Tanı, Prognoz ve Tedavi

Transkript

1 Tanı, Prognoz ve Tedavi Eylül 2017 Prof Dr Yusuf Yılmaz Marmara Üniversitesi Tıp Fak Gastroenteroloji Bilim Dalı

2 Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı Tanım

3 NAFLD Histolojik Tipleri NAFL (Basit Yağlanma) Karaciğer yağlanması (>%5) Hepatosellüler hasar kanıtı yok NASH Karaciğer yağlanması (>%5) Balonlaşma ile birlikte inflamasyon ±Fibrozis

4 Biyopsi Histolojik skorlama sistemleri

5 NAFLD: Basit yağlanma vs NASH SAF/FLIP Algoritm(Histoloji) Hepatology ;60(2):

6

7 Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 97

8 Hafif hastalık (A<2 ve F<2) Ciddi hastalık (A 2 ve/veya F 2) Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 97

9 Tanı Noninvazif skorlar, biyokimyasal belirteçler

10 İleri Evre Fibrozis(F3-4) için basit skorlamalar McPeherson S, et al. Gut 2010;59:

11 NFS ve FIB-4 <35 yaş, 65 Mevcut eşik değerler yaş için uygun. Yaş; NFS ve FIB-4 için confounding faktördür. McPherson S, et al. Am J Gastroenterol 2017; 112:740-51

12 CK18 NASH-basit yağlanma ayırımında en çok valide edilen biyomarkır

13 Tan Y, et al. Plos One 2014

14 Hardy T, et al. Gut ; 2017 in press

15 Tanı Radyolojik Görüntüleme Yöntemleri

16 Bilmemiz gereken NAFLD parametreleri Kullanabileceğimiz Görüntülemeler Steatoz US CAP PDFF MRS NASH LiverMultiscan DeMILI (NASH-MRI) Fibrozis Fibroscan LiverMultiscan DeMILI (Fibro-MRI) MRE

17 Yağlanmanın değerlendirilmesi US -sensitif değil, düşük NPV -kantitatif değil -hafif yağlanmada yararlı değil(veya ileri evre fibrozis veya Fe yüklenmesinde) Fibroscan-CAP -yağlanmada yetersiz doğruluk, fakat hasta başı uygulama -USG den iyi MR-PDFF ve MRS -Yağlanma kantifikasyonu için altın standart

18 Yağ=kimyasal imza İntrahepatik trigliseridin kimyasal yapısı ve spektral pikleri Bu kimyasal imza doğrudan MRS tarafından saptanabilir MRS, proton density fat fraction(pdff) ı kantifiye edebilir MRS limitasyonları Bir 8 cm³ voxel Rutin MR larda yok Uzmanlık gerektirir erişim tarihi

19 PDFF yi belirlemede MR görüntüleme yöntemleri Dulai PS. J Hepatol 2016

20 Yağlanmadaki kantitatif değişikliğin değerlendirilmesi: Tedavi değerlendirmesinde MR-PDFF

21 Wang H Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014

22 NAFLD taramasında MR-PDFF

23 Doycheva I. Aliment Pharmacol Ther. 2016

24

25 Yağlanmadaki kantitatif değişikliğin değerlendirilmesi: NASH te MR tabanlı sonlanım noktaları

26 Çalışma Dizaynı: Colesevelam vs Plasebo Le TA. Hepatology 2012

27 Co-localized MRI-PDFF ve MRS ile Cross-validasyon Loomba R. Hepatology 2015

28

29 Fibrozis görüntüleme biomarkırları: Genel bakış Fibrozisin günümüz görüntüleme teknikleri ile saptanabilen moleküler imzası yoktur. Görüntüleme yöntemlerinin tamamı fibrozisi indirekt şekilde saptar. Stiffness, difüzyon, perfüzyon, metabolit, texture Rasyonel: Fibrozis ile ilişkili kollajen depozisyonu parankimal sertlik ile ilişkilidir. Stiffness ı değerlendiren görüntüleme yöntemleri elastografi

30

31 MRE vs Fibroscan:Hangisi daha iyi? NAFLD(n=142), MRE F2 fibrozis tanısında Fibroscan den daha iyi (AUROC 0.91 vs 0.82 p<0.001) F3 fibrozis tanısında MRE ve Fibroscan arasında fark yok (AUROC 0.89 vs 0.88, p=0.42) MRE F4 tanısında Fibroscan den daha iyi (AUROC 0.97 vs 0.92, p=0.04) Imajo K. Gastroenterology 2016

32 NASHMRI & FibroMRI(DEMILI )

33 NASHMRI & FibroMRI(DEMILI ) FibroMRI AUROC:0.95 Fibroscan AUROC:0.91 p=ns NASHMRI AUROC:0.86 CK-18 AUROC:0.44 p< F2 Duran RG. Sci Rep 2016

34 LIVERMULTISCAN (Multiparametrik MR) Sanal karaciğer biyopsisi 3 Tesla MR (Siemens, Tim Trio, Germany) Yazılım: LiverMultiScan (LMS, Perspectum Diagnostics, Oxford, UK) Fat=modifiye dixon PDFF(Proton density fat fraction) T1 T2 [demir düzeltilmiş T1(iron ct1) hesaplanması için] Liver inflammation and Fibrosis(LIF) skor=ct1(0-4) LIF score 1 = inflamasyon veya fibrozis yok LIF score 3 =orta/ileri derecede fibroinflamatuar hastalık Pavlides M J Hepatol 2016

35 Amanda Chin from Perspectum Diagnostics, kişisel iletişim ile

36 71 biyopsili NAFLD LiverMultiscan Liver inflammation and fibrosis score (LIF 0-4) Histoloji:FLIP/SAF

37 Pavlides M Liver Int in press

38 Pavlides M Liver Int in press

39 Multi-parametrik MR(LiverMultiscan) NAFLD ın hem inflamatuar(nash/balonlaşma) hem de fibrotik komponentinin quantifiye edebilir. AUROC Ciddi NAFLD (FLIP/SAF) 0.89 NASH 0.80 Balonlaşma 0.83 Siroz 0.85

40 3D MRE 2D MRE den daha iyi 3D-MRE(40Hz) ileri evre fibrozis tanısında 2D-MRE(60Hz) dan istatiksel anlamlı olarak daha yüksek AUROC değerine sahiptir. Loomba R. Am J Gastroenterol 2016

41 Özet:Görüntüleme MRS ve MRI, doğruluğu yüksek, reprodusibl, yağlanmanın saptanmasında güçlü kantitatif yöntemlerdir. MR-PDFF Fibrocan CAP den daha iyi CAP: hasta başı uygulama, kolay kullanım, daha kolay erişim MOZART çalışması MR-PDFF, 2D ve 3D MRE ve ko-lokalizasyonunun NASH ve antifibrotik tedavi çalışmalarında uygunluğunu gösterdi. MRE, fibrozisin noninvazif değerlendirilmesinde muhtemelen en iyi noninvasif, kantitatif, doğru ve hassas yöntemdir. MRE, ARFI ve Fibroscan dan daha iyidir. Karaciğer sertliğindeki kantitatif değişikliğin fibrozisdeki düzelmeye eşlik edip etmediği gösterilmelidir.

42 NAFLD ın doğal seyri Torres DM. Clin Gastro Hepatol 2012 den modifiye

43 NAFLD da histolojik progresyon McPherson et al. J Hepatol. 2015;62:1148:55 McPherson et al. J Hepatol. 2015;62:1148:55

44 NAFLD da histolojik progresyon Fibrozisde progresyon:% yıl ( yıl) Fassio E, et al. Hepatology 2004;40:820-6.

45 Metaanaliz NAFL ve NASH de Fibrozis Progresyonu 11 kohort çalışma-411 NAFLD(150 NAFL, 261 NASH) F0:%35.8 F1:%32.5 F2:%16.7 F3:%9.3 F4:% hasta-yılı takip NASH de 7 yılda bir Fibrozis evresi ilerleme NAFL da 14 yılda bir Fibrozis evresi ilerleme Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:643-54

46 Hızlı Progresyon gösteren NASH NASH de 7 yılda bir Fibrozis evresi ilerleme #Yaklaşık %20 sinde hızlı progresyon 52 NAFLD-F0 11 i(%21.2) F3-F4 fibrozise ilerledi 5.9±3.7 yıl sonra Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:643-54

47 NAFLD da Ölüm Nedenleri Ekstedt M, et al. Hepatology 2015;61:

48 NAFLD ve metabolik sendrom birlikteliğinde kardiyovasküler olay riski en yüksek Karajamaki AJ, et al. Metabolism 2017;66:55-63

49 Metaanaliz: NAFLD da Mortalite Fibrozis ile Birlikte Artar 1495 hasta, hasta-yılı Dulai PS, et al. Hepatology 2017, in press

50 Mortalite oranları

51 Angulo P, et al. Gastroenterology. 2015;149:

52 NAFLD ve Kardiovasküler Hastalık Lonardo A, et al. Metabolism 2016;65:

53 Lonardo A, et al. Dig Dis Sci 2016;61:

54 Lonardo A, et al. Dig Dis Sci 2016;61:

55 NAFLD lı hastanın kardiyovasküler risk açısından değerlendirilmesi Framingham Risk Skorlaması Lonardo A. Metabolism 2016

56 Statin ve Metformin kardiyovasküler hastalık ve HCC riskini azaltır Lonardo A, et al. Metabolism 2016;65:

57 NAFLD ve Ekstrahepatik Kanserler Sanna C, et al. Int J Mol Sci 2016;17:717

58 NASH/NAFLD-ilişkili HCC Risk faktörleri D Avola D, et al. Clin Liv Dis 2016;8:

59

60 NAFLD-HCC Gerçek Yaşam Verisi/ITA.LI.CA(İtalya ) Piscaglia F. Hepatology 2016 Bucci L. Liver Int 2016

61 USA: Nonsirotik NAFLD ilişkili HCC:%34.6 Mittal S. Clin Gastroenterol Hepatol 2016

62 NAFLD-HCC Genetik Yatkınlık(PNPLA3) Liu YL. J Hepatol 2014 Romeo S. Nat Genet 2008 Trepo E. Hepatology 2014

63 NAFLD Tedavi

64 Tedavilere göre NASH rezolüsyonu oranları

65 Klinik Araştırmalarda NAFLD tedavisi için kullanılan ilaçların Histolojik Faydaları Townsend S. A. Aliment Pharmacol Ther. 2017

66 Faz-3 Çalışmalar

67 Elafibranor

68 RESOLVE-IT Faz-3 Çalışma Takvimi Elafibranor

69 NASH de ASK-1 inhibisyonunun rasyoneli Zhao G, et al. Gut 2014;63: ; Vallerie SN, Hotamisligil GS. Science Transl Med 2010;2:60-5; Nieto N, et al. Hepatology 2006; 44: , Yamamoto E, et al. Hypertension 2008.

70 Faz 3 Çalışma Tasarımları STELLAR-3 (F3) and STELLAR-4 (F4)

71

72 Ratziu, EASL 2016