DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU VE OKSİDATİF STRESLE İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU VE OKSİDATİF STRESLE İLİŞKİSİ Dr. Ulkar SHAMKHALOVA UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Ayşegül YOLGA TAHİROĞLU ADANA-2018

2 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU VE OKSİDATİF STESLE İLİŞKİSİ Dr. Ulkar SHAMKHALOVA UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof.Dr.Ayşegül YOLGA TAHİROĞLU ADANA-2018 I

3 TEŞEKKÜRLER Uzmanlık eğitimim süresince bana her konuda yardımcı olan, her zaman güvenen, hep olumlu yaklaşan ve tezimin hazırlanma aşamasındaki ve istatistiksel konulardaki yardımlarından dolayı tez danışmanım ve bölüm başkanımız Prof. Dr. Ayşegül YOLGA TAHİROĞLU na; üzerimde emeği olan, sabır ve hoşgörü gösteren, bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşan Prof. Dr. Gonca GÜL ÇELİK e; hasta değerlendirmelerinden çok şey öğrendiğim, bizimle istekle vakit geçirdiğini hep hissettiren Yard.Doç. Dr. Özge METİN e ve Uzm. Dr. Perihan ÇAM RAY a çok teşekkür ederim. Bilgisi ve görgüsü ile örnek aldığım, tanıdığım en renkli insanlardan biri olan, bölümümüzün kurucusu Prof. Dr. Ayşe AVCI ya; bilgi ve tecrübelerini bizlerle paylaşan, çok şey öğrendiğim, Adli Olguları Değerlendirme Heyeti üyeleri Prof. Dr. Necmi ÇEKİN ve Prof. Dr. Nurdan EVLİYAOĞLU na teşekkürü borç bilirim. İhtisas süresi boyunca birlikte çalışma fırsatı bulduğum değerli meslektaşlarım Zeynep, Bahriye, Gamze, Lale, Ezgi, Buse ve de tezimde bana özellikle destek olan Oğuz a en içten teşekkürlerimi sunarım. Birlikte çalışmış olduğum tüm personel ve hemşirelerimize teşekkür ederim. Uzmanlık eğitimime başladığım ilk günden bu yana kapıları bana her zaman açık olan, her konuda akıl danışabildiğim, çok sevdiğim, saygıdeğer hocalarım Prof. Prof. Dr. Lut TAMAM a, hem tez çalışmamı beraber yürüttüğüm hem de fotoğrafçılık bilgilerini benimle paylaşan değerli Dr. Murat TAHİROĞLU na en içten teşekkürlerimi sunarım. Tez zamanı kan örneklerini toplamamda yardımını esirgemeyen ve çok özverili çalışan Doç. Dr. Şule MENZİLETOĞLU YILDIZ a, Zübeyde AY a ve Derya KOCAMAZ a teşekkür ederim. Son olarak yaşamım boyunca beni destekleyen, özveri gösteren, üstlerine düşenden her zaman daha fazlasını yapan, varlıklarından güç aldığım annem, babam, kardeşlerim ve hayatımı daha renkli kılan Azerbaycanda yaşayıp ancak hep yanımda hissettiğim arkadaşlarıma sonsuz teşekkürlerimi sunarım. II

4 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜRLER... II İÇİNDEKİLER... III TABLOLAR LİSTESİ... V KISALTMALAR LİSTESİ... VI ÖZET... VIII ABSTRACT... II 1. GİRİŞ ve AMAÇ GENEL BİLGİLER Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Tanım ve Tarihçe Epidemiyoloji Etiyoloji Genetik Faktörler Biyolojik Faktörler Nörokimyasal Faktörler Nöroanatomik ve Nörofizyolojik Faktörler Çevresel ve Psikososyal Faktörler Değerlendirme ve Tanı Komorbidite Tedavi OKSİDATİF STRES GEREÇ VE YÖNTEM Örneklem Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri Çalışmadan Dışlanma Kriterleri Yöntem Gereçler Klinisyen Tarafından Uygulanan Gereçler Sosyodemografik Bilgi Formu Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu- Türkçe Uyarlaması (ÇDŞG-ŞY-T) Stroop Testi TBAG Formu Ebeveyn ve Öğretmen Tarafından Doldurulan Gereçler III

