Jüvenil idiyopatik artritte tedavi ve yeni tedavi seçenekleri

Transkript

1 Derleme / Review Jüvenil idiyopatik artritte tedavi ve yeni tedavi seçenekleri Treatment in juvenile rheumatoid arthritis and new treatment options Özgür Kasapçopur, Kenan Barut İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye Özet Jüvenil idyopatik artrit (JİA) çocukluk çağının en sık görülen ve en çok sakatlık yapma riski bulunan süreğen romatizmal hastalığıdır. Tanı ve tedavide birçok gelişme olmasına karşın jüvenil idyopatik artritli çocukların önemli bir kısmında aktif hastalık erişkin yaşlarda da sürmektedir. O nedenle hastalığın erken dönemlerinde etkin tedavinin başlanması, iltihabın daha çabuk kontrol altına alınmasını ve uzun dönem zararların engellenebilmesini de sağlayabilir. Son yıllarda tedavi alanına giren biyolojik tedavi ilaçları sayesinde jüvenil idyopatik artritli çocuklarda da tedavi seçenekleri artmıştır. Çocuklarda kullanılan biyolojik ilaçların tümü hastalığa yol açan etiopatogeneze yönelik olarak üretilmiş olan anti-tümör nekroz faktör, interlökin 1 ve interlökin 6 karşıtı ilaçlardır. Bu derlemede özellikle biyolojik ilaçların jüvenil idyopatik artritteki kullanımları ile ilgili bilimsel veriler kapsamlı olarak gözden geçirilecek ve yeni geliştirilen tedavi seçenekleri gözden geçirilecektir. (Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10) Anahtar Kelimeler: Adalimumab, anakinra, anti-tnf ajanlar, çocuk romatoloji, etanersept, infliksimab, jüvenil idyopatik artrit, kanakunimab, tedavi Abstract Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common chronic rehumatic disease of the childhood with the highest risk of disability. Active disease persists in the adulthood in a significant portion of children with juvenile rheumatoid arthritis despite many developments in the diagnosis and treatment. Therefore, inititation of efficient treatment in the early period of the disease may provide faster control of the inflammation and prevention of long-term harms. In recent years, treatment options have also increased in children with juvenile idiopathic arthritis owing to biological medications. All biological medications used in children have been produced to target the etiopathogenesis leading to disease including anti-tumor necrosis factor, anti-interleukin 1 and anti-interleukin 6 drugs. In this review, the scientific data related with use of biological drugs in juvenile rheumatoid arthritis will be reviewed in detail and new treatment options will be reviewed. (Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10) Keywords: Adalimumab, anakinra, anti-tnf agents, pediatric rheumatology, etanercept, infliximab, juvenile idiopatic arthritis, kanakunimab, treatment Giriş Çocukluk çağında en sık rastlanan süregen hastalıklardan birisi olan jüvenil idiyopatik artritin (JİA) gidişi sırasında ciddi sakatlıklar ve ölümler ortaya çıkabilmektedir. Hastalık kendini belirgin olan periferik eklem tutulumu ile gösterir. Eklemlerde oluşan yangısal bozuklukların süreğenleşmesi hastanın yaşam içindeki hareketliğini ve üretkenliğini belirgin biçimde kısıtlar. Eklemlerdeki bu değişikliklere yol açan ise hastalarda var olan ve kontrol altına alınması çok zor olan yangısal süreçtir. Bu yangısal sürece yol açan ise artmış oranda salgılanan TNF-alfa, interlökin 1 ve interlökin 6 benzeri yangısal sitokinlerdir. Bundan ötürü bu tanıyı alan hastaların hızla ve etkin biçimde tedavi edilmeleri gereklidir (1-3). Tüm romatizmal hastalıklarda olduğu gibi JİA tedavisi de bir ekip işidir. Bu ekipte çocuk romatologu, fizyoterapist, göz hekimi, ortopedist, çocuk psikiyatristi ve hasta ailesi etkin olarak yer almalıdır. Tedavinin tıbbi boyutunda öncelikli amaç ağrının geriletilmesi, hastalık aktivitesinin baskılanması ve kısıtlanan hareket açıklığının geri kazanılmasıdır. Son yıl içinde çocuk romatoloji alanında randomize-kontrollü çalışmaların artması nedeni ile birçok ilacın etkinliği ve kullanılabilirliği ayrıntılı olarak ortaya konulmuştur. Aşağıda sırası ile önce JİA tedavisinde amaçlanan hedef, kullanılan Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Özgür Kasapçopur, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye. E-posta / ozgurkasapcopur@hotmail.com Geliş Tarihi / Received: Kabul Tarihi / Accepted: Telif Hakkı 2015 Türk Pediatri Kurumu Derneği - Makale metnine web adresinden ulaşılabilir. Copyright 2015 by Turkish Pediatric Association - Available online at DOI: /tpa

