Dr. Tülay Akman İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Dr. Tülay Akman İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi"

Hande Bulut
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Tülay Akman, İlhan Öztop, Safiye Aktaş, Yasemin Baskın, Sülen Sarıoğlu, İlkay Tuğba Ünek, Hülya Ellidokuz Dr. Tülay Akman İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2 Mide kanseri dünya genelinde en sık görülen kanserlerden biridir. Dünyada önemli bir sağlık sorunu olup, dördüncü en sık kanser ve kanser ile ilişkili ölüm nedenleri arasında da ikinci sıklıktadır. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, CACancer J Clin Mar-Apr;55(2):

ilişkili ölüm nedenleri arasında da ikinci sıklıktadır.

3 Gastrik karsinogenezde; Genetik ve epigenetik değişimlerin onkogenleri ve tümör supresör genleri etkilemesi, Hücre siklüs düzenleyicileri, Hücre adhezyon molekülleri, DNA tamir genetik instabilite gibi çok yönlü faktörler etkilidir.

etkilemesi, Hücre siklüs düzenleyicileri, Hücre adhezyon

4 Sporadik gastrik kanser 2 önemli moleküler yolla meydana gelir; 1) Geniş kromozom bölgelerinin kayıpları ve kazanımları sonucu oluşan kromozomal değişiklikler 2) Hasarlı DNA mismatch tamir kompleksi nedeniyle oluşan tekrarlayan genomik sekanslarda (mikrosatellit) yaygın somatik değişikliklerdir. Beghelli S, de Manzoni G, Barbi S, Tomezzoli A, Roviello F, Di Gregorio C, Vindigni C, Bortesi L, Parisi A, Saragoni L, Scarpa A, Moore PS. Microsatellite instability in gastric cancer is associated with better prognosis in only stage II cancers. Surgery Mar;139(3):

5 Mikrosatellit instabilite (MSI) ve kromozom instabilitesi gastrik kanser patogenezinde rol oynayan 2 önemli genetik instabilite yoludur. Ottini L, Falchetti M, Lupi R, Rizzolo P, Agnese V, Colucci G, Bazan V, Russo A. Patterns of genomic instability in gastric cancer: clinical implications and perspectives. Ann Oncol Jun;17 Suppl 7:vii

Ottini L, Falchetti M, Lupi R, Rizzolo P, Agnese V, Colucci G, Bazan V, Russo A.

6 MSI kolon kanserinde ve diğer bazı kanser türlerinde sık rastlanan bir genetik değişikliktir. MSI kolon tümörlerinin daha farklı klinikopatolojik özellikleri vardır ve daha iyi prognoza sahiptir. Kolon kanserinde MSI-H tümörler herediter nonpolipozis kolorektal kanserle (HNPCC- Lynch sendromu) ilişkilidir. Corso G, Pedrazzani C, Marrelli D, Pascale V, Pinto E, Roviello F. Correlation of microsatellite instability at multiple loci with long-term survival in advanced gastric carcinoma. Arch Surg Aug;144(8):722-7

Kolon kanserinde MSI-H tümörler herediter nonpolipozis kolorektal kanserle (HNPCC- Lynch sendromu) ilişkilidir.

7 Familyal ve sporadik kolon kanserinde sıkça incelenmiş olmasına rağmen mide kanserinde bilgiler sınırlıdır. Mikrosatellit instabilitenin klnikopatolojik özelliklerle ilişkisi, prognostik ve prediktör bir belirteç olarak kullanılabilirliği ve 5-fluorouracil (5-FU) bazlı kemoterapi tedavisinin yararlarını öngörmedeki yeri konusunda literatürde çelişkili sonuçlar mevcuttur.

Mikrosatellit instabilitenin klnikopatolojik özelliklerle ilişkisi, prognostik ve prediktör

8 AMAÇ: Bu çalışmada amacımız erken evre opere mide kanserli hastalarda mikrosatellit instabilitenin klinikopatolojik özellikler ve sağkalımlarla ilişkisini incelemektir.

9 GEREÇ VE YÖNTEM: Bu çalışmada tarihleri arasında bölümümüzde takip ve tedavisi yapılmış olan opere erken evre mide kanseri tanılı 90 olgu çalışma kapsamına alınmıştır. Hastaların klinikopatolojik özellikleri ve sağkalımlarına ait bilgiler retrospektif olarak hasta dosyalarının incelenmesi ile elde edilmiştir. Mikrosatellit instabilite (MSI) tüm olguların parafin bloklarından çıkartılan tümör ve normal mide mukoza dokularından ekstrakte edilen DNA larda; BAT25, BAT26, NR21, NR24, mono27, penta D ve Penta C belirleyici genlerinde; floresan kapiller elektroforez (FKE) yöntemiyle değerlendirilmiştir. MSI pozitif olan olgularda yanlış eşleşme tamir (YET) genlerinin protein ekspresyonları (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) arşiv bloklarından yapılan kesitlerde normal doku ve tümör dokusunda immünhistokimyasal yöntemle incelenmiştir.

