KEMĠK YAPIM YIKIM BELĠRTEÇLERĠ. Prof. Dr. Beyhan Ömer Ġstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya ABD

Transkript

1 KEMĠK YAPIM YIKIM BELĠRTEÇLERĠ Prof. Dr. Beyhan Ömer Ġstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya ABD

2 İskelete yapısal destek sağlar Metabolik ihtiyaçta serbestleşen Ca, P gibi iyonlar için depo görevi yapar İç organları korur Hemopoezi sağlar

3 Erişkinde iki tür kemik dokusu bulunur. 1- Kortikal kemik 2- Trabeküler( süngerimsi) kemik Süngerimsi kemik içindeki trabeküller yatay ve düşey düzlemde birbiriyle bağlanmıştır.

4 Düşey, yatay trabekülle desteklendiğinde 4 kat daha fazla yük taşıyabilir. Kortikal kemiğin dayanıklılığı ve esnekliği, trabeküler kemik ağının bütünlüğüne ve ara bağlantılarının sağlamlığına bağlıdır.

5

6 Uzun Kemiklerin Yapısı Uzun bir kemiğin ucunda bulunan ve baģka bir kemikle eklem yapan kısmına EPĠFĠZ denir. Epifizler arasındaki gövdeye DĠAĠFĠZ denir. Epifiz bölgesinde bulunan ve büyüme kıkırdağını (büyüme plağı) kapsayan kemik bölümüne METAFĠZ denir. Kemiğin merkezinden kemik iliğini barındıran MEDÜLLER KANAL geçer.

7 Erişkin bir insanda iki tür kemik dokusu vardır: 1. Kortikal (kompakt) kemik iskeletin %80 i oluşturur, çoğu kalsifiyedir, metabolik aktivitesi düşüktür. 2. Trabeküler (süngerimsi) kemik iskeletin %20 i oluşturur, daha az kalsifiyedir, metabolik aktivitesi daha yüksektir..

8 Kortikal kemiğin dıģ yüzünü çevreleyen tabakaya PERĠOSTEUM, iç yüzünü çevreleyen tabakaya ENDOSTEUM denir. Endosteumun altında trabeküler (süngerimsi) kemik, ve trabeküler kemiğin içinde de kemik iliği bulunur

9 1. osteoblast 2. osteosit 3. osteoklast Kemik = matriks + hücreler 1. Proteinler (tip I kollajen, matriks gliko ve fosfoproteinleri, hücre bağlantı proteinleri, proteoglikanlar, plazma proteinleri, büyüme faktörleri v.b.) 2. inorganik mineraller

10 1-Anorganik faz En önemli bileşeni kalsiyum hidroksiapatit tir [Ca 10 (PO4) 6 (OH) 2 ]. Vücuttaki Ca un %99 u kemikte bulunur. Ayrıca Mg, Na, HCO - 3 ve F da bulunur.

11 2-Organik matriks *Tip I kollajen (matriksin %90-95) *Nonkollajen proteinler -osteokalsin -osteonektin -osteopontin Sialoprotein Temel madde: keratan SO 4, kondroitin SO 4 ve hiyalüronik asit (proteoglikanlar)

12 1. Anorganik faz kemik dokusunun %60-70 ni oluşturur 2. Organik matriks kemik dokusunun %30 nu oluşturur 3. %5 oranında su 4. Kemik hücreleri

13 Kemik dokusundaki kollajenin özellikleri: Daha yoğun ve daha az çözünür olduğu için mekanik gücü daha fazladır. Bu özellikler lizin ve prolin kalıntılarının daha çok hidroksillenmesi, ve lizin kalıntılarının daha çok glikozillenmesi ile ilgilidir. Hidroksiprolinin katıldığı H-bağları kollajen üçlü heliksini stabilize ederken, lizin ve hidroksilizinin katıldığı çapraz bağlar da fibriller yapıyı stabilize eder.

14 Osteositler ve astar hücreleri osteoblastlardan türerler. Osteoblastlar mezenşimal kökenlidir. Osteoklastlar kemik iliğindeki kök hücrelerden türerler.

15 Kemik yapımından sorumlu mezankimal kaynaklı mononüklear hücrelerdir. Yumuşak kemik dokusu matriksini oluşturduktan sonra kandan alınan mineralleri matrikse depolayarak yeni sert kemiğin yapımını sağlar

16 Osteoblastlar: Organik kemik matriksini sentezler. BALP sekrete ederler Kollajen tip I Osteokalsin Osteopontin Osteonektin sentezler. Kollajen sentezinden sonra matriksin mineralizasyonu baģlar.