5 Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği-Yenilenmiş/Uzun Form (CADÖ-Y/U) Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği-Yenilenmiş/Uzun Form (CÖDÖ-Y/U) İstatiksel Analiz BULGULAR Tanımlayıcı Bulgular Genel Özelliklere İlişkin Tanımlayıcı Bulgular Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu ve Oksidatif Stres Parametreleri DEHB Alt Tipleri ve Oksidatif Stres Parametreleri TARTIŞMA SONUÇ ve ÖNERİLER ÇALIŞMANIN KISITLILIKLARI KAYNAKLAR DuPaul GJ, Gormley MJ, Laracy SD. Comorbidity of LD and ADHD: implications of DSM-5 for assessment and treatment. J Learn Disabil. 2013; 46: ÖZGEÇMİŞ EKLER Etik Kurul Kararı Aydınlatılmış Onam Formu Sosyo-Demografik Veri Formu Stroop TBAG Formu Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği-Yenilenmiş/Uzun Form (CADÖ-Y/U) Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği-Yenilenmiş/Uzun Form (CÖDÖ Yıkıcı Davranım Bozuklukları için DSM-IV e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği Aile Değerlendirme Ölçeği (ADÖ) IV

6 TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu DSM-V-TR tanı ölçütleri Tablo 2. Çalışmada cinsiyyet ve yaş dağılımu Tablo 3. DEHB ve aile ile ilişkili sosyodemografik özellikler Tablo 4. DEHB olgularının sosyodemografik özellikleri Tablo 5. DEHB olguları ve ailelerinde tonsillektomi,adenoidektomi ve alerji sıklığı Tablo 6. Çalışma gruplarında oksidatif stres parametreleri Tablo 7. Okidatif stres parametrelerinin DEHB alt tipleri ve kontrol grubu arasında karşılaştırması Tablo 8. Tedavi öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri Tablo 9. DEHB alt tiplerinde ilaç öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri Tablo 10. Cinsiyete göre ilaç öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri Tablo 11. Oksidatif Stres Parametreleri ve CADÖ puanları arasındaki korelasyon analizi sonuçları Tablo 12. Oksidatif Stres Parametreleri ve CÖDÖ puanları arasındaki korelasyon analizi sonuçları Tablo 13. ASO ve oksidatif stres parametrelerinin karşılaştırması Tablo 14. ASO ile ilaç öncesi ve sonrası oksidatif stres parametrelerinde karşılaştırma V

7 KISALTMALAR LİSTESİ ASO : Antistreptolizin O BPB : Bipolar Bozukluk BDT : Bilişsel Davranışçı Terapi CADÖ : Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği CADÖ -BP-D : Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği- Bilişsel Problemler- Dikkatsizlik CADÖ -KG : Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği- Karşıt Gelme CADÖ -H : Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği- Hiperaktivite CADÖ -K-U : Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği- Kaygı-Utangaçlık CADÖ -M : Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği- Mükemmelliyetçilik CADÖ -SP : Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği- Sosyal Problemler CADÖ -P : Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği- Psikosomatik COMT : Katekolamin-O-Metiltransferaz CÖDÖ : Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği CÖDÖ-BP-D : Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği- Bilişsel Problemler- Dikkatsizlik CÖDÖ-KG : Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği- Karşıt Gelme CÖDÖ-H : Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği- Hiperaktivite CÖDÖ-K-U : Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği- Kaygı-Utangaçlık CÖDÖ-M : Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği- Mükemmelliyetçilik CÖDÖ-SP : Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği- Sosyal Problemler DA : Dopamin DAT : Dopamin Taşıyıcı DB : Davranım Bozukluğu DEHB : Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu DEHB-B : Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Bileşik Tip DEHB-DE : Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Dikkatsizliğin önde geldiği tip DEHB-HA : Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Hiperaktivite VI