2 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 ilaçlar ardından da bu ilaçların farklı alt gruplarda nasıl kullanıldığı tartışılacaktır (1-3). Tedavide hedefimiz nedir ve sonuçlarını hangi yöntemlerle değerlendirebiliriz? Jüvenil idiyopatik artrit tedavisinde birincil amaç klinik baskılanmadır. Klinik baskılamada söz edilen anlamlı yangısal hastalık aktivitesinin hiç olmamasıdır. Her ne kadar temel hedef baskılanma ise de, özellikle süreğen hastalıkta düşük hastalık aktivitesi de kabul edilebilir. Amaca ulaşana kadar ilaç tedavisi en az üç ayda bir ayarlanmalıdır. Hastalık aktivitesi düzenli (1-6 ay arası dönemlerle) izlenmelidir. İzlemde geçerliliği gösterilmiş hastalık aktivite ölçüm araçları kullanılmalıdır. Hastalık aktivite ölçümlerine ek olarak, yapısal veya işlevsel değişiklikler de dikkate alınmalıdır. Amaçlanan tedavi hedefi hastalık süresince sürdürülmelidir. Hastayla ilgili etmenler, hastalığı arttıran durumlar ve ilaç riskleri, seçilecek hastalık aktivite ölçüm aracını ve tedavi hedefini etkileyebilir. Hasta ve ailesi bu süreçle ilgili ayrıntılı olarak bilgilendirilmelidir (4-7). Klinik uygulamamızda tedavi sonuçlarını değerlendirmek için çeşitli ölçme yöntemleri kullanılmaktadır. Aktiviteyi tanımlamak için alevlenme, minimal aktif hastalık, inaktif hastalık, klinik baskılanma gibi tanımlamalar kullanılmaktadır. Jüvenil idiyopatik artritte tedavi sonuçlarını değerlendirmek ve karşılaştırmak için son yıl içerisinde çeşitli doğrulama yöntemleri geliştirilmiş ve standardize edilmiştir (3-7). Bu amaçla kullanılan American College of Rheumatology Pediatric (ACR pedi) ölçütleri birleşik olarak uygulanan altı çekirdekli bir değerlendirme ölçeğidir. American College of Rheumatology Pediatric yanıtı özellikle tedavi yanıtının değerlendirilmesinde ve sürdürülmesinde çok önemlidir. American College of Rheumatology Pediatric yanıtı hastalar arasında mutlak yanıtı karşılaştırmada, aktif hastalık sırasındaki ölçümlerde ve çalışmaları karşılaştırma sırasında yetersiz kalmıştır (4-7). Tedavi sonuçlarını değerlendirmede kullanılan diğer bir ölçme yöntemi olan Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) ise tedavi yanıtını devamlı olarak değerlendirmeye olanak sağlayabilmekle birlikte, aktif hastalığı tanımlama için sınırın net olarak anlaşılamaması ve oligoartiküler JİA yı değerlendirmede eksiklikler içermektedir (Tablo 1) (5-10). Jüvenil idiyopatik artrit tedavisinde kullanılan biyolojik olmayan ilaçlar Jüvenil idiyopatik artritin tıbbi tedavisinin temelini oluşturan ilaçlar içinde çocuklarda en sık kullanılanı non-steroidal anti inflamatuar ilaçlardır (NSAİİ). En yaygın kullanımı olan NSAİİ lar ibuprofen, endometazin, tolmetin ve naproksen sodyumdur. Bu ilaçlar öncelikle 12 yaş altı çocuklarda kullanılmaktadır. Bu ilaçlar düşük dozlarda analjezik etki ile ağrıyı azaltırlar, ancak yüksek dozlarda antienflamatuar etki gösterirler. Tedavinin ilk 1-3 günü ağrının azalması şeklinde yanıt alınır (1-3, 11). Tedavide çoğunlukla NSAİİ yalnız başına etkili olamadıkları için diğer uzun etkili ve daha güçlü antienflamatuar ilaçlara gereksinim duyulur. Özellikle oligoartrit ve entezitle ilişkili artritlerde sulfasalazinin etkinliği yapılan çalışmalarda kanıtlanmıştır. Bu nedenle oligoartrit ve entezitle ilişkili artritli hastalarda sıklıkla kullanılmaktadır. Tedaviye yanıt 6-8 hafta sonunda alınır. Yan etkileri; alerjik reaksiyonlar, kemik iliği baskılanması, sindirim sistemi şikayetleri, geriye dönüşlü sperm sayısında azalma, karaciğer ve böbrek yan etkilerdir. Sistemik JİA da yan etki riski arttığı için kullanılmaması önerilmektedir. Başlangıç dozu mg/kg/gün olup haftalar içinde doz mg/kg/güne çıkılır (1-3, 11-14). Metotreksat, romatoid artritde olduğu gibi JİA da da hastalığın seyrini anlamlı olarak düzeltmiştir. Jüvenil idiyopatik artrit tedavisinde etkinliği kanıtlanmış ve yan etkileri oldukça az gözlenen uzun etkili bir ilaçtır. Düşük dozlarda interlökin-1 yapımını ve birçok hücresel işlevleri engelleyerek antienflamatuar etkinlik göstermektedir. Tedavi dozu 0,5-1 mg/kg/hafta dır. Bu dozun üzerinde tedavi yanıtı değişmemektedir. Ağızdan, deri altı ya da kas içi olarak verilebilir. Çoğu hasta tedaviye başlangıcın ilk 2-3 haftasında yanıt verir. Ancak tedaviye yanıt bazen uzun sürebilir. Boş mideye alındığında hızlı emilir. Haftalık dozlar halinde kullanılan metotreksatın en önemli yan etkileri karaciğer ve kemik iliği üzerinedir. Bundan ötürü 2-3 aylık aralarla tekrar edilecek karaciğer enzimleri ve tam kan sayımı ile yan etkilerin izlenmesi gerekmektedir. Kemik iliği üzerindeki etkilerini azaltmak, bulantı, ağız ülseri, orta derecede saç dökülmesi gibi yan etkileri kontrol etmek için 1 mg/kg/gün folinik asit veya folik asit eklenmesi önerilmektedir (12). Ama bu noktada unutulmaması gereken bir diğer noktada alınan folik asitin metotreksat etkisini azaltabileceğidir. Kortikosteroidler, antienflamatuar ilaçlar içinde en etkili olanıdır. Ancak yan etkilerinin fazla olması ve yıkıcı eklem hasarını belirgin olarak önlememeleri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Oligoartiküler tip hastalıkta özellikle tek eklem tutulumu ile kendisini gös- 2

3 Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi Tablo 1. Çocuk romatoloji uygulamasında kullanılan hastalık aktivitesi ölçüm yöntemleri (7-10) Çocuk yanıt ölçütleri ACR Pedi 30, 50, 70, 90, 100 yanıtları Altı çekirdekli setin en az üçünde başlangıç değerlerine göre sırasıyla %30, 50, 70, 90, 100 iyileşmenin sağlanması, bununla birlikte tek bir çekirdek setinde dahi %30 kötüleşmenin olmaması. ACR Pedi çekirdek seti: 1- Hastalık etkinliğinin tümden değerlendirmesi, Doktor GAS (10 cm Görsel analog skala). 2- Hastalık etkinliğinin tümden değerlendirmesi, Ebeveyn/hasta GAS (10 cm Görsel analog skala). 3- İşlevsel yeterlilik - CHAQ, (Childhood Health Assessment Questionnaire). 4- Aktif eklem sayısı. 5- Hareketi kısıtlanmış eklem sayısı. 