Seksenbeş Prolaktinoma Olgusunun Klinik ve Laboratuvar Özellikleri, Tedavi Yaklaş mlar ve Prognozlar n Analizi

Transkript

1 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): Klinik Çal şmalar/clinical Reports Seksenbeş Prolaktinoma Olgusunun Klinik ve Laboratuvar Özellikleri, Tedavi Yaklaş mlar ve Prognozlar n Analizi Seyfettin KÖKLÜ*, Alper GÜRLEK** * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, ** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dal, ANKARA ÖZET Amaç: Bu retrospektif çalışmada, prolaktinoma tanısı almış hastaların demografik ve tanısal özellikleriyle tedavi modaliteleri ve prognostik faktörler incelendi. Uygulanan tedavi yöntemleri etkinlikleri açısından değerlendirildi. Çalışmada, hastaların en uygun takip ve tedavi stratejilerinin belirlenebilmesi amaçlandı. Yöntem: yılları arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, hastane arşivine kayıtlı prolaktinoma tanısı almış 85 hasta çalışmada yer aldı. Hastalar cinsiyet farkı, tümör boyutu ve tümörün biyolojik davranışına göre gruplandırıldı. Hastaların ortalama izlem süresi 46 ay idi. İlk başvuruda prolaktinoma tanısı konan 27 hastaya medikal tedavi başlandı, 57 hastaya cerrahi tedavi uygulandı. Bir hastaya da radyoterapi yapıldı. Medikal tedavi başlanan 15 hasta tümöral progresyon nedeniyle opere edildi. Opere edilen hastaların 23 tanesi müdahelesiz izlenirken, 20 sine medikal tedavi, 16 sına da radyoterapi verildi. Bir hastaya radyoterapi ve takibinde medikal tedavi uygulandı. Hastalar tedavi cevapları yönünden değerlendirildi. Tümör özellikleriyle nüks, rezidü ve tam remisyon ilişkisi araştırıldı. Bulgular: İstatistiksel analiz, radyoterapinin tümörün hormonal ve volümetrik kontrolünde etkin olmadığını göstermiştir. Postoperatif dönemde rekürrens oluşumunu engellemede ve rezidüel tümörün kontrolünde en etkin tedavinin medikal tedavi olduğu bulunmuştur. Preoperatif ve postoperatif prolaktin düzeyleri, tümör boyutu ve invazyonla rekürrens riski arasında bağlantı kurulamamıştır. Postoperatif prolaktin düzeylerinin normale dönmesinin en iyi belirleyicisi olarak, tümörün total eksizyonu bulunmuştur. Nüks erkek hastalarda daha fazla oranda görülmektedir. Yorum: Prolaktinoma selim karakterine rağmen tedavisi güç ve tamamen iyileşme oranı düşük olan bir hipofiz tümörüdür. Postoperatif radyoterapi yetersiz etkinliği ve yan etki sıklığı nedeniyle önerilmemektedir. Medikal tedavi tümöral kontrolde etkili bulunmuştur. Transsfenoidal yolla tümör eksizyonu morbidite ve mortalitesi az, kolay uygulanabilir ve etkili bir cerrahi yöntemdir. Anahtar Kelimeler: Prolaktinoma, pitüiter tümör, medikal tedavi SUMMARY Clinic and Laboratory Featmen, Treatment Approach and Prognostic Analysis of Eightyfive Prolactinoma Cases Objective: We performed this retrospective analysis to describe demographic and diagnostic properties, prognostic factors and to compare the different therapy modalities of prolactinomas. In the same analysis, the purpose was to determine the ideal follow-up and therapy strategies. 153

2 Köklü S, Gürlek A Method: This study is based on the retrospective analysis of 85 prolactinoma patients that were recorded in the Hacettepe University Hospital Archive catalog between 1993 and Patients were classified according to sex, tumor size and the degree of sellar destruction (grade). The mean follow-up time was 46 months. Medical therapy was given to 27 patients, surgery and radiotherapy were performed to 57 and one patients respectively as a first line intervention. Fifteen among medically treated patients had tumoral progression and so far operated. A group of patients were followed with medical therapy or without intervention after surgery. Another group had received radiotherapy following operation. The patients were analized according to effectiveness of therapy modalities. The relationship between tumor