Mikrosatellit instabilite (MSI) tüm olguların parafin bloklarından çıkartılan tümör ve normal mide mukoza dokularından ekstrakte edilen DNA larda; BAT25, BAT26, NR21, NR24, mono27, penta D ve Penta C

10 İstatistiksel analizler SPSS 15 programı kullanılarak yapıldı. İSTATİKSEL ANALİZ: Gruplar arası homojenite karşılaştırmaları Fisher ın kesin ki-kare testi ile, genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım eğrilerinin elde edilmesi Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Sağkalım eğrilerinin karşılaştırmaları Log-rank testi ile yapıldı. Güvenilirlik aralığı % 95, istatiksel anlamlılık için p değeri <0,05 olarak kabul edildi.

sağkalım ve hastalıksız sağkalım eğrilerinin elde edilmesi Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı.

11 BULGULAR: Median yaş: 59 (25-78) Median takip süresi: 38,6 ay (1-131 ay) Hastaların 70 inda (%77,8) MSI normal, 10 unda(%11,1) düşük, kalan 10 (%11,1) hastada ise MSI yüksek saptandı. Hastaların 50 si (%55,6) kadın, 40 ı (%44,4) erkekti. Hastaların 69 u (%76,7) ECOG 0, 13 ü (%14,4) ECOG 1, 8 i (%8,9) ECOG 2-3 olarak saptandı. Hastaların 30 unun (%33,3) özgeçmişinde ek bir komorbid hastalık bulunmaktaydı. Hastaların 33 üne (%36,7) subtotal gastrektomi, 57 sine (%63,3) total gastrektomi operasyonu uygulanmıştı. Hastaların 71 i (%78,9) 5-flourourasil bazlı kemoterapi almış, kalan 19 u (%21,1) ise adjuvan kemoterapi almamıştı.

Hastaların 69 u (%76,7) ECOG 0, 13 ü (%14,4) ECOG 1, 8 i (%8,9) ECOG 2-3 olarak saptandı.

14 Kümülstif Sağkalım TÜM GRUP GENEL SAĞKALIM 1,0 0,8 0,6 Median Genel Sağkalım (OS) Tüm grup: 38,0 ay 0,4 0,2 0, Genel Sağkalım Süresi

15 Kümülatif Sağkalım MSI DÜZEYİNE GÖRE GENEL SAĞKALIM 1,0 0,8 Median Genel Sağkalım (OS) 0,6 Low-normal MSI: 28,9 ay High MSI: 71,9 ay p: 0,108 0,4 0,2 0, Genel Sağkalım Süresi 125

16 Kümülatif Sağkalım TÜM GRUP İÇİN HASTALIKSIZ SAĞKALIM 1,0 0,8 0,6 Median Hastalıksız Sağkalım (DFS) Tüm grup 21,9 ay 0,4 0,2 0, Hastalıksız sağkalım süresi

Sağkalım (DFS) Tüm grup 21,9 ay 0,4 0,2 0,0

17 Kümülatif Sağkalım MSI DÜZEYİNE GÖRE HASTALIKSIZ SAĞKALIM 1,0 0,8 0,6 0,4 Median Hastalıksız Sağkalım (DFS) Low-normal MSI: 18,5 ay High MSI: 60,2 ay p: 0,182 0,2 0,0 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 Hastalıksız sağkalım süresi

Low-normal MSI: 18,5 ay High MSI: 60,2 ay p: 0,182 0,2 0,0

18 Adjuvan kemoterapi 71 hastaya verilmişti. 71 hastanın 64 ü düşük-normal MSI, kalan 7 si ise yüksek MSI statüsüne sahiptir.

19 ADJUVAN KEMOTERAPİ ALAN 71 HASTANIN MSI STATÜSÜNE GÖRE GENEL SAĞKALIM SÜRELERİ Survival Functions Cum Survival 1,0 0,8 0,6 0,4 MSI2 Median Genel Sağkalım (OS) STABL HIGHINSTABL STABL-censored Low-normal MSI: 39,2 ay HIGHINSTABLcensored High MSI: 58,5ay p: 0,5 0,2 0,0 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 osay

(OS) STABL HIGHINSTABL STABL-censored Low-normal MSI: 39,2 ay

20 ADJUVAN KEMOTERAPİ ALAN 71 HASTANIN MSI STATÜSÜNE GÖRE HASTALIKSIZ SAĞKALIM SÜRELERİ Survival Functions 1,0 0,8 STABL MSI2 Median Hastalıksız Sağkalım (DFS) HIGHINSTABL Low-normal MSI: 29,2 ay STABL-censored HIGHINSTABLcensored Cum Survival 0,6 0,4 High MSI: 48,6 ay p: 0,738 0,2 0,0 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 dfsay

HIGHINSTABL Low-normal MSI: 29,2 ay STABL-censored HIGHINSTABLcensored Cum

21 Çalışmamızda MSI-H tümörlerin daha erken evre ile ilişkili olduğu, intestinal tip ve iyi-orta differansiyasyon gösteren histoloji ile birlikteliğinin istatiksel olarak anlamlı fazla olduğunu saptadık. OS ve DFS nin ise MSI-H grupta belirgin daha fazla olmasına rağmen istatiksel anlamlı farklılık saptamadık.