17 Kemiğin rezorpsiyonunda rol oynayan çok nükleuslu hücrelerdir. (ortalama 4 hafta) Tırtıllı kenarlarıyla yalnız mineralize kemiğin matriksine tutunur( integrin aracılığıyla osteopontine) Proton pompa ATP az,karbonik anhidraz ıı ortamı asit yaparak hidroksi apatit kristalinin çözülmesini sağlar. Çeşitli enzimler salgılayarak( tartarata dirençli asit fosfataz, kollajenaz, proteaz ile kemikte ( organik matriks )erozyon yapar

18 Matriks sentezinden sonra osteoblastlardan oluşur.mineralleşmiş kemik dokusu içinde gömülü olarak bulunur. Kemik gelişimi ve yıkımı: PTH, Kalsitriol, Kalsitonin, Seks hormonları, Sitokinler ve büyüme faktörleri, Tiroid hormonu ile düzenlenir.

19 Kemik dinamik bir yapı gösterir.sürekli bir yapım yıkım devam eder. Net bir denge vardır. Yapım yıkım dengesinin bozulması çeşitli kemik hastalıklarına neden olur. Osteoklastların yıktığı kemiğin osteoblast tarafından yeniden yapılanmasına EŞLEŞME denir.

20 KEMĠK YIKIM/YAPIMI KEMĠĞĠN YENĠDEN YAPILANIMI Osteoklastların eski mineralize kemik matriksine tutunmaları, küçük oyukların oluşumu Osteoklastik aktivite sırasında kollajen, mineraller ve NTx in dolaşıma salıverilmesi Osteoblastların kemikteki yeni resorbe olmuş bölgelere yerleşmeleri, yeni kollajenin depolanımı. Osteoklastlar yer açmadıkça, osteoblastlar etkin olamazlar Yapım/yıkım dengedeyken kemik kütlesi değişmez. Dinlenme fazından sonra, yeniden yapılanım siklüsü tekrar başlar

21 KEMĠK DÖNÜġÜM EVRELERĠ Kemik turnover siklüsü Kemik yeniden yapılanım (remodeling) Osteoklast apoptozisi Aktivasyon Osteoklastlar Tersine dönüģ Kemik rezorpsiyonu gün Kollajen yapımı/mineralizasyon Dinlenme fazı Osteoblastlar Formasyon Kemik yapımı

22 1- Ya kemik yapıcı veya yıkıcı hücrelerin enzimatik aktivitelerinin ölçülmesi ile veya, 2- Yapım- yıkım sırasında dolaşıma salınan kemik matriksi bileşiklerinin ölçülmesi ile Saptanabilir.

23 Deformitelerin önlenmesi Osteoporotik kırıklara bağlı morbiditenin azaltılması Risk altındaki hastaların tanınması Önleme ve tedavi Takip Kemik yoğunluğu Biyokimyasal belirteçler

24 Biyokimyasal belirteçler Kemik yapımının biyokimyasal belirteçleri Kemik yıkımının biyokimyasal belirteçleri

25 Kemik Yapımı Kemik ALP osteoblast Osteokalsin N- ve C-terminal propeptidler prokollajen kollajen

26 Piridinolin Deoksipiridinolin N- ve C- telopeptidler Kemik Yıkımı osteoklast Kalsiyum Hidroksipirolin Tartrata dirençli asit fosfataz

27 Biyokimyasal belirteçler Kemik yapımının biyokimyasal belirteçleri Kemik alkalen fosfatazı Osteokalsin (kemik gla-proteini) Prokollajen tip I C propeptidi Prokollajen tip I N propeptidi

28 Kemik yıkımının biyokimyasal belirteçleri Kalsiyum Kemik kollajeninin aminoterminal çapraz bağlı telopeptidi (NTX) Kemik kollajeninin karboksiterminal çapraz bağlı telopeptidi (CTX) Piridinolin, deoksipiridinolin Tartrata-dirençli asit fosfataz Hidroksiprolin, hidroksilizin

29 KOLLAJEN TRİPLE HELİKS

30 Kollajen sentezi 1. Pre-prokollajen in alfa zincirlerinin ribozomlar ve endoplazmik retikulumda sentezi

31 Kollajen sentezi 2. Prolin rezidülerinin hidroksilasyonu (enzim=pirolil hidroksilaz, kofaktörler= askorbik asit ve a-ketoglutarat) Alpha-chain OH OH OH