6- Eritrosit çökme hızı. JADAS (Juvenile Arthritis Alttaki ölçümlerin aritmetik ortalaması. Disease Activity Score) 1- Hastalık etkinliğinin tümden değerlendirmesi, Doktor GAS (10 cm Görsel analog skala). 2- Hastalık etkinliğinin tümden değerlendirmesi, Ebeveyn/hasta GAS (10 cm Görsel analog skala). 3- Aktif eklem sayısı (27 eklem üzerinden) 4- Eritrosit çökme hızı. Hastalık etkinliği tanımlamaları - Klinik etkin olmayan hastalık 1- Hiçbir aktif eklem olmayacak. (Altı setin tümü karşılanmalı) 2- JİA dolayısı ile ateş, eritem, serözit, splenomegali, yaygın lenfoadenopati olmayacak. 3- Aktif üveit olmayacak. 4- EÇH ve CRP normal düzeylerde olacak. 5- Sabah sertliği 15 dakikadan kısa olacak 6- Doktor GAS kullanılan skaladaki en düşük değer olacak. - İlaç kullanırken klinik hafifleme - Tedavi altında iken altı aydan uzun zamandır etkin olmayan hastalık. - İlaçsız klinik hafifleme - Tedavi bitiminden sonra 12 aydan uzun sürede etkin olmayan hastalık durumunda olması. Yaşam kalitesi ölçme araçları CHAQ Günlük etkinliklerin yapılabilirliğini değerlendiren hastalığa özgün bir ölçme anketidir. (Childhood Health Assessment Questionnaire). ACR Pedi; American College of Rheumatology Pediatric; CRP: C-reaktif protein; EÇH: eritrosit çökme hızı; JİA: Jüvenil İdiyopatik Artrit JADAS; Juvenile Arthritis Disease Activity Score teren büyük eklem tutulumunda eklem içine steroid kullanımı oldukça yararlıdır. Bu amaçla uzun etkili steroidler metil prednizolon asetat ya da triamnisolon heksasetonid kullanılmaktadır. Yerel olarak kullanılan triamsinolon heksasetonitin daha etkin olduğu yapılan çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir. Bu şekille steroidlerin sistemik yan etkilerinden korunmuş olunur. Tedaviye yanıt genellikle yavaş olarak gelişir; ancak zamanla hastaların klinik bulguları düzelir. Aynı ekleme yineleyen eklem içi steroid enjeksiyonu gerektiğinde aradan 3-4 aylık bir sürenin geçmesi gereklidir (1-3, 13). Sistemik tip artrit grubunda steroidlerin ağızdan ya da parenteral kullanımı sistemik bulguları belirgin olarak geriletir. Eklemdeki ağrı, şişlik, duyarlılık veya hastalıkla ilişkili kardit, hepatit, akciğer hastalığına ek olarak ateş, kaşeksi ve anemi gibi bulgular steroid tedavisine anlamlı yanıt verirken, eklemlerdeki yıkıcı olaylar çoğunlukla süregelir. Sistemik steroidlerin kullanılmasına bağlı olarak büyüme geriliği, glükoz intoleransı, şişmanlık, aşırı kıllanma, osteopeniye bağlı patolojik kemik kırıkları ve vertebralarda çökme, gözde katarakt oluşumu, lipitlerde yükselme, yüksek tansiyon, immün baskılanma, psişik durumda bozulma ve miyopati gibi yan etkiler görülebilir. Ancak hastalığın etkin süreci kontrol altına alındıktan sonra düşük doz ya da gün aşırı doz sistemik steroid kullanımına bağlı gelişen bu yan etkilerin görülme sıklığını azaltır. Doz kardit veya perikardite bağlı gelişen konjestif kalp yetersizliği veya 3

4 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 tamponat durumunda 1-2 mg/kg/gün e çıkartılabilir. Bunun dışında genellikle 1 mg/kg/gün den daha az dozda verilir. Hastanın yakınmalarının ve fizik bulgularının azalmasına bağlı olarak doz azalması yapılabilir. Nadir durumlarda, tek defada 30 mg/kg gibi yüksek dozlarda steroid kısa süreli şiddetli sistemik hastalığı baskılamak için parenteral yolla kullanılabilir ve gereğinde bu doz tekrarlanabilir (1-3, 13). Hastaların yaklaşık olarak %40 ında uzun etkili ilaçlar ile tam olarak tedavi etkinliği sağlanamaz. Bu noktada tedavide son 10 yılda yaygın olarak kullanımı ve güvenilirliği ortaya konulan biyolojik ilaçların kullanımı söz konusu olur. Bu derlemede çocuk romatoloji uygulamasında kullanılan biyolojik ilaçlar sırası ile anlatılacaktır. Biyolojik ilaçlar Jüvenil idiyopatik artrit hastalığının tedavisinde yıllar boyunca kullanılagelen ilaçların etkinliklerinin yeterli olmaması ve süreç içinde kalıcı eklem kısıtlılıklarının oluşması yeni tedavi seçeneklerinin bulunmasını zorunlu kılmıştır. Tedavide son yirmi yıldır erken yoğun tedaviye (metotraksatın erken kullanılması) karşın pek çok çocuk hasta erişkin dönemine kronik aktif hastalık ile girmektedir. Bu nedenle kronik sekel sıklığının azalması ve tam baskılanma elde edilmesi amacıyla biyolojik ilaçlar JİA tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Tablo 2. JİA tedavisinde kullanılan biyolojik tedaviler Aslında JİA sı olan her çocuğun ilk 3-6 aylık tedavi sonunda uzun etkili ilaçlara yanıt alınmamış ise biyolojik ilaçları kullanma hakkı vardır. Çocuk romatoloji uygulamasında kullanılan biyolojik ilaçlar Tablo 2 de özetlenmiştir (1-3, 11-14). Tüm romatizmal hastalıklarda olduğu gibi JİA da da bilinmeyen bir nedenle doku makrofajları uyarılır. Bunun ardından ise bozulan yardımcı T hücre yanıtı ile ortama yoğun miktarda proenflamatuar sitokinler salgılanır. Bu sitokinlerden özellikle tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-alfa), interlökin-1 (IL-1) ve interlökin-6 (IL-6) oluşan enflamatuar süreçten sorumludur. Özellikle TNF-alfa oluşan sinovitten ve yangısal olaylardan, IL-1 ise eklem yıkımından, IL-6 ise hastalarda oluşan ateş, döküntü gibi sistemik bulgulardan sorumludur. Bu sitokinlere karşı olarak oluşturulan biyolojik ilaçların üretimi özellikle 1990 lı yılların ikinci