Amyotrofik Lateral Skleroz(ALS) da Tedavi Algoritması Prof.Dr.Halil Atilla İDRİSOĞLU İstanbul Üniversitesi,İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim

Transkript

1 Amyotrofik Lateral Skleroz(ALS) da Tedavi Algoritması Prof.Dr.Halil Atilla İDRİSOĞLU İstanbul Üniversitesi,İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı 6.Uludağ Nöroloji Günleri

2 Hastalığın İsimlendirilmesi *Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) *Motor neurone disease (MND) *Charcot's disease *Lou Gehrig's disease

3

4

5 Amyotrofik Lateral Skleroz(ALS) bugün için tedavisi olmayan bir hastalıktır.tedavi algoritması olarak ne yapabiliriz? diye düşündüğümüzde öncelikle etyopatogenezini bulmamız gerekir. Etyopatogenez öncesinde de doğru tanıyı koymak önemlidir. Tanı;Klinik olarak konur.emg tanıyı konfirme eder.nöroradyolojik incelemeler ve laboratuvar araştırmaları ayrıca tanıda ve ayırıcı tanıda önemli rol oynar.

6 Ya Nörogenetik ne işe yarar? * Nörogenetik araştırmalar,örneğin SOD1 mutasyonu bir tanı biomarkerı olarak kullanılabilir.diğer bulgular ise;hastalığın etyopatogenezi ile birlikte tedavi denemeleri için yapılmasında önemlidir.

7 ALS,ilerleyici bir hastalıktır ve hastayı 1 ile 3-5 yıl içinde ölüme götürür.ölüm nedeni daha çok yutma güçlüğüne bağlı aspirasyon pnömonisi yada solunum kaslarının tutulması sonucu solunum yetmezliğinden olur.

8 *İlerleyici kas zaafı hastayı,kuvadriplejiye götürür. * Bulber kasların tutulmasıyla konuşma bozulur ve ileri devrede konuşma kaybolur. ALS DE BULBER BELİRTİLER *Disfaji *Dizartri *Siyalore

9 *Psodobulber ve bulber tutulum *ALS nin 1/3 ünde dizabilite görülür. *Bu nedenle multidisipliner tedavi gereklidir. * Erken devrede kramp ve fasikülasyonlar ile birlikte tutulma yerine göre belirti ortaya çıkar. *Spinal tutulma olursa kas zaafı ve atrofi ile birlikte refleks artışı olur.(pramidal bulgular )

10 Bulber tutulma olur ise;konuşma ve yutma güçlüğü,dil hareketlerinde kısıtlanma ve solunum güçlüğü ortaya çıkar. Çene refleksi alınır. Klasik olarak sfinkter kusuru ve mental tutulma olmaz.ancak son günlerde Frontal Lob demansı(ftd) ile birlikte olduğu ve mental tutulmasının araştırılması sonucunda bu bulguların bulunabileceği çalışmalar sonucunda bildirilmiştir

11 Nörogenetik araştırmalar daha çok ailevi ALS(FALS)- % 7-10 oranında,%90-95 oranında ise sporadik ALS (SALS) olmak üzere ikiye ayrılır. FALS grubunda %25-30 oranında SOD1 mutasyonu bulunmuştur.sals çalışmalarında ise değişik ülkelerde yapılan çalışmalarda %1-2 oranında SOD1 mutasyonuna rastlanmıştır.(bizde nasıl?),d90a mutasyonu hemen hemen yok gibi,450 hastanın (Sals+Fals)2 sinde saptadık.d93a mutasyonuda bizde bulunmamaktadır.

12 Klinik olarak ise;als ikiye ayrılır. 1).Spinal Forma,medulla spinalisin ön boynuz hücrelerinin tutulması ile karakterizedir. 2).Bulber forma:kranyal sinirlerin çekirdeklerinin tutulması ile giden ALS. 3).Hem Spinal,hem bulber tutulum ile birlikte başlayan ALS.