8 İmpulsivitenin önde geldiği tip DSM : Zihinsel Bozukluklara İlişkin Tanı ve İstatistik El Kitabı EEG : Elektroensefalogram GABA : Gama aminobütirik asit İU/mL : İnternational Unit per millilitre KOKGB : Karşıt Olma Karşı Gelme Bozukluğu ÇDŞG-ŞY-T :Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu- Türkçe Uyarlaması MDA : Malondialdehid MRI : Manyetik Rezonans Görüntüleme NA : Noradrenalin NAT : Noradrenalin Taşıyıcı NO : Nitrik Oksit OSI : Oksidatif Stres Indeksi PET : Pozitron Emisyon Tomografisi PON1 : Paraoksanaz 1 PFK : Prefrontal Korteks PUFA : Poliansatüre Yağ Asitleri SOD : Süperoksit dismutaz SOR : Serbest Oksijen Radikalleri SPECT : Tek Foton Bilgisayarlı Emisyon Tomografisi SPSS : Statistical Package for Social Sciences/ Sosyal Bilimlerde Đstatistik Paket Programı ss : Standart Sapma TCA : Trisiklik Antidepresanlar TAS : Total Antioksidan Statü TOS : Total Oksidan Statü TSSB : Travma Sonrası Stres Bozukluğu VII

9 ÖZET Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu ve Oksidatif Streske İlişkisi Amaç: Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) çocukluk çağının en sık görülen psikiyatrik bozukluklarından birisi olmasına rağmen etiyolojisi ve patofizyolojisi hakkındaki kısıtlı bilgiler hastalığa olan ilgiyi artırmaktadır. DEHB prensip olarak genetik bir hastalıktır, ancak çevresel ve biyokimyasal faktörler de hastalığın etyopatogenezinde rol oynamaktadır. DEHB de biyokimyasal nedenlerine yönelik çok az çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada DEHB etiyolojisinde oksidatif stres parametrelerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya; Medikal tedavisi başlanmamış, mevcut durumuyla ve geçmişte herhangi bir fiziksel ya da psikiyatrik hastalık öyküsü olmayan 6-18 yaş arası 53 DEHB li hasta ve 55 sağlıklı çocuk kontrol grubu olarak alınmıştır. Olgulara nöropsikiyatrik testler uygulanmış ve yarı-yapılandırılmış ölçeklerle değerlendirilmiştir. Hasta ve kontrollerden venöz kan örnekleri alınmıştır. Serumda oksidan parametrelerden Total Oksidan Statü (TOS), Oksidatif Stres İndeksi (OSİ) ve antioksidan parametrelerden Paraoksonaz (PON1) ve Total Antioksidan Statü (TAS) ölçülmüştür. Bulgular: Çalışmaya 13 ü (%24.5) kız, 40 ı (%75.5) erkek, toplam 53 olgu alındı. Olguların ortalama yaşı 10.13±2,617 yıl idi. Hasta grubundaki TAS kontrol grubuna göre anlamlı olarak (p=0.0001) düşük bulunmuştur. Serum PON1 düzeyi hastalarda kontrolden yüksek bulunmuştur ancak bu istatiksel olarak anlamlı değildi. TOS ve OSI düzeyleri arasında anlamlı farklılık bulunmadı. Üç aylık stimulan tedavisi sonrası parametreleri karşılaştırdığımızda; TAS istatiksel olarak anlamlı bir şekilde azaldığı bulunmuştur (p=0.0001). Serum PON1 düzeylerinde anlamlı bir değişiklik yoktu. Tedavi sonrası TOS değerlerinde ise istatiksel olarak anlamlı bir düşüş saptanmıştır. Oksidatif stres indeksinde ise anlamlı bir değişiklik saptanmadı. Sonuç: Bu çalışmada, TAS ın kontrol grubuna oranla daha yüksek saptanması ve tedavi sonrası TOS değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşün olması, DEHB olgularında bozulmuş bir oksidatif stres dengesi ve antioksidan sistemin yetersiz yanıtını düşündürebilir. Bu güne kadar yapılan çalışmaların çelişkili sonuçlanmasından ve tam bir görüş birliği sağlanamadığından, psikiyatrik bozukluklarla ilişkili bu konuda daha fazla hayvan ve klinik çalışmalarına ihtiyaç olduğu düsünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Oksidatif Stres, Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu VIII