yarısından sonra hız kazanmıştır (1-3, 14). Erişkinlerde çok daha ayrıntılı olarak kullanılan ve güvenilirliği kanıtlanan bu grup ilaçların çocuklardaki kullanımı ise oldukça yeni ve kullanım alanı kısıtlıdır. Etki mekanizmalarındaki farklılık nedeni ile ilaç seçimi hastalığın alt grubuna göre olmalıdır. Ayrıca, uygulama yolu ve sıklığı açısından hastanın tercihi göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ilaçların kullanımındaki kısıtlılık ise; etkili ilaçlar olmasına rağmen, Jenerik adı Ticari adı Mekanizma FDA onayı Doz Etanersept Enbrel TNF baskılanması, füzyon protein Var 0,8 mg/kg/hafta ya da haftada iki kez TNF Reseptör baskılanması 0,4 mg/kg (en üst doz 50 mg/hafta) Infliksimab Remicade TNF baskılanması, anti-tnf Yok 5-10 mg/kg/ay (en üst doz monoklonal kimerik antikor (üveitte var) 200 mg/ay) Adalimumab Humira TNF baskılanması, anti TNF Var <30 kg: 20 mg/2 haftada bir, monoklonal antikor >30 kg: 40 mg/2 haftada bir, 24 mg/m 2 /14 gün Anakinra Kineret IL1-reseptör karşıtı Yok 2-10 mg/kg/gün (en üst doz 200 mg/gün) Kanakinumab Ilaris IL-1 inhibitör, anti IL-1beta monoklonal antikor Var <40 kg: 4-6 mg/kg/ 4-8 hafta, >40 kg: mg/doz/4-8 hafta Rilonacept Arcalyst IL-1 baskılanması; çözünebilir füzyon proteini Var 2,2-4,4 mg/kg/hafta Tosilizumab Actemra IL-6 reseptör antagonist Var 30 kg, 12 mg/kg/2-4 hafta 30 kg, 8 mg/kg/2-4 hafta (en üst doz 400 mg) Abatasept Orencia T hücre kostimulatörü; çözünebilir füzyon proteini Var 10 mg/kg/4 hafta (en üst doz 500 mg) Ritüksimab MabThera CD20 antijen baskılanması Var 375 mg/m 2 /hafta, 4 hafta süre ile, (en üst doz 500 mg) FDA: Food and Drug Administration, JİA: jüvenil idiyopatik artrit 4

5 Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi uzun dönem güvenlik verilerinin yeterli olmaması ve maliyettir (1-3, 11-14). TNF- alfa karşıtları: Bir sitokin olan TNF ilk olarak 1980 yılında romatoid artrit (RA) ile ilişkilendirilmiş ve JİA da da yüksek düzeylerde olduğu saptanmıştır. Tümör nekrosis faktör-alfa (TNF-a), JİA patogenezinde önemli bir rolü olan bir sitokindir, hem serum hem de sinovyal sıvıda yüksek düzeylerde bulunur. Ayrıca, çözünebilir TNF almaçlarının serum seviyesi de hastalığın etkinliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (1-3, 11-14). Etanersept: Etanersept (Enbrel) insan TNF reseptörüne karşı üretilmiş olan dimerik bir füzyon proteinidir. İlk olarak üretilmiş olan biyolojik ilaçtır. İnsan IgG sine Fc almacı üzerindeki p75 TNF almacı aracılığı ile bağlanıp baskılar. Aynı zamanda TNF-betayı da baskılar. Rekombinan DNA teknolojisi ile üretilir. Tümör nekrozis faktöralfa yolunun baskılanması ile diğer enflamatuar sitokin düzeyleri, lökosit göçü ve matriks metalloproteinazlarının üretimi de baskılanır. Food and Drug Administration (FDA) tarafından 1999 yılında çocuklarda poliartiküler JİA kullanımı için onay almıştır. İlk kez Lovell ve ark. (15) tarafından poliartiküler JİA lı hastalarda yapılan çok merkezli randomize çalışmada etkinliği gösterilmiştir. Hastalara 0,4mg/kg dozda haftada iki kez üç aylık tedavi uygulanmıştır. Yanıt alınan hastalar plasebo için yeniden randomize edilmiştir. Etanersept grubunun hastalık alevlenmeleri ve ortalama alevlenme zamanı açısından daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. Etanersept, özellikle periferik eklem artritleri üzerinde çok etkilidir. Poliartiküler JİA lı olgularda ise en etkin tedavi seçeneğidir. Bu çalışmanın dışında, 0,8mg/kg/hafta dozunda etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiştir. İlacın etkinliği ikinci ya da üçüncü dozdan sonra belirgin olarak ortaya çıkar (16). Etanerseptin kullanımındaki en önemli yan etkisi enjeksiyon bölgesinde oluşan yerel reaksiyonlardır. Bundan ötürü ilacın farklı bölgelere uygulanması daha güvenlidir. Daha az sıklıkta, yineleyen üst solunum yolu enfeksiyonları görülebilmektedir (17). İnfliksimab: İnfliksimab (Remicade), kimerik insan/fare anti-tnf etkili monoklonal antikordur. Hücre yüzeyindeki tüm TNF-alfa reseptörlerini bağlar. İnfliksimab, etanerseptten farklı olarak hem çözünen hem de hücre üzerindeki TNF almaçlarını etkiler. Jüvenil idiyopatik artrit tedavisinde etkinliği gösterilmiştir. Diğer ilaçlardan farklı olarak 3 6 mg/kg (en yüksek dozu 100 mg), 4-8 haftada bir damardan uygulanır. İlacın etkinliği yaklaşık birinci ayda ortaya çıkar. İnfliksimab, özellikle aksiyel iskelet sisteminin etkilendiği spondiloartropatilerde, yangısal barsak hastalıklarında, psoriatik artritte ve üveitlerde etkilidir (1-3, 12-14, 18-20). İnfliksimabın metotreksat ile birlikte kullanılması ilacın etkinliğini belirgin olarak arttırmaktadır (21). İnfliksimabın uygulaması oldukça sıkıntılıdır. Enfüzyon sırasında anafilaktik reaksiyonları yansılayacak biçimde titreme, ürtiker, kasılma ve ateş nöbetleri görülebilir. Bu reaksiyonları önlemek amacı ile enfüzyon öncesinde ya da sırasında benadril, parasetamol ve steroid uygulanabilir. Uzun süreli uygulamada otoantikor oluşumu görülebilir (21). Adalimumab: Adalimumab (Humira), TNF-alfa ya karşı üretilmiş bir insan monoklonal antikorudur. Adalimumab, infliksimaba göre daha az immünojenik ve daha uzun yarı ömürlüdür. İlaç her iki haftada bir 40 mg dozundan cilt altı enjeksiyonu olarak