal digestion study of pomegranate juice phenolic compounds, anthocyanins, and vitamin C. J Agric Food Chem 2002; 50: Gil MI, Tomas-Barberan FA, Hess-Pierce B, Holcroft DM, Kader AA. Antioxidant activity of pomegranate juice and its relationship with phenolic composition and processing. J Agric Food Chem 2000; 48: Cerda B, Espin JC, Parra S, Martinez P, Tomas-Barberan FA. The potent in vitro antioxidant ellagitannins from pomegranate juice are metabolised into bioavailable but poor antioxidant hydroxy-6h-dibenzopyran-6-one derivatives by the colonic microflora of healthy humans. Eur J Nutr 2004; 43: Seeram NP, Lee R, Heber D. Bioavailability of ellagic acid in human plasma after consumption of ellagitannins from pomegranate (Punica granatum L.) juice. Clin Chim Acta 2004; 348: Seeram NP, Aviram M, Volkova N ve ark. Dietary polyphenols derived from pomegranates are potent antioxidants: evaluation in various in vitro models of antioxidation. 228th National Meeting of the American Chemical Society, 2004; 67: Seeram NP, Henning SM, Zhang Y, Suchard M, Li Z, Heber D. Pomegranate juice ellagitannin metabolites are present in human plasma and some persist in urine for up to 48 hours. J Nutr 2006; 136: Basu A, Penugonda K. Pomegranate juice: a heart-healthy fruit juice. Nutrition Reviews 67: Ignarro LJ, Byrns RE, Sumi D, de Nigris F, Napoli C. Pomegranate juice protects nitric oxide against oxidative destruction and enhances the biological actions of nitric oxide. Nitric Oxide 2006; 15: Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Mukhtar H. Pomegranate fruit juice for chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci 2005; 102: Lansky EP, Harrison G, Froom P, Jiang WG. Pomegranate (Punica granatum) pure chemicals show possible synergistic inhibition of human PC-3 prostate cancer cell invasion across matrigel. Invest New Drugs 2005; 23: Y lmaz B, Usta C Nar n (Punica granatum) terapötik etkileri

8 15. Malik A, Mukhtar H. Prostate cancer prevention through pomegranate fruit. Cell Cycle 2006; 5: Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N ve ark. Phase II study of pomegranate juice for men with rising prostate-specific antigen following surgery or radiation for prostate cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: Seeram NP, Aronson WJ, Zhang Y ve ark. Pomegranate ellagitanninderived metabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostate gland. J Agric Food Chem 2007; 55: Adams LS, Seeram NP, Aggarwal BB, Takada Y, Sand D, Heber D. Pomegranate juice, total pomegranate ellagitannins, and punicalagin suppress inflammatory cell signaling in colon cancer cells. J Agric Food Chem 2006; 54: Toi M, Bando H, Ramachandran C ve ark. Preliminary studies on the antiangiogenic potential of pomegranate fractions in vitro and in vivo. Angiogenesis 2003; 6: Mehta R, Lanksy EP. Breast cancer chemopreventive properties of pomegranate (Punica granatum) fruit extracts in a mouse mammary organ culture. Eur J Cancer Prev 2004; 13: Kim ND, Mehta R, Yu W ve ark. Chemopreventive and adjuvant therapeutic potential of pomegranate (Punica granatum) for human breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002; 71: Jeune MA, Kumi-Diaka J, Brown J. Anticancer activities of pomegranate extracts and genistein in human breast cancer cells. J Med Food 2005; 8: Khan N, Hadi N, Afaq F, Syed DN, Kweon MH, Mukhtar H. Pomegranate fruit extract inhibits prosurvival pathways in human A549 lung carcinoma cells and tumor growth in athymic nude mice. Carcinogenesis 2007; 28: Khan N, Afaq F, Kweon M-H, Kim KM, Mukhtar H. Oral consumption of pomegranate fruit extract inhibits growth and progression of primary lung tumors in mice. Cancer Res 2007; 67: Syed DN, Malik A, Hadi