10 ABSTRACT Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Oxidative Stress Aim: Although attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in childhood, limited information about its etiology and pathophysiology increases the interest in the disease. Biochemical, genetic, psychological and environmental factors have been accepted in the aetiology of ADHD, but recent studies have investigated the relationship between ADHD and oxidative stress in children and adults. The aim of this study was to evaluate the oxidative stress parameters in the etiology of ADHD. Methods: 53 ADHD patients between 6 and 18 years-old without current or previous psychiatric disease history who have been firstly diagnosed and haven t taken any medical treatment and 55 healthy children as control enrolled to study. Neuropsychiatric tests were performed and patients were evaluated with semi-structured scales.venous blood samples were obtained from both patients and controls. Among oxidant parameters Total Oxidant Status (TOS), Paraoxonase1 (PON1), Total Antioxidant Status (TAS) levels were measured in serum levels and Oxidant Status İndex (OSI) was calculated. Results: The study included 13 (24.5%) female and 40 (75.5%) male patients, totaling 53. The mean age of the patients was ± TAS was significantly lower than the control group (p = ). Serum PON1 levels were higher in patients than in controls, but this was not statistically significant. No significant difference was found between TOS and OSI levels. There was no significant change in serum PON1 levels. A statistically significant decrease was found in TOS values after treatment. There was no significant change in the oxidative stress index. CONCLUSION: In this study, a higher mean of TAS compared to the control group and a statistically significant decrease in TOS after treatment may suggest an impaired oxidative stress balance in ADHD cases and inadequate response of the antioxidant system. Because of the contradictory results of the studies conducted so far and the lack of full consensus, more animal and clinical studies are needed in this area related to psychiatric disorders. Key words: Adolescence, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Oxidative Stress II

11 1. GİRİŞ ve AMAÇ Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) çocukluk çağı psikiyatrik hastalıklar arasında en yaygın görülen bozukluktur. 1 DEHB, gelişimsel düzeye göre uygun olmayan, işlevselliği ya da gelişimi bozan süre giden bir dikkatsizlik ve/veya aşırı hareketlilik-dürtüsellik belirtileri ile karakterize bir nörogelişimsel bozukluktur. Etiyolojisinde genetik etkenler, nörotransmitter anomalileri ve nörobiyolojik etkenler kabul görmesine rağmen, yapılan son çalışmalar çocuk ve erişkin DEHB hastalarında bozulmuş oksidatif stres dengesinden bahsetmektedir. 2 Aerobik yaşam oksijene bağlı olmasına rağmen, bazen oksijen varlığı yaşam için tehlikeli olabilir, bu oksijen paradoksu olarak bilinir. 3 Oksidasyon-indirgenme reaksiyonlarında enerji oluşumu için oksijen gerekir, bu sırada oksidan adı verilen tehlikeli atıklar oluşur. Bu oksidanlar, çeşitli antioksidan savunma mekanizmaları ile vücuttan uzaklaştırılır. Oksidatif metabolizma ve antioksidan savunma arasındaki dengesizliğe oksidatif stres denir. 4 Aşırı miktarda serbest radikal varlığı ve/veya antioksidan sistemin yetersiz kalması, hücre içi yapılar ve membran hasarı, protein işlev bozukluğu, lipit denatürasyonu ve DNA nın yapısal hasarı gibi zararlı etkilere neden olur. 5 Böylece merkezi sinir sistemi enzimleri ve nörotransmitter reseptör fonksiyonları değişmektedir. 6 Bu nedenle, oksidan aracılı nöronal hasarın nörogelişimsel bozuklukların patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir. 5 Daha önceki çalışmalarda, şizofreni, bipolar bozukluk, depresyon ve anksiyete gibi psikiyatrik bozukluklar ile oksidatif stres arasındaki ilişki ortaya konmuştur Çeşitli çalışmalar DEHB nin Dikkat eksikliğinin ön planda olan tipi ve oksidatif stres arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir Bu çalışmada, polikliniğimize başvuran ve DEHB tanısı alan çocuk ve ergenlerin aileleri ve öğretmenleri tarafından doldurulan ölçekler ve aileden edinilen veriler ile DEHB semptom şiddeti ve sosyodemografik özelliklerle ilgili bilgi toplandı. Başvuru anında ve stimulan tedavisinden 3 ay sonra bakılan kan örneklerinde plazmanın total 1

12 antioksidan ve oksidan durumunu yansıtan Paraoksonaz 1 (PON1), total antioksidatif durum (TAS) ve total oksidatif durum (TOS) gibi antioksidan enzimlere bakıldı, oksidatif stres indeksi (OSI) hesaplandı ve elde edilen bilgilerle olan ilişkisine araştırıldı. 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Tanım ve Tarihçe DEHB; dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtüsellik belirtilerinin, benzer yaş ve gelişim dönemine göre uygun olmayacak şekilde kendini göstermesi ve işlevsellikte ciddi bozulmalara yol açması ile karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. 15 Uzun dönem sadece çocukluk çağını etkileyen bir hastalık olduğu düşünülen DEHB nin, günümüzde sadece çocukluk döneminde değil ergenlik ve erişkinlik döneminde de iş yaşamı, akademik başarı ve kişilerarası ilişkileri olumsuz etkileyen yaşam boyu sürebilen bir bozukluk olduğu bilinmektedir. 16 Günümüze değin DEHB ye ilişkin çok farklı adlandırmalar yapılmıştır. Bunlar arasında; kötü çocuklar (bad children), çılgın aptallar (mad idiots), dürtüsel delilik (impulsive insanity), yetersiz engellenme (defective inhibition), Minimal Beyin Hasarı (Minimal Brain Damage), Minimal Beyin Sendromu, Minimal Beyin Disfonksiyonu, Hiperkinetik Dürtü Bozukluğu, Çocukluğun Hiperkinetik Reaksiyonu ve Hiperaktif Çocuk Sendromu gibi adlandırmaların yer almaktadır Ondokuzuncu yüzyılda Alman psikiyatrist ve yazar Heinrich Hoffman Struwwelpeter adlı kitabında yer alan Yerinde Duramayan Philip şiirinde yemek masasında rahat duramadığı için sandalyeden düşen bir çocuğu anlatmıştır. 19 Hoffman bu davranışsal problemi yetersiz engellenme olarak adlandırmıştır. 20 Tıbbi yazında ise ilk kez 1798 yılında yayınladığı kitabında Alexander Crichton, huzursuzluk ve dikkat sorunları ile seyreden, akademik başarısını olumsuz etkileyen bir klinik tablodan bahsetmiştir. 21 Tıbbi literatürde ilk kez dikkat eksikliği ve davranış sorunları olan çocukların varlığına değinen 1902 de George Still olmuştur. Still motor ajitasyonu olan, dikkatini toplayamayan, dürtü kontrolünde zorlanma ve anında ödül ihtiyacı olan bu çocukların 2