kullanılmaktadır. Çocuklardaki kullanım dozu ise 24 mg/m 2 /15 gündür. İlacın metotreksat ile birlikte kullanılması etkinliğini belirgin olarak arttırmaktadır (22). Bu sonuçlar kullanılan TNF alfa karşıtı ilaca yanıt olmadığında ilaçta değişikliği yapmanın yararını ortaya koymaktadır. Yakın zamanda Amerika da FDA tarafından dört yaş ve üstü için poliartiküler JİA da kullanım izni almıştır (23). Ülkemizde ise 13 yaş ve üzerinde kullanım izni vardır. İnterlökin-1 karşıtları Anakinra: Anakinra (Kineret), insan rekombinan IL-1 almaç antagonistidir. IL-1 almacına bağlanarak, IL-1 aktivitesini azaltır. Çocuklarda 1-2 mg/kg/gün dozundan, cilt altı enjeksiyon yolu ile kullanılır. En üst dozu ise 100 mg/gündür. Yarılanma ömrü 4-6 saat olması nedeniyle günlük enjeksiyon yapılması gerekmektedir. Patogenezinde Il-1 in önemli bir rolu olması nedeniyle sistemik başlangıçlı JİA (sjia) tedavisinde tercih edilmektedir. Anankinranın uygulamasındaki en önemli zorluk her gün uygulanması ve enjeksiyon yerlerinde oluşabilen yerel reaksiyonlarıdır (1-3, 12-14, 24). Çok merkezli, çift kör yapılan bir diğer çalışmada 24 hastaya plasebo ile karşılaştırma yapılmış, %84 ünde birinci ayda tedavi yanıtı olduğu görülmüştür. Ancak poliartiküler tanılı olguların zaman içinde ilaç yanıtında azalma olduğu görülmüştür (25). Yapılan bir çalışmada sistemik JİA lı hasta grubunda anakinra ya %40 oranında yanıt alındığı görülmüştür, yanıt alınamayan hasta grubunda ise sistemik bulgular düzelmiş olup; artrit bulgularının düzelmediği gözlemlenmiştir (26). Anakinra genellikle iyi tolere edilmekte olup, ciddi yan etki nadiren görülür. Dezavantajı hergün enjeksiyon gerektirmesidir, enjeksiyon bölgesinde kaşıntılı döküntü sık görülebilmekte- 5

6 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 dir. Döküntü zaman içinde kendiliğinden düzelmekle birlikte soğuk uygulama ile düzelme daha hızlıca sağlanabilmektedir. Nötropeni ve hepatotoksisite gelişmiş nadir olgular bulunmaktadır (27). Fırsatçı enfeksiyon şimdiye kadar bildirilememiş olup; pnömoni, bakteriyemi, yerel cilt enfeksiyonu ve herpes simpleks virüs enfeksiyonları bildirilmiştir (28). Romatoid artritli hasta grubu üzerinde yapılan bir çalışmada anakinra ile birlikte etanersept kullanıldığında enjeksiyon yeri reaksiyonu, ciddi bakteriyel enfeksiyon ve nötropeni yalnız anakinra kullanan gruba göre artmış sıklıkta bulunmuştur (29). Kanakunimab (ACZ885): Kanakunimab (Ilaris) bir monoklonal IgG1 antikoru olup; interlökin-1 β nin izoformu gibi davranıp molekülün etkinliğini azaltır. Sistemik JİA lı olgulardaki etkinliği yapılan faz II çalışmalar ile gösterilmiştir (30). Amerika da 2013 yılında FDA tarafından iki yaş ve üzeri hastalarda etkin sistemik JİA olguları için kullanım endikasyonu almıştır. Ruperto ve ark. (31) yaptığı çalışmada sistemik JİA olgularında ACR Pedi 30 yanıtı elde etme ve ateşin düşmesi yanıtlarında plaseboya göre oldukça yüksek yanıt elde (%84, %10) edilmiştir. Kullanım dozu 40 kg ın altındaki çocuklar için 4 mg/kg/4-8 hafta, 40 kg ın üstündekiler içinse 150 mg/doz/8 hafta olarak önerilmektedir. Herhangi bir kanser, tüberküloz veya diğer fırsatçı enfeksiyon olgusu bildirilmemiştir; karın ağrısı, kusma ve ishal gibi ilaç kullanımını bırakmayı gerektirmeyecek yan etkiler bildirilmiştir. Yerel enjeksiyon reaksiyonunun daha az olması ve yarı ömrünün anakinraya göre daha uzun olması dolayısı ile; birçok klinisyen tarafından ilk kullanılan anti IL-1 olarak yeğlenmektedir. Aynı zamanda, kanakunimab otoenflamatuar birçok hastalığın tedavisinde de güvenle kullanılmaktadır. Rilonasept: Rilonasept, rekombinan füzyon proteini olarak interlökin-1 reseptör proteini ile birlikte etkinliğini ortadan kaldırır. Kullanım dozu 2,2-4,4 mg/kg/haftadır. Çift kör olarak yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada sjia tanılı olgularda iyi yanıt alınmıştır (32). Sistemik JİA da başlangıç tedavisi olarak önerilmemekle birlikte; diğer interlökin 1 karşıtlarına yanıtsızlık; aktif hastalık ve aktif artrit durumlarında önerilmektedir (33). İnterlökin-6 karşıtı tedavi Tosilizumab: Tosilizumab (Actemra) monoklonal IL-6 reseptör antikorudur. IL-6 reseptörüne bağlanarak, IL- 6-IL6R bağlantısını ortadan kaldırarak etki gösterir. Sistemik JİA da serum IL-6 düzeyleri CRP ve ateşle ilişkilidir. Sistemik JİA tanılı 56 olguda yapılmış olan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmanın sonucunda, başlangıçta hastaların %91 inde tedavi yanıtı gözlenmiştir (34). TENDER çalışmasında, Kortikosteroid veya NSAIİ lere yanıtsız sjia tanısı olan 112 olguya ilk 12 hafta tosilizumab ve/veya metotreksat tedavisine karşılık plasebo ve metotreksat verildikten sonra yapılan değerlendirilmede ACR pedi30 ve 12 haftalık yanıtında %61,5 düzelme sağlanmıştır (35). Tosilizumab; aktif sistemik JİA tanılı iki yaş ve üzeri çocuklarda uygun bulunmuştur, tek başına veya metotreksatla birlikte kullanılabilir, kullanım dozu 30 kg ın altına 12, üstüne 8 mg/kg/2-4 haftadır (36). Tosilizumab ile yapılan çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda enfeksiyon riskinde anlamlı bir artış olmadığı saptanmıştır, bununla birlikte tüberküloz ve diğer fırsatçı enfeksiyon olgusu saptanmamıştır. Nötropeni, trombositopeni