properties and recurrence and cure rate were described. Results: Statistical analysis revealed that radiotherapy was not effective over hormonal and volumetric tumor control for prolactinomas. The most effective therapy to prevent recurrence and to control residue tumor was medical therapy. There was no relation between recurrence rate and tumor size, invasion, pre and postoperative prolactin levels. The most significant determinant to normalize postoperative prolactin level was total removal of the tumor. Recurrence rate was higher among male patients. Conclusions: Prolactinoma is a benign pituitary tumor but its therapy is difficult and complete cure rate is low. Postoperative radiotherapy is not recommended because of its low efficacy and high adverse effects. Medical therapy is effective to control prolactinoma. Transsphenoidal surgery is an effective and practical surgical method and has minimal risk. Key Words: Prolactinoma, pituitary tumor, medical therapy GİRİŞ Pitüiter kaynakl tümörler çoğunlukla yavaş büyüyen, selim karakterli tümörler olmalar na rağmen önemli orandaki morbiditesi ve mortal seyredebilmesi yönüyle önem arzeden bir tümör grubunu oluşturmaktad r. Klinikte karş m za kitlesel bas veya hormonal fazlal k ya da diğer hormonlarda eksiklik tablosuyla ç kmaktad r. Prolaktinoma en s k görülen pitüiter tümördür. Pitüiter tümörlerin yaklaş k %30-40 n oluşturur (1). Hastalar n %70 den fazlas kad nd r (2). Prolaktinomal kad n hastalar s kl kla sekonder amenore-galaktore yak nmas yla başvurmaktad r. Primer amenore nadirdir. Tümörün lokal bas s na bağl görme bozukluklar kad nlarda görülebiliyorsa da, as l olarak erkek hastalar n en fazla yak nd ğ şikayettir. Prolaktinoma tedavisi, uzun zaman alabilen ve üzerinde tam bir fikirbirliği olmayan tedavi biçimlerinden oluşmaktad r. Medikal, cerrahi ve radyoterapi prolaktinoma tedavisinde kullan lan tedavi yöntemleridir. Medikal tedavi alt nda hasta uyumsuzluğu, ilaç yan etkisi ve bazen de ilaca rezistans gibi nedenlerle cerrahi tedavi endikasyonu doğmaktad r. Bas semptomlar n n varl ğ nda bile medikal tedavi önerilmektedir. Medikal tedavi alan hastalar n s kça opere edildiği de bir gerçektir (3). Preoperatif medikal tedavinin cerrahi başar y olumsuz etkilediğini savunanlar da vard r (4). Postoperatif dönemde pekçok hastada süresiz medikal tedavi gerekliliği düşünüldüğünde ve cerrahi girişimin önemli morbiditesi gözönüne al nd ğ nda cerrahi tedavinin yukar da say lan endikasyonlara saklanmas gerektiği düşünülebilir. Tedaviye rağmen prolaktinomada s kça gözlenen bir sorun da hastal ğ n önemli oranda nüks etmesidir. Nüks, pekçok tümöral faktöre bağl olabilmektedir. Ancak bu konuda da belirlenmiş s n rlar yoktur. Yay nlanan pekçok seride prolaktinoma tedavisi ve hastal ğ n rekürrensiyle ilgili farkl oranlar mevcuttur. Tedavi başar s ve nüks oran aral klar oldukça geniştir. Yapm ş olduğumuz retrospektif çal şmada üniversitemiz hastanesinde prolaktinoma tan s yla son 7 y lda izlenmiş hastalar n tan ve tedavilerinin dökümünü gerçekleştirdik. Tedavi modalitelerinin etkinliklerini karş laşt rd k. Nüks oranlar n ve bunlar n tümörün fiziksel, biyokimyasal ve biyolojik özellikleriyle bağlant s n araşt rd k. HASTALAR ve YÖNTEM Bu çal şmada, Ocak 1993-Nisan 2000 tarihleri aras nda Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi (HÜTF) Hastanesi nde takip edilen prolaktinoma olgular n n retrospektif dökümü yap lm şt r. Hastalar n dosya kay tlar ndan tan öncesi şikayetleri, tan yöntemleri, endokrinolojik ve histopatolojik değerlendirme, tedavi seçenekleri, operatif bilgiler ve postoperatif izlemle ilgili veriler topland. Hastanemiz biyokimya laboratuvar nda serum prolaktin düzeyi radioimmünassay ölçümüyle belirlenmektedir. Bu yöntemle ölçülebilen prolaktin düzeyi 154