32 Kollajen sentezi 3. Lizin rezidülerinin hidroksilasyonu (enzim=lizil hidroksilaz, kofaktörler= askorbik asit ve a-ketoglutarat) OH OH OH Alpha-chain OH OH

33 Kollajen sentezi 4. Bazı hidroksilizin rezidülerinin glikozilasyonları glukoz ve galaktoz üniteleri galaktozil transferaz ve glukozil transferaz enzimleri ile eklenir. OH OH OH Alpha-chain OH Gal OH Glu

34 Kollajen sentezi 5. 3 alfa zincirinin prokollajen oluģturmak üzere birleģmesi C-terminal ucundaki ekstensiyon peptidlerinde disülfit bağlarının oluģumu ve üçlü sarmal oluģturmak üzere katlanma s s s s s s s s s s s s C-Terminal N-Terminal

35 Kollajen sentezi 5. (devamı) s s s s s s s s s s s s C-Terminal N-Terminal PROKOLLAJEN

36 Kollajen sentezi 6. Prokollajen molekülü ekzositoz ile hücre dıģına salınır. 7. Ekstansiyon peptidleri prokollajen peptidazlar aracılığı ile yıkılır ve kollajen molekülü oluģur.

37 Kollajen sentezi 8. Kollajen moleküllerinin fibril oluģturmak üzere polimerizasyonu. 9. Stabilizasyonu sağlamak için komģu moleküller arası çapraz bağlantılar. = kollajen molekülü

38 Kollajen sentezi 9. Çapraz bağlar molekül sayısına göre değiģir: bivalan : Bir molekülün N- veya C- terminallerini (telopeptidlerini) bir diğerinin helikal bölgesine bağlar. trivalan (stabil çapraz bağ): Ġki molekülün N- veya C- terminallerini üçüncünün helikal bölgesine bağlar.

39 9. Kollajen sentezi a-zinciri CM1 Lizil oksidaz kollajen telopeptidindeki lizin veya hidroksilizin rezidülerini deamine eder (CM1) aldehit formu CM2 Aldehit helikal bölgedeki diğer kollajen molekülünün lizin veya hidroksilizin rezidüsüne bağlanır (CM2) ve bivalan çapraz bağ oluģturur.

40 9. çapraz bağları Kollajen sentezi Deoksipridinolin 2 OHlizin ve 1 lizinden oluşur(dpd) Kemikte DPD daha fazla Piridinolin 3 OHlizinden oluşur.

41 9. 3-boyutlu görüntü Kollajen sentezi BIVALAN

42 Membran bağlı glikoproteinlerdir. Kemik oluşumunun spesifik göstergesi Mineralizasyon sürecini destekler.

43 Kemik dokusu ve dentine özgü, küçük, kollajen dışı bir proteindir.total proteinlerin %1 ni oluşturur. Az bir kısmı dolaşıma salınır.ca bağlayıcı amino asit olan 3 Gla ( gama karboksi glutamik asit) kalıntısı bulunur. Osteoblastlarca sentezlenir. Mineralizasyon ve osteoblast olgunlaşmasından sorumludur. Sabah alınan kanda çalışılır.

44 Serum osteokalsin değerinin pubertedeki hızlı iskelet büyümesi ile ilişkisi kuvvetlidir. Serum osteokalsini ayrıca yaşa bağlı olan ve menapozdan sonra kemik dönüşümündeki osteoblastik aktiviteyi yansıtır. Osteokalsin böbreklerden atılır ve serum değerleri böbrek yetmezliğinde artar. Böbrek bozukluğunda, hemoliz, donma ve çözülmeden etkilenir

45 Serumda yarı ömrü kısa, klerensi hızlıdır. Bu nedenle testin yapılmasından önce kan örneğinin toplama ve saklama standardizasyonu sağlanmalıdır. Yıkım ve yapımın dengede olduğu olgularda kemik dönüşüm hızını, dengenin bozulduğu olgularda ise yapımı gösteren değerli bir biyokimyasal parametredir.