artmış low density lipoprotein, alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz düzeyi tosilizumab kullanan sistemik ve poliartiküler JİA lı olgularda artmış sıklıkla saptanmıştır (37). Sistemik JİA da daha önceki tedavilere yanıtsızlık durumunda, özellikle düzelmeyen, etkin seyreden artrit durumlarında ve poliartiküler JİA da kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır (33). T hücre ve B hücre hedef alan tedaviler Abatasept: Abatasept (Orencia) (CTLA4-Ig), etkinleştirilmiş edilmiş T hücrelerin verdiği bağışık yanıtın ön uyarısını dışlar. Abatasept 2008 yılından bu yana altı yaşından büyük poliartiküler JİA lı olgularda FDA onayı ile kullanılmaktadır. İlaç 10 mg/kg dozundan aylık enfüzyonlar halinde kullanılmaktadır. Abataseptin JİA daki etkinliği 190 poliartiküler JİA lı çocuk üzerinde yürütülen çift kör randomize çalışma ile gösterilmiştir. Yapılan bu çalışmada abataseptin etkinliği (%20, 12/60) plaseboya göre (%53, 33/62) belirgin olarak etkin bulunmuştur (38). Bu çalışmanın uzun dönemli açık etiketli bölümünde ACR Pedi 30 (%90), ACR Pedi 50 (%88), ACR Pedi 70 (%57), ve ACR Pedi 100 (%39) oranlarında saptanmış olup; uzun dönem izleminde etkili olduğu ve ciddi bir yan etkisi olmadığı bildirilmiştir. Herhangi kanser gelişimi ve tüberküloz enfeksiyonu bildirilmemiştir. Ancak bir hastada multipl skleroz geliştiği saptanmıştır (39). Bir diğer çalışmada yaşam kalitesi ölçümlerinde düzelme olduğu gösterilmiştir (40). Tümör nekrozis faktöralfa inhibitörlerine yanıtsızlık durumunda ACR tarafından kullanımı önerilmektedir (41). Ülkemizde de TNF yanıtsızlığı durumunda kullanım endikasyonu vardır, şu an pediatrik kullanımda sadece enfüzyon formu bulunmaktadır, cilt altı kullanılan formu için çalışmalar sürmektedir. 6

7 Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi Ritüksimab: Ritüksimab (Mabthera), B hücre apopitozunu arttıran ve CD20 taşıyan olgun B hücrelerini azaltan insan monoklonal antikorudur. Ritüksimabın ana hedefi olgun B hücreleridir. B hücre ilişkili tüm hastalıklarda çok etkindir. İlk olarak non-hodgkin lenfomalarda kullanılan bu ilaç daha sonra dirençli romatizmal hastalıklarda ve özellikle sistemik lupus eritematozusta kullanılmaktadır. Erişkin romatoid artrit hastalarında diğer anti-tnf lere yanıtsızlık durumunda kullanım endikasyonu vardır. Ritüksimabın JİA hastalarında kullanımı ile ilgili bilgiler oldukça sınırlıdır. Bir çalışmada tedaviye dirençli poliartiküler JİA tanılı 55 hastanın ritüksimab ile tedavisi sonucunda hastalık etkinliğinde düzelme bildirilmiştir (42). Fakat ülkemizde JİA hastalarında kullanım endikasyonu yoktur, gereklilik durumunda endikasyon dışı raporlama yöntemi ile uygulanabilmektedir. İlaç 375 mg/m 2 lik dozlar ile haftada bir dört enfüzyon halinde kullanılır. Gerek olursa bu tedavi üç ya da dört kez yinelenebilir. Ritüksimab tedavisi öncesi meningokok, pnömokok ve enflüanza aşıları mutlaka tamamlanmalıdır. Tofacitinib/CP-690,550: Tofacitinib/CP-690,550 seçici JAK inhibitörüdür. Tofasitinib JAK 1, JAK 2 ve STAT 1 aktivasyonlarını inhibe ederek etki gösterir. Romatoit artrit tedavisi için FDA dan onay almıştır (43). Jüvenil İdiyopatik artritinde kullanımı için ise açık etiketli çalışmalar sürmektedir (44). Çocuklarda biyolojik ilaç kullanımı sırasında dikkat edilmesi gereken noktalar Tümör nekrozis faktör-alfa yanıtının engellenmesi ile birlikte azalan bağışık yanıt ve özellikle de tip IV aşırı duyarlılık yanıtının baskılanması bu yanıtla ilişkili hastalıkların özellikle de tüberkülozun aktive olmasına yol açabilmektedir. Bundan ötürü anti-tnf tedavi sırasında ve başlama öncesinde mutlaka tüberküloz varlığı aranmalı eğer saptanmış ya da en ufak bir şüphe var ise mutlaka etkin bir anti-tüberküloz tedavi uygulanmalıdır. Grubumuz tarafından yapılan uygulamada, tedavinin başlangıcında akciğer grafisi, PPD yanıtı ve açlık mide suyu örnekleri alınmaktadır. Eğer bu verilerde tüberküloz enfeksiyonunu düşündürecek bulgu saptanırsa hızla tedaviye başlanmalıdır (1-3, 12-14, 45). Bu verilerin altı ayda bir yinelenmesi de izlemde yararlı olmaktadır. Tümör nekrozis faktör-alfa karşıtı tedavi alınması oluşabilecek aşı yanıtını da belirgin olarak olumsuz yönde etkilemektedir. Özellikle bu süreçte canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır (46). Anti- TNF uygulamasındaki bir diğer uzun erimli sorun ise bu ilaçların uzun dönemdeki olası karsinojenik, üreme ve merkez sinir sistemi üzerindeki etkilerinin bilinmemesidir. Grubumuz tarafından yapılan son değerlendirmede çocuklarda biyolojik ilaçların kullanımının tüberküloz gelişimi açısından oldukça güvenilir olduğu ortaya konulmuştur (45). Biyolojik ilaçların yan etkileri İlk kez 2008 yılında FDA tarafından JİA da biyolojik tedavi alan birkaç hastada malinite bildirilmiştir. Jüvenil idiyopatik artritin tedavisinde biyolojik ilaçlarla birlikte kullanılan immünsupresif ilaçların da bu sonuca katkı sağlamış olabileceği ve JİA hastalarında ki malinite sıklığı hakkında net bilgiler olmadığı için, bu bildirim hakkında çelişkili görüşler vardır (47-49). Bazı çalışmalarda JİA tedavisi ve kanser oluşumu arasında bir bağlantı olabileceği ileri sürülmüş olsa da, biyolojik ajanlar ve malinite arasında doğrudan