22 TARTIŞMA: Çalışmalarda gastrik tümörlerin %15-33 ünde MSI-H tanımlanmıştır *. Sağkalım süreleri ile MSI fenotipi arasındaki ilişki çelişkilidir. MSI-H fenotipin daha az lenf nodu metastazı ve daha iyi yaşam süresi ile ilişkili bağımsız bir prediktif faktör olduğu gösterilmiştir **. *Chong JM, Fukayama M, Hayashi Y, Takizawa T, Koike M, Konishi M, Kikuchi-Yanoshita R, Miyaki M. Microsatellite instability in the progression of gastric carcinoma. Cancer Res Sep 1;54(17): ** Lee HS, Choi SI, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kang GH, Kim YI, Lee BL, Kim WH. Distinct clinical features and outcomes of gastric cancers with microsatellite instability. Mod Pathol Jun;15(6):

23 Diğer çalışmalarda ise MSI-H fenotipinin daha iyi yaşam süresi ile ilişkili olduğu fakat gastrik kanserde prognozla ilişkili bağımsız bir prediktör olmadığı gösterilmiştir *. Bazı çalışmalarda MSI-H gastrik tümörlerin daha uzun OS ve DFS ile bir ilişkisi olmadığı belirtilmiştir **. *Choe WH, Lee SY, Lee JH, Shim SG, Kim YH, Rhee PL, Rhee JC, Ki CS, Kim JW, Song SY, Kim JJ. High frequency of microsatellite instability in intestinal-type gastric cancer in Korean patients. Korean J Intern Med Jun;20(2): ** Falchetti M, Saieva C, Lupi R, Masala G, Rizzolo P, Zanna I, Ceccarelli K, Sera F, Mariani-Costantini R, Nesi G, Palli D, Ottini L. Gastric cancer with high-level microsatellite instability: target gene mutations, clinicopathologic features, and long-term survival. Hum Pathol Jun;39(6): Epub 2008 Apr 28.

24 Gastrik kanserde MSI yüksekliğinin Daha iyi prognoz, Daha büyük boyut, Kadın cinsiyet, İleri yaş, Distal yerleşim Daha az lenf nodu tutulumu, İntestinal histolojik tip, Daha düşük ptnm evresine Antral yerleşimle ilişkili olduğu gösterilmiştir. *Seo HM, Chang YS, Joo SH, Kim YW, Park YK, Hong SW, Lee SH. Clinicopathologic characteristics and outcomes of gastric cancers with the MSI-H phenotype. J Surg Oncol Mar 1;99(3):143-7.

25 MSI tümörlerin stabil gastrik kanser hastalarıyla karşılaştırıldığında daha farklı klinikopatolojik özelliklere ve daha iyi prognoza sahip olduğu gösterilmiştir. *Corso G, Pedrazzani C, Marrelli D, Pascale V, Pinto E, Roviello F. Correlation of microsatellite instability at multiple loci with long-term survival in advanced gastric carcinoma. Arch Surg Aug;144(8):722-7.

26 SONUÇ: MSI statüsünün mide kanserli hastalarda daha iyi klinikopatolojik faktörlerle ilişkili olduğu ve daha iyi prognoza sahip olduğu bildirilmesine rağmen prognostik bir faktör olarak ya da kemoterapiye yanıtlar için prediktif bir faktör olarak kullanılması günümüzdeki bilgiler ışığında çok uygun değildir. Literatürdeki çelişkili sonuçlar ve bu konuda randomize çalışmaların yetersizliği nedeniyle MSI durumunun gastrik kanserli olgularda, kolon kanserinde olduğu gibi optimal kişisel hasta yönetiminde ve tedavi kararında kullanılması uygun değildir.

27 Beni dinlediğiniz için teşekkürler..

Benzer belgeler

Bildiri Tartışması. Prof. Dr. Feyyaz ÖZDEMİR Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıbbi Onkoloji B.D TTOK-2014

Bildiri Tartışması. Prof. Dr. Feyyaz ÖZDEMİR Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıbbi Onkoloji B.D TTOK-2014 Bildiri Tartışması Prof. Dr. Feyyaz ÖZDEMİR Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıbbi Onkoloji B.D TTOK-2014 Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI) DNA replikasyonu sırasında yanlış baz eşleşmesi, insersiyon ve delesyon