Tablo 1. Önerileri Evreleme, Değerlendirme, Geliştirme ve Değerlendirme (GRADE)

Transkript

1 Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığının Tanısı ve Yönetimi: Amerikan Gastroenteroloji Birliği, Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği ve Amerikan Gastroenteroloji Koleji Uygulama Kılavuzu (Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology) Giriş: Bu tavsiyeler şu temellere dayanmaktadır: 1. Konuyla ilgili yakın zamanda yayınlanan dünya literatürünün formal incelemesi ve analizi [Haziran 2011'e kadar Medline araması]; 2. Amerikan Sağlık Hekimliği Rehberinin Sağlık Uygulamalarını Değerlendirme ve Uygulama Kılavuzu'nu Değerlendirme Kılavuzu; 1 3. Bu kılavuzu onaylayan üç derneğin yönerge politikaları; ve 4. NAYKH'a ilişkin yazarların ve bağımsız hakemlerin deneyimi. Doktorlar ve sağlık çalışanları tarafından kullanılmak üzere tasarlanan bu öneriler, tedavide, tanı koyucu, tedavi edici ve önleyici yönlerini tercih edilen yaklaşımları önermektedir. Hastalar için esnek ve ayarlanabilir olması amaçlanmıştır. Özel öneriler, mümkün olduğunca kanıta dayalıdır ve bu kanıt mevcut değilse veya tutarsızsa, öneriler yazarların görüş birliğine dayandırılmıştır. Tavsiyeleri destekleyen kanıtların en iyi şekilde karakterize edilmesi için, AASLD Uygulama Kılavuzu Komitesi, küçük değişikliklerle Tavsiye Kararlarının Değerlendirilmesi, Geliştirilmesi ve Değerlendirilmesi (Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation-GRADE) çalışma grubunca kullanılan sınıflandırmayı benimsemiştir (Tablo 1). 2 Önerilerin gücü GRADE sisteminde güçlü (1) veya zayıf (2) olarak sınıflandırılır. Güçlü veya zayıf önerileri destekleyen kanıt kalitesi, yüksek (A), orta (B) veya düşük(c) kalite olmak üzere üç seviyede belirlenmiştir 2. Bu, bir inceleme makalesi yerine, klinisyenler için bir uygulama kılavuzudur ve ilgi duyan okuyucular yakın dönemde yayınlanan kapsamlı incelemelere atıfta bulunabilirler. Tablo 1. Önerileri Evreleme, Değerlendirme, Geliştirme ve Değerlendirme (GRADE) Tavsiyenin Gücü Güçlü - 1 Zayıf - 2 Kanıtın Kalitesi Yüksek - A Orta - B Düşük - C Tavsiyenin gücünü etkileyen faktörler; kanıt kalitesi, önemli farz edilen hasta sonuçları ve maliyet. Tercihlerde ve değerlerde değişkenlik veya fazla belirsizlik. Öneriler, daha az kesinlik, daha yüksek maliyet veya kaynak tüketimi ile yapılır. Gelecekteki araştırmalarla, klinik etkinin tahminine olan güvenin değişmesi pek olası değildir. Gelecek araştırmalarla, klinik etkinin tahminine olan güven değişebilir. Gelecek araştırmalarla, klinik etkinin tahminine olan güvenin etkilemesi muhtemeldir. Tanım Non-Alkolik yağlı karaciğer hastalığının (NAYKH) tanısı için, (a) görüntüleme veya histoloji ile hepatik steatozun kanıtı ve (b) önemli miktarda alkol tüketimi, steatojenik ilaçlar veya kalıtsal nedenler gibi sekonder hepatik yağ birikimi için herhangi bir sebep bulunmaması, gereklidir(tablo 2). Çoğu hastada NAYKH, obezite, diabetes mellitus ve dislipidemi gibi

2 metabolik risk faktörleri ile ilişkilidir. NAYKH, histolojik olarak non alkolik yağlı karaciğer (NAYK) ve alkolsüz steatohepatit (NASH) olarak sınıflandırılır (Tablo 3). NAYK, hepatositlerin balon şeklinde hepatoselüler hasar bulgusu olmadan hepatik steatoz varlığı olarak tanımlanır. NASH, fibrozis olan ya da olmayan, hepatik steatoz ve hepatosit hasarı (balon) olan inflamasyon olarak tanımlanır. Tablo 2. Sekonder Hepatik Steatoz Sık Nedenleri Makrovesiküler steatoz Aşırı alkol tüketimi Hepatit C (genotip 3) Wilson hastalığı Lipodistrofi Açlık Parenteral beslenme Abetalipoproteinemi İlaçlar (örneğin, amiodaron, metotreksat, tamoksifen, kortikosteroidler) Mikroveziküler steatoz Reye sendromu İlaçlar (valproat, anti-retroviral ilaçlar) Akut gebelik yağ karaciğeri HELLP sendromu Doğuştan metabolizma hastalıkları (ör., LCAT eksikliği, kolesterol ester depolama hastalığı, Wolman hastalığı) Tablo 3. Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı ve İlgili Tanımlar Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH) Nonalkolik Yağlı Karaciğer (NAYK) Nonalkolik Steatohepatoz(NASH) NASH Sirozu Kriptojenik Siroz NAYKH aktivite skoru(nas) Yağlı karaciğerden steatohepatite ve siroza kadar değişen, belirgin alkol tüketimine sahip olmayan bireylerde yağlı karaciğer hastalığının tüm spektrumunu kapsar. Hepatik Steatoz, Hepatositlerde balonlaşma şeklinde hepatosellüler hasar veya fibrozis bulgusu olmadan. Siroz ve karaciğer yetmezliğine ilerleme riski azdır. Hepatik Steatoz, Hepatositlerde balonlaşma şeklinde hepatosellüler hasar, fibrozis eşlik eden yada etmeyen. Siroza veya karaciğer yetmezliğine ilerleyebilir, nadiren karaciğer kanserine ilerleyebilir. Siroz, Steatoz veya steatohepatit ile ilgili mevcut veya önceki histolojik kanıtlarla birlikte Belirgin bir etyoloji olmadan siroz. Kriptojenik sirozlu hastalar, obezite ve metabolik sendrom gibi metabolik risk faktörleri ile zenginleşmiştir. Ağırlıklandırım lmamış karma steatoz, inflamasyon ve balonlaşma bileşimi. Klinik çalışmalarda NAYKH olan hastalarda karaciğer histolojisindeki değişiklikleri ölçmek için yararlı bir araçtır.

