RENAL TÜBÜLER ASİDOZ TANISAL YAKLAŞIM

Transkript

1 RENAL TÜBÜLER ASİDOZ TANISAL YAKLAŞIM Dr. Özlem Aydoğ Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları E.A.H. Çocuk Nefroloji ve Romatoloji Kliniği

2 RENAL TÜBÜLER ASİDOZ Renal tübüler asidoz (RTA), hidrojen iyonunun sekresyonunda veya bikarbonat reabsorbsiyonunda veya her ikisinde birden defektin bulunduğu, ancak glomeruler filtrasyon hızında (GFH) bozukluğun olmadığı veya GFH deki bozukluğa orantısız gelişen bir durumdur RTA tanı ve tiplendirmesi; klinik bulgular, kan ve idrarın biyokimyasal incelemeleri ve kalıtsal tiplerinde moleküler genetik yaklaşımla yapılabilir.

3 BÖBREKLER, UZUN SÜRELİ ASİT-BAZ REGÜLASYONUNDA PRİMER ORGANDIR. Filtre edilen HCO 3 reabsorbsiyonu Proksimal tübül %80 Henle lupu çıkan kalın kolu %10 Distal tübül %5-10 Toplayıcı kanallar %3-5 Nonvolatil asit ekskresyonu Büyümekte olan çocuklarda, diyet ve metabolizma sonucu oluşan nonvolatil asitler (2-3 mmol/kg H+) böbreklerle ekskrete edilir. Net asit ekskresyonu (NAE): U N H4 + U TEA HCO 3 regenerasyonu 1 mmol/kg/gün

4 PROKSİMAL TÜBÜL

5 NH3 MEDÜLLER RESİRKÜLASYONU

6 H + SEKRESYONU

7 ALFA İNTERCALATED HÜCRELERDE ASİT SEKRESYONU

8 H + SEKRESYONU

9 MAJOR RTA TİPLERİ Tip 1 Klasik Distal RTA Tip 2 Proksimal RTA Tip 4 Hiperkalemik RTA Primer defekt Bozuk distal asidifikasyon (sekretuar defekt) Proksimal HCO3 reabsorbsiyon kapasitesinde azalma (genellikle eşik meq/l) Azalmış aldosteron sekresyonu veya aldosteron direnci Distal tübülde azalmış Na reabsorbsiyonu (voltaj defekti) Plazma K Genellikle düşük Düşük Hiperkalemi

10 PROKSİMAL (TİP 2) RTA NEDENLERİ 1. Primer 1. İdiyopatik (sporadik) 2. Familyal NHE1 defekti NBC defekti Sistinozis Lowe s sendromu Galaktozemi Wilson s hastalığı Tirozinemi Herediter früktoz intoleransı Glikojen depo hastalığı tip 1 2. Akkiz 1. İlaçlar- aminoglikozidler, ifosfamid, antiviral tenofovir, valproik asit, salisilat 2. Ağır metaller- kurşun, kadmiyum, civa, bakır 3. Paraproteinemi hastalıkları- multipl myeloma, monoklonal gamopatiler, amiloidozis 4. Vitamin D eksikliği

11 KLASİK DİSTAL (TİP 1) RTA NEDENLERİ 1. Primer 1. İdiyopatik (sporadik) 2. Familyal 2. Sekonder AE1 defekti H-ATPaz defekti 1. Otoimmün hastalıklar- Sjögren sendromu, SLE, RA, otoimmün hepatit/primer bilier siroz 2. İlaçlar- ifosfamid, amfoterin B, lityum 3. Hiperkalsiürik durumlar- hiperparatiroidzm, hipofosfatemik rikets tedavisi ve vitamin D intoksikasyonunda gelişen nefrokalsinozis, sarkoidoz, idiyopatik hiperkalsiüri 4. Diğer- obstrüktif üropati, meduller sünger böbrek