13 Tanı:Düzenlenmiş EL-ESCORİEL kriterlerine göre yapılır.(klinik OLARAK) EMG Nörojen Tutulma.Ön boynuz tutulmasını gösterir. MR da;kortikospinal traktustahiperintenste görülebilir. Nörogenetik-SOD1,TDP 43 vb.+snp(mtfr,vgf;apoe;ace;comt;pon,p53)vb.a raştırmalar yapılmaktadır.ancak bulunan sonuçlar ülkeden ülkeye değişiklik göstermektedir.hastalarda kas dokusu kaybını gösteren CPK genellikle ılımlı yüksek bulunmaktadır.

14 Bilinen bir tanı biyomarkerı yoktur.ancak yapılan çalışmalarda bulunan biyomarkerlar prognostik yönden anlamlı olmaktadır. Başlangıç yaşı olarak arasıdır.(bizde 45-55) Seks; önceleri: 2 erkek,1 kadın iken;son yıllarda 1/1 olarak bildirilmiştir.

15 Etyopatogenezde en iyi bilinen 1993 lerde tanımlanan glutamat toksisitesidir. Başlangıçta hastalığın başlangıç yeri olarak birçok tartışma yapılmasına rağmen çalışmalar mitokondiriden hastalığın başladığını göstermektedir.

16 *Kısacası; Genetik Yüklülük Çevre faktörleri(toksisite vb.) Mitokondiriyi etkiler Hastalık başlar

17

18 1)Neden ve Ne hastalığı başlatır? 2).Neden 55 yaşından sonra başlar? Önceleri; hastalığın tek bir faktöre bağlı olabileceği düşünülen hastalık,son yıllarda multifaktöriyel etyopatogenez ile açıklanmakta ve tedavi denemeleri de monoterapiden-multi terapi(multifarmasiye) geçiş göstermiştir.

19 TEDAVİ BİLİNEN KESİN BİR TEDAVİSİ YOKTUR. 1)Etyopatogenez e yönelik??(bilinen en iyi ilaç RİLUZOLE dir. Ama ne kadar etkili? 2)Semptomatik Tedavi 3).Kök hücre denemeleri 4)Gen tedavisi

20 Semptomatik Tedavi: 1).Medikal Tedavi 2)Cerrahi tedavi PEG TRAKEOSTOMİ Bunun dışında Rehabilitasyon ve Adaptasyon çalışmaları ve Aile-bakıcı tedavisi önem kazanmaktadır.

21 SEMPTOMATİK TEDAVİ: 1).SPASTİSİTE 2)KAS ZAAFI 3).YORGUNLUK-HALSİZLİK 4).HİPERSALİVASYON

22 5).PSEUDOBULBER BULGULAR 6).KRAMP VE FASİKÜLASYON 7).DEPRESYON 8).YUTMA GÜÇLÜĞÜ 9).SOLUNUM GÜÇLÜĞÜ 10).KONUŞMA GÜÇLÜĞÜ

23 YUTMA GÜÇLÜĞÜ TEDAVİSİ 1).Medikal:Son zamanlarda kullanıma çıkacak olan (NEURODEXTRA) kullanılabilir. *Beslenme ürünleri(mama vb) *Sıvıları katılaştırıcı madde ile yemekler pelte ve püre haline getirilir ve yutma kolaylaştırılır.

24 2).Eğer bu yapılanlara rağmen hasta ayda 1 kg/ay vermekte ise;o zaman hastaya (PEG) PERKUTAN ENDOSKOPİK GASTROSTOMİ açıp doğrudan mide den beslenmesi sağlanır. Bu hem Aspirasyon Pnömonisini önler,hem de beslenmeyi sağlar. Hasta PEG açılırsa hem mide den direkt beslenebileceği gibi,ağızdan da beslenme olmaktadır.(eğer yutabilirse.)

25 SOLUNUM YETMEZLİĞİ ALS/MND de en önemli ölüm nedenlerinden birisi hastaların solunum kaslarının tutulması sonucu ortaya çıkan solunum yetmezliğidir. Hastaların solunum yönünden takibi (3 ay aralıklarla) FVC(force vital capasity) testleri ile yapılmalıdır.

