Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı

Transkript

1 Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı Prof. Dr. Dilek ARMAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Ankara

2 HASTANEDE GELİŞEN PNÖMONİ

3 ATS: Nozokomiyal Pnömoni Geçbaşlangıçlı ( 5 gün) veya ÇİD için risk faktörü var Tedavi Antipsödomonal sefalosporin, karbapenem, bla/bla inhibitör + siprofloksasin veya levofloksasin veya aminoglikozit MRSA riskinde vankomisin eklenir ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:

4 ΨMakrolid veya doksisiklin ilavesi düşünülen olgularda tek başına yeni florokinolon kullanılabilir

5

6 7 Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler. Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle ilk seçenek olarak düşünülebilirler. Ancak kullanım sıklığının artmasının direnç gelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır

7 Kinolonlar - Tarihçe Kinin ile ilgili sıtma tedavisi araştırmaları sırasında klorokin sentezi yan ürünü olan Nalidiksik Asit tesadüfen 1962 yılında George Y. LESHER tarafından bulunmuştur.

8 Kinolonlar: Soyağacı

9 Geçmişten Günümüze Kinolonlar 1960 nalidiksik asit 1986 norfloksasin 1987 siprofloksasin 1989 ofloksasin 1992 temofloksasin,* enoksasin, lomefloksasin 1997 sparfloksasin,* levofloksasin 1998 trovafloksasin,* grepafloksasin* 1999 gatifloksasin*, moksifloksasin 2000 klinafloksasin*, gemifloksasin, sitafloksasin * Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştır * Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştır Bambeke VF. et al. Clin Microb Infect Dis 2005, 11,

10 Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Nalidiksik asid Norfloksasin Levofloksasin Moksifloksasin Cinoksasin Ofloksasin Sparfloksasin Gatifloksasin Siprofloksasin Grepafloksasin Gemifloksasin Enoksasin Temofloksasin Sitafloksasin Pefloksasin Klinafloksasin Fleroksasin Travofloksasin

11 Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Nalidiksik asid Cinoksasin Kısıtlı etkinlik: Enterobacteriaceae Sınırlı endikasyon: ÜSİ

12 Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Norfloksasin Ofloksasin Siprofloksasin Enoksasin Pefloksasin Fleroksasin Etkinlik Enterobacteriaceae P. aeruginosa Atipik mikroorganizmalar Yetersiz antipnömokoksik etki Endikasyon ÜSİ Sistemik

13 Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Etkinlik Enterobacteriaceae S. pneumoniae Atipik mikroorganizmalar P. aeruginosa (±) Endikasyon ÜSİ Sistemik Solunum Levofloksasin Sparfloksasin Grepafloksasin Temofloksasin

14 Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Etkinlik Enterobacteriaceae S. pneumoniae Atipik mikroorganizmalar Anaeroblar P. aeruginosa (±) Endikasyon ÜSİ Sistemik Solunum kdydi kiai Moksifloksasin Gatifloksasin Gemifloksasin Sitafloksasin Klinafloksasin Travofloksasin

15 Kinolonlarda Yapı ve Etkinlik İlişkileri İlacın n etki gücünüg etkiler; Gram pozitiflere etkiyi arttırır; r; fototoksisitede rol oynar Potens, spektrum ve farmakokinetiği etkiler; GABA bağlanmas lanmasını kontrol eder F Giraz ve antibakteriyel potensi kontrol eder R R 5 X 5 8 O 4 N 1 R 1 Giraz bağlama ve bakteriyel membran transportu için i in gereklidir. 2 3 O C R 2 OH Sınırlı farklılıklar klar Farmakokinetiği i kontrol eder; fototoksisitede rol oynar Potens ve farmakokinetiği etkiler Domagala JM. J Antimicrob Chemother. 1994;33:

16

17

18 Etki Mekanizması Primer hedefleri bakteri DNA giraz (1-4) ve Topoizomeraz IV (3,4) enzimleridir. Duyarlı bakterilerde DNA sentezini inhibe ederek, hızlı, bakterisid etki gösterirler. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):

19 Etki Mekanizması Topoizomeraz IV (parc, pare) Florokinolon DNA giraz (gyra, gyrb) Zhanel G. Can J Infect Dis. 1999;10:207. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):

20 Kinolonlar - Farmakokinetik Lipofilik Oral biyoyararlanımları yüksek Proteinlere bağlanma oranları düşük Geniş dağılım hacmi ve yüksek doku penetrasyonu Granülosit ve makrofajlar içinde yüksek konsantrasyon Eliminasyon yarı ömürleri oldukça uzundur. Bu sayede günde bir veya iki kez kullanıma olanak sağlar.

21 Kinolonlar -Etki Spektrumu Kinolon Gramnegatif bakteri Gram-pozitif bakteri MDRSP Atipik bakteri Anaeroplar Gemifloksasin EVET EVET EVET EVET EVET Moksifloksasin EVET EVET EVET EVET EVET Levofloksasin EVET EVET EVET EVET HAYIR Ofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR Siprofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR

22 4. Kuşak Kinolonlar Etki Spektrumu Aerobik gram-pozitif mikroorganizmalar Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (çoğunlukla metisiline duyarlı suşlar) Streptococcus pyogenes Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Klebsiella pneumoniae (birçok suş, yalnızca orta derecede duyarlıdır) Klebsiella oxytoca Enterobacter spp Proteus vulgaris Acinetobacter spp Anaerop bakteriler Bacteroides spp. Clostridiıum spp Diğer mikroorganizmalar Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Konsantrasyona bağlı BAKTERİSİDAL Blondeau JM, et al. IJAA 2003; 22: Goldstein, et al. AAC 1999; 2231.

23 S. Pneumoniae suşlarına kinolonların in vitro etkinliği Ajan MDR suşlar Total n Aralık MİK 90 (mg/l) %S %I %R Gemifloksasin MDR 361 < Non- MDR 1,118 < Levofloksasin MDR > Non- MDR 1,118 < Moksifloksasin MDR 361 < Non- MDR 1,118 < Draghi DC et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:525

24 Levofloksasin Dirençli S.pneumoniae da etkinlik Jorgensen JH, et al. AAC 2000 ; 44(11):

25 Kinolonların Gram-negatiflere Karşı Etkinliği [MİK 90 (mg/l)] Siprofloksasin Levofloksasin Moksifloksasin H. influenzae Betalaktamaz ± M. catarrhalis Betalaktamaz ± E. coli P. aeruginosa >4 8 Blondeau JM. JAC 1999

26 9 klinik çalışma 36 TGP veya HGP Klinik başarı 27 / 36 (%77.8) Mikrob. Erad. 25 / 36 (%69.4)

27 Hastane Kökenli Pnömoni de Levofloksasin

28 TGP P.aeruginosa- Levofloksasin

29 Farmakokinetik

30 Kinolonlar Farmakokinetik Kinolon C max (μg/ml ) AUC (μgh/ml) t 1/2 (h) F (%) Proteine Bağlanma Gemifloksasin 320 mg/gün Moksifloksasin 400 mg/gün Levofloksasin 750 mg/gün 1,6 8, %55-% %50 8,6 91 8,8 99 %24-%38 F = oral biyoyararlanım Gee T, et al. JAC 2001; 47: Bhavnani SM, Andres DR. Pharmacotherapy 2005;25(5):

31 Levofloksasin Doku Penetrasyonu Vücut doku/sıvısı Doku/plazma oranı Seröz sıvı 1.0 Akciğer sıvısı 5.0 Bronş mukozası 1.2 Epiteliyal sıvı 1.7 Alveoler makrofaj 5.8 Balgam 1.6 Deri 1.1 İdrar 283 Nagai H, et al. Drugs. 1993;45(suppl 3):259

32 Moksifloksasin Doku Konsantrasyonları Konsantrasyon (mg / L veya mg / kg) Alveolar makrofajlar Epiteliyal sıvı Bronşiyal mukoza Serum S. pneumoniae ve M. catarrhalis için MIC 90 (0.12 mg/l) H. influenzae için MIC 90 (0.06 mg/l) Zaman (s) Soman et al. J. Antimicrob Chemother 1999, 44:

33 Gemifloksasin Doku Konsantrasyonları Beş gün, günde 320 mg gemifloksasin dozundan sonra, yaklaşık 2. saatte plazma, alveolar makrofajlar, epitel yüzey sıvısı ve bronş mukozasındaki ilaç konsantrasyonları Doku Konsantrasyon (± SD) Plazma 1.40 (0.442) μg/ml --- Plazma ile kıyaslamalı oran (± SD) Alveolar makrofaj 107 (77) μg/ml 90.5 (106.3) Epitel yüzey sıvısı 2.69 (1.96) μg/ml 1.99 (1.32) Bronş mukozası 9.52 (5.15) μg/g 7.21 (4.03) File Jr TM, Iannini PB. Today Ther Trends,

34 İlaç-ilaç Etkileşimi Besinler, süt ürünleri - Antasitler, demir, sukralfat + Teofilin - Digoksin - Glibenklamid - Warfarin - Ranitidin - Probenesid - Itrakonazol - Oral kontraseptifler -

35 İlaç Etkileşimi Gemifloksasin emilimini bozabilir Magnezyum veya aluminyum içeren antasidler Demir (ferröz sülfat) Çinko veya diğer metalleri içeren multivitaminler Didanozin Östrojen/progesteron kombinasyonu veya Simetidin ile birlikte uygulandığında, Gemifloksasin AUC ve Cmaks da klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen azalmalar oluşmuştur.

