KANSER ve PIHTILAŞMA. Dr. Sezai Vatansever İÜ ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ

Transkript

1 KANSER ve PIHTILAŞMA Dr. Sezai Vatansever İÜ ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ

2 HEMOSTAZIN BİLEŞENLERİ Damarlar Trombositler Pıhtılaşma faktörleri

3 HEMOSTAZ 1. ADIM OLAY Vazokonstrüksiyon MEKANİZMA Damar düz kasları tarafından kontrol edilir trombositlerden salgılanan maddelerle güçlenir 2. ADIM Trombosit adezyonu Subendotelyal dokuya trombositler yapışır 3. ADIM Trombosit agregasyonu Adhezyona uğrayan trombositlerin birbirleriyle agregasyonu ile hasarlı bölgede ilk trombosit tıkacı gerçekleşir 4. ADIM Pıhtılaşma Trombosit yüzeyinde pıhtılaşma faktörlerinin etkileşimiyle trombosit tıkacı üzerine fibrin ağı yerleşir

4 Damar hasarı

5 Sekonder hemostaz Doku faktörü + Faktör VII(a) INTRENSEK YOL ORTAK YOL Fibrinojen Faktör X(a) + Faktör V(a) Faktör II(a) (trombin) Fibrin TEMAS FAKTÖRLERİ Doku faktörü + Faktör VII(a) Faktör IX(a) +Faktör VIII(a) EKSTRENSEK YOL

6 Sekonder hemostaz Doku faktörü + Faktör VII(a) TFPI Faktör IX(a) + Faktör VIII(a) Faktör XI(a) Faktör X(a) + Faktör V(a) Faktör II(a) (trombin) Antitrombin Protein C Sistemi Fibrinojen Fibrin

7 Venöz Tromboemboli (VTE) Derin ven trombozu (DVT) Pulmoner emboli (PE)

8 Epidemiyoloji ilk VTE atağı Değişken Mevsimsel Risk Faktörleri Tekrarlayan VTE Tedavi sonrası VTE de ölüm Bulgu Kışın muhtemelen daha sık, yazın daha nadir % 25-50: idyopatik %15-25 kanserli hastalarda %20 cerrahi işlemi takiben (3 ay) 6 ay içerisinde: % 7 Kanserli hastalarda oran yüksek DVT göre PE sonrası tekrar daha olası DVT sonrası 30 günlük : %6 PE sonrası 30 günlük: %12 Yaş, kanser, ve kalp damar hastalıklarının ölüm ile kuvvetli ilişkisi var. White R. Circulation. 2003;107:I-4 I-8.)

9 Epidemiyoloji Etnik köken: başlıca risk faktörüdür, beyaz ırk ve Afrikalı Amerikalılarda, Ġspanyol kökenli toplum veya Asya-Pasifik kökenli toplumlara göre daha sıktır. Genel olarak ilk VTE atağı %25-50 idyopatik kalır. Bir risk faktörü tanımlanamaz. VTE sonrası erken ölüm PE, ileri yaş, kanser ve kalp damar hastalığı varlığı ile ilişkilidir. White R. Circulation. 2003;107:I-4 I-8.)

10 VTE nin tekrarlaması Ön kestirim Özelikler Hazard Ratio (95% CI) Yaş 1.17 ( ) Body Mass Index 1.24 ( ) Uzuvlarda paraliziye yol açan nörolojik hastalık Kanser Kemoterapi Kemoterapi verilmemiş 1.87 ( ) ( ) 2.21 ( ) Heit J, Mohr D, et al. Arch Intern Med. 2000;160:

11 Kanserde DVT and PE Hastaneye yatırılmış kanserli hastalarda VTE ölüme yol açan ikinci nedendir 1,2 Ameliyat edilen kanserli hastalarda VTE riski kanserli olmayan hastalardan 3-5 misli fazladır 2 Kanserli hastaların hemen hemen %50 sinde asepmtomatik DVT/PE vardır 3 Semptomatik DVT si olan kanserli hastalarda ilerleyen zamanda rekürran DVT/PE olma riski yüksektir 4 1. Ambrus JL et al. J Med. 1975;6: Donati MB. Haemostasis. 1994;24: Johnson MJ et al. Clin Lab Haem. 1999;21: Prandoni P et al. Ann Intern Med. 1996;125:1-7

12 Kanserde VTE nin klinik görünümü VTE, yaşama ciddi ölçüde olumsuz etki yapar VTE, okült malignitenin prezentasyon bulgusu olabilir Ġdiopathic VTE lerin %10-20 sinde iki yıl içinde kanser ortaya çıkar Kanserlerin %20 sinde rekürran VTE vardır %25 inde bilateral DVT vardır Bura et. al., J Thromb Haemost 2004;2:445-51

13 Kanser, ölüm ve VTE Kansersiz hastalara göre VTE riski kanserli hastalarda 4 6 kat daha fazladır. Kansersiz hastaya göre VTE tekrarı kanserli hastalarda 3 kat daha fazladır. Cerrahi işlem uygulanan kanserli hastalarda postop VTE riski 2 kat daha fazladır. Kanserden ölüm oranı VTE eşlik eden kanserli hastalarda 4 kat daha fazladır. Ayaktan hasta grubunda VTE en sık 2. ölüm nedenidir. Heit et.al. Arch Int Med 2000;160: and 2002;162: ; Prandoni et.al. Blood 2002;100: ; White et.al. Thromb Haemost 2003;90: ; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343: ); Levitan et.al. Medicine 1999;78: ; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4

14 Probability of Death Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285 Thrombosis and Survival Likelihood of Death After Hospitalization DVT/PE and Malignant Disease Malignant Disease DVT/PE Only Nonmalignant Disease Number of Days

15 Mortality (%) Hospital Mortality With or Without VTE No VTE VTE ,13 16,41 14,85 10,59 8,67 7,98 All Non-metastatic Metastatic N=66,016 N=20,591 N=17,360 Khorana, JCO, 2006

16 Kanserde Tromboz riski Primer Profilaksi Hastaneye yatırılanlar Cerrahi Radyoterapi Santral Venöz Katater

17 Kanserle ilişkili VTE için risk faktörleri Kanser Tipi Erkek: prostat, kolon, beyin, akciğer Kadın: meme, over, akciğer Evre Tedaviler Cerrahi %10-20 proximal DVT %4-10 klinik olarak kanıtlanmış PE %0.2-5 fatal PE Sistemik tedavi Santral venöz katater (~4% VTE) Hasta VTE geçirmiş olması Ko-morbit hastalıklar Genetik yatkınlık

18 Pancreas Brain Myeloprol Stomach Lymphoma Uterus Lung Esophagus Prostate Rectal Kidney Colon Ovary Liver Leukemia Breast Cervix Bladder Relative Risk of VTE in Cancer Patients VTE Risk And Cancer Type Relative Risk of VTE Ranged From 1.02 to Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68

19 Sitotoksik KT rejimleri Hormon tedavisi Anti-anjiojenik ajanlar (Thalidomide/lenalidomide, bevasizumab, eritropoietin) TROMBOZA EĞĠLĠMĠ ARTIRIR

20 Kanserli hastada DVT semptomları Ödem Ağrı Eritem Her şeye rağmen atipik, sinsi seyirli hasta çoktur, akla getirlimeli, şüphe edilmelidir.

21 Wells skorlaması: (muhtemel skor: -2 ile 9) 1. Aktif kanser varlığı (6 ay içinde tedavi ya da palyatif): 1 puan 2. Bacak şişliği >3 cm (tibial tüberositenin 10 cm altında ölçüldüğünde diğer bacağa göre) : 1 puan 3. Kollateral yüzeyel venler (variköz olmayan): 1 puan 4. Gode bırakan ödem (diğer bacağa göre): 1 puan 5. Tüm ekstremitenin şişmesi: 1 puan 6. Derin venöz sistem boyunca lokalize ağrı: 1 puan 7. Paralizi, parezi ya da alt ekstremitenin alçı ile immobilizasyonu: 1 puan 8. Üç günden fazla yatağa bağımlı olmak ya da 4 hafta içinde bölgesel veya genel anestezi gerektiren büyük cerrahi geçirmek: 1 puan 9. Alternatif tanı 2 puan eksilt Değerlendirme: 2 ya da daha yüksek skor: Muhtemel DVT. Bacak venleri görüntülenmeli. 2 den az skor: Olasılığı bulunmayan DVT. D-dimer gibi kan testleri ile DVT olmadığı kanıtlanmalıdır.

22 Kanserli hastalarda DVT/VTE tanısı için D-dimer testinin anlamı yoktur. Bu nedenle istenmemelidir.

23 Kanserli hastada DVT tanısı Duplex Venöz USG; bir hafta ara ile yapılmış iki normal inceleme DVT olasılığını dışlamak için yeterli bulunmuştur. Kontrastlı CT (indirekt CT venografi) MR anjio (MR venografi) Altın standart klasik venografi

24 Predictors of VTE in Hospitalized Cancer Patients Characteristic OR P Value Site of Cancer Lung Stomach Pancreas Endometrium/cervix Brain < <0.001 <0.001 <0.001 Age 65 y Arterial thromboembolism Comorbidities (lung/renal disease, infection, obesity) <0.001 Khorana AA et al. J Clin Oncol. 2006;24:

25 HASTANEYE YATIRILAN BÜTÜN KANSERLĠ HASTALARA, KONTRENDĠKASYON YOKSA PROFĠLAKTĠK ANTĠKOAGÜLAN TEDAVĠ UYGULANMALIDIR. Benim gözlemim biz Onkoloji Enstitü sünde her hastaya uygulamıyoruz.

26 Antithrombotic Therapy: Choices Nonpharmacologic (Prophylaxis) Pharmacologic (Prophylaxis & Treatment) Intermittent Pneumatic Compression Elastic Stockings Unfractionated Heparin (UH) Low Molecular Weight Heparin (LMWH) Inferior Vena Cava Filter Oral Anticoagulants New Agents: e.g. Fondaparinux, Direct anti-xa inhibitors, Direct anti-iia, etc.?

27 Antikoagülan tedavi kontrendikasyonları Aktif veya kronik kanama Yeni geçirilmiş MSS kanaması Ġntrakranial veya spinal kanama riski yüksek lezyon Yeni geçirilmiş cerrahi girişim Lomber ponksiyon Kafa travması, düşme riski yüksek kişi Trombositopeni aptt, PT

28 Antikoagülan tedavi ile ilişkili riskler Kanama (Kanserli hastalarda risk kanseri olmayanlara göre daha fazla. Bir çok çalışmada LMWH ler ile warfarin in kanama riski aynı çıkmakla birlikte bazı çalışmalarda risk warfarin ile daha fazla bulunmuştur.) Osteoporoz Heparin induced trombositopeni

29 5-FU ve capecitabine warfarinin etkisini artırır. Warfarin ile tamoxifen/raloxifen birbirini etkiler. Parasetamol warfarini potansiyalize eder.

30 Profilaktik antikoagülan tedavi Deltaparin (Fragmin 5000 IU/0.2 ml ve 2500 IU/0.2 ml) 5000 ünite sc/gün Enoxiparin (Clexan 0.6 ml de 60 mg, 0.4 ml de 40mg) 40 mg sc/gün Tinzaparin (Innohep IU 0.45 ml) 4500 ünite/gün sc veya 75 ünite/kg/gün sc

31 Böbrek yetersizliği olan, Obez (body mass index >30kg/m 2 ), Hastanın ağırlığı <50 kg, Yaş 70 Kanserli hastada LMWH lerin etkinliği ve güvenirliği hakkında sınırlı kanıtlar vardır.

32 Profilaktik antikoagülan tedavi UFH 5000 Ü günde üç kez Fondaparinux 2.5mg/gün sc (Arixtra 2.5mg/0.5ml) (HIT gelişmiş hastalarda)

33 Rate of VTE (%) Prophylaxis Studies in Medical Patients , ,5 Relative risk reduction 63% 5 Relative risk reduction 44% 2,8 10,5 5,6 Relative risk reduction 47% 0 Placebo Enoxaparin MEDENOX Trial Placebo Dalteparin PREVENT Placebo Fondaparinux ARTEMIS Francis, NEJM, 2007

34 Prolitaktik antikoagülan tedavi Warfarin 5 mg tb. Hedef INR 2-3 arası

35 VTE tedavi Deltaparin 200 U/kg/gün sc Enoxiparin 200 U/kg sc günde 2 kez Tinzaparin 175kg/kg/gün sc UFH 80 U/kg yükleme dozu, takiben 18 U/kg/saat infüzyonu (hedef aptt başlangıç değerinin katı)

36 VTE tedavi Faktör Xa inhibitörleri Rivaroxaban (Xarelto 10mg tablet) Apixaban Fondaparinux (Arixtra 2.5mg flakon) 5 mg <50 kg 7.5 mg kg 10 mg >100 kg

37 Direkt trombin inhibitörleri Lepirudin Argatroban Bivalirudin Dabigatran (Pradaxa 110mg, 150mg kapsül) Bunlar HIT gelişen vakalarda kullanılabilir.

38 Kronik tedavi LMWH Warfarin 6 ay

39 Kanama komplikasyonu olursa UFH nin 100 ünitesine 1 mg protamine Enoxiparin mg başına 1 mg protamine Deltaparin ve tinzaparin 100 üniteye 1 mg protamine (ilk 8 saatte anlaşılırsa, 8 saatten sonra anlaşılırsa protamine dozu yarıya indirilir, 12 saatten sonra anlaşılırsa protamine verilmesine klinik duruma göre karar verilir)

40 Protamine Maksimum dozu 50 mg.dır. Çok allerjendir, hızla uygulanırsa anaflaksi yapar. Yavaş infüze edilir, 5mg/dak. Balık allerjisi, önceden kullanmış, NPH insülin olanlar, infertil veya vasektomize erkeklerde anaflaksi riski yüksektir.

41

42 Warfarin izlemi INR 3-5, kanama yok warfarini kes INR 5-9, kanama yok warfarini kes, mg K vit. verilebilir INR >9, kanama yok warfarini kes, oral K vit 2.5 mg Kanama var, INR ne olursa olsun warfarini kes, TDP, K vit 10 mg ĠV infüzyon bir saatten uzun sürmeli

43 Cancer and Thrombosis Year 2008 State-of-the-Science Update Key Questions 1. Does activation of blood coagulation affect the biology of cancer positively or negatively? 2. Can we treat tumors more effectively using coagulation protein targets? 3. Can anticoagulation alter the biology of cancer?

44 Cancer and Thrombosis Year 2008 State-of-the-Science Update Tentative Answers 1. Epidemiologic evidence is suggestive that VTE is a bad prognostic sign in cancer 2. Experimental evidence is supportive of the use of antithrombotic strategies for both prevention of thrombosis and inhibition of tumor growth 3. Results of recent, randomized clinical trials of LMWH in cancer patients indicate superiority in preventing recurrent VTE and suggest increased survival (not due to just preventing VTE)

45 Dinleme nezaketi gösterdiğiniz için teşekkür ederim.