26 (FVC) Bazal SFT alındıktan sonra tekrarlanan solunum fonksiyon testlerinde FVC %70 civarında ise BIBAP endikasyonu,fvc %50 ve altında ise;po2 ye bakılmaksızın ev ventilatörü endikasyonu vardır. Solunum yetmezliği,terminal safhaya gelene kadar kanda;po2 ye düşmemekte ve PCO2 artmamaktadır.bu devrede hasta solunum ve kardiak areste girebilmektedir.

27 BİBAP uygulaması hastaya en az 18 ay,24 ay ev ventilatörüne girmeyi geciktirir. Hastanın hem hayat kalitesini yükseltir,hem de yaşam süresini uzatır. ( Ev ventilatörü uygulaması ise;hastalık süresini 8-(20-30 yıl) kadar uzatır.

28 Solunum yetmezliğinde uygulanan medikal tedaviler 1.Teofili nin hastalık süresi ve solunum yetmezliğine etkisi yoktur. 2.Buspiron (buspon)çalışmasından da olumlu sonuç alınmamıştır. Yutma güçlüğü sonucu ortaya çıkan aspirasyon pnömonisi de solunum güçlüğünde hastalık ve yaşam süresini kısaltan önemli sebeplerdendir.

29

30 ALS de Tedavi Denemeleri OLESOVİME Kolesterol-like neuroprotectant potensiyal ALS tedavisi Faz II/III de kullanılmaktadır.hem ALS hem SMA da kullanılıyor. Faz I çalışmalarında etkili olduğu bildirilmiştir.

31 GRANİNLER Neuronal,endokrin,neuroendokrin orjinli granüllerdir. Biyomarker gibi kullanılabilirler. Segretogranin SgII-SgIIIve VGF gibi. NÖROTROFİK FAKTÖRLER(NTF) NTF ler (Nörotrofik Faktörler) klinik denemelerde Faz III de yararlı değildirler. ARIMOLOMOL :(BRX-220) Preklinik olarak emin ve iyi tolere edilen bir ilaçtır.ama ALS de etkili olmamıştır.

32 CREATINE ALS/MND de5-10 gram/ günde kullanılmıştır. Tedavide etkisiz olduğu görülmüştür. ALS de kas fonksiyonu ve FVC de ve yaşam süresinde etkisizdir.

33 ALS de Neuro proteksiyon yönünden yapılan klinik çalışmalar Riluzole Disease-modifying drugs(hastalığı modifiye eden ilaçlar) Putatif ve neuropretektif etkili (Potansiyel etkili ilaçlar)

34 Potansiyel noroprotektif İlaçlar *Antiglutamatergic *Antioxidant yada antiapoptotik

35 Etyopatogenetik ilaçlar arasında aşağıdaki ilaç denemeleri yapılmaktadır. 1.Talampanil 2.B-Lactam Antibiotics 3.Coenzym Q 10 4.Mınocyclıne

36 Büyüme faktörleri (NGF) Heat-schock protein-co-inducer:hücre stresi cevaplarını up regule ederler. Mitokondriogenezis üzerine etkili ilaçlar (Lityum ve rapamisin dir.)

37 ALS NİN GENETİK FORMLARI SOD1 TDP-43 FUS-TLS gen mutasyonları ALS patogenezinde ve ALS deki patogenetik mekanizmaların anlaşılmasında yardımcı olurlar.

38 KÖK HÜCRE TEDAVİSİ Kök hücre tedavisi;als de Motor Nöron proteksiyonu veya replasmanı şeklinde olabilmektedir. ALS de ilaç tedavisi etkisiz olunca preklinik kök hücreler araştırmalarda ele alınabilir. Hayvan çalışmalarında kök hücreler etkili olmuştur.ama insan çalışmalarında hala araştırma halindedir.

39 GELECEKTE ALS TEDAVİLERİ Hücre füzyonu NTF serbestlemesi Endojen kök hücre proliferasyonu Trans diferanssiyasyon Pozitif tedavi sonuçlarıdır.preklinik hayvan modellerinde ele alınan ve insanlara uygulanmakta olacak olan çalışmalardır.