3 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): üst s n r 150 µg/l dir. Normal değerler erkekte 0-15 µg/l, kad nda 0-20 µg/l aral ğ ndad r. Postoperatif prolaktin tayini cerrahiyi müteakip 3 ay içerisindeki dönemde bak lan prolaktin miktar n kapsamaktad r. Pitüiter tümörlerin tayininde görüntüleme yöntemi olarak sella spot grafi, karotis anjiyografi, bilgisayarl tomografi ve magnetik rezonans görüntüleme kullan lm ş; tümör boyutuna göre mikro (< 10 mm) ya da makro ( 10 mm) adenom olarak 2 gruba ayr lm şt r. Nörooftalmolojik değerlendirme Goldmann-Bowl perimetresi kullan larak yap lm şt r. Cerrahi sonras elde edilen hipofiz dokusu ş k mikroskopisinde incelenmiş ve mikroskopik tan konmuştur. Peroksidaz-antiperoksidaz tekniğiyle doku örneklerinde prolaktin ve diğer hormonlar değerlendirilebilmiştir (hastanemiz patoloji bölümünde 1996 y l sonundan itibaren doku kesitlerinde immünhistokimyasal boyama kullan lmaya başlanm şt r). İnvazyon, radyolojik ya da cerrahi olarak tümörün dura, kemik, sfenoid ve kavernoz sinüsü tutmas olarak tan mlanm şt r. Hastalar invazyon yönünden Hardy s n fland rmas na göre grupland r lm şt r (grade 1: İnvazyon olmadan mikroadenom, grade 2: İnvazyon olmadan makroadenom, grade 3: Lokal invaziv, grade 4: Yayg n invaziv). Nüks, cerrahi girişim sonras radyolojik görüntülemede rezidü tümör görülmeyen hastalarda tümörün yeniden ortaya ç kmas olarak kabul edilmiştir. Cerrahi sonras radyolojik değerlendirme yap lamayan hastalarda total tümör eksizyonu yap lm ş, postoperatif prolaktin değerleri normale dönmüş ve sonras nda yeniden tümör tespit edilmişse, bu grup hastalar da nüks grubuna dahil edilmiştir. Medikal tedavi, cerrahi ya da radyoterapiyi takiben uzun süreli izlemde (en az 12 ay) herhangi bir medikasyon almadan serum prolaktin düzeyi normal aral klarda seyreden ve radyolojik görüntülemede hipofizdeki tümörün kaybolduğu belirlenen hastalar tam remisyon olarak kabul edildi. Cerrahi tedavi sonras dönemde, prolaktin düzeyi herhangi bir medikasyon almadan normal düzeylerde sebat eden, ancak izlem süresi 1 y ldan k sa olduğundan tam remisyon kabul edilmeyen hastalar da erken kür grubuna dahil edildi. Nüks gelişimiyle preoperatif ve postoperatif prolaktin düzeyleri ve tümörün biyolojik davran ş aras ndaki istatistiksel farklar Ki-kare ve Fisher testiyle analiz edildi. BULGULAR Çal şmaya dahil 85 hastan n 45 (%52.9) i kad n, 40 (%47.1) erkek hastayd. Kad nlarda yaş aral ğ ve yaş ortalamas 35, erkeklerde yaş aral ğ ve yaş ortalamas 46 idi. Hastalar n takip süresi 46 ± 5 (ortalama ± standart hata) ay idi. K rkbeş kad n hastan n 27 sinde makro, 18 inde mikroadenom mevcutken, 40 erkek hastan n 40 nda da makroadenom vard. Makroadenomlardan 3 (2 si erkek, 1 i kad n) ü dev tümör (> 4 cm) idi. Kad n hastalarda en s k görülen yak nma galaktore iken erkeklerde görme bozukluğu idi. Her iki cinsiyette görülen yak nmalar Tablo 1 de gösterilmiştir. İlk tan daki prolaktin değeri bilinen 57 makroadenomlu hastan n 40 (%70) nda prolaktin değeri 150 µg/l den fazlayken 17 (%30) hastada 150 µg/l den düşük (64.3 ± 11.8 µg/l, µg/l aral ğ nda) bulunmuştur. Onsekiz mikroadenomlu hastan n 14 (%78) ünde prolaktin 150 µg/l den düşük (88.8 ± 9.4 µg/dl, µg/l aral ğ nda), 4 (%22) ünde de 150 µg/l den fazla bulunmuştur. Hormon değerleri kay tl 32 erkek hastan n, 10 (%31) unda gonadotropin ve testesteron düşük bulunmuş, 1 hastada TSH, 2 hastada ACTH ve kortizol, 1 hastada hem gonadotropin ve testesteron hem de kortizol miktar düşük bulunmuştur. Bir hastada diyabet insipid tan s konmuş; 2 hastada ACTH ve kortizol, 7 hastada büyüme hormonu seviyesi yüksek bulunmuştur. Opere edilen ve postoperatif prolaktin değeri kayd olan 50 makroadenomlu hastadan 21 (%42) tanesin- Tablo 1. Prolaktinomal hastalar n hastaneye başvuru nedenleri ve s kl klar. Sıklık Semptomlar Kadın (%) Erkek (%) Galaktore 32 (71) 2 (5) Amenore 27 (60) - Oligomenore 11 (24) - İnfertilite 4 (9) - Baş ağrısı 20 (44) 21 (52) Görme bozukluğu 10 (22) 24 (60) Obezite 1 (2) - Hirşutizm 1 (2) - İmpotans - 18 (45) Konvülziyon - 3 (8) Jinekomasti - 1 (2.5) Vücut kıllarında azalma - 1 (2.5) Sinir paralizi - 2 (5) 155