46 Plazma total ALP aktivitesi ile serum PICP konsantrasyonu arasında iyi bir korelasyon olduğu gözlenmiştir.

47 Sabah veya 24 saatlik olarak alınan idrar örneğindeki kalsiyumun ölçümü ve kreatinin atılımı ile düzeltme, yıkımı değerlendirmenin en ekonomik yoludur. Yıkımda belirgin artış olan olguları saptar. Duyarlılığı azdır. Kalsiyum atılımı ilaçlardan etkilenir.

48 Kollajenin aminoasit içeriğinin % 13'ünü kapsar. Hassas değildir. 24 saatlik idrar örneklerinde çalışılır. Karaciğerde hızla metabolize edilmesi ve orijininin sadece kemik kollajeni olmaması nedeniyle iyi bir belirteç olarak kabul edilmemektedir. Hidroksiprolinin diyetten de etkilenir.

49 Kemik yıkımı esnasında metabolize olmadan salınır ve idrarda tamamı atılır. Diyetten etkilenmediği için kemik kollajen yıkım hızım hidroksiproline göre daha doğru olarak verir. Ölçümü pahalıdır.

50 Aktif kemik yıkımı esnasında osteoklastlardan salgılanan bir enzimdir. TRAP Serum veya plazma örneklerinde çalışılır. Ancak enzimin aktivitesi kan elemanlarından olduğu kadar birçok dokudan da kaynaklanabilmektedir. Ayrıca bu enzim kan alımı esnasında oluşabilecek hemolizden etkilendiği için örnek alımı yoğun dikkat gerektirmektedir.

51 Piridinyum türevleri olan PYD ve DPD olgun kollajen ve elastinde lizin ve hidroksilizin kalıntılarından oluşan indirgenmez çapraz bağlardır. Piridinolin, kıkırdağın Tip II kollajeninde bulunan majör çapraz bağıdır ve kemiğin Tip l kollajeninde çok az miktarda bulunur. DPD ise PYD e göre kemik kollajenine daha özgüldür. PYD ve DPD'nin her ikisi de deri kollajeninde bulunmaz. İdrarla atılımları diyet kollajeninden etkilenmez.

52

53 Çapraz bağlar metabolize edilmeden bağlı (%60) veya serbest (%40) olarak atılırlar. Kadınlarda menapoz ile artar ve tedavi ile eski düzeyine yaklaşır. Osteoporozda normal veya hafif artmış olabilir.

54 Anlamlı diürnel varyasyonun yanısıra % kiģisel varyasyon mevcuttur. Bu nedenle PYD ve DPD'nin klinik kullanımlarında idrar örneğinin toplanması, metodun standardizasyonu ve kemikten baģka dokuların piridinolin atılımına katkısı olması konularında bazı problemler vardır.

55

56 CTx, kemik yıkımı esnasında salınır. Kemik kütlesi ile kollajen çapraz bağları arasında anlamlı korelasyon vardır

57 NTX, son zamanlarda başta osteoporoz olmak üzere geniş bir kemik hastalığı grubunda kemik yıkım oranını saptayan, diğerlerine göre (özellikle D-Pyr) daha hassas ve özgül bir test olarak kabul edilmektedir.

58 Bu testlerin klinikte kullanım alanları şöyledir: 1) Kemik yıkımı fazla olan osteoporozlu bireylerin saptanarak tedavilerinin planlanması, 2) Tedavinin takibi. 3) Tedavide kullanılan ilaçların dozunun ayarlanması, gerekirse tedavinin değiştirilmesi.

59 Kemik yıkımının biyokimyasal ölçümleri osteoporoz ve metabolik kemik hastalığı olan kiģilerin değerlendirilmesinde yararlıdır. Bunlar osteoporoz hastalarının tanısında kemik dansitometri ölçümlerinin yerini alamazlar. Fakat kemik yıkım belirteçleri, kemik yıkımı üzerinde tedavi etkilerini mineral dansitesinde herhangi bir değiģiklik olmadan önce saptarlar.

60 Yüksek riskli hastalarda veya çoklu kırığı olan olgularda tedavinin başlangıcından sonra yıkım belirteçleri ile izlem tedavi protokolünün takibi açısından kıymetlidir.