36 Özel Hastada Kullanım Yaş ve cinsiyetin FK özelliklere etkisi yok Doz ayarlamasına gerek yok Kreatinin klirens Moksi > 30 ml/dk ; Gemi > 40 ml/dk Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu Ağır karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalı.

37 Çocuklar, Gebelik ve Emzirme Solunum kinolonlarının çocuklarda, adolesanlarda (18 yaş altında), gebelerde veya emziren kadınlardaki etkinlik ve güvenliği saptanmamıştır. Siprofloksasin yavru hamsterlerde kıkırdak dejenerasyonu yapmıştır <18 yaş kullanımı önerilmez

38 Kontrendikasyon < 18 yaş Hamilelik Emzirme Doz ayarlaması Uyarılar Kreatinin klirens < 50 ml/dakika

39 Farmakokinetik / Farmakodinamik İndeksler

40 Farmakokinetik/ Farmakodinamik İndeksler Zaman- Konsantrasyon / Konsantrasyon-Etki Zaman - Etki AUC / MİK AUIC Cmak / MİK T>MİK

41 AUC ve MİK arasındaki ilişki Pla lazma konsantrasyonu C max (pik) AUC 24 AUC/MİK 24 = MİK üzerindeki süre AUC 24 MİK Yarılanma ömrü MİK C min (taban) Süre (saat)

42 Optimal PK/PD değerleri Optimal antimikrobiyal etki AUC // MİK gram pozitif >30-40 gram negatif >125 Direnç gelişiminde azalma C maks maks // MİK >8-10 AUC // MİK> 100

43

44 AUC /MİK ratios for S. pneumoniae 300 ( ) 250 serbest AUC/ UC/MİK (20 35) Cipro 750 mg q12h (25 42) Levo 500 mg qd (55 88) Levo 750 mg qd (80 133) Gati 400 mg qd Direncin önlenmesi ~AUC/MIC=100 Etkinlik ~AUC/MIC=35 Moxi 400 mg qd Doern GV. CID 2001: 33 (Supp 3): S and Ball P. The Quinolones 3rd. Ed; Ed: Academic Press pp1 31.

45 S. pneumoniae için Kinolon PK/PD parametreleri MİK 90 (mg/l) AUC 0-24 (mg/h/l) Serb. İlaç (%) Serb. AUC (%) Serb.AUC:MIC (mg/h/l) Siprofloksasin, 750mg b.i.d Levofloksasin, 500mg o.d Levofloksasin, 750mg o.d Gatifloksasin, 400mg o.d Moksifloksasin, 400mg o.d Wispelwey B CID 2005;41:127

46

47 S. Pneumoniae da direncin önlenmesi için geçerli FK/FD Parametreler MİK 90 (mg/l) MÖK (mg/l) T>MÖK (h) AUC:MİK (mg/h/l) Gemifloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Levofloxacin MIC = minimal inhibitory concentration MPC = mutant prevention concentration AUC = area under the plasma concentration curve T>MPC = time that the drug concentration is above the MPC Wispelwey B,CID 2005;41:127

48 Kinolonlar Onaylanan Endikasyonları Kinolon Hafif-Orta CAP ABECB Akut Bakteriyel Sinüzit Gemifloksasin Moksifloksasin Levofloksasin + + +

49 Florokinolon kullanımına karar verildiğinde; Farmakodinamik açıdan düşük düzeydeki florokinolonların kullanımı direnç gelişimi ve tedavi başarısızlıklarıyla ilişkilidir. Bu yüzden, florokinolon kullanımına karar verildiğinde optimal FK/FD değerlerine ulaşması en muhtemel molekül öncelikli olarak seçilmelidir. Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment gudelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2004 ;130 (1).

50

51 Yeni Florokinolonlarda Sorunlar? Yan etki potansiyeli Aşırı kullanım Direnç gelişimi? Geniş Spektrumlu Kollateral Hasar? M. tuberculosis Diğer mikroorganizmalar

52 Yeni Florokinolonlarda Sorunlar? Hepatik yan etkiler Trovafloksasin Fototoksisite Sparfloksasin Lemofloksasin Kardiyak yan etkiler Grepafloksasin Hemolitik sendromlar Temofloksasin Döküntü Gemifloksasin

53

54 Kinolonların İstenmeyen Etkileri için Risk Faktörleri QTc uzaması Hipokalemi, hipomagnezemi Antiaritmik kullanımı Klas 1- kinidin, prokainamid.. Klas III- amiodaron, sotalol Tendon Problemleri KBY Birlikte kortikosteroid kullanımı >60 yaş SSS Etkisi Epilepsi Belirgin ateroskleroz

55 Moksifloksasin - Kardiyak Güvenilirlik Anlamlı QTc değişikliklerinin sıklığı - Moksifloksasin %2.8 - Klaritromisin %3.7 - Klaritromisin dışında karşılaştırılan tüm ilaçlar %2.2 Anlamlı QT uzaması olan hastalarda, aritmi ya da taşikardi saptanmamış Kardiyak reaksiyonlara bağlı ölüm görülmemiş

56 QTc uzaması / TdP Riski In-vitro Model Kontrol: Grepafloksasin Wedge preparation> Purkinje > HERG> izole kalp Sparfloksasin> eritromisin> moksifloksasin > telitromisin Lu HR, et al. Eur J Pharmacol 2007; 577:

57 TKP de Kardiyak Güvenlik Moksifloksasin n=192 (%) Levofloksasin n=195 (%) Kardiyak olay 16 (8.3) 10 (5.1) Geçici VT 14 (7.3) 10 (5.1) Monomorfik VT (>30 sn) 1 (0.5) - TdP - 1 (0.5) Morganroth J, et al. Chest 2005; 128:

58 Florokinolon Kullanımı ve Direnç, Kanada 4 % levo R Total fluoroquinolone use Levo use Moxi use 6 3,5 % 3 2,5 2 1,5 1 0,5 4 2 Rx / 10,000 popülasyon

59 Florokinolon Dirençli S.pneumoniae, Kanada 4 Moxifloxacin % resistant 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Levofloxacin Canadian Bacterial Surveillance Network, updated Feb 2008

60 Antibiyotik Kullanımı ve KOAH Etkeni S.pneumoniae da Direnç PCN = PENİSİLİN Sethi S,et al.46th ICAAC, 2006; Presentation NO: C2-0438

61 Antibiotic consumption and generation of resistance in S. pneumoniae: the paradoxical impact of quinolones Despite a continuous increase of 16% in quinolone consumption in Spain from 1997 to 2001, a continuous linear increase in the resistance rates to ciprofloxacin in S. pneumoniae was not observed There also was an inverse correlation between provincial consumption of quinolones and resistance to ciprofloxacin Garcia-Rey C et al. Clin Microbiol Infect 2006

62 Riedel S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:

63 Mycobacterium tuberculosis? Non-tüberküloz ajanlar arasında etkili olanlar Florokinolonlar moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin Aminoglikozidler Makrolidler Oksazolidinon

64 Mycobacterium tuberculosis? Hem proliferatif, hem latent fazda etkili (1) MDR + FQ kullanımı direnç (2,3) S. FQ dirençli mutant 2x x10-8 (Pulmoner kavitede Hayvan deneyi destekliyor (4) 10 8 kob/ml MO var) 1)Garcia-Tapia A, et al. Chemother 2004; 50: )Ginsburg AS, et al. CID 2003; 37: )Huang TS, et al. JAC 2005; 56: )Ginsburg AS, et al. AAC 2005; 49:

65 M. tuberculosis izolatı Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin duyarlılığı (MİK) Hasta kayıtları

66 Direnç Oranları INAH %12.4 Rifampisin %6.2 Etambutol %6.2 Streptomisin %7.1 MDR %5 o Florokinolon %3.3 o %35.7 gyr A o %7.1 gyr B FQ-R %19

67 Tedavi-Direnç!!! Pulmoner kavitasyon Florokinolon alan % 8.3 P=0.047 Florokinolon almayan % 16 FQ direnci korele TB tedavisi Anti-tb direnç (MDR)

68 FQ lar arasında çapraz direnç Lancet Infect Dis, 2008 MDR-TB de kullanım direnç Ofloksasin ve siprofloksasin TB tedavisinde kullanılmamalı MDR ile infekte hastaları tanıyabilmek için moleküler yöntemler kullanılabilir.

69

70 Özet ve Ana Mesajlar: Kinolonlar alt solunum yolu infeksiyonlarının tedavisi için oluşturulan Ulusal kılavuzlarda yer almaktadır Seçimde PK/PD parametreler göz önüne alınmalıdır Tüberküloz tanı olasılıklı hastada dikkatle kullanılmalıdır MDR tüberkülozda kinolon direnci gelişiminde tüm kinolon kullanımı etkili olabilir.