4 Köklü S, Gürlek A de postoperatif ilk 3 ayl k dönemde serum prolaktin düzeyi normale dönmüştür. Alt (%12) hastada µg/l, 7 (%14) hastada µg/l ve 16 (%32) hastada da > 150 µg/l bulunmuştur. Opere edilen 7 mikroadenomlu olgudan birinin prolaktin ölçümü kaydedilmezken, prolaktin miktar bilinen 6 hastadan 3 (%50) ünde postoperatif prolaktin normal ölçülmüş, 2 hastada µg/l, 1 hastada µg/l bulunmuştur. Radyolojik görüntülemede 67 makroadenomlu hastadan 43 (%64) ünde tümör çevre yap lara bas yaparken, 15 hastada dura invazyonu (%22), 20 hastada kavernöz sinüs invazyonu (%30), 12 hastada sfenoid sinüs invazyonu (%18) mevcuttu. Sinüs invazyonu olan hastalar n 6 s nda her iki sinüse birden invazyon vard. Mikroadenomlu yaln z 1 hastada patoloji preparatlar nda dura invazyonu tespit edilmiştir. Makroadenomlu 67 hastan n 25 inde bilateral temporal hemianopsi (%37), 6 s nda sağ temporal hemianopsi (%9), sol temporal hemianopsi, 1 inde de bilateral temporal üst kadranopsi ve 1 hastada da sağ anopsi ve sol temporal hemianopsi tespit edilmiştir. Yirmidokuz hastan n perimetri muayenesi normal bulunurken (%43), 4 hastan n ise nörooftalmolojik muayenesi yoktur (%6). Mikroadenomlu 18 hastan n sadece 11 ine nörooftalmolojik muayene yap lm ş ve normal bulunmuştur (%61). Görme bozukluğu olan 33 hastan n 18 (%55) inde cerrahi sonras düzelme olmuş, 12 (%36) sinde değişmemiştir. Üç hastan n durumu bilinmemektedir. Preoperatif görme bozukluğu olmayan bir hastada operasyona bağl postoperatif bilateral hemianopsi gelişmiştir. Histopatolojik incelemelerin %26 s kromofob tipte adenom, şeklinde rapor edilmiştir. İmmünhistokimyasal boyama yap labilen 44 doku örneğinden 28 (%64) inde prolaktin (+), 6 (%13) s nda prolaktin ve growth hormone (+), 6 (%13) s nda prolaktin ve kortikotropin (+), 1 inde prolaktin ile growth hormone ve tirotropin (+) bulunmuş; 3 (%7) hastada prolaktin boyas (-) olarak belirtilmiştir. İmmünhistokimyasal boyamada prolaktin (-) bulunan 3 hastan n da ilk tan daki prolaktin miktar 150 µg/l den fazlayd. Makroadenomlu 67 hastan n 12 (%18) sine ilk olarak medikal tedavi başlanm ş; 54 (%80) hasta direkt cerrahi tedaviye al nm ş; 1 hastaya da radyoterapi uygulanm şt r. Mikroadenomlu 18 hastan n 15 (%83) ine medikal tedavi başlan rken, 3 (%17) üne cerrahi tedavi uygulanm şt r. Medikal tedavi başlanan 12 makroadenomlu hastan n 11 (%92) inde progresyon nedeniyle cerrahi tedavi uygulanm şt r. Bir hasta halen medikal tedaviye devam etmektedir. Medikal tedavi alan toplam 15 mikroadenomlu hastan n 4 (%27) ünde progresyon olunca cerrahi tedaviye geçilmiş, 2 hastada tam düzelme sağlan p medikal tedavi sonland r lm ş, 9 hasta halen medikal tedaviyle izlenmektedir. Progresyon nedenleri olarak; düzensiz ilaç al m (5 hasta), ilaç yan etkisi (4 hasta) ve ilaca rezistans (2 hasta) görülmüştür. Dört hastada belirgin bir neden belirtilememiştir. Tüm izlem süresince, herhangi bir dönemde medikal tedavi alan 39 hastadan toplam 5 (%13) tanesinde bromokriptin rezistans geliştiği kaydedilmiştir. Bunlardan 2 sinde medikal tedavi kesilip operasyona gidilmiştir. Postoperatif dönemde bromokriptin rezistans belirlenen 3 hastadan 2 sinde quinagolid, 1 hasta da lisuride geçilmiştir. Cerrahi uygulanan 72 hastan n 59 unda transnazal transsfenoidal yol (%82), 13 ünde transkranial yol (%18) tercih edilmiştir. Transsfenoidal yolla opere edilen 59 hastan n 42 (%71) sinde tümörün total, 17 (%29) sinde subtotal eksize edildiği rapor edilmiştir. Transkranial girişimde 2 (%15) total, 11 (%85) subtotal eksizyon yap ld ğ kaydedilmiştir. Postoperatif prolaktin değerleri bilinen hastalar dikkate al narak tümörün cerrahi biçimiyle postoperatif prolaktin değerleri aras ndaki ilişki