61 Osteoporosis Kırık riskini belirleme Tedavi edilecekleri belirleme Verilecek tedaviye karar verme* Tedaviyi izleme Paget hastalığı Tedaviye karar verilmesi Tedaviyi izleme Malignite Hastalığın ağırlığına karar verme Tedaviyi izleme Artritis Hastalığın seyrini tahmin etme* Tedaviyi izleme* Diğer metabolik hastalıklar Renal osteodistrofi, osteomalazi, hiperparatroidi ve diğer kompleks metabolik hastalıkların değerlendirme ve düzenlenmesinde

62 1. Kontrol edilemeyen kaynaklar a. Diürnel varyasyon b. Günlerarası varyasyon c. Menstrüel döngü d. Egzersiz 2. Kontrol edilebilen kaynaklar a. Yaş b. Cinsiyet c. Diğer (kırıklar, gebelik, laktasyon, hiperparatiroidizm, hipertiroidizm, bazı kanserler, anoreksi, ilaçlar)

63 Biyokimyasal belirteçler Kemik dönüģümünün değerlendirilmesinde Tedavi etkinliğinin takibinde Sekonder osteoporozda Kemik metastazında Kemik yoğunluğu ölçümünü desteklemesinde kullanılır...

64 Biyokimyasal belirteçler Kemik kütlesi ve yapısının değerlendirilmesinde OluĢan veya yıkılan kemiğin miktarlandırılmasında Kemik hastalıklarına tanı koymada kullanılmaz...

65 Osteoporoz, düşük kemik kitlesi ve kemik dokusunun mikromimari yapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığında artış ve kırıklara yatkınlık ile karekterize bir iskelet sistemi hastalığıdır.

66 Osteoporoz yaşlanmayla artan fizyolojik bir olaydır. 49 yaşından sonra her 10 yıl içinde kemik mineral içeriği erkekte %4, kadınlarda %10 oranında kaybolur.

67 1. Yaşlanma barsaktan Ca emiliminin bozulması ve yaşa bağlı hormonal değişiklikler 2. Menopoz östrojen yetersizliği 3. Heredite akrabalarda kemik dansitesinin düşük olması; minyon yapılı beyaz yada Kafkasyalı/Asyalı kadınlar 4. Hareketsizlik

68 5- Besinsel Ca eksikliği 6-Jinekolojik nedenler geç menarş, anoreksia nervoza, erken menapoz, fazla doğum yapmak, uzun süreli laktasyon 7-Kafein, alkol, sigara 8-İlaçlar glukokortikoid, antiasit, tiroid ilaçları ve bazı kanser ilaçları 9-Kronik renal yetmezlik, malabsorbsiyon, multipl miyelom gibi hastalıklar

69 10-Endokrinopatiler hiperparatiroidism, hiperprolaktinemi,adrenokortikal hiperaktivite, diabetes mellitus Erkeklerde testosterondaki azalma ile kemik kütlesi azalması osteoporoz ve kırıklara yol açabilir

70 PAGET HASTALIĞI Kemiğin yeniden yapılanmasında (remodeling) bozukluk sonucu ortaya çıkar. BaĢlangıçta osteoklastlara bağlı kemik rezorpsiyonunda artıģ olur.bunu yeni kemik oluģumunun kompansatuar artıģı izler (osteoblastlar).

71 Sonuçta kemik yapısı değişir, tutulan kemiğin boyutları artar, yumuşak ve vasküler bir hal alır. Deformite ve kırık gelişme riski artmıştır. Primer bozukluk osteoklastlardadır. 50 yaşından sonra %2-5 oranında görülür. Osteoporozdan sonra 2.sıklıktadır. Nedeni belli değildir genetik?

72 OSTEOMALASĠ VE RAġĠTĠZM Etiyoloji: D vit yetersizliği, anormal D vit metabolizması, D vit ne direnç, Hipofosfatemi Osteomalasi kemik meineralizasyonunun bozulmasından kaynaklanan mineralize olmamıģ kemiğin fazlalığı ile karakterizedir. Epifizer büyüme plakları kapandıktan sonra görülür.

73 Raşitizm Çocuklarda görülür Kemik mineralizasyonunda yetmezlik Kemiklerde yumuşama Epifiz displazileri, uzun kemik gelişme bozukluğu, iskelet deformiteleri görülür.

74 25OHD nin Değeri Ne Olmalıdır? Serum 25(OH)D değeri en az 75nmol/l (30 ng/ml) olmalı. Erişkinlerde, D3>1000IU olguların %50den fazlasının 25(OH)D:75nmol/l üstüne getirir. 25(OH)D>374nmol/l(150ng/ml) hiperkalsemi ve hiperfosfatemi olur. Bischoff-Ferrari Am J Clin Nutr 2006;84:18-28 Holick MF NEJM 2007;357:266-81

75