nedensel bir ilişki henüz belirlenmemiştir (49). Grubumuzun izlediği 300 ün üzerinde biyolojik ilaç kullanan hiçbir hastada ikincil malinite gelişmemiştir. Bu ilaçlarla tedavi öncesinde hastaların prekanserojen ilaçlar kullanıp kullanmadığı ve ailede kanser öyküsü olup olmadığının değerlendirilmesi önemlidir (47, 48). Fırsatçı enfeksiyon ve tüberküloz gibi ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Genel olarak hastalara koruyucu tedavi önerilmemektedir. Biyolojik tedavi öncesi ve izleminde PPD ile tüberküloz taraması yapılması önerilmektedir (45). Diğer bir yan etki, demiyelinizan hastalıklar, inflamatuar bağırsak hastalıkları, psoriasis, sistemik lupus eritematozus, vaskülitik döküntü ve üveit gibi otoimmun bozuklukların gelişimidir. Sonuç olarak, tüm bu bilgilerin ışında JİA tedavisinde biyolojik ilaçların oldukça etkili ve güvenilir olduğu görülmüştür. Jüvenil idiyopatik artritin tedavisinde kullanılan biyolojik ilaçlar JİA nın seyrini anlamlı olarak değiştirmişlerdir. Bu çocuklar eskiye oranla daha az ilaç, özellikle daha az steroid kullanacaklar, daha az cerrahi tedaviye gereksinim duyacaklar, eğitimleri daha az aksayacak, psikolojik olarak daha sağlıklı, etkin bireyler olacaklardır. Bu tedavilerin maliyetleri de göz önüne alındığında kullanma endikasyonu etkin bir biçimde değerlendirilmelidir. Ancak, çocuk hastalar için uzun dönem sonuçları olmadığı için hastanın izleminin sıklıkla ve titizlikle yapılması ayrı bir önem taşımaktadır. Jüvenil idiyopatik artrit tedavisinde kilit noktalar 1. Jüvenil idyiopatik artrit tedavisi hastalığın alt guruplarına göre; antienflamatuar ilaçlar, uzun etkili 7

8 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 ilaçlar ve biyolojik ilaçların birlikteliği şeklinde hastalığın ağırlığına göre düzenlenir. 2. Hastaların erken tanılandırılması ve etkin tedavinin erken başlanması çok önemlidir. 3. Tedavide amaç inaktif hastalık, veya baskılamayı yakalayabilmek ve bu durumu ilaç kullanmadan sürdürebilmektir. 4. Tedavi yalnızca çocuk romatologları tarafından değil; çocuk doktorları, fizyoterapistler, göz hekimi, çocuk psikiyatristi ve ortopedistlerden oluşan bir ekip tarafınca yürütülmelidir. 5. İlaçsız inaktif hastalık sağlanmış olsa bile uzun dönem bu hastaları uzun süre izlemek gereklidir. Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız. Yazar Katkıları: Fikir - O.K., K.B.; Tasarım - O.K., K.B.; Denetleme - O.K., K.B.; Kaynaklar - O.K., K.B.; Malzemeler - O.K., K.B.; Veri toplanması ve/veya işlemesi - O.K., K.B.; Analiz ve/veya yorum - O.K., K.B.; Literatür taraması - O.K., K.B.; Yazıyı yazan - O.K., K.B.; Eleştirel İnceleme - O.K., K.B. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir. Peer-review: Externally peer-reviewed. Author Contributions: Concept - O.K., K.B.; Design - O.K., K.B.; Supervision - O.K., K.B.; Funding - O.K., K.B.; Materials - O.K., K.B.; Data Collection and/or Processing - O.K., K.B.; Analysis and/or Interpretation - O.K., K.B.; Literature Review - O.K., K.B.; Writer - O.K., K.B.; Critical Review - O.K., K.B. Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors. Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support. Kaynaklar 1. Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2011; 377; Makay BB, Sözeri B, Özen S, Kasapçopur Ö. Jüvenil idyopatik artrit: tedavi uzlaşı rehberi. Çocuk Romatoloji Derneği Yayınları, 1. Deomed Yayıncılık, İstanbul Makay B, Unsal E, Kasapcopur O. Juvenile idiopathic arthritis. World J Rheumatol 2013; 3: Luca NJ, Feldman BM. Disease activity measures in paediatric rheumatic diseases. Int J Rheumatol 2013; 2013: Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61: [CrossRef] 6. Ringold S, Bittner R, Neogi T, et al. Performance of rheumatoid arthritis disease activity measures and juvenile arthritis disease activity scores in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of their ability to classify the American College of Rheumatology pediatric measures of response and the preliminary criteria for flare and inactive disease. Arthritis Care Res 2010; 62: Wallace CA, Giannini EH, Huang B, et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res 2011; 63: Wallace CA, Ruperto N, Giannini E. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2004; 31: Ozdogan H, Ruperto N, Kasapcopur O, et al. The Turkish version of the childhood health assessment questionnaire (CHAQ) and the child health questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 2001; 19: S Tarakci E, Baydogan SN, Kasapcopur O, Dirican A. Crosscultural adaptation, reliability, and validity of the Turkish version of PedsQL 3.0 Arthritis Module: a quality-of-life measure for patients with juvenile idiopathic arthritis in Turkey. Qual Life Res 2013; 22: Guzman J, Oen K, Tucker L B, et al. The outcomes of juvenile idiopathic arthritis in children managed with contem porary treatments: results from the ReACCh-Out cohort. Ann Rheum Dis 2014; 2014: Kessler EA, Becker ML. Therapeutic advancements in juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014; 28: Stoll ML, Cron RQ. Treatment of juvenile idiopathic arthritis: a revolution in care. Pediatr Rheumatol 2014; 12: Gowdie PJ, Tse SM. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am 2012; 59: Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 342: Horneff G, Ebert A, Fitter S, et al. Safety and efficacy of once weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in active polyarticular course juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: Prince FH, Twilt M, Jansen-Wijngaarden NC, et al. Effectiveness of a once weekly double dose of etanercept in patients with juvenile idiopathic arthritis: a clinical study. Ann Rheum Dis 2007; 66: Özdoğan H, Kasapçopur Ö. Jüvenil idyopatik artrit tedavisinde anti-tnf ajanlar. Turkiye Klinikleri J Rheumatol- Special Topics 2010: 3; Tugal-Tutkun I, Ayranci O, Kasapcopur O, Kir N. Retrospective analysis of children with uveitis treated with infliximab. J AAPOS 2008; 12: Tse SM, Burgos-Vargas R, Laxer RM. Anti-tumor necrosis factor α blockade in the treatment of juvenile 8

9 Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2005; 52: Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlledtrial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008; 359: Schmeling H, Minden K, Foeldvari I, Ganser G, Hospach T, Horneff G. Efficacy and safety of adalimumab as the first and second biologic agent in juvenile idiopathic arthritis: the German biologics JIA registry. Arthritis Rheumatol 2014; 66: Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, et al. Anakinra as first-line disease modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2011; 63: Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011; 70: Gattorno M, Piccini A, Lasiglie` D, et al. The pattern of response to antiinterleukin- 1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: Ilowite N, Porras O, Reiff A, et al. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study. Clin Rheumatol 2009; 28: Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, et al. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series. Arthritis Rheum 2011; 63: Genovese MC, Cohen S, Moreland L, et al. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50: Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, et al. A phase II study to evaluate dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum 2012; 64: Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012; 367: Lovell DJ, Giannini EH, Kimura Y, et al. Preliminary evidence for sustained bioactivity of IL-1 Trap (rilonacept), a long acting IL-1 inhibitor, in systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA). Arthritis Rheum 2007; 56: S Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al update of the 2011 American college of rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65: Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebocontrolled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008; 371: De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N. et al. Tocilizumab for systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012; 367: Imagawa T, Yokota S, Mori M, et al. Safety and efficacy of tocilizumab, an anti-il-6-receptor monoclonal antibody, in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol 2012; 22: Brunner H, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withrdawal trial. Ann Rheum Dis 2014 M 16 (e pub). 38. Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet 2008; 372: Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62: Ruperto N, Lovell DJ, Li T, et al. Abatacept improves health-related quality of life, pain, sleep quality, and daily participation in subjects with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62: Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis ansystemic features. Arthritis Care Res 2011; 63: Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, et al. Efficacy and safety of repeat courses of rituximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol 2011; 30: Kawalec P, Mikrut A, Wisniewska N, et al. The effectiveness of tofacitinib, a novel Janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol 2013; 32: Pfizer. An open-label multiple dose study to evaluate the pharmacokinetics, safety and tolerability of CP-690,550 in pediatric patients from 2 to less than 18 years of age 9

10 Kasapçopur ve Barut. JİA da tedavi Türk Ped Arş 2015; 50: 1-10 with juvenile idiopathic arthritis (JIA). In: ClinicalTrials. gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2000 [cited 2014 Feb 11]. Available from: clinicaltrials.gov/show/nct Kılıc O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, et al. Is it safe to use anti-tnf-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic diseases? Rheum Int 2012; 32: Kiray E, Kasapcopur O, Bas V. Purified protein derivative response in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2009; 36: Cron RQ, Beukelman T. Guilt by association what is the true risk of malignancy in children treated with etanercept for JIA? Pediatr Rheumatol Online J 2010; 8: Horneff G, Foeldvari I, Minden K, et al. Report on malignancies in the German juvenile idiopathic arthritis registry. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: Simard JF, Neovius M, Hagelberg S, et al. Juvenile idiopathic arthritis and risk of cancer: a nationwide cohort study. Arthritis Rheum 2010; 62: