Tartışma. Dr.Ali Arıcan

Transkript

1 MİDE KANSERİNDE P53 EKSPRESYONUNUN PROGNOSTİK ÖNEMİ: META-ANALİZ Tartışma Dr.Ali Arıcan 5.Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi 22.Mart.2014 Antalya

2 Mide Kanserinde P53 Ekspresyonunun Prognostik Önemi: Meta-analiz Mustafa Yıldırım 1, Vildan Kaya 2, Özlem Demirpençe 3, Hakan Bozcuk 4 1-T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Batman İli Kamu Hastaneler Birliği Batman Bölge Devlet Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği 2-Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi AD 3-T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Batman İli Kamu Hastaneler Birliği Batman Bölge Devlet Hastanesi, Biyokimya Kliniği 4-Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç hastalıkları AD, Tıbbi Onkoloji BD

3 Amaç Bu meta-analiz çalışmasında İHK ile tespit edilen p53 ekspresyonun abnormal artışının mide kanserinde prognostik önemi araştırmak. Yıldırım M. 5.TTOD Kongresi Antalya, 2014.

4 Çalışmaların Alım Seyri Yıldırım M. 5.TTOD Kongresi Antalya, 2014.

5 Sonuçlar 21 Çalışma: Meta-analize toplam 4330 hasta dahil edildi. Çalışmalarda medyan p53 cut-off değeri %10 Tüm çalışmalar birlikte değerlendirildiğinde p53 pozitiflik oranı %42 Overall survival (OS) için pooled hazard ratio P53 pozitifliğini OS ile ilişkili olduğunu gösterdi. (HR, 1,610; 95% CI, 1,394-5,235; p:<0,001) Yıldırım M. 5.TTOD Kongresi Antalya, 2014.

6 Sonuç ve Yorum Bu metanalizde; İHK ile tespit edilen p53 ün abnormal overekspresyonun mide kanserli hastalarda kötü prognozla ilişkili olduğunu gösterdik. Mide kanserli hastalarda immünhistokimya ile p53 ekspresyonun saptanması; hastalara uygulanacak tedavilerin yoğunluğunun belirlenmesinde kullanılabilir. p53 ekspresyonun yeniden düzenlenmesine yönelik gen transferi gibi tedavi yöntemleri progresif bir hastalık olan mide kanseri için umut olabilir Yıldırım M. 5.TTOD Kongresi Antalya, 2014.

7 P53 ün Fonksiyonu Bellini MF. J Biomed Biotech Volume 2012, Article ID , 13 pages doi: /2012/891961

8 Gastrik Karsinojenezis! Yasui W. Scand J Surg 95:225-31, 2006.

9 Heterozigotluk kaybı (LOH), P53 Fonksiyonları Mutasyonlar; Missense mutasyonlar (%75) Frameshift insersiyonlar ve delesyonlar (%9) Nonsense mutasyonlar (%7) Sessiz mutasyonlar (%5)... ve Polimorfizmler P53 fonksiyonunda değişime neden olurlar. Bellini MF. J Biomed Biotech Volume 2012, Article ID , 13 pages doi: /2012/891961

10 Mide Ca Histolojisine Göre Moleküler Genetik Değişiklikler ve P53 Nobili S. World J Gastroenterol 21:290-9, 2011.

11 Gastrik (G) tipi; Müsin Ekspresyon Profiline Göre Mide Ca ve P53 İlişkisi İntestinale göre daha agresif, P53 anormallikleri erken evrede görülmez, hastalık progresyonu ile karşımıza çıkar. MSI ve p72 gen değişiklikleri daha sık. C-met ve K-sam amflikasyonları daha sık. İntestinal tip (I tipi); P53 mutasyonları daha sık. P53 mutasyonu erken evrelerde olur ve ileri evrelerde görülür. Helikobakter pilori ile ilişkili. Her2 aşırı ekspresyonu/amflikasyonu +. GI (miks tip) tipi N (ne gastrik ne intestinal tip) tipi Yasui W. Scand J Surg 95:225-31, 2006.

12 Mide Ca: farklı etyolojik faktörlerlere sahip olması ve farklı histopatolojileri dışında biyolojik olarak; birçok genetik ve epigenetik değişiklikleri içeren HETEROJEN ÖZELLİK gösteren bir hastalıktır.

13 P53 ve İHK Boyanma Mide Ca P53 + Normal Mide Mukozası P53 - Lee HK. Int J Colorectal Dis 18:518-25, 2003.

14 P53: İHK Boyanma ve Gen Mutasyon Analizleri P53 durumu Metastaz yok (n) Rejyonel Metastaz var (n) Sıklık (%) P53-/İHK P53-/İHK P53+/İHK P53+/İHK n: 105 mide ca.lı hasta; 31 ( %30) İHK + ancak saptanabilir mutasyon yok (P53-/İHK+). Yorum: Stres-yanıt mekanizması sonucu olabilir. Wild-type p53 protein birikimi (metastaz riski düşük). Shiao YH. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 9:631-3, 2000.

15 P53 Polimorfizmi ve Mide Ca Riski 85 farklı polimorfizm (SNP) 2 metanaliz (polimorfizmi içeren); Kodon 72 (Arg/Pro ve Pro/Pro) polimorfizmi ile mide ca riski arasında ilişki çelişkili ancak 3.metanalizde; kardia Ca daha fazla. Liu L. Arch Med Res 42:60-9, Ke-Ziang Z. Mol Biol Rep 39:723-8, Zhou Y. Int J Cancer 121:1481-6, 2007.

16 Metaanalize Alınan Çalışmaların Seçimi Randomize ve randomize olmayan (kesitsel, kohort, gözlemsel) çalışmaların alınmış olması ve sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi! Bulguların birleştirilmesini güçleştirir. Bağımsız (reviewer) değerlendiriciler (MY, ÖD) aynı zamanda metanalizi gerçekleştirenler. Gerçekten bağımsız mı? Seçim yapılıken körleme (araştırıcı isimleri, çalışmanın yapıldığı kurum ) yapıldı mı? Değerlendirmede önyargılara neden olabilir.

17 Metaanalize Alınan Çalışmaların Seçimi ve Kalitesinin Değerlendirilmesi Randomize çalışmalar için Jadad Nonrandomize çalışmalar için Newcastle-Ottowa Quality Assesment Scale kullanılmış.

18 Metaanalize Alınan Çalışmaların Seçimi ve Kalitesinin Değerlendirilmesi Düşük kaliteli çalışmalar dışlanmış! Dışlandı ise duyarlılık (sensitivity) analizi yapıldı mı? Randomize ve nonrandomize çalışmalar arasında da duyarlılık analizi yapılabilir.

19 Publication Bias (Yayın Yanlılığı) İlk olarak çalışma özetlerinin değerlendirilmesi, Sadece İngilizce makalelerin alınması, Negatif sonuca sahip çalışmaların literatür veritabanlarında daha az sıklıkta yer alması.

20 Yayın Yanlılığı ve Yayınlanmamış Çalışmalar

21 Metaanalize Alınan Çalışmaların Heterojenitesi RANDOM MODEL MODELLER ARASINDA UYUMSUZLUK SABİT (FIXED) MODEL

22 Metaanalize Alınan Çalışmaların Heterojenitesi Heterojenitenin kaynağı/kaynakları nelerdir (araştırıldı mı)? Yan tutma, Çalışma yöntemleri, Çalışma koşulları, Çalışılan denekler,

23 Alt Grup Analizi ve Karşılaştırması Diffüz vs intestinal tip P53 ve OS Her2 + ve her lerde P53 ve OS Evrelere göre P53 ve OS P21 ile P53 ve OS P53 cut-off düzeylerine göre (%5, %10, %20 vb) ve OS

24 İstatiksel Analiz P53 overekspresyonun progresyon free survival (PFS) ve event free survival (EFS) üzerine etkisi de araştırıldı. PFS ve EFS verisi yok. DFS verisi var. İstatiksel analizler Comprehensive Metaanalysis V 2.0 (Biostat, Englewood, NJ) kullanılarak yapıldı. Lisanslı kullanıcı!

25 Sonuç Sonuç olarak, bu metanalizde immühistokimya ile tespit edilen p53 ün abnormal overekspresyonun mide kanserli hastalarda kötü prognozla ilişkili olduğunu gösterdik Mide kanserli hastalarda immünhistokimya ile p53 ekspresyonun saptanması; hastalara uygulanacak tedavilerin yoğunluğunun belirlenmesinde kullanılabilir p53 ekspresyonun yeniden düzenlenmesine yönelik gen transferi gibi tedavi yöntemleri progresif bir hastalık olan mide kanseri için umut olabilir

26 P53 ve mirna lar Feng Z. J Mol Cell Biol 3:44-50, 2011.

27 Teşekkürler