40 Ek olarak kaybolan Motor Nöronların replasmanı nın yararlı olması.komşu hücrelerde ne kadar Motor Nöron kaybının olduğunun bilinmesine bağlıdır. Sonuç olarak;als de yapılan kök hücre çalışmalarının yararlı olup olmadığı hala ortadadır.

41 Ek olarak kaybolan Motor Nöronların replasmanı nın yararlı olması.komşu hücrelerde ne kadar Motor Nöron kaybının olduğunun bilinmesine bağlıdır. Sonuç olarak;als de yapılan kök hücre çalışmalarının yararlı olup olmadığı hala ortadadır.

42 MOTOR NÖRON TROFİK FAKTÖRLERİ Als de tedavide kullanılmıştır. Ancak tedavi de yarar görülmemiştir. Bunun nedeni ALS patogenezinin açık ve belirgin olmamasıdır. Mitokondiriyel disfonksiyon ALS patogenezinde rol oynayabilir.

43 Familyal ALS de İSİS-SOD1 RX Faz II çalışması olarak kullanılmaktadır. SOD1 mitokondiriyal interakşın yaparak,mitokondiri fonksiyonunu etkilemektedir ve hücreyi ölüme götürmektedir.

44 Hangi gen mutasyonları FALS da mitokondiriyi etkiler ve motor nöronların nasıl etkiler? SOD1 TDP43 FUS bu gen mutasyonlarıdır.

45 ALS ETYOPATOGENEZİNDE MOTOR NÖRON DEJENERASYONUNDA ROL OYNAYAN MEKANİZMALAR Oksidatif zarar Glutamat eksitotoksititesi Mİtokondiriyal disfonksiyon

46 Bozuk aksonal transport Apoptotik hücre ölümü Büyüme faktörleri yetersizliği Glial hücre patolojisi Anormal RNA metabolizması

47 ALS tedavisinde potansiyel hedefler olarak motor nöron dejenerasyonu mekanizmaları ele alınmalıdır. ALS etkili tedavisinin gelişmesinde hastalığın altında yatan primer sebebin anlaşılmasına bağlıdır.

48 ALS TANISINDA PET-CT ALS de PET CT 7 hastada yapıldı.f18 FDG kullanılarak yapılan PET CT sonucunda 1 hastada FTD saptandı. Klinik olarak Demansiyel sendrom yoktur. 7 Hasta nın; 5 i Kadın,2 si Erkekti. 1 i Kadın 1 i Erkek olan 2 Hastada ALS ve FTD birlikteydi.ancak PET CT leri normaldi.kalan 4 ALS li hastanında PET CT si normal bulundu.

49 POST-POLİOMUSKULAR ATROFİ (PPMA) Poliomiyelit geçirdikten uzun yıllar sonra (en az yıl) Polio geçirilen tarafın karşı tarafında( sağlam tarafta) gelişen ilerleyici kas güçsüzlüğü dür. Önceleri ALS/MND diye düşünülen bu tablo daha sonra ayrı bir antite olarak ele alınmıştır.emg de yaygın ön boynuz tutulması (kronik nörojenik tutulma)saptanır.

50 Bilinen kesin bir tedavisi yoktur.ancak Riluzole ALS kullanım alanına girdikten sonra Riluzole+Gabapentin kombinasyonunun yeni gelişen bu kas güçsüzlüğünde etkili olduğu ve tedavi protokolü olarak ele alınması gerektiği düşünülmelidir. Bu kombinasyon bir tedavi yöntemi olarak ele alınmalıdır.özellikle hastalığın erken tanısında uygulanan tedavi çok yararlı olmaktadır.

51 SPİNAL MUSKULAR ATROFİ(SMA) TEDAVİSİ SMA da da özellikle tip 3 ve tip 4 te gabapentinin yüksek doz uygulanması tedavide yararlı olmaktadır.(b.miller) Gabapentin aynı zamanda ALS/MND hastalığında tedavi denemesi yapılan bir ilaçtır.