3 Genel Nüfusta İnsidans ve Prevalans NAKYH insidansı sınırlı sayıdaki çalışmada araştırılmıştır. İki Japon çalışmasında 9, kişi-yıl başına 31 ve 86 vakada NAYKH dan şüphelenildiği bildirilirken, İngiltere de yapılan bir çalışmada insidans çok daha düşük olarak kişi-yıl için 29 vaka olarak bildirilmiştir. 11 NAYK insidansını daha iyi anlayabilmek için farklı yaş, etnik ve coğrafi gruplarda yapılan çalışmalara ihtiyaç vardır. Bildirilen NAYKH prevalansı, araştırılan popülasyona ve kullanılan tanıma bağlı olarak geniş ölçüde değişebilir. Histolojik olarak tanımlanmış, canlı karaciğer donörlerinden oluşan iki farklı çalışmada, NAYKH prevelansı sırasıyla, % 20 ve % 51 olarak bildirilmiştir. 12,13 Karaciğer ultrasonografisi ile tanımlanan NAYKH prevelansı, çalışılan popülasyona bağlı olarak % arasında değişmekteydi. 4 Yaklaşık 400 orta yaşlı bireyden oluşan bir çalışmada ultrasonografi ile tanımlanan NAYKH prevalansı % 46, NASH'ın histolojik 14 olarak prevalansı % 12.2 olduğu doğrulanmıştır. Dallas Kalp Çalışması'nda MR spektroskopisi ile değerlendirildiğinde, genel popülasyonda NAYKH prevelansı % 31'dir. 15 Görüntüleme veya histoloji olmaksızın tek başına aminotransferaz kullanılarak tahmin edilen NAYKH prevalansı % 7 ile % 11 dir, ancak NAYKH'lı bireylerde aminotransferazlar normal olabilir. 4 Özetle, genel popülasyonda, çeşitli ölçme yöntemlerine dayanılarak, NAYKH yaygınlığındaki tahminler % 6.3 ile % 33 arasında değişmektedir ve ortalama % 20'dir. 4 Öte yandan, NASH'nın tahmini prevalansı % 3 ila% 5 arasında değişmektedir 4. Genel toplumdaki NASH siroz prevalansı bilinmemektedir. Yüksek Riskli Gruplarda NAYK Prevalansı (Tablo 4) Obezite, NAYKH için yaygın bir risk faktörüdür. Hem aşırı BMI hem de viseral obezite, NAYK için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Bariatrik ameliyat geçiren ağır obez hastalarda NAYKH prevelansı % 90'ı geçebilir ve hastaların % 5'ine kadar şüphelenilmemiş siroz olabilir. 4,16-20 Tip 2 diabetes mellituslu ( T2DM) bireylerde NAYKH prevalansı çok yüksektir. 4 Tip 2 DM olan hastaların ultrasonografik incelemesinde NAYKH prevelansı % 69 oranında saptanmıştır. 21 Bir başka çalışmada, 204 diabetli hastanın 127'sinde ultrasonografide yağ infiltrasyonu görülürken, yağ infiltrasyonlu hastaların % 87'sinde biyopsisinde histolojik olarak NAYKH saptandı. 22 Yüksek serum trigliserit düzeyleri ve düşük serum HDL düzeyleri NAYKH'lı hastalarda çok yaygındır. Lipid kliniklerine başvuran dislipidemi bulunan bireylerde NAYKH prevalansı % 50 olarak bildirilmiştir 23. Yaş, cinsiyet ve etnik köken, NAYKH için prevelans ile ilişkilendirilmiştir. 4 Bir dizi çalışma, NAYKH prevelansının yaşla birlikte arttığını göstermiştir Yaşlı hastalarda NAYKH ın ilerlemiş fibroz veya mortaliteye ilerleme olasılığı artmıştır Birçok yeni araştırma, erkek cinsiyetinin yağlı karaciğer hastalığı için bir risk faktörü olduğunu bildirmektedir. 4 Örneğin, check-up yapılan kişiyle yapılan bir çalışmada, NAYKH prevalansı, erkeklerde % 31, kadınlarda % 16'dır. 32 Hispanik olmayan beyazlar, Hispanik beyazlarla kıyaslandığında Hispanik beyazlar daha yüksek, Non Hispanik siyah bireyler daha düşük NAYKH prevelansına sahiptir. 15,33-35 Kızılderili ve Alaska-Yerlisi popülasyonlarda NAYKH prevalansı % 0.6 ila % 2.2 arasında düşük oranda gözükürken, ancak histolojik tanı bulunmadığından, bu daha az oranda tahmin edilmiş olabilir. 36,37 Hipotiroidizm, hipopituitarizm, hipogonadizm, uyku apnesi ve polikistik over sendromunun obeziteden bağımsız olarak NAYKH için önemli bir risk faktörü olduğunu gösteren veriler vardır (Tablo 4). 3

4 Tablo 4. NAYKH ile ilişkili Risk Faktörleri Oturmuş ilişkili durumlar Yeni ortaya çıkan ilişkili durumlar* Obesite Polikistik over sendromu Tip 2 DM Hipotiroidi Dislipidemi Obstrüktif uyku apnesi Metabolik Sendrom** Hipopituaterizm Hipogonadizm Pankreato-duodenal rezeksiyon * Birkaç çalışma, tip 1 diyabetli bireylerin karaciğer görüntülemesine dayanarak hepatik steatoz prevalansını arttırdığını, ancak histolojik bulguları sınırlı olduğunu ileri sürmüştür. ** Erişkin Tedavi Paneli III Metabolik sendrom klinik tanımı için, aşağıdaki özelliklerin üç veya daha fazlası gerekir: (1) bel çevresi erkeklerde 102 cm'den veya kadınlarda 88 cm'den daha büyük; (2) trigliserit seviyesi 150 mg / dl veya daha yüksek; (3) erkeklerde 40 mg / dl'den daha düşük ve kadınlarda 50 mg / dl'den daha düşük HDL (yüksek yoğunluklu lipoprotein) kolesterol düzeyi; (4) sistolik kan basıncı 130 mm Hg veya daha fazla veya diyastolik basınç 85 mm Hg veya daha fazla; ve (5) açlık plazma glikoz seviyesi 110 mg / dl veya daha yüksek. 198 Doğal Seyir NAYK ve NASH hastalarında hepatik histolojik değişikliklerin evrimi birkaç çalışma ile araştırılmıştır, ancak bunlar genellikle az hasta sayısına ve nispeten mütevazı takip süresine sahiptir. 4,7 Bununla birlikte, basit steatozlu hastaların histolojik ilerlemesi çok yavaş olsa da NASH'lı hastalar histolojik olarak siroz evresine ilerleyebilir. 4,7 NAYKH ve NASH hastalarının uzun dönem sonuçları çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir. 31,38-45 Ayrıntılı tartışmalar bu kılavuzun kapsamı dışındadır, ancak bulgular aşağıdaki şekilde özetlenebilir; (a) NAYKH'lı hastalarda, kontrol popülasyonlarına kıyasla genel mortalite oranı artmıştı, (b) NAYKH, NAYK ve NASH'lı hastalarda en sık görülen ölüm nedeni kardiyovasküler hastalıktı (c) NASH'lı (NAYK olmayan) hastalarda karaciğer ile ilişkili mortalite oranı artmıştır. NASH'nin progresif doğasını destekleyen dolaylı kanıtlardan bir diğeri, NAYKH ile yakından ilişkili olan kriptojenik sirozun özellikleridir. 46,47 Kriptojenik sirozlu hastalar tipik olarak metabolik risk faktörlerine (T2DM, obezite, metabolik sendrom) orantısız yüksek oranda sahiptir. NAYKH'lı hastaların karaciğer biyopsileri sıklıkla bir veya daha fazla NASH özelliği gösterir ve çalışmalar NASH histolojik özelliklerinin siroz gelişimiyle kaybolduğunu göstermiştir. 4,7.46,47 NAYKH olan hastalar HCC için risk altında olmakla birlikte, bu risk ilerlemiş fibrozisi ve sirozu olanlarla sınırlıdır Çeşitli çalışmalar, NASH sirozunun doğal seyrini hepatit C sirozlu hastalarla karşılaştırmıştır ABD merkezli büyük bir prospektif çalışmada 55 NASH sirozlu hastalar hepatit C sirozlu hastalarla karşılaştırıldığında, daha düşük dekompanzasyon ve mortalite oranını gözlemlendi 55. Bununla birlikte daha yakın tarihli uluslararası bir çalışmada 56, ileri fibrozis ve sirozu olan 247 NAYKH hastasında, ortalama 85.6 ± 54.5 ay, toplam 10 yıllık sağkalım oranı % 81.5 olarak gösterildi, bu sonuçlar hepatit C sirozlu hasta sonuçları ile benzerdir. Asıl önemlisi, her iki çalışma NASH sirozlu hastaların, hepatit C'li sirozlu hastalara göre HCC için daha düşük risk altında olduğunu göstermiştir. 55,56 Alkol Tüketimi ve NAYKH Tanımı