N, Sarfaraz S, Afaq F, Mukhtar H. Photochemopreventive effect of pomegranate fruit extract on UVA-mediated activation of cellular pathways in normal human epidermal keratinocytes. Photochem Photobiol 2006; 82: Afaq F, Malik A, Syed D, Maes D, Matsui MS, Mukhtar H. Pomegranate fruit extract modulates UV-B-mediated phosphorylation of mitogenactivated protein kinases and activation of nuclear factor kappa B in normal human epidermal keratinocytes. Photochem Photobiol 2005; 81: Hora JJ, Maydew ER, Lansky EP, Dwivedi C. Chemopreventive effects of pomegranate seed oil on skin tumor development in CD1 mice. J Med Food 2003; 6: Aslam MN, Lansky EP, Varani J. Pomegranate as a cosmeceutical source: pomegranate fractions promote proliferation and procollagen synthesis and inhibit matrix metalloproteinase-1 production in human skin cells. J Ethnopharmacol 2006; 103: Fan J, Watanabe T. Inflammatory reactions in the pathogenesis of atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2003; 10: Aviram M, Volkova N, Coleman R, ve ark. Pomegranate phenolics from the peels, arils, and flowers are antiatherogenic: studies in vivo in atherosclerotic apolipoprotein e-deficient (E0) mice and in vitro in cultured macrophages and lipoproteins. J Agric Food Chem 2008; 56: Aviram M, Dornfeld L, Rosenblat M, ve ark. Pomegranate juice consumption reduces oxidative stress, atherogenic modifications of LDL, and platelet aggregation: studies in humans and in atherosclerotic apolipoprotein E-deficient mice. Am J Clin Nutr 2000; 71: Aviram M, Dornfeld L, Kaplan M ve ark. Pomegranate juice flavonoids inhibit LDL oxidation and cardiovascular disease: studies in atherosclerotic mice and in humans. Drugs Exp Clin Res 2002; 28: Aviram M. Pomegranate juice as a major source for polyphenolic flavonoids and it is most potent antioxidant against LDL oxidation and atherosclerosis. Free Radic Res 2002; 36: Kaplan M, Hayek T, Raz A, ve ark. Pomegranate juice supplementation to atherosclerotic mice reduces macrophage lipid peroxidation, cellular cholesterol accumulation and development of atherosclerosis. J Nutr 2001; 131: Sumner MD, Elliott-Eller M, Weidner G, ve ark. Effects of pomegranate juice consumption on myocardial perfusion in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol 2005; 96: Rosenblat M, Hayek T, Aviram M. Anti-oxidative effects of pomegranate juice (PJ) consumption by diabetic patients on serum and on macrophages. Atherosclerosis 2006; 187: Squillaci G, Di Maggio G. Acute morbidity and mortality from decoctions of the bark of Punica granatum. Bollettino Societa Italiana Biologia Sperimentale 1946; Vidal A, Fallarero A, Pena B.R, ve ark. Studies on the toxicity of punica granatum L. (Punicaceae) whole fruit extracts. Journal of Ethnopharmacology 2003; 89: Igea JM, Cuesta J, Cuevas M, ve ark. Adverse reaction to pomegranate ingestion. Allergy 1991; 46: Gaig P, Bartolome B, Lleonart R, Garcia-Ortega P, Palacios R, Richart, C. Allergy to pomegranate (Punica granatum). Allergy 1999; 54: Hegde VL, Mahesh PA, Venkatesh YP. Anaphylaxis caused by mannitol in pomegranate (Punica granatum). Allergy and Clinical Immunology International 2002; 14: Ghadirian, P. Food habits of the people of the Caspian Littoral of Iran in relation to esophageal cancer. Nutrition and Cancer 1987; 9: Ghadirian P, Ekoe JM, Thouez JP. Food habits and esophageal cancer: an overview. Cancer Detection and Prev 1992; 16: Gelifl tarihi: Kabul tarihi: Çıkar çakıflması: Çıkar çakıflması bildirilmemifltir. letiflim adresi: Prof. Dr. Coflkun Usta Akdeniz Üniversitesi T p Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dal Antalya Tel: (0242) e-posta: fcusta@akdeniz.edu.tr Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 14 Say