12 HİPERKALEMİK (Tip 4 RTA) NEDENLERİ Aldosteron eksikliği Kalıtsal defekt- KAH Akkiz- Addison hastalığı (enfeksiyon, infarkt, otoimmün) Diabetes Mellitus (hiporeninemik hipoaldosteronizm) Aldosteron direnci* Kalıtsal PHA tip 1 su/tuz kaybı, plazma renin ve aldosteron düzeyi yüksek Etyoloji: Mineralokortikoid reseptörü veya ENaC kodlayan gende defekt PHA tip 2 (Gordon sendromu) Erken distal tübülde artmış NaCl absorbsiyonu (klor şant sendromu) principal hücrelere azalmış NaCl gelişi azalmış negatif intraluminal potansiyel K ve H sekresyonunda azalma Hipertansiyon, plazma renin ve aldosteron düzeyi düşük Akkiz Tübüler hasar- obstrüktif üropati*, pyelonefrit, otoimmün İlaçlar- kalsinörin inhibitörleri, ACE inhibitörleri, NSAID, K tutan diüretikler

13 METABOLİK ASİDOZ Böbrek tübülleri bu görevleri yapamıyorsa; vücuttaki tamponlar kullanılır; ekstrasellüler HCO 3 azalır ve metabolik asidoz oluşur. RTA'da elektriksel nötraliteyi dengelemek için, HCO3 konsantrasyonundaki azalmaya orantısal olarak, fazla Cl reabsorbe edilir. Serum AG normal hiperkloremik metabolik asidoz AG: (Na + K) (Cl + HCO3) Normal AG: 8-16 mmol/l

14 MEKANİZMASINA VE SERUM ANYON GAP E GÖRE METABOLİK ASİDOZUN MAJOR NEDENLERİ Metabolik Asidoz Mekanizması Artmış asit üretimi Bikarbonat veya prekürsörlerinin (asetat, bütirat) kaybı Azalmış renal asit ekskresyonu Artmış Anyon Gap Laktik asidoz şok, metabolik hastalık zehirlenmeler, üremi Ketoasidoz DM, açlık Asit alımı metanol, etanol, salisilat KBH (GFH <15-20 ml/dk) Normal Anyon Gap Toluen- glue inhalasyonu Proksimal RTA Karbonik anhidraz inhibitörleri Diare Diğer intestinal (safra, pankreatik) kayıplar Üreteral diversiyon (ileal loop) Klasik Tip 1 Distal RTA Hiperkalemik Tip 4 RTA KBH ve tübüler disfonksiyon (GFH korunmuş)

15 ANYON GAP NORMAL METABOLİK ASİDOZ AYIRICI TANI Hikaye- diare, abdominal operasyon, glue inhalasyonu Renal fonksiyonları ve renal asidifikasyon mekanizmaları normal olan bir kişide metabolik asidoz gelişince; idrar ph 5.3 Normal NH4 ekskresyonu mmol/kg/gün (30-40 meq/l) iken metabolik asidozda 5-6 kat artar ve 3-5 mmol/kg/gün ( meq/l) olur.

16 1. ADIM: İDRAR PH ÖLÇÜMÜ İdrar ph Tip 1 Klasik Distal RTA Düşük H+ sekresyonu nedeniyle İdrar ph daima >5.3 Tip 2 Proksimal RTA Sistemik asidoz durumunda filtre edilen tüm HCO3 reabsorbe edileceğinden idrar ph <5.3 Alkali verildiğinde, filtre edilen HCO3 düzeyi proksimal reabsorbtif kapasiteyi aşacağından idrar ph >5.3 Sistemik asidoz yoksa idrar ph ölçümü için; oral NH4Cl yüklemesi (0.1 g/kg, tek doz) 2-8 saatte idrar ph <5.5; plazma HCO3 <15 meq/l oral NH4Cl yüklemesi (0.1 g/kg, 3 gün) 3-5 günde üriner NH4 ekskresyonunda 3-5 kat artma Tip 4 Hiperkalemik RTA Voltaj defekti Hiperkalemi dışında klasik distal RTA ya benzer. İdrar ph >5.3 Aldosteron defekti İdrar ph <5.3

17 İDRAR PH ÖLÇÜMÜ İdrar ph ölçümü, sabah ilk taze idrarda ph metre ile yapılmalıdır. Dipstik kullanımı önerilmez. İdrar ph ölçümü yeterli mi? RTA olmayıp idrar ph sının alkali olduğu durumlar: 1. İdrar üreaz içeren bakteri ile kontamine ise 1. Üre NH3 + HCO3 2. NH4 ekskresyonu artar. 2. Kronik diareye bağlı kronik metabolik asidoz ve hipokalemi varlığı, 1. Volüm kontraksiyonu yeterli TEPD oluşamaz 2. İdrar ph sı yorumlanırken idrar Na miktarı >25 meq/l olmalı 3. Hipokalemi NH3 sentezi ve NH4 ekskresyonu artar. 3. Toluen inhalasyonu 1. NH4 ekskresyonu artar.