irdelendiğinde, tümörün total eksizyonunun postoperatif erken dönemde (ilk 3 ay) prolaktin miktar n subtotal eksizyona k yasla daha fazla oranda normale döndürdüğü görülmektedir (p= 0.045). Operasyona bağl komplikasyonlardan 2 hastada rinore, 1 hastada geçici diyabet insipid ve 1 hastada da görme bozukluğu gelişmiştir. Operatif mortalite saptanmam şt r. Cerrahi yap lan, 72 hastadan 11 (%15) tanesi operasyondan sonra hiç kontrole gelmemiş, 23 (%32) hasta müdahalesiz izlenirken, 20 (%28) hastaya medikal tedavi (17 bromokriptin, 2 quinagolid, 1 lisurid) önerilmiştir. Onalt (%22) hastaya cerrahiyi takiben radyoterapi yap lm ş, 1 hastaya da hem radyoterapi uygulan p hem de medikal tedavi önerilmiş, 1 hasta izlemdeyken akciğer kanseri nedeniyle kaybedilmiştir. İlk tedavide radyoterapi uygulanan hasta müdahalesiz izlenmiştir. Cerrahiyi takiben, müdahalesiz izlenen 23 hastadan 10 (%43) unda nüks, 3 (%13) ünde rezidü belirlen- 156

5 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): miş, 10 hastada rezidü ya da rekürrens kitleye rastlan lmam şt r. Bunlardan 2 (%9) hasta tam remisyon kabul edilmiş, 8 (%35) hasta postoperatif izlem süresinin k sal ğ ndan dolay (1 y ldan az) erken kür kabul edilmiş, tam remisyon kabul edilmemiştir. Postoperatif medikal tedavi başlanan 20 hastan n 7 (%35) sinde rezidü kitle, 2 (%10) sinde nüks belirlenmiştir. Onbir (%55) hastada nüks ya da rezidü görülmemiş ve 1 tanesi tam remisyon kabul edilmiştir. Postoperatif radyoterapi, cerrahi öncesi ve sonras prolaktin değerleri yüksek ve invaziv karakterde tümörlü hastalarda tercih edilmiştir (ortalama 4500 cgy). Postoperatif radyoterapi yap lan 17 hastadan 16 s yaln zca radyoterapi al rken 1 hastaya radyoterapi ve medikal tedavi birlikte uygulanm şt r. Postoperatif radyoterapi yap lan 16 hastadan 13 (%81) ünde rezidü, 2 (%13) sinde nüks saptanm ş, 1 (%6) hastada tam remisyon sağlanm şt r. Radyoterapi uygulan p takibinde medikal tedavi verilen bir hastada nüks ya da rezidü görülmemiştir. Onbeş hastada (cerrahi yap lan 14 ve radyoterapi uygulanan 1 hasta) nüks 69.2 ± 20.8 (ortalama ± standart hata) ay sonra gerçekleşmiştir. Nüks görülen 15 hastan n ortalama izlem süresi 99 ay, rezidü belirlenen 23 hastan n ortalama izlem süresi 37 ay, tam remisyon kabul edilen 4 hastan n ise ortalama 54 ay olarak gerçekleşmiştir. Nüks, tümör boyutu ve ilk prolaktin miktar bağlant s irdelendiğinde nüks görülen 15 hastadan 12 (%80) si makroadenomlu, 3 (%20) ü mikroadenomlu hastalard. Onbeş hastan n 9 (%60) unda ilk tan - daki prolaktin değeri 150 µg/dl den fazla, 3 (%20) ünde 150 µg/dl den az, 3 (%20) hastada ise ilk prolaktin değeri bilinmemektedir. İstatistiksel analizde preoperatif prolaktin değeriyle nüks gelişimi aras nda bir bağlant mevcut değildi (p= 1.0). Hardy s n fland rmas na göre grade 3 ve 4 yani invaziv tümörlerde 38 hastan n 8 (%21) inde nüks görülürken, 16 (%42) s nda rezidü belirlenmiştir. Grade 1 ve 2 tümörlerde 47 hastan n 7 (%15) sinde nüks tespit edilirken, 7 (%15) hastada rezidü görülmüştür (Tablo 2). Tümörün invaziv özelliğiyle nüks oluşumu aras nda istatistiksel bir anlaml l k kurulamad (p= 0.866). Tam remisyon sağlanan toplam 4 hastan n 4 ü de grade 2 hastalard. Tam remisyon sağlanan 2 si kad n ve 2 si erkek 4 hastan n 2 si preoperatif medikal tedavi alm ş, 2 si direkt cerrahi tedaviye al nm şt. Postoperatif prolaktin düzeyi bilinen grade 3 ve 4 yani invaziv tümörlü 31 hastadan 16 (%52) s n n postoperatif prolaktin miktar normale dönmüştür. Grade 1 ve 2 yani invaziv olmayan ve postoperatif prolaktin düzeyi kay tl 25 hastan n ise 8 (%32) inde postoperatif prolaktin normal seviyeye inmiştir. Opere edilen 73 hastadan erken kür kabul edilen hastalar (31 hasta) ayr tutularak, 42 opere hasta postoperatif prolaktin değerleri ve nüks, rezidü ve tam remisyon yönünden değerlendirildiğinde, postoperatif prolaktin miktar yla nüks aras nda