13 yaşıtlarına göre bazı özel öğrenme güçlükleri olduğunu belirtmiştir. Bozuklukla ilgili bu ilk yazıda klinik tablo, beyin hasarı ya da zekâ geriliğine bağlı olmaksızın dikkatsizlik ve dürtü kontrolü bozukluğu olarak tanımlanmıştır. Lancet te yer alan olgu serisinde yazar bu tabloyu moral denetim bozukluğu (a defect of moral control) olarak adlandırmıştı DEHB semptomları ile ilgili bu sembolik yanlış isimlendirme; bu çocukların davranışları üzerinde kontrol sahibi oldukları ve semptomlarından sorumlu oldukları yanlış anlamasına yol açmıştır. 24 I. Dünya Savaşı sırasında ortaya çıkan influenza pandemisiyle eşzamanlı olarak Kuzey Amerika da ortaya çıkan viral ensefalit salgını (Von Economo hastalığı veya ensefalitis letarjika) sonrasında, hastalığı atlatıp sağ kalabilen çocuklarda hiperaktivite, dürtüsellik ve duygusal değişkenlik gibi belirtilerinin gözlenmesi klinik tablonun ahlaki eksiklikten çok organik nedenlere bağlı olabileceğini gündeme getirmiştir. Daha sonra, beyin lezyonları ile ilişkilendirilmiş ve bozukluk Minimal Beyin Hasarı-Minimal Brain Damage olarak adlandırılmıştır Bu adlandırma sendroma ahlaki bir problemden ziyade biyolojik bir problem bakışı açısını getirmiş fakat DEHB nin beyin hasarının sonucu olduğu gibi doğru olmayan bir varsayımı öne sürmüştür. 24 Daha sonra tüm çocukların fiziksel olarak gözlemlenebilir lezyonlarının olmadığı farkedilmiş ve minimal beyin disfonksiyonu olarak adlandırılmaya başlanmış yılında Kramer- Pollnow, huzursuzluk ve dikkatin dağılması ile karakterize olan hiperkinetik Erkrankung (hiperkinetik hastalık) olarak adlandırdığı bir sendromu tanımlamıştır 'de Charles Bradley, baş ağrısı olan çocuklarda merkezi sinir sistemi uyarıcısı olan benzedrin ile davranışlarında ve okul performanslarında belirgin bir iyileşme olduğunu gözlemlemiş ve DEHB tedavisinde merkezi benzedrin'in etkisini göstermiştir. 30 Bu keşif, DEHB tarihinde önemli bir dönüm noktası olmuş ve DEHB tedavisinde deksamfetamin ve metilfenidat kullanımına yol açmıştır. DEHB tedavisinde psikostimulanların önemli bir keşif olmasına rağmen, ilaçlar 1950'lerin sonuna kadar yaygın olarak kullanılmamıştır. 31 Oxford Uluslararası Çocuk Nörolojisi Çalışma Grubu 1963 yılında, tek başına davranıştan yola çıkarak beyin hasarı sonuca varılmaması gerektiğini vurgulamış ve minimal beyin hasarı teriminin minimal beyin işlev bozukluğu (MBD) ile değiştirilmesini önermiştir. 32 3

14 DEHB nin tanısal sınıflama sistemlerine ilk girişi ise; 1965 te Dünya Sağlık Örgütü nün Hastalıkların ve İlişkili Sağlık Sorunlarının Uluslararası İstatistiksel Sınıflamasının 9. Gözden geçirilmiş versiyonunda (The World Health Organization s International Classification of Diseases, 9 th edition; ICD-9) olmuş ve bunu 1968 de Amerikan Psikiyatri Birliği nin Zihinsel Bozukluklara İlişkin Tanı ve İstatistik El Kitabı nın 2. Baskısı (The American Psychiatric Association s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 2 nd edition; DSM-II) takip etmiştir. DSM-II de Çocukluk Çağının Hiperkinetik Sendromu adı ile yer almıştır. DSM-II de aşırı hareketlilik ana belirti, odaklanamama ve huzursuzluk hissi ise eşlik eden belirtiler olarak kabul edilmiştir. 33 DSM-III te ise bozukluk, hiperaktivite eşlik eden ve etmeyen olarak iki alt tipe ayırılmıştır. 34 DSM-III-R ile 1987 yılında yapılan güncellemede, DEHB nin üç ana klinik belirtisi dikkatsizlik, hiperaktivite ve dürtüsellik olarak tanımlanmış, alt tiplere yer verilmemiş, tanı için 14 kriterden yedisinin karşılanması gerektiği ifade edilmiştir yılında yayımlanan DSM-IV ile alt tipler tekrar getirilerek üç alt tip tanımlanmıştır. Tanı için dikkatsizlik ve hiperaktivite/dürtüsellik belirti kümelerinin her birinde yer alan dokuzar kriterden en az altısının bulunması koşulu getirilmiştir. Mevcut belirtilerin en az altı aydır olması, yedi yaşından önce başlaması ve birden fazla ortamda görülerek işlevselliği bozmasının tanı için gerekli olduğu ifade edilmiştir yılında yayımlanan, en güncel psikiyatrik tanı sınıflama sistemi olan DSM-V te, DEHB ile ilgili değişiklikler yapılmıştır. DSM-IV-TR da Genellikle İlk Kez Bebeklik, Çocukluk veya Ergenlik Döneminde Tanısı Konan Bozukluklar tanı grubunda yer alan DEHB, DSM-V ile Nörogelişimsel Bozukluklar tanı grubu başlığı altına alınmıştır. DSM-V ile yapılan değişiklikler arasında başlangıç yaşı kriterinin onikiye yükseltilmesi, kişinin DEHB ve Otizm Spektrum Bozukluğu tanılarını birlikte alabileceği yer almaktadır. DEHB ölçütlerini önceden karşıladığı halde, şu anda karşılamayan hastalar için, kısmi remisyonda olduklarının belirtilmesi önerilmiştir. Hastalık belirtilerinin şiddeti ve işlevselliği ne kadar etkilediğine göre, bozukluk hafif, orta ve ağır olarak derecelendirilmiştir Epidemiyoloji DEHB çocukluk çağı psikiyatrik hastalıkları içinde en yaygın görülen bozukluktur. 1 Çocuk ve ergenlerde yapılan ilk geniş meta-analiz çalışmasında, dünya 4

15 çapında % 5,29, okul çağı çocuklarında %6, ergenlerde %3 DEHB prevelans oranları bildirilmiştir. Bu meta-analiz çalışmasının sonuçları; erkek cinsiyet ve küçük yaş çocukları için daha yüksek prevelans oranlarına dikkati çekmiştir. 37 İkinci en kapsamlı meta-analiz çalışmasında ise; çocuk ve ergenlerde DEHB prevelansı % 5,9-7,1 olarak bildirilmiştir. 38 Çalışmalardaki prevelans oranlarındaki farklılıkların tanı kriterleri, değerlendirme metotları, bilginin edinildiği kaynaklar ve işlevsellikte bozulmanın dahil edilme durumu gibi yöntemsel farklılıklar nedeniyle olduğu düşünülmektedir. 37 Ülkemizde farklı illerde ilköğretim öğrencilerinde yürütülen çalışmalarda %5,0-13,8 arasında değişen oranlarda DEHB sıklığı bildirilmiştir Erkek cinsiyeti klinik ve epidemiyolojik örneklemlerde ön plana çıkmaktadır. 43 Epidemiyolojik örneklemde erkek-kız oranı 3/1 iken; klinik örneklemde 9/1 olarak bildirilmiştir. 37 DEHB-Bileşik (DEHB-B) alt tip erkeklerde, DEHB-Dikkatsizliğin ön planda olduğu tip (DEHB-DE) ise kızlarda daha sık görülmektedir Etiyoloji Literatürde hakkında en çok bilimsel çalışma yapılmış psikiyatrik bozukluklardan biri olmasına rağmen, DEHB'nin kesin nedeni hala tam olarak bilinmemektedir. 45 DEHB, genetik, biyolojik ve çevresel etkenlerin birlikte rol aldığı çoklu etiyolojiye sahip olduğu düşünülen nörogelişimsel bir bozukluktur Genetik Faktörler DEHB psikiyatride en fazla genetik temeli olan bozukluklardan biridir. DEHB de bugüne kadar genetik çalışma olarak aile çalışmaları, ikiz araştırmaları, evlat edinme araştırmaları ve moleküler genetik araştırmalar yapılmıştır. Bu araştırmalarda DEHB nin ailesel ve kalıtsal olduğu gösterilmiştir. 46 Çocukluk dönemi DEHB üzerine yapılan aile, ikiz ve evlat edinme çalışmalarında kalıtılabilirlik yaklaşık % 76 olarak belirlenmiştir. 47 Kalıtılabilirlik oranlarının alt tipler açısından değiştiği, hiperaktivitedürtüselliğin önde geldiği tipte bu oran % iken, dikkatsizliğin önde geldiği tipte % olduğu bildirilmiştir. 48 Aile çalışmalarında DEHB nin nesiller boyunca ailesel kümelenmeler gösterdiği bildirilmiş, ayrıca DEHB olan bireylerin akrabalarında DEHB nin yanı sıra, majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk, madde kullanım bozuklukları, davranım bozuklukları, 5