5 Tanım olarak, NAYKH da, son zamanlarda devam eden önemli miktarda alkol tüketimine ilişkin herhangi bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, NAYKH şüphesi olan hastalarda, önemli alkol tüketiminin kesin tanımı belirsizdir. Yakın tarihli bir konsensüs toplantısında 58, NASH klinik araştırmalarında, adaylar için önemli alkol tüketimi, bazal karaciğer histolojisinden önceki 2 yıllık bir süre zarfında, haftada erkeklerde >21 içki ve kadınlarda >14 içki olarak tanımlandığı sonucuna varılmıştır. Ayrıca, bu grup, klinik çalışmalarda alkol tüketimi miktarını ölçmek için geçerliliği olan ölçeklerin kullanılmasını önerdi. Yayınlanan NAYKH literatüründe önemli alkol tüketiminin tanımı tutarsızdır ve günde 1 alkollü içecekten (bir içki birimi başına 10 gram alkol) 40 gram/gün e kadar çıkabilmektedir ve çalışmalar her zaman cinsiyete özgü tanımları kullanmamıştır. 59 NAYKH tan şüphelenilen bir hasta değerlendirirken, kişisel olarak bildirdiği alkol tüketimi detayları, klinik şüpheyle tutarlı değilse, bir aile üyesi veya yakın bir arkadaşı ile onaylanması düşünülebilir. 1. Klinik uygulamada NAYKH şüphesi olan hastaları değerlendirirken, önemli alkol tüketimi için devam eden veya son alkol tüketimi, erkeklerde haftada ortalama> 21 içki, kadınlarda haftada ortalama >14 içki makul bir tanımdır. (Güç - 2, Kalite - C) Rastlantısal tespit edilen Hepatik Steatozun Değerlendirilmesi Karaciğer semptomları, işaretleri veya biyokimya testleri dışındaki nedenlerle, torasik ve abdominal görüntüleme yapılan bazı hastalarda, insidental hepatik steatoz görülebilir. Bu fenomen klinik uygulamada nadir görülmekle birlikte, çalışmalar bu hasta popülasyonunda NAYKH özelliklerini veya doğal seyrini sistematik olarak incelememiştir. 2. Görüntülemede rastlantısal olarak hepatik steatoz saptanan hastalarda, karaciğer hastalığını düşündüren semptomlar, bulgular veya anormal karaciğer biyokimyası olması durumunda, NAYKH'tan şüphelenilmeli ve buna göre değerlendirilmelidir. (Güç -1, Kanıt - A) 3. Karaciğer ile ilişkili semptom veya bulguları olmayan ve karaciğer biyokimyası normal olan, rastlantısal olarak hepatik steatoz saptanan hastalarda, metabolik risk faktörlerinin (örn., Obezite, glikoz intoleransı, dislipidemi) ve önemli alkol tüketimi veya ilaçlar gibi hepatik steatoz ile ilgili diğer nedenlerin değerlendirilmelidir (Güç -1, Kanıt - A) 4. Karaciğer biyokimyası normal olan, rastlantısal olarak heaptik steatoz saptanan hastalarda karaciğer biyopsisi önerilemez. (Güç -1, Kanıt - B) Primer Bakım, Diyabet ve Obezite Kliniklerinde Tarama En azından diyabet ve obezite kliniklerine başvuran, yüksek riskli bireyler arasında, NAYKH için sistematik taramanın yapılması gerektiği iddia edilebilir. Bununla birlikte, şu anda, NAYKH tanısı, doğal seyri ve tedavisi ile ilgili bilgilerimizde önemli boşluklar bulunmaktadır. NAYKH ve NASH hastalarında, karaciğer biyokimyası normal aralıklarda bulunabildiğinden, tarama testi olarak yeterince duyarlı olmayabilirler, karaciğer ultrasonu potansiyel olarak daha duyarlı, ancak tarama testi olarak külfetli ve ağır işleyen bir yöntemdir.

6 5. Birinci basamak kliniklerine veya diyabet-obezite kliniklerine başvuran yüksek riskli gruptaki erişkinlerde NAYKH için tarama testi, tanı testi ve tedavi seçeneklerini çevreleyen belirsizlikler ve taramanın uzun vadeli fayda ve maliyet etkinliği ile ilgili bilgi eksikliği nedeniyle tavsiye edilmemektedir.(güç -1, Kanıt - B) Aile Üyelerinin Taranması Anektodal deneyim ve bazı yayınlanmış çalışmalar, NAYKH'ın ailesel gruplaşma ve kalıtsallığını bildirmektedir 60-63, ancak kesin sonuçlar olmadığını göstermektedir. Willner ve ark. retrospektif bir kohort çalışmasında, NASH'lı hastaların birinci derece yakınlarının % 18'inin benzer özelliklere sahip olduğunu gözlemlemiştir. 61 Küçük bir ailesel çalışmada, NAYKH'lı hastaların sirozlu birinci derece akraba sayısının anlamlı derecede yüksek olduğu gözlemlendi ve NAYKH'ın veya kriptojenik sirozun ailesel olarak gruplaşmasına yönelik eğilim, sağlıklı kontrollere göre daha fazlaydı. 62 Başka bir ailesel çalışmada 63 NAYKH olan ve olmayan aşırı kilolu çocuklar; yaş, cinsiyet, ırk ve VKİ'ye göre düzenlendikten sonra, MR ölçümüyle yapılan karaciğer yağ oranını tespit edildi ve NAYKH'lı çocukların aile üyelerinin % 18'inde, ALT düzeyi normal ve obezite olmamasına rağmen yağlı karaciğer mevcuttu. 6. NAYKH için, aile üyelerinin sistemli taramaları şu an için önerilmez. (Güç -1, Kanıt - B) İlk Değerlendirme NAYKH tanısı için alttakiler gereklidir: (a) görüntülemede veya histolojide hepatik steatoz, (b) belirgin bir alkol tüketimi olmaması, (c) hepatik steatoz için etyoloji bulunmaması ve (d) Kronik karaciğer hastalığı için neden olmaması. Hepatik steatozun yaygın alternatif nedenleri; önemli miktarda alkol tüketimi, hepatit C, ilaçlar, parenteral beslenme, Wilson hastalığı ve ağır malnutrisyonlardır (Tablo 2). NAYKH şüphesi olan bir hasta değerlendirilirken, hemokromatoz, otoimmün karaciğer hastalığı, kronik viral hepatit ve Wilson hastalığı da dahil olmak üzere kronik karaciğer hastalığının birlikte olduğu etyolojilerin dışlanması önemlidir. 3 Hafif serum ferritin düzeyi yükselmesi, NAYKH lı hastalarda yaygındır ve demir depolarında artışı anlamına gelmez. 3,64 NAYKH'dan şüphelenilen hastalarda serum ferritin ve transferrin yüksek çıkması durumunda, genetik hemokromatoz için teste yönlendirilmelidir. HFE genindeki mutasyonlar NAYKH lı hastalarda değişken foranda görülürler ve klinik önemleri net değildir. 64 Yüksek serum ferritini ve HFE geninde bir homozigot veya bileşik heterozigot C282Y mutasyonu olan NAYKH'dan şüphelenilen bir hastada, hepatik demir konsantrasyonunu değerlendirmek, karaciğer hasarını ve fibrozisin dışlanabilmesi için karaciğer biyopsisi düşünülmelidir. 65 Yükselmiş serum otoantikorları, NAYKH'lı hastalarda yaygındır ve genellikle bir epifenomen olarak düşünülür. 3 NASH Klinik Araştırma Ağı'ndan yeni yayınlanmış büyük bir araştırmada, pozitif serum otoantikorları, ANA > 1: 160 veya ASMA > 1: 40 iyi fenotipli NAYKH hastalarının % 21'inde mevcuttu ve daha ileri histolojik özellikler ile ilişkili değildi NAYKH dan şüphelenilen bir hastayı değerlendirirken, steatoz ve eşlik eden yaygın kronik karaciğer hastalığı etyolojilerini dışlamak esastır. (Güç -1, Kanıt - A)

7 8. Yüksek serum ferritin ve artmış demir saturasyonu, özellikle homozigot veya heterozigot C282Y HFE mutasyonları bağlamında, karaciğer biyopsisi gerektirebilir. (Güç -1, Kanıt - B) 9. Otoimmün karaciğer hastalığını düşündüren diğer özellikler (çok yüksek aminotransferazlar, yüksek globulin) ile ilişkili otoantikorların yüksek serum düzeyleri, otoimmün karaciğer hastalığı için daha kapsamlı bir inceleme gerektirmektedir. (Güç - 1, Kanıt - B) NAYKH'da Steatohepatit ve İleri Fibrozun İnvaziv Olmayan Değerlendirilmesi NAYKH'ın doğal seyri oldukça farklıdır, NAYK genellikle iyi huyludur, buna karşılık NASH siroz, karaciğer yetmezliği ve karaciğer kanserine ilerleyebilir. Mevcut dogma, karaciğer biyopsisinin, NAYKH'lı hastalarda steatohepatit ve fibroz varlığının belirlenmesinde en güvenilir yaklaşım olduğunu söylemektedir, ancak biyopsi maliyet, örnekleme hatası ve prosedüre bağlı morbidite ve mortalite ile sınırlanmaktadır. Serum aminotransferaz seviyeleri ve ultrason, CT ve MR gibi görüntüleme testleri, NAYKH'lı hastalarda steatohepatit ve fibrozı güvenilir şekilde değerlendirmemektedir. Bu nedenle, NAYKH olan hastalarda steatohepatiti tanımlamak için klinik öngörme kuralları ve invaziv olmayan biyobelirteç geliştirilmesine önemli bir ilgi vardır 7, ancak bu konunun detaylı tartışmaları bu uygulama kılavuzunun kapsamı dışındadır. NAYKH lı hastalarda, metabolik sendrom varlığı, steatohepatit için güçlü bir öngörücüdür 3,7,67-69 ve ve inatçı anormal karaciğer biyokimyası olan, karaciğer biyopsilerinden diagnostik ve prognostik yarar sağlayacak hastaları en iyi şekilde tanımlamak için kullanılabilir. NAYKH'lı hastalarda ileri fibrozis tespit etmek için invaziv olmayan yöntemlere yoğun ilgi vardır. 7 Bunlar arasında NAYKH Fibroz Skoru 70, Gelişmiş Karaciğer Fibrozu (Enhanced Liver Fibrosis -ELF) paneli 70 ve transituvar elastografi bulunmaktadır. NAYKH Fibrozis Skoru altı mevcut değişken (yaş, BKİ, hiperglisemi, trombosit sayısı, albumin, AST / ALT oranı) üzerine kurulmuştur ve yayınlanan formül ( kullanılarak hesaplanmıştır. 3,064 hastadan oluşan 13 çalışmanın bir meta-analizinde, 7 NAYKH Fibroz Skoru, ilerlemiş fibrozisi (köprülü-bridged fibrozis veya siroz) öngörmek için 0,85 AUROC predictve değerine sahiptir; ileri fibrozisi dışlamak için skor <1.455'in % 90 duyarlılık ve % 60 özgüllüğü vardı, buna karşılık ileri fibrozisi saptamak için skor >0.676, % 67 sensitivite ve % 97 özgüllüğü vardı. ELF paneli, gelişmiş fibrozisin saptanması için % 80 duyarlılık ve % 90 özgüllük ile 0.90 AUROC değerine sahip, üç matrix turnover proteininin (hiyaluronik asit, TIMP-1 ve PIIINP) plazma seviyelerini içermektedir. 71 Sitokaratin-18 (CK18) fragmanlarının kan seviyeleri, NAYKH'lı hastalarda steatohepatit tespiti için yeni bir biyolojik belirteç olarak kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. 7,72 Wieckowski ve ark., NAYKH şüphesi olan 44 ardışık hastanın Karaciğer biyopsisi sırasında kanda CK18 fragmanların ölçmüşler ve NAYKH bulguları ile karaciğer immünohistokimya verilerini korele bulmuşlardır. 72 NASH'lı hastalarda kan plazma CK18 fragmanları, basit steatozlu veya normal biyopsileri olanlara kıyasla belirgin olarak artmıştı (ortanca U / L ye karşı U / L veya U / L; P <.001) NASH ı bağımsız olarak öngörmüştü.(or 1.95; her 50 U / L artış için % 95 CL ) Bu devam eden çalışmada yeniden gözden geçirildi ve yakın tarihli bir meta-analizde, NAYKH hastalarında steatohepatit için, plazma CK18 seviyelerinin % 78 duyarlılığa, % 87 özgüllüğe sahip olduğu ve alıcı çalışma eğrisinin altındaki alan (area under the receiver operating curve -AUROC) 0.82 (% 95 GA: ) olduğu tespit edildi. 7 Bunlar çok cesaret vericidir, ancak şu anda bu tahlil ticari olarak mevcut değildir. Ayrıca, her bir

8 çalışma, çalışmaya özel bir kesme değeri kullandığından, steatohepatiti tanımlamak için belirlenmiş bir kesme değeri yoktur. Karaciğer sertliğini non-invaziv olarak ölçen transituvar elastografi, hepatit B ve hepatit C'li hastalarda ileri fibrozisin belirlenmesinde başarılı olmuştur. Yeni bir meta-analiz, NAYKH'da fibrozun belirlenmesinde,yüksek sensitivite ve özgüllük gösterdiğini bildirmiştir. (VKİ yüksek olan bireylerde başarısızlık oranı yüksektir) 7. Dahası, ABD'de ticari olarak bulunmamaktadır. MR elastografi gibi diğer görüntüleme araçları, ticari olarak ABD'de mevcut olmasına rağmen, klinik uygulamada nadiren kullanılır. Bu tahmin modelleri ve biyolojik belirteçlerinin önemli bir kısıtlılığı, büyük oranda kesitsel araştırmalarda araştırılmış olmaları ve dolayısıyla hastalığın doğal öyküsünün izlenmesinde, sonuçları tahmin etmelerinde veya terapötik müdahaleye olan yanıtlarının bilinmemesidir. 10. Metabolik sendrom, NAYKH'lı hastalarda steatohepatit varlığını öngördüğünden, varlığı karaciğer biyopsisi için hedef hastaları belirlemek için kullanılabilir. (Güç -1, Kanıt - B) 11. NAYKH Fibrozis Skoru, köprü fibrozis ve / veya siroz ihtimali yüksek NAYKH hastalarını tanımlamak için klinik olarak yararlı bir araçtır. (Güç -1, Kanıt - B) 12. Serum/plazma CK18, steatohepatitin belirlenmesinde umut verici bir biyolojik belirteç olmasına rağmen, rutin klinik pratikte önerilmek için henüz erkendir. (Güç -1, Kanıt - B) NAYKH'lı Hastalarda Karaciğer Biyopsisi Ne Zaman Yapılır? Karaciğer biyopsisi, NAYKH'lı hastalarda karaciğer histolojisini karakterize etmek için altın standarttır. Ancak pahalıdır ve bazen morbidite ve çok nadiren mortalite riski taşır. Bu nedenle, teşhis, terapötik rehberlik ve prognostik perspektiflerden en çok fayda sağlayacaklarda yapılmalıdır. 13. Karaciğer biyopsisi, steatohepatit ve ileri fibrozis riski altındaki NAYKH hastalarında düşünülmelidir. (Güç -1, Kanıt - B) 14. Metabolik sendrom ve NAYKH Fibrozis Skoru, steatohepatit ve ileri fibrozis riski altındaki hastaların belirlenmesinde kullanılabilir. (Güç -1, Kanıt - B) 15. NAYKH dan şüphenilen, hepatik steatoz ve eşlik eden kronik karaciğer hastalıkları için etyolojik faktörlerin bulunduğu hastalarda karaciğer biyopsisi düşünülmelidir. (Güç -1, Kanıt - B) NAYKH olan hastaların yönetimi NAYKH hastalarının yönetimi, karaciğer hastalığının yanı sıra obezite, hiperlipidemi, insülin direnci ve T2DM gibi metabolik komorbiditelerin tedavi edilmesini içerir. Steatohepatitsiz NAYKH'lı hastalar karaciğer açısından mükemmel bir prognoza sahip olduklarından, karaciğer hastalığı tedavileri NASH olanlarla sınırlı olmalıdır. Yaşam Tarzı Müdahalesi Birçok çalışma, yaşam tarzı modifikasyonunun, aminotransferazları azaltabileceğini; ultrason ya da MR görüntüleme ve spektroskopi ile ölçüldüğünde hepatik steatozu

9 iyileştirebileceğini göstermektedir yılları arasındaki 15 erken vaka serisi ve klinik araştırmaların bir meta-analizinde, çoğu çalışma, farklı kalori kısıtlama yoğunlukları ve makro besin kompozisyonu (düşük ila yüksek karbonhidrat, düşük ila yüksek yağ, doymuş ve doymamış yağ diyetleri) geniş bir yelpazede diyetler arasında, aminotransferazlar ve ultrason yoluyla hepatik steatozlarda azalmalar bildirdi. 95 Bununla birlikte, bu erken çalışmalar küçük olma, çoğunlukla kontrolsüz olma ve histoloji kullanma azlığı nedeniyle sonuçsuz kaldı. Daha yeni kontrolsüz çalışmalar, yaşam tarzı modifikasyonu ile aminotransferazlarda düşme ve histolojide hepatik steatozda düzelme göstermiştir Yaşam tarzı modifikasyonu ile bağlantılı olarak Orlistat (enterik bir lipaz inhibitörü) iki randomize kontrollü çalışmada araştırılmıştır. Ziegler-Sagi ve ark. tarafından yapılan çalışmada, 99 orlistatın ALT yi azalttığı ve steatozu iyileştirdiği bildirildi, ancak hastaların çoğunluğuna karaciğer biyopsisi yapılmadığı için karaciğer histolojisi üzerindeki etkisi değerlendirilemedi. Bununla birlikte, Harrison ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, 100 orlistat vücut ağırlığını düşürmemiş veya karaciğer histolojisini iyileştirmemiştir. NASH'da karaciğer histolojisini iyileştirmenin bir yolu olarak kilo kaybına ilişkin en iyi kanıt, NASH'lı 31 obez hastada yalnızca yapılandırılmış temel eğitim yerine, yoğun yaşam tarzı değişikliklerine (diyet, davranış değişikliği ve 48 hafta boyunca haftada 200 dakika hafif fiziksel aktivite) randomize eden bir araştırmadır. 101 Yoğun kolda (yalnızca diyetle ilgili danışmanlıkta % 0.2'ye karşı) % 9.3 zayıflama vardı ve bu da steatoz, nekroz ve inflamasyonda düzelmeye yol açtı, ancak fibrozda düzelme sağlanmamıştı. Daha da önemlisi, % 7 oranında kilo kaybı olan katılımcıların, steatoz, lobüler inflamasyon, balonlaşma ve NAYKH Aktivite Skoru (NAS) 'nda belirgin bir iyileşme sağladığı söylenebilir. 101 Harrison ve arkadaşlarının yaptığı çalışma 100 sonuçları da benzer şekilde; >% 5 kilo kaybeden hastalarda steatoz, buna karşılık % 9'luk kilo kaybı olan hastalarda, steatoz, lobüler inflamasyon, balonlaşma ve NAS'da belirgin düzelme gösterilmiştir. Bir dizi yeni çalışma, yaşam biçiminin modifikasyonunun hepatik yağdaki değişikliklerini değerlendirmek için MR spektroskopisini kullandı. Bu çalışmaların tek diyetle yapılan 81,83,84,89,92,93 veya farklı egzersiz reçetesiyle kombinasyon halinde yapılan 82,85-88,92,94 çeşitli girişimlerle, karaciğer yağlanmasında ortalama % 40'lık (% 20 ila% 81 arasında değişen) bir azalma bildirmiştir. Karaciğer yağ azalması derecesi, yaşam tarzı müdahalesinin yoğunluğu ile orantılıydı ve genelde % 5 ila % 10 arasında bir vücut ağırlığı kaybı gerekliydi ,92 Diyet modifikasyonu olmadan egzersizin, hepatik steatoz üzerindeki etkisi, MR spektroskopisi kullanarak yapılan dört çalışmada araştırıldı Egzersiz programları, 6 ila 12 hafta boyunca, seansta dakika boyunca, haftada 2-3 oturumdan oluşuyordu. Sadece bir çalışmada, vücut ağırlığında önemli bir değişiklik olmadan karaciğer yağ içeriği azalmıştı Sadece hipokalorik diyetle ya da fiziksel aktivitenin artmasıyla birlikte kilo kaybı genelde hepatik steatozu azaltır. (Güç -1, Kanıt - A) 17. Steatozu iyileştirmek için vücut ağırlığının en az % 3-5'inde kaybı gereklidir, ancak nekroinflamasyonu iyileştirmek için daha fazla kilo kaybı (% 10'a kadar) gerekli olabilir. (Güç -1, Kanıt - B) 18. NAYKH'lı yetişkinlerde tek başına egzersiz, hepatik steatozu azaltabilir, ancak karaciğer histolojisinin diğer yönlerini iyileştirme yöntemi hala bilinmemektedir. (Güç -1, Kanıt - B) İnsülin Duyarlılaştırıcı Ajanlar

10 Metformin NASH'lı hastalarda metforminin aminotransferazlar ve karaciğer histolojisi üzerine olan etkisini araştıran bir çok çalışma vardır. Başlangıçtaki küçük, açık çalışmalar, insülin direncinde ve aminotransferazlarda bir azalmayı göstermiştir , ancak karaciğer histolojisinde belirgin bir iyileşme görülmemiştir. 107, NASH hastasından oluşan açık bir araştırmada metformin 2 gram / gün (55 hasta), vitamin E 800 IU / gün (28 hasta) veya 12 ay süreyle diyetle indüklenen kilo kaybı (27 hasta) karşılaştırılmıştır. 109 Metformin ile aminotransferazlar, E vitamini veya diyete göre daha fazla iyileşme göstermişti. Bununla birlikte, metformin alan, karaciğer biyopsileri yapılan 17 hastanın hepatik steatoz ve inflamasyonunda hafif (moodest) bir iyileşme vardı. 26 hastada yapılan 48 haftalık bir açık çalışmada, metformin, hastalığın sadece % 30'unda NASH aktivitesini iyileştirdi, ancak çalışmanın yorumlanması katılımcıların belirgin bir kilo kaybı olduğundan (% 19'u 10 kilogramı kaybetti) karmaşıktı. 110 Haukeland ve ark. 112, benzer diyet ve egzersiz müdahalesi vererek, metformin ve plaseboyu karşılaştırdıkları, büyük (n-48) randomize kontrol çalışmalarında (RCT) metforminle plasebonun benzer bir etkinlik gösterdiğini bildirmiştir. Diğer çalışmalar da metformin, hepatik insülin duyarlılığı, aminotransferazlar veya karaciğer histolojisi üzerine için büyük fayda sağlamamıştır. 111,113,116 Yeni bir metaanaliz 4, 6-12 aylık bir sürede metformin artı yaşam tarzı müdahalesinin, yaşam tarzı müdahalesine kıyasla aminotransferazları veya karaciğer histolojisini, metformin dozundan veya diyabetten bağımsız olarak, iyileştirilmediği sonucuna vardı. 19. Metforminin karaciğer histolojisi üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur ve NASH'lı erişkinlerde karaciğer hastalığına özel bir tedavi olarak önerilmemektedir. (Güç -1, Kanıt - A) Tiazolidinedionlar NASH'lı erişkinlerde, pioglitazon ve rosiglitazonun, aminotransferazlar ve karaciğer histolojisi üzerine olan etkisi araştırılmıştır. Biyopsi ile kanıtlanmış NASH lı 22 olgu ile yapılan kontrolsüz açık bir çalışmada 117, rosiglitazon, aminotransferazları, hepatik steatozu, balonlaşma ve inflamasyon skorlarını iyileştirdi, ancak fibrozisde faydası olmadı. Fakat Ratziu ve ark. sonraki bir RCT'de 118, rosiglitazonun aminotransferazları ve hepatik steatozu iyileştirdiğini, ancak nekroinflammasyon veya fibrozisi iyileştirmediğini ve çalışmanın iki yıllık açık uzatma fazında da benzer sonuçlar çıktığını bildirmişti. 119 Belfort ve ark. 120, bozulmuş glukoz toleransı veya T2DM olan NASH hastalarında pioglitazon (45 mg / gün) ile bir RCT yapmıştı. Pioglitazon ile önemli bir kilo artışı olmasına rağmen (2.5 ± 0.5 kg), aminotransferazları, steatozu, balonaşnma ve iltihaplanmayı önemli derecede iyileştirmişti. NAS, plasebo ile tedavi edilen hastaların % 24'nde, pioglitazon ile tedavi edilenlerin % 73 inde iyileşmişti (p <0.001) ve pioglitazona randomize edilen hastalar arasında fibroziste düzelme eğilimi vardı(p <0.08). Aithal ve ark. 121 NASH lı 74 hastada yaşam tarzı müdahalesi ile ya pioglitazon 30 mg / gün veya 12 ay boyunca plasebo ile bir RKÇ gerçekleştirdi. Plaseboyla kıyaslandığında steatozda önemli ölçüde düzelme sağlamazken, hepatoselüler hasar ve fibrozisde anlamlı olarak düzelme vardı. 121 PIVENS 122 çalışması 247 diyabetik olmayan NASH hastası ile yapılan; pioglitazon (30 mg / gün), E vitamini (800 IU / gün) veya 24 ay boyunca plaseboyu randomize eden çok merkezli bir RCT'dir. Sonuçta, NAS da 2 puanlık bir iyileşme oldu, bunlarda biri hepatosellüler balonlaşmada en az 1 puanlık iyileşme, diğeri lobüler inflamasyonda veya steatoz skorunda 1 puanlık iyileşmedir. Fibroz skorunda bir artış

11 olmamıştır.122 Gruplar karşılaştırıldığında, plasebo grubunun % 19'unda, Pioglitazon grubunun % 34 ünde (plaseboya göre p <0.04) ve vitamin E grubunun % 43 ünde (plaseboya karşı p <0.001) başarılı sonuç alındı. 122 Bu çalışma iki temel karşılaştırmadan oluştuğundan (pioglitazon ile plaseboya karşı ve vitamin E plaseboya karşı), p-değeri olarak kabul edildi. Bu nedenle, pioglitazon ile ilişkili histolojik faydalar olmasına rağmen, bu çalışma pioglitazonun primer hedef noktasını karşılamadığı sonucuna varıldı. Bununla birlikte, önemli bir sekonder hedef nokta NASH'nin rezolusyonu, pioglitazon alan hastalarda, plaseboya göre anlamlı olarak daha yüksekti (% 47'ye karşı% 21, p <0.001). 122 Önemli olan diğer nokta ise, pioglitazon plaseboya kıyasla 4.7 kg kilo artışı ile ilişkiliydi (p <0.001). E vitamini ve pioglitazon iyi tolere edildi ve diğer istenmeyen olaylarda fark yoktu. Beş RKÇ içeren yeni bir meta-analiz 4, pioglitazonun steatozu (OR 4.05,% 95 CI ) ve inflamasyonu (OR 3.53,% 95 CI ) önemli oranda iyileştirdiğini, ancak fibrozisi iyileştirmediğini göstermiştir. (OR 1.40, % 95 Cl ). TZD'lerin kardiyovasküler hastalık, konjestif kalp yetmezliği (CHF), mesane kanseri ve kemik kaybı ile ilgili uzun süreli emniyetleri hakkında önemli bir tartışma vardır. Son zamanlarda yapılan bir meta-analizde 123, T2DM'li toplam hastayı içeren 19 çalışmanın, pioglitazon tedavisi, birincil ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme sonucunda anlamlı azalmaya ( % 18) neden olmuştur (p <0.005). Bununla birlikte, pioglitazon ile daha yüksek bir CHF oranı (kontrol grubunda % 2.3'e karşı% p, 0.002) tespit edilmiştir, dolayısıyla miyokard fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır. Koroner olaylara bağlı riskin artması nedeniyle, rosiglitazon artık Avrupa'da pazarlanmamaktadır ve kullanımı Birleşik Devletlerde oldukça kısıtlıdır. 20. Pioglitazon biyopsiyle kanıtlanmış NASH'lı hastalarda steatohepatit tedavisinde kullanılabilir. Bununla birlikte, NASH için pioglitazonu araştıran klinik araştırmalara katılan hastaların çoğunluğunun diyabetik olmadığı ve pioglitazonun NASH'lı hastalardaki uzun süreli güvenlik ve etkinliği belirlenmemiştir. (Güç -1, Kanıt - B) E Vitamini Oksidatif stres, NASH'lı hastalarda hepatoselüler hasarın ve hastalık ilerlemesinde anahtar mekanizmao larak düşünülmektedir. E vitamini bir anti-oksidandır ve NASH tedavisinde araştırılmıştır Bu çalışmalar arasında, değişik dozlarda E vitamini ve biyoyararlanımı etkileyebilecek belirgin E vitamini formülasyonları, diğer anti-oksidanlar veya ilaçların ek kullanımı ve sonuçları değerlendirmek için sınırlı histolojik verilerden dolayı, değerlendirme yapmak zordur. Ayrıca, çoğu çalışma, CONSORT kriterlerini karşılamadığı ve göreceli olarak yetersiz kaldığı için yayınlamadı. Bu sınırlamalara rağmen, (1) E vitamininin NASH'lı hastalarda aminotransferazlarda bir azalma ile ilişkilidir, (2) histolojik hedef noktaların değerlendirildiği çalışmalarda, E vitamini NASH lı yetişkinlerde steatozu, inflamasyonu, balonlaşmayı ve steatohepatitin düzelmesine neden olduğu gösterilmiştir ve (3) E vitamininin hepatik fibroz üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. İki meta-analizde 8,129 NASH'lı hastalarda E vitamini ile anlamlı histolojik yarar gözlemlenmemiş olsa da, bu analizler PIVENS 122 ve TONIC 130 çalışmaları yayınlanmadan önce yapılmıştır. Bugüne kadar bildirilen en büyük klinik araştırmada (PIVENS) 122 rrr alfa -tocopherol saf formu, 96 hafta boyunca 800 IU/gün dozunda oral yoldan verildi. Daha önce belirtildiği gibi plaseboya kıyasla E vitamini alan grupta çok daha başarılı bir sonuç elde edilmiştir. (% 42'ye karşın% 19, p <0.001, tedavi için gereken sayı= 4.4).

12 E vitamini ile ilgili bir endişe, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi artırıp arttırmadığı konusundaki tartışmadır. Bazı meta-analizler, yüksek dozda E vitamini ile tüm nedenlere bağlı mortalitede artış rapor etmiştir 131,132, ancak diğerleri bu tür bir ilişkiyi doğrulamamıştır Kısa süre önce yayınlanan bir RCT de, 400 IU/gün dozunda E vitamininin, sağlıklı erkeklerde prostat kanseri riskini arttırdığı gösterilmiştir (E vitamini kullanımının yılda 1000 kişi başına 1.6 oranında mutlak artış) Günlük 800 IU/gün verilen E vitamini (β-tokoferol), biyopsi ile doğrulanmış NASH olan non-diyabetik, erişkinlerde karaciğer histolojisini iyileştirir ve bu nedenle bu hasta grubu için birinci basamak farmakoterapi olarak düşünülmelidir. Güç - 1, Kalite - B) 22. NASH olan diyabetik hastalara, karaciğer biyopsisi olmaksızın NAYKH hastalarına, NASH sirozu veya kriptojenik sirozu olan hastalara, etkisini destekleyen daha fazla veri elde edilene dek, E vitamini tedavisi önerilmez. (Güç- 1, Kalite - C) Ursodeoksikolik Asit (UDCA), Omega-3 Yağ Asitleri ve Muhtelif Ajanlar NASH'lı hastalarda karaciğer histolojisini, NAYKH olan hastalarda aminotransferazları ve steatozu iyileştirmek için UDCA'yı (konvansiyonel ve yüksek dozlar) birçok çalışma araştırmıştır 126, Tek bir araştırma dışında hepsi, az sayıda katılımcı ile yapılmıştır 139. Özellikle tek bir çok merkezli RCT, UDCA'nın NASH'lı hastalarda plaseboya göre histolojik bir yarar sunmadığını gösterdi. 139 Hipertrigliseridemi tedavisi için Amerika'da onaylanan Omega- 3 yağ asitleri, hayvan ve insan modellerinde NAYKH'ı tedavi etmek için araştırıldı. 141 Masterton ve arkadaşları tarafından yapılan bir derlemede 142, NAYKH için omega-3 yağ asitlerini destekleyen deneysel kanıtlar bulundu, ancak insan çalışmalarının örneklem azlığı ve metodolojik kusurları nedeniyle yorumlanması sınırlıydı. NASH'ı tedavi etmek için kullanılan omega-3 yağ asidi (eikosapentanoik asit) ile yapılan çok merkezli geniş bir çalışma, Birleşik Devletler'de devam etmektedir. Bir düzineden fazla ajan, küçük çalışmalarda araştırılmıştır ve bu ajanların ayrıntılı değerlendirmeleri bu kılavuzun kapsamı dışındadır. 23. UDCA, NAYKH veya NASH tedavisi için önerilmez. (Güç - 1, Kalite - B) 24. NAYKH veya NASH'ın spesifik tedavisi için omega-3 yağ asitlerini önermek için henüz erkendir, ancak NAYKH'lı hastalarda hipertrigliseridemi tedavisinde ilk seçenek olarak kabul edilebilir. (Güç - 1, Kalite - B) Bariatrik cerrahi Bariatrik cerrahi geçiren hastaların çoğunda yağlı karaciğer hastalığı olduğu için, foregut bariatrik cerrahiye NASH için potansiyel bir tedavi seçeneği olarak ilgi duyulmaktadır. Özellikle NAYKH veya NASH'ı tedavi etmek için foregut bariatrik cerrahi prosedürünü değerlendiren herhangi bir RKÇ bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bariatrik cerrahi öncesi ve sonrası şiddetli obez bireylerde karaciğer histolojisini karşılaştıran birkaç retrospektif ve prospektif kohort çalışması bulunmaktadır. Ne yazık ki, bu çalışmaların çoğu, post-baypas karaciğer biyopsileri değişik zamanlarda ve sadece fıtığın onarımı veya adezyolizis gibi cerrahi prosedürler yapılan seçili hastalarda uygulandı. Bir istisna, Mathurin ve arkadaşlarının 143, şiddetli obezite bulunan 381 yetişkin hastada, bariatrik cerrahiden önce, 1 yıl ve 5 yıl sonra prospektif olarak klinik ve metabolik verileri karaciğer histolojisiyle ilişkilendiren çalışmasıdır. Gastrik bant, bilio-intestinal bypass ve gastrik bypass sırasıyla % 56,% 23 ve% 21 oranında