istatistiksel bağlant kurulamam şt r (p= 0.442). Postoperatif prolaktin düzeyi > 150 µg/l bulunan toplam 16 hastan n 15 (%94) inde cerrahi öncesi prolaktin değerlerinin de çok yüksek olduğu (> 150 µg/l) farkedilmektedir. Hormon replasman yap lan toplam 16 hastadan 12 si yaln z cerrahi tedavi uygulanan, 4 ü cerrahi tedavinin yan nda radyoterapi verilen hastalard r. Hastalar n %44 ü birden çok opere edilen hastalard r. Hormon replasman ihtiyac olan 16 hastadan 14 üne kortizol (%88), 8 ine tiroid hormonu (%50), 5 erkek hastaya testesteron (%31) ve 1 kad n hastaya da östrojen replasman önerilmiştir. TARTIŞMA Çal şma kapsam ndaki hastalarda makroadenomun mikroadenomdan çok daha fazla say da olduğu görülmektedir. Kad nlarda mikroadenom daha s k görülmekteyken, bizim çal şmam zda yer alan kad n hastalarda makroadenom mikroadenomdan 1.5 kat daha fazla say da bulunmuştur. Bu duruma medikal tedaviyle izlenen mikroadenomlu hastalar n hastane Tablo 2. Hardy s n fland rmas na göre tümörlerin erken kür, tam remisyon, rezidü ve nüks insidanslar. Erken kür Tam remisyon Rezidü Nüks Toplam Grade Grade Grade Grade Toplam

6 Köklü S, Gürlek A dosyalar n arşiv yerine kendilerinde saklamay tercih etmeleri ve poliklinik dosyalar n n arşiv kartoteksinde kay tl olmamas neden olmuş olabilir. Tan an nda tümör boyutu erkeklerde daha büyük bulunmaktad r. Bunun tan almadaki gecikmeye bağl olduğunu düşünenler olduğu gibi, genç hastalarda da tümör boyutunun erkek lehine daha büyük olmas, dev, invaziv ve habis karakterli prolaktinomalar n çok büyük oranda erkeklerde daha s k görülmesi gibi gerekçelerle tümöral büyümede cinsiyet farkl l ğ - n savunanlar da vard r (5,6). Bizde erkek hastalar n tümünde, kad n hastalar n %60 nda makroadenom mevcuttu. Dev adenomlu 3 hastadan 2 si erkek, 1 i kad nd. Kad n hastalar erkek hastalara k yasla daha erken yaşta tan almaktayd. Bunun nedeni, erkek hastalarda hiperprolaktineminin yavaş seyirli klinik bulgu verebilmesi, seksüel bozukluk semptomlar n n hastalar taraf ndan fazla önemsenmemesi, erkek üreme sisteminin kad nlara göre hiperprolaktinemi etkisine daha dirençli olmas d r. Zira hafif hiperprolaktinemili erkek hastalar n çoğunda ve prolaktinomal hastalar n %30 unda serum testesteron düzeyi normal bulunmaktad r (7). Bizde farkl olarak, bu oran %65 bulunmuştur. Kad n hastalar s kl kla klasik amenore-galaktore şikayetiyle başvururken, erkeklerde klinik yelpaze geniş olduğundan prolaktinoma tan s gözden kaçabilmektedir (8). Bizim hastalar - m zda, erkeklerde en fazla bas ya bağl yak nmalar görülürken, kad nlarda hormonal etkiye bağl yak nmalar daha ön plandayd. Tan sonras ilk tedavide, cerrahi tedavinin %67 oran nda tercih edildiği görülmektedir. Bunda makroadenom say s n n fazlal ğ -ki %79 luk hasta grubunu temsil ediyor-, baş ağr s d ş ndaki bas semptomlar n n %44 hastada varolduğu gibi nedenler etkin olabilmektedir. Hastalar n ilk başvuruda endokrinoloji değil de nöroşirürjiye başvurmas da önemli bir etkendir. Zira hastanemizin referans hastanesi olmas ndan dolay hastalar genellikle d ş merkezlerde tan alm ş ve cerrahi tedaviye yönlendirilmiş olarak müracaat etmektedirler. Medikal tedavi başlanan hastalarda, yüksek oranda tümöral progresyon görülmüştür. Bunun nedeni büyük oranda ilac n bir nedenle kullan m n n hasta taraf ndan sonland r lm ş olmas ndan kaynaklanmaktad r. Bromokriptin rezistans %13 olarak bulunmuş olup, bu oran değişik serilerde %5-18 aras ndad r (9,10). Cerrahi uygulanan hastalar n operasyon sonras ndaki prolaktin düzeylerinin mikroadenomlarda %50, makroadenomlarda %42 oran nda normale döndüğü görülmektedir (postoperatif prolaktin düzeyi bilinmeyenler hariç tutulmuştur). Yay nlanan serilerde bu oran, tümörün boyutu, invaziv özelliği ve cerrahi eksizyona bağl olarak değişmektedir. Bizim hastalar - m zda postoperatif hormon düzeylerinin normale dönmesinin en iyi belirleyicisinin, tümörün total eksizyonu olduğu gözükmektedir. Postoperatif normal prolaktin miktar oranlar mikro ve makroadenomlarda Soule ve arkadaşlar n n çal şmas nda %45 ve %17, Özgen ve arkadaşlar n n çal şmas nda %78 ve %57, Massoud ve arkadaşlar n n çal şmas nda %90 (mikroadenom) ve Feigenbaum ve arkadaşlar n n çal şmas nda %74 (her ikisinde) olarak rapor edilmiştir (3,11-13). Postoperatif %23 gibi yüksek orandaki hastan n postoperatif prolaktin düzeyinin kay tl olmamas bizdeki oran fark nda önemli bir etken olabilir. Postoperatif yüksek prolaktin düzeyinin cerrahi başar s zl ğa ne kadar bağl olduğu da tart şmal d r. Bazen cerrahi sonras rezidü ya da rekürrens tümör olmad ğ halde birkaç y l dahi sürebilen geçici hiperprolaktinemi görülebilmektedir (12). Burada önerilen, biyokimyasal değerlendirmeyle radyolojik değerlendirmenin birlikte kullan m d r. Literatürde, görme bozukluğunda postoperatif düzelme %31-82 aras ndad r (14,15). Bizim çal şmam zdaki oran %60 olarak bulunmuştur. Cerrahi komplikasyon insidans %5.5 olarak gerçekleşmiştir. Bu oran değişik serilerde % aras ndad r (15,16). Cerrahi sonras dönemde hastalar tümörün total ya da subtotal eksizyonuna, operasyon öncesi ve sonras serum prolaktin miktar na, tümör boyutuna ve cerrahi öncesi görme bozukluğunun mevcut olup olmamas na göre radyoterapi, medikal tedavi ya da müdahalesiz izlemle takip edilmişlerdir. Postoperatif radyoterapi uygulanan hastalar n %88 i transsfenoidal ya da transkranial yolla subtotal tümör eksizyonu yap - lan hastalard. Bu hastalar n cerrahi öncesi ve sonras serum prolaktin düzeyleri çok yüksekti ve hepsi makroadenomlu ve preoperatif görme bozukluğu olan hastalard. Postoperatif radyoterapi yap lan 17 hastadan 15 (%88) i radyoterapiden fayda görmemiştir (13 ünde rezidü, 2 sinde nüks). Postoperatif radyoterapi, subtotal tümör eksizyonu yap lan hastalarda etkili gözükmemektedir. Çal şmalarda radyoterapiyi savunanlar olduğu gibi başar oran düşük ve yan etki insidans fazla olduğu gerekçesiyle önermeyen yazarlar da vard r (11,17). Postoperatif izlemde en başar l sonuç, medikal tedavi başlanan grupta elde edilmiştir. Medikal tedavi başlanan hastalar n %10 unda nüks gerçekleşmiştir. 158

7 Türkiye Tıp Dergisi 2001; 8(4): Cerrahi sonras müdahalesiz izlenen hastalarda rekürrens oran %44 bulunmuştur. Hastalarda cerrahi tedaviye rağmen medikal tedavi desteğinin gerekliliği görülmektedir. Bu durum postoperatif medikal tedavi süresiz gerekiyorsa neden cerrahi işlemin uyguland ğ sorusunu akla getirmektedir. Preoperatif medikal tedavi alt nda progresyon gelişme oran n n yüksek olmas bunun cevab olabilir. Ne var ki ortada daha önce de bahsedildiği gibi hastalar n medikal tedaviyi düzenli kullanmad klar ve sonland rd klar gibi bir neden de vard r. Cerrahi tedavinin komplikasyonlar da gözönüne al nd ğ nda, cerrahi tedavinin kitle bas s na bağl bulgular ve medikal tedaviye cevaps zl k gibi durumlara saklanmas daha ak lc görünmektedir. Baz yazarlar preoperatif bromokriptin tedavisinin cerrahi başar y azaltt ğ n ileri sürmektedirler (4). Literatürdeki çoğu çal şma preoperatif medikal tedavi almayan hastalarlad r (3). Bu yüzden preoperatif medikal tedavinin tam olarak değerlendirilebildiği geniş çapl çal şmalara ihtiyaç vard r. Nüks erkek hastalarda daha fazla oranda gelişmiştir (%22.5 a karş %13). Nüks gelişimiyle ilişkili olduğu söylenen tümör boyutu, ileri yaş, pre ve postoperatif prolaktin düzeyleri ve tümörün invaziv özellikleriyle nüks ilişkisi bizim hastalar m zda kurulamad (18). Tam remisyon sağlanabilen hasta say s n n düşük olmas dikkat çekici bir diğer durumdur. Hastalar n %44 ünün izlem süresinin herhangi bir döneminde kontrollere son vermesi önemli bir nedendir. Bu hastalar n remisyon nedeniyle mi kontrollere devam etmediklerini bilmek mümkün olmam şt r. Cerrahi girişim ya da radyoterapiye bağl olarak gelişen hipopitüitarizm önemli bir komplikasyon grubunu oluşturmaktad r. Cerrahi ya da radyoterapi uygulanan hastalar n -değişik serilerde farkl oranlar belirtilmekle beraber- %15-70 de hormon replasman gerekliliği doğmaktad r (19). Bizim hasta grubunda cerrahi ya da radyoterapi uygulanan hastalar n %22 sinde hipopitüitarizm gelişmiştir. En çok kortikotropin, sonra s ras yla tirotropin ve gonadotropin eksikliği ortaya ç km şt r. Literatürde bu s ra gonadotropin, kortikotropin ve tirotropin şeklindedir (19). Sonuç olarak, prolaktinoma selim karakterine rağmen tedavisi güç ve tamamen iyileşme oran düşük bir hipofiz tümörüdür. Prolaktinomal hastalar uzun süre takip edilmelidir. Literatürdeki çoğu çal şma preoperatif medikal tedavi almayan hastalarlad r. Bu yüzden preoperatif medikal tedavinin tam olarak değerlendirilebildiği geniş çapl çal şmalara ihtiyaç vard r. KAYNAKLAR 1. Randall RV, Laws ER, Abboud CF, et al. Transsphenoidal microsurgical treatment of prolactin-producing pituitary adenomas. Mayo Clin Proc 1983; 58: Mindermann T, Wilson CB. Age-related and genderrelated occurence of pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: Soule SG, Farhi J, Conway GS, et al. The outcome of hypophysectomy for prolactinomas in the era of dopamine agonist therapy. Clinical Endocrinology 1996; 44: Landolt AM, Osterwalder V. Perivascular fibrosis in prolactinomas: Is it increased by bromocriptine? J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: Gimenez-Roqueplo AP, Dupuy M, Delalande O, et al. Le microadenome à prolactine chez l homme. Ann Med Intern 1992; 143: Delgrange E, Trouillas J, Maiter D, et al. Sex-related difference in the growth of prolactinomas: A clinical and proliferation marker study. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Leonard MP, Nickel CJ, Marales A. Hyperprolactinemias and impotence: Why, when and how to investigate. J Urol 1989; 142: St Jean E, Blain F, Comtois R. High prolactin levels may be missed by immunoradiometric assay in patients with macroprolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44: Wass JAH, Williams J, Charlesworth M, et al. Bromocriptine in management of large pituitary tumors. Br Med J 1982; 284: Johnston DG, Prescott RWG, Kendall-Taylor P, et al. Hyperprolactinemia. Long-term effects of bromocriptine. Am J Med 1983; 75: Özgen T, Oruçkaptan HH, Özcan OE, et al. Prolactin secreting pituitary adenomas: Analysis of 429 surgically treated patients, effect of adjuvant treatment modalities and review of the literature. Acta Neurochir (wien) 1999; 141: Massoud F, Serri O, Hardy J, et al. Transsphenoidal adenomectomy for microprolactinomas: years of follow-up. Surg Neurol 1996; 45: Feigenbaum SL, Downey DE, Wilson CB, et al. Transsphenoidal pituitary resection for preoperative diagnosis of prolactin-secreting pituitary adenoma in women: Long term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Laws ER, Kern EB. Complications of transsphenoidal surgery. Clinical management of pituitary disorders. In: Tindall GT, Collins WF (eds). New York: Raven Press 1979: Comtois R, Beauregard H, Somma M, et al. The clinical and endocrine outcome to transsphenoidal microsurgery of nonsecreting pituitary adenomas. Cancer 1991; 68:

8 Köklü S, Gürlek A 16. Mohr G, Hardy J, Comtois R, et al. Surgical management of giant pituitary adenomas. Can J Neurol Sci 1990; 17: Tsang RW, Brierley JD, Panzerella T, et al. Role of radiation therapy in clinical hormonally-active pituitary adenomas. Radiother Oncol 1996; 41: Nelson PB, Goodman M, Maroon JC, et al. Factors in predicting outcome from operation in patients with prolactin-secreting pituitary adenomas. Neurosurgery 1983; 13: Snyder PJ, Fowble BF, Schatz NJ, et al. Hypopituitarism following radiation therapy of pituitary adenomas. Am J Med 1986; 81: YAZIŞMA ADRESİ: Dr. Seyfettin KÖKLÜ Orman Genel Müdürlüğü Lojmanlar No: 86/ , Gazi-ANKARA 160