18 2. ADIM: ÜRİNER NH4 EKSKRESYONU Üriner NH4 ekskresyonu sadece distal RTA da değil tüm RTA tiplerinde azalmıştır. Proksimal RTA da, özellikle 3 gün NH4Cl yüklemesi yapıldığında, normal bireylere göre daha az NH4 ekskrete ettikleri gösterilmiş. Ancak üriner NH4 ekskresyonu, birçok laboratuarda ölçülemez. Üriner NH4 ekskresyonu, Üriner Anyon Gap (UAG) ve/veya Üriner Osmolal Gap (UOG) hesaplanması ile indirekt olarak tahmin edilebilir.

19 ÜRİNER ANYON GAP UAG UNa + UK UCl Na ve K dan başka Cl ile ekskrete edilen tek katyon NH4'dür. Ekstrarenal nedenli (diare vb.) metabolik asidozda NH4 ekskresyonu artar (>80 meq/l) ve UAG (-) bulunurken; RTA da NH4 ekskresyonu artmaz ve UAG (+) bulunur.

20 ÜRİNER ANYON GAP Bu yaklaşımın doğru olabilmesi için idrarda NH4 ün Cl yerine bağlanabileceği fazla miktarda HCO3 olmamalı (idrar ph <7 ise üriner HCO3 <10 meq/l) idrarda normalde bulunmayan bir anyon bulunmamalıdır. penisilin ketoasit hippurat (toluen intoksikasyonu) D-laktat (laktik asidoz) 5-oxoproline (kronik asetaminofen alımı) Ancak bazı çalışmalarda, üriner NH4 direkt ölçümü ile üriner NH4 tahmini değeri korele bulunmamış. Yenidoğanlar ölçülemeyen anyonları ekskrete ettiklerinden UAG güvenilir değildir.

21 ÜRİNER OSMOLAL GAP Ölçülemeyen anyonların ekskresyonu mevcutsa, NH4 ekskresyon tahmini için Üriner Osmolal Gap (UOG) kullanılabilir. UOG = ölçülen idrar osmolalitesi hesaplanan idrar osmolalitesi Sabah ilk idrar osmolalitesi, osmometre ile ölçülür. İdrardaki osmotik aktif solütler; idrarda ekskrete edilen başlıca katyonlar (Na, K ve NH4) veanyonları, üre ve glikozdur. Hesaplanan idrar osmolalitesi = üre/2.8 + glikoz/18 + 2(Na + K + NH4) NH4Cl yanısıra, ölçülemeyen anyonlarla ekskrete edilen NH4 de hesaba katılır. Na, K ve NH4 bir değerli olduğundan osmolalite için konsantrasyonları 2 ile çarpılır. Eğer üre ve glikoz mg/dl değerinde ise mmol/l ye çevirmek için üre 2.8; glikoz 18 ile bölünür.

22 ÜRİNER OSMOLAL GAP UOG = ölçülen idrar osmolalitesi hesaplanan idrar osmolalitesi UOG = ölçülen idrar osmolalitesi üre + glikoz + 2 (Na + K + NH4) NH4 = Ölçülen idrar osmolalitesi (üre + glikoz + 2 (Na + K)) 2 NH4 = UOG 2 RTA da; NH4 ekskresyonu bozuk ve UOG <150 mosm/kg Diareye sekonder metabolik asidozda; NH4 ekskresyonu (>200 meq/l)veuog (>400 mosm/kg) artmış bulunur. İdrarda eksojen kaynaklı osmotik aktif solütlerin- etanol, metanol, etilen glikol, mannitol varlığında- UOG yanlış artmış bulunur.

23 3. ADIM: PLAZMA HCO3 KONSANTRASYONU Tip 1 Distal RTA Tip 2 Proksimal RTA Tip 4 Hiperkalemik RTA Plazma HCO3 Günlük asit yük ekskrete edilemediğinden, vücuttaki tamponlar kullanılır. sıklıkla <10 meq/l Proksimal tübülde HCO3 reabsorbsiyon eşiği azalmış (15 5 meq/l) genellikle meq/l Hafif metabolik asidoz >17 meq/l

24 4. ADIM: FRAKSİYONEL HCO3 EKSKRESYONU Tip 1 Distal RTA FEHCO3 %3-5 Alkalizasyondan sonra, proksimal reabsorbtif kapasitede defekt olmadığından <%5 Tip 2 Proksimal RTA %10-15 Alkalizasyondan sonra, proksimal tübül HCO3 reabsorbsiyon eşiği geçilince >%15-20 Tip 4 Hiperkalemik RTA %5-10 FEHCO3, özellikle Proksimal RTA tanısı için önemli FEHCO3 (%) UHCO3 / PHCO3 x 100 Ukrea / Pkrea Alkalizasyon NaHCO3 iv infüzyon (0.5-1 meq/kg/saat) NaHCO3 po (2-4 meq/kg/gün, 2-3 gün) İdrar dk arayla mineral yağ altına toplanır.

25 5. ADIM: İDRAR VE PLAZMA PCO2 ÖLÇÜMÜ Hasta HCO3 ile yüklendiğinde proksimal tübüle gelen HCO3 maksimum transportu aştığından, önemli miktarda HCO3 distal nefrona gelir. Distal nefronda H+ sekresyon hızı ve CA II aktivitesi normalse HCO3 + H H2CO3 H2O + CO2 idrar pco 2 >70 mmhg idrar plazma pco 2 >30 mmhg H+ sekresyon defektine sahip klasik distal RTA veya CA II defekti mevcutsa idrar pco 2 <50-70 mmhg idrar plazma pco 2 <10-20 mmhg. Voltaj veya aldosteron defektine bağlı Tip 4 RTA da değerler normal bulunur.

26 6. ADIM: EK İNCELEMELER DİĞER TÜBÜLER DEFEKTLER Proksimal RTA, izole HCO3 reabsorbsiyon defekti şeklinde olabildiği gibi, daha sıklıkla Na bağımlı tüm transport sistemlerinde defekt ile beraberdir. Generalize proksimal tübül disfonksiyonu, Fanconi sendromu olarak adlandırılır. generalize aminoasidüri glikozüri (normal serum glikoz konsantrasyonu) hipoürisemi hipofosfatemi FEP (%) Ufosfat / Pfosfat x 100 = %5-12 Ukrea / Pkrea Tübüler fosfat reabsorbsiyonu = FEP = %88-95 Bu özellikler distal RTA da bulunmaz.

27 6. ADIM: EK İNCELEMELER TRANSTÜBÜLER POTASYUM GRADİENTİ (TTKG) TTKG = UK x Posm = 6-12 PK x Uosm Hipokalemi Ekstrarenal nedenli ise TTKG <2 Renal nedenli ise TTKG >2 Hiperkalemide TTKG <8 ise hipoaldosteronizm veya aldosterona renal tübüler direnç Minerelokortikoid uygulaması (fludrokortizon 0.05 mg) TTKG >7 ise hipoaldosteronizm TTKG <7 ise aldosterona renal tübüler direnç

28 7. ADIM: ORTAK KLİNİK ÖZELLİKLER Hasta görünümlü Kusma, dehidratasyon atakları Poliüri-polidipsi Büyüme geriliği Tuzlu baharatlı yiyeceklerin tercihi Hipokalemi veya hiperkalemi bulguları

29 KEMİK REZORBSİYONU Böbrekler asit yükünü ekskrete edemeyince vücuttaki tamponlar kullanılır. Ekstrasellüler HCO3 azalınca, kemikteki hidroksiapatit tampon olarak kullanılır. Kemik rezorbsiyonu, negatif Ca dengesi büyüyen kemiklerde dirençli rikets, büyümeyi tamamlayanlarda osteomalasi görülür. Distal RTA da sık görülürken Fanconi sendromu olmadıkça Proksimal RTA da görülmez.

30 NEFROKALSİNOZİS VE NEFROLİTHİAZİS Distal RTA da, 1. Asidotik proksimal tübül hücresinde artmış sitrat absorbsiyonu hipositratüri 2. Hiperkalsiüri 1. Kemik rezorbsiyonu 2. Asidoz nedeniyle renal Ca transportunda azalma 3. Alkali idrar Nefrokalsinozis ve nefrolithiasis medulla destrüksiyonu renal yetmezlik Proksimal RTA da, İdrar sitratı normal Fanconi sendromu olmadıkça hiperfosfatüri, nefrokalsinozis ve nefrolithiasis görülmez.

31 8. ADIM: MOLEKÜLER GENETİK ÇALIŞMALAR KALITSAL PROKSİMAL RTA Kalıtım Başlangıç yaşı Özel Klinik bulgular Kromozom Lokus Gen ürünü protein Sporadik İnfant İzole proksimal RTA Transient, yaşla düzelir NHE3 immaturitesi OD infant İzole proksimal RTA Yaşla hafifler Transport sisteminde maturasyon defekti OR çocukluk Oküler (band keratopati, glokom, katarakt) SSS anormallikleri 4q13.3 SLC4A4 (Solüt Carrier) NBC1

32 KALITSAL FANKONİ SENDROMU Hastalık Sistinozis Tirozinemi Fankoni Bickel sendromu Herediter früktoz intoleransı Dent s hastalığı Lowe s sendromu Galaktozemi Wilson hastalığı MODY3 Gen defekti Sistinozin (CTNS) (lizozomal membran transporter) Fumarilasetoasetaz Glut 2 (glikoz transporter) Früktoz-1-fosfat aldolaz CICN5 Fosfatidilinositol 4,5-bifosfat 5-fosfataz eksikliği (OCRL1) Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz ATPaz, Cu-transporting, beta polipeptid HNF1 alfa transkripsiyon faktörü

33 KALITSAL DİSTAL RTA Subtip ve kalıtım Başlangıç yaşı Özel Klinik bulgular Kromozom Lokus Gen ürünü protein OD drta (Tip 1a) Erişkin/adult Eritrosit membran defekti ile birliktelik 17q21-22 SLC4A1 AE1 OR drta (Tip 1b) İnfant/ çocukluk Erken başlayan bilateral sensörinöral işitme kaybı 2p13 ATP6V1B1 H+-ATPaz B1 subünit OR drta (Tip 1c) İnfant/ çocukluk Geç başlayan sağırlık Bazı vakalarda işitme normal 7q33-34 ATP6V0A4 H+-ATPaz a4 subünit

34 KALITSAL HİPERKALEMİK TİP 4 RTA Subtip ve kalıtım Özel klinik bulgular Kromozom Lokus Gen ürünü protein PHA Tip1 (OR) Hipotansiyon, Renin ve aldosteron yüksek 16p12 12p13 SNCC1B/SCNNIG SNCCIA PHA Tip1 (OD) 4q31.1 MLR ve ENAC Minerolokortikoid reseptörü (MR) PHA Tip2 Gordon sendromu Hipertansiyon, Renin ve aldosteron düşük 12p p11-q21 WNK1 WNK4 WNK1 kinaz WNK4 kinaz (With No Lysine Kinases- serin/treonin kinaz ailesinin üyeleri)

35 MİKS (TİP 3) RTA Başlangıç yaşı Klinik özellikler Kalıtım Kromozom Lokus Gen ürünü protein Çocukluk CA II, proksimal ve distal tübüllerde ve osteoklastlarda bulunur. Proksimal ve distal miks RTA Osteopetrozis Erken nefrokalsinozis Artmış kemik dansitesi Kalınlaşmış kemikler Kırıklar Kısa boy Dental maloklüzyon Serebral (bazal ganglion) kalsifikasyonu Mental retardasyon Optik sinir kompresyonu ile görme bozukluğu İletim tipi sağırlık Anemi OR 8q22 CA II CA2

36 SERUM ANYON GAP NORMAL, HİPERKLOREMİK METABOLİK ASİDOZLU HASTAYA YAKLAŞIM Üriner Anyon Gap UNa + UK - UCl Negatif Pozitif Gastrointestinal kayıplar Toluen inhalasyonu RTA Hipokalemi Hiperkalemi Proksimal Tip 1 RTA Klasik Distal Tip 2 RTA Tip 4 RTA Voltaj defekti Aldosteron defekti

37 HİPOKALEMİK RTA LI HASTAYA YAKLAŞIM Asidoz sırasında idrar ph <5.5 >5.5 Plazma HCO3 düzeyi meq/l <10 meq/l Alkali yükleme sırasında FEHCO 3 >%15-20 <%5 idrar-plazma PCO 2 >30mmHg <30mmHg Proksimal Tip 1 RTA Klasik Distal Tip 2 RTA Fankoni sendromu için diğer proksimal defektler araştır. Kemik rezorbsiyon bulgularını ve Hiperkalsiüri, nefrokalsinozis araştır.

38 HİPERKALEMİK TİP 4 RTA LI HASTAYA YAKLAŞIM Asidoz sırasında idrar ph İdrar ph <5.5 İdrar ph >5.5 Plazma Aldosteron düzeyi Voltaj defekti Düşük Kan basıncı ölçümü Yüksek PHA Tip1 Volüm kontraksiyonu Amilorid Renal parankimal hastalık Düşükse Aldosteron eksikliği Yüksekse PHA Tip2 (Gordon sendromu)

39 TEDAVİ Amaç Asit-baz ve sıvı-elektrolit dengesinin sağlanması Optimal büyümenin ve kemik mineralizasyonunun sağlanması Nefrokalsinozis, nefrolithiasis gelişiminin ve sonuçta renal yetmezliğe gidişin önlenmesi Tedavi RTA tipine ve nedenine göre yapılır. Primer neden tedavisi Sistinozis- sisteamin

40 DESTEKLEYİCİ TEDAVİ Alkali tedavi Proksimal tübül HCO3 emiliminin en fazla olduğu segment olduğundan, defektinde büyük miktarda alkali tedavisine (10-15 meq/kg/gün) ihtiyaç vardır. Hastalar verilen HCO3 ü kaybetmeye devam edeceklerinden; doz bölünerek, mümkünse gece ve gündüz boyunca, sık intervallerle verilmelidir. Alkali tedavi K atılımını artırır. Yaşla birlikte alkali ihtiyacı azalır. Proksimal RTA da asidozu tamamen düzeltmek zordur. Asit-baz durumundaki hafif iyileşmeler normal büyümeye izin verir. Distal RTA da asidozu düzeltmek için gerekli alkali miktarı daha düşüktür. İdrar sitrat ekskresyonunu düzeltmek için 3-4 meq/kg/gün K sitrat gereklidir. Yaşla (>6 yaş) alkali ihtiyacı (2-3 meq/kg/gün) azalır. Ek potasyuma sıklıkla ihtiyaç yok.

41 DESTEKLEYİCİ TEDAVİ Fanconi sendromu varsa Azalmış vitamin D aktivasyonu- Aktif Vitamin D- Rocaltrol, Osteo-D (0,25 0,5 mcg kapsül) oral doz: 0,01-0,05 mcg/kg/gün, 1-2 dozda verilir. Hipofosfatemi- Fosfor solüsyonu- Joulie's solüsyonu, nötral fosfat solüsyonu başlangıç dozu: 40 mg elementer fosfor/kg/gün, 4-5 dozda verilir. oral fosfor diareye neden olabilir. Doz azaltılarak dereceli olarak artırılır. Magnezyum, karnitin desteği

42 DESTEKLEYİCİ TEDAVİ Poliürüyi azaltmak için tiazid diüretik, indometazin gerekebilir. Alkali tedavi ile nefrokalsinozis ve nefrolithiasis stabilize olur veya kısmen düzelebilir. Distal RTA da işitme bozukluğu, alkali tedaviye rağmen irreversibl ve progresifdir. İç kulak kompartmanının anatomik izolasyonu İşitme kaybının moleküler mekanizmasının daha iyi anlaşılması, yeni önleyici ve terapötik tedavilere yol açacaktır.

43 HİPERKALEMİK (TİP 4 RTA) TEDAVİSİ K kısıtlaması Minerelokortikoid replasmanı PHA Tip 2- tiazid grubu diüretik

44 MİKS (TİP 3) RTA TEDAVİSİ Alkali desteği Kemik iliği transplantasyonu Kemik hastalığını düzeltebilir. RTA'da etkili değil.