13 yapıldı. Bariatrik cerrahiyi takiben 1. ve 5. yıllarda bazale kıyasla, steatoz ve baloncuklaşma yaygınlık ve şiddetinde belirgin bir düzelme mevcuttu. Olası veya kesin NASH (n =99) olan hastalarda, bariatrik cerrahiyi takiben 1. ve 5. yıllarda steatoz, baloncuklaşma ve NAS'da belirgin düzelme ile muhtemel veya kesin NASH'ın çözülmesi mevcuttu. Histolojik yarar 1 yıllık dönemde belirgindi ve bariatrik cerrahiyi takiben 1. ve 5. yıl arasında karaciğer histolojisinde fark yoktu. Dikkat çekici olarak, bariatrik cerrahiden 5 yıl sonra ortalama fibroz skorunda küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir artış (başlangıçta 0.27 ± 0.55'den 0.36 ± 0.59'a, p <0.001) kaydedildi. Bu artışa rağmen, 5 yılda hastaların% 96'sında fibroz skoru F1 ve % 0.5'inde F3 olarak sergilenmişti, bu da direkt olarak prosedüre atfedilebilen fibroziste klinik olarak önemli bir kötüleşme olmadığını gösteriyor. Başlangıçta muhtemel veya kesin NASH'lı hastaların önemli alt grubunda, bazal karaciğer biyopsisine kıyasla, 1. ve 5. yılda fibroziste kötüleşme yoktu. Çalışmaya katılan hiçbir hasta, başlangıçta F3 veya F4 olmadığından, ilerlemiş fibrozis ve siroz olan hastalarda bariatrik cerrahinin etkisi değerlendirilemedi. İki meta-analizde 144, 145 NAYKH'lı hastalarda bariatrik cerrahinin karaciğer histolojisi üzerine etkisini değerlendirmiştir. Mummadi ve ark.nın 144 meta-analizi, baryatrik cerrahiden sonra steatoz, steatohepatit ve fibrozun iyileştiğini veya tamamen düzeldiğini gösterdi. Bununla birlikte, yayınlanmış bir Cochrane derlemesinde 145, randomize klinik çalışmaların veya kısmen randomize edilmiş klinik çalışmaların eksikliği, NASH'lı hastaların tedavisinde bariatrik cerrahinin fayda ve zararlarını kesin olarak değerlendirilmesini önlediğini belirtmiştir. 25. Foregut bariatrik cerrahi, uygun obez NAYKH veya NASH'lı (ancak siroz saptanmamış) bireylerde kontraendike değildir. (Güç - 1, Kalite - A) 26. NAYKH'a bağlı olarak siroz olan obez bireylerde foregut bariatrik cerrahinin tipi, güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. (Güç - 1, Kalite - B) 27. NASH'ı spesifik olarak tedavi etmek için, Foregut bariatrik cerrahiyi bir seçenek olarak görmek için erkendir. (1B) NAYKH ve NASH'lı hastalarda alkol kullanımı Ağır alkol tüketimi, kronik karaciğer hastalığı için bir risk faktörüdür, NAYKH ve NASH hastaları alkol tüketiminden kaçınmalıdır. Ulusal Alkol Kötüye Kullanımı ve Alkolizm Enstitüsü (NIAAA-National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism), ağır ya da atrisk içmeyi erkeklerde, herhangi bir günde 4'ten fazla ya da haftada 14'ten fazla içki, kadınlarda, herhangi bir günde 3'ten fazla ya da haftada 7 den fazla içki olarak tanımlamaktadır. 146 Yakın tarihli kesitsel birkaç çalışma , hafif alkol tüketiminin (günde ortalama bir içkiden daha az), NAYKH ın şiddeti ve bulunuşu (hafifçe biyokimyasal olarak veya görüntüleme ile tanımlandı) bakımından yararlı bir etkisi olduğunu düşündürmektedir. Sürekli alkol tüketiminin, NAYKH veya NASH'ın hastalık öyküsü veya doğal seyri üzerindeki etkisini bildiren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Hafif içmenin, NAYKH'lı bireylerde kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri ve kanser riskleri araştırılmamıştır. 28. NAYKH olan hastalar ağır miktarda alkol tüketmemelidir. (Güç- 1, Kalite B) 29. NAYKH olan bireylere ağır olmayan alkol tüketimi konusunda herhangi bir öneri yapılamaz. (Güç - 1, Kalite - B)

14 NAYKH ve NASH'lı Hastalarda Statin Kullanımı NAYKH ve NASH hastalarında kardiyovasküler hastalık riski artar ve bazı çalışmalarda en sık görülen ölüm nedeni kardiyovasküler hastalıktır. 6 NAYKH olan hastalar kardiyovasküler hastalık için, kardiyovasküler risk faktörlerine göre yönetilmelidir. 154 NAYKH'lı hastalarda kardiyovasküler risk azalması için dislipidemi tedavisi düşünülmelidir. 154 Dislipidemiyi tedavi etmek için statinler, önemli bir ajan sınıfıdır, ama, NAYKH ve NASH da dahil kronik karaciğer hastalığı şüphesi bulunan hastalarda statinlerin kullanımına karşı tereddüt devam etmektedir. Klinik pratikte, statin alan hastalarda yüksek aminotransferazlar yaygın olmamakla birlikte, ciddi karaciğer hasarı nadiren görülür. Son on yılda yapılan bir RCT ve birkaç retrospektif ve prospektif çalışmada , (a) statinlerin karaciğer hastalığı olanlarda güvenlidir ve (b) statinlerin ciddi karaciğer hasarı riski, NAYKH ve NASH da dahil kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalarda, karaciğer hastalığı olmayanlara oranla daha yüksek olduğuna dair kanıt olmadığı belirtilmiştir. Bazı çalışmalar NASH'lı hastalarda statinlerin karaciğer biyokimyası ve histolojisini iyileştirebileceğini belirtmektedir Bu çalışmalar az sayıda hastadan oluşmuş ve titiz tasarlanmamıştır. Son zamanlarda yapılan, kardiyovasküler sonuçların post-hoc analizi olan GREACE çalışmasına 165 göre, muhtemelen NAYKH'a bağlı olarak karaciğer enzimleri yükselmiş hastalarda statinler karaciğer biyokimyası ve kardiyovasküler sonuçları iyileştirmektedir. NASH tedavisi için statinleri histolojik olarak araştıran RKÇ yoktur. 30. NAYKH ve NASH hastalarında statinlere bağlı, ilaç kaynaklı karaciğer hasarı riski yüksek olduğunu gösteren kanıt eksikliği nedeniyle, statinler, NAYKH ve NASH hastalarında dislipidemi tedavisinde kullanılabilir. (Güç - 1, Kalite - B) 31. NASH ın spesifik tedavisinde, statinler, histolojik olarak etkinliklerini ispatlayan RKÇ'ler yapılana kadar kullanılmamalıdır. (Güç - 1, Kalite - B) Diğer Kronik Karaciğer Hastalıkları olan hastalarda NAYKH NAYKH ve NASH için risk faktörlerinin yaygınlığı yüksek olduğundan, diğer kronik karaciğer hastalığı olanlarda, NAYKH ile birlikte olan histolojik özellikleri göstermesi nadir değildir. 168 Kronik hepatit C (HCV) enfeksiyonuna eşlik eden hepatik steatoz, sık görülür ve daha ileri karaciğer hastalığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir Başka bir büyük çalışmada, primer biliyer siroz (PBC) olan hastalarda steatoz (% 40.5) ve steatohepatit (% 15) görülürken 172, en azından bazı steatoz ve steatohepatitin alkol tüketiminden kaynaklandığından şüpheleniliyordu. Klinik uygulamada, otoimmün karaciğer hastalığı olan, obez ve/veya diyabetik hastaların karaciğer biyopsilerinde steatoz ve steatohepatit görülmesi nadir değildir. Önceki çalışmalarda, pegylated interferon ve ribavirinle HCV tedavisinde, obezite, insülin direnci ve hepatik steatoz varlığı daha düşük tedavi yanıtı ile ilişkili gösterilmiştir Obezite, daha yeni proteaz inhibitörüne dayalı anti-viral rejimlerde yanıt üzerine benzer negatif etkiye sahip değildir , ancak insülin direnci ve hepatik steatoz etkisi henüz yeterince araştırılmamıştır. Steatoz ve steatohepatit tedavisinin HCV ve PBC gibi diğer kronik karaciğer hastalıklarının doğal seyrini değiştirip değiştirmediği bilinmiyor. Ayrıca, steatoz ve steatohepatit tedavisinde etkili olan vitamin E ve pioglitazon gibi ajanların, diğer kronik karaciğer hastalıklarına sahip hastalarda etkinliği bilinmemektedir.

15 32. Steatoz ve steatohepatit belirgin olan diğer kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda, hepatik steatoz için metabolik risk faktörleri ve alternatif etiyolojileri değerlendirmek önemlidir. (Güç - 1, Kalite - B) 33. NAYKH ve NASH birlikteliği olan diğer kronik karaciğer hastalarında, karaciğer hastalığını iyileştirmek için E vitamini veya pioglitazon kullanımını destekleyecek hiçbir veri yoktur. (Güç - 1, Kalite - B) Klinik Uygulamaya Bağlı Çeşitli Öneriler 34. NASH sirozu olan hastalar, AASLD / ACG uygulama kılavuzlarına göre gastroözofageal varisler için taranmalıdır. 181 (Güç -1, Kalite B) 35. NASH sirozu olan hastalar AASLD / ACG uygulama kılavuzlarına göre HCC taraması için düşünülmelidir. 182 (Güç -1, Kalite B) 36. Güncel kanıtlar, NAFL veya NASH hastalarında karaciğer biyopsilerinin rutin olarak tekrarlanmasını desteklemez. (Güç - 2, Kalite - C) NAYKH'ın Çocuklara ve Ergenlere Özgü Yönleri Çocuklarda NAYKH'ın tanınması, genetik veya çevresel açıdan duyarlı olabilecek hastalığın kökenini anlamak için gereklidir. Çocukluk çağında NAYKH başlangıcı olan yetişkinler, erken veya şiddetli komplikasyonlar açısından büyük risk altında olabilir. Çocukluk çağında NAYKH, yetişkinlerde olduğu gibi tanımlanır. Çocuklarda NAYKH en erken 2 yaşında ve NASH ile ilişkili siroz en erken 8 yaşında bildirilmiştir Prevelans ve Risk Faktörleri Çocuklarda prevalans tahmini, yukarıda yetişkinlerde ayrıntılı olarak belirtilen nedenlerden dolayı güçtür. Tahminler, test türüne veya görüntülemeye, kesme noktalarına ve örneklenen coğrafi bölgenin yaşı, cinsiyeti, ırkı ve etnisitesine bağlı olarak değişir. Minnesota, Kaliforniya, Teksas ve Louisiana'da obez çocuklarda yapılan okul merkezli bir çalışmada, serum ALT belirteç (>40U / L) olarak kullanılmış ve yaş grubundaki çocukların %23'ünde açıklanamayan ALT yüksekliği ortaya koymuşlardır. 183 Karaciğer histolojisinin "altın standartı" olan otopsi ile yapılan bir çalışma, doğal olmayan nedenlerden ölen 2-19 yaş arası 742 çocuğu inceledi. Yaş, cinsiyet, ırk ve etnik köken açısından düzeltildiğinde tahmini NAYKH prevelansı % 9.6 idi. 184 Çok değişkenli analizler, obezite, ileri yaş (ergenlik çağında), erkek cinsiyet ve Hispanic etnisitesinin, yağlı karaciğer prevalansı bağımsız öngördürücüleri olduğu belirtilmiştir. Çocuklarda NAYKH'ın Doğal Seyri Altmış altı çocukta NAYKH'ın doğal seyri hakkında tek merkezli bir retrospektif merkez raporu yayınlanmıştır. 185 Çocuklardan sadece 5 tanesinin, belirsiz sebeplerden dolayı değişen aralıklarla elde edilen seri biyopsileri vardı. Biyopsiler arasında ortalama süre 41 aydı. Bu 5 çocuğun biyopsisinin 4'ünde fibrozis vardı. Beş hastanın dördüne karaciğer transplantasyonu yapıldı ve iki hastada sirozdan öldü. Açıkçası, çocuklarda NAYKH'ın doğal seyrini daha iyi anlamak için daha fazla sayıda çocuk ile yapılan güçlü prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Çocuklarda NAYKH Taraması

16 Çocuklarda NAYKH a, sağlık hizmeti sunucuları tarafından, ilgili komplikasyonların tanınmaması, taranmaması veya değerlendirilmemesi nedeniyle yetersiz tanı konmuştur. Bir çalışma, obez çocukların üçte birinden daha azının klinik başvurularında, NAYKH için tarandığını belirtmiştir. 186 Başvuru sırasında çocuklar obez olarak değerlendirilmeyebilir ve vücut kitle indeksi için yaşa uygun normlar kabul edilmeyebilir. Abdominal adipozite, palpasyon ile doktor muayenesinde hepatomegali bulgusunu maskeleyebilir. Erişkinlerde olduğu gibi obezite, hipertansiyon, insülin direnci ve dislipidemi gibi metabolik sendrom özelliklerine sahip çocuklar NAYKH için daha yüksek risk altındadır ve NAYKH ın belirli histopatolojik özellikleri metabolik sendrom bileşenleri ile korelasyona sahiptir. 187 Bu nedenle, NAYKH için risk altındaki çocuklar, genel sağlık kontrollerinde olduğu kadar, beslenme, gastroenteroloji, hepatoloji, endokrinoloji ve bariatrik cerrahi gibi özel kliniklerde de ortaya çıkabilir. Çocuklarda, görüntüleme sırasında tesadüfen NAYKH saptanabilir, ancak bu şekilde tanımlanan çocuklarla nasıl başa çıkılacağını değerlendiren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Son zamanlarda, bir uzman komitesince, karaciğer hastalığı taraması için, persentil BMI olan obez çocukların, diğer risk faktörleri ile birlikte değerlendirilerek, 10 yaştan başlayarak, iki yılda bir serum ALT ve AST düzeyi bakılması önerilmiştir. 188 NAYKH'lı çocukların aile üyelerinde NAYKH penetrasyonu gösterilmiştir. 63 Birinci, ikinci ve üçüncü dereceden akrabalarında, vücut kitle indeksine göre anormal yüksek yağ fraksiyonları (MRG tahmini ile) görülme ihtimali, NAYKH olan çocuklarda, yaş, cinsiyet ve yaşa göre eşleştirilmiş NAYH olmayan çocuklara göre daha yüksektir. Çocuklarda Tanı Göreceli olarak erken başlangıç göz önüne alındığında, bakım verenler, çok küçük yaştaki çocuklarda yağlı karaciğer hastalığı olarak ortaya çıkan monojenik bozuklukların için ilave bir değerlendirme yapmalıdır. Göz önüne alınması gereken hususlar yağ asitleri veya karnitin metabolizmasının yenidoğan hataları, peroksizomal bozukluklar, lizozomal depolama bozuklukları, Wilson hastalığı ve kistik fibrozistir. 189 Bununla birlikte, yetişkinlerde olduğu gibi, biyopsi ile kanıtlanmış NAYKH olan çocukların önemli bir kısmında, serum otoantikorları pozitiftir ve bazen otoimmün hepatitle ve NAYKH arasında kalındığında karaciğer biyopsisine ihtiyaç duyulur. 187 Alkolizm'in karıştırıcı etkisi çocuklarda çok daha az yaygındır ve genellikle alkol alımının miktarını belirlemek için standart anketler gereksizdir. 37. Yağlı karaciğeri olan çok genç veya fazla kilolu olmayan çocuklar, yetişkinlerde göz önüne alınan nedenlerin yanı sıra, yağ asidi oksidasyon kusurları, lizozomal depolama hastalıkları ve peroksizomal bozukluklar gibi kronik karaciğer hastalıklarının monogenik nedenleri açısından test edilmelidir. (Güç - 2, Kalite - C) 38. Düşük otoantikor titreleri, çoğunlukla NAYKH'lı çocuklarda bulunur. Ancak daha yüksek titrelerde, özellikle yüksek serum aminotransferazları ve yüksek globulin ile ilişkili olarak, olası otoimmün hepatiti değerlendirmek için karaciğer biyopsisi yapılmalıdır. (Güç - 2, Kalite - B) 39. Aşırı kilolu ve obez çocuklarda NAYKH taraması için, son zamanlarda karaciğer enzim ölçümleri ile karaciğer hastalığına yönelik iki yılda bir yapılan taramaya ilişkin bir uzman komite tavsiyesi bulunmasına rağmen, az miktarda kanıt olduğundan, bu popülasyonun taramasına ilişkin resmi bir öneri bulunmamaktadır. (Güç -1, Kalite - B). Şüpheli Pediatrik NAYKH İçin Karaciğer Biyopsisi Ne Zaman Yapılır?