16 antisosyal kişilik bozukluğu, öğrenme güçlüğü, okul başarısızlığı, entelektüel fonksiyonda kayıp gibi DEHB ile ilişkili psikiyatrik bozuklukların da daha sık görüldüğünü ortaya koymuş ve bu psikiyatrik eştanıların DEHB nin genetik heterojenitesini açıklayabileceği ifade edilmiştir. Yapılan aile çalışmalarında, DEHB li çocuğa sahip ebeveynlerde DEHB riskinin 2-8 kat, kardeşlerde ise 3-5 kat fazla olduğu saptanmıştır. 1 Çift yumurta ikizlerinde %33, tek yumurta ikizlerinde %50-80 oranda eş hastalanma oranları bildirilmiştir. 49 Evlat edinme çalışmalarında ise; evlat edinilen DEHB tanılı ikizlerin biyolojik ailelerinde DEHB sıklığının evlat edinen aileye oranla daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Moleküler genetik araştırmalarının sonuçlarına göre DEHB in genetik etiyolojisinin karmaşık olduğu, DEHB ile bağlantılı 8 gen olduğu, fakat bu genlerin 7 tanesinin DEHB ile istatiksel anlamlı bir ilişkisinin olduğu belirtilmektedir. DEHB ile bağlantılı genlerin dopamin reseptörü D4 (DRD4), dopamin reseptörü D5 (DRD5), dopamin taşıyıcı geni (DAT), dopamin beta hidroksilaz (DBH) geni, serotonin taşıyıcı geni (5-HTT), serotonin 1B reseptör (HTR1B) geni, sinaptozomal protein 25 geni (SNAP-25) olduğu ve DEHB ile ilişkisi en çok desteklenen bölge 17p11 lokusu olarak belirlenmiştir. 47 Bazı araştırmacılar, DEHB nin kalıtım modelinin düşük penetranslı otozomal dominant kalıtım olduğu öne sürmüştür. 50, Biyolojik Faktörler Nörokimyasal Faktörler Bu grupta katekolaminler, serotonin, GABA, glisin gibi nörotransmisyon sürecinde görevli çeşitli moleküller bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda, agresif bireylerde öne çıkan molekül olan serotonin, inhibitör nörotransmitter glisin ve GABA, DEHB de de rolü olduğu bilinen nörotransmitterlerdir. 52 Ancak esas olarak, katekolamin transmisyonunu etkileyen ajanlar DEHB de daha ön plana çıkmaktadırlar. Yapılan birçok çalışmada, DEHB tanılı olgularda sağlıklı kontrollere kıyasla beyin omurilik sıvısı, kan ve idrarda NA, DA ve bu nörotransmitterlerin yıkım ürünlerinin, düşük olduğu bulunmuştur. 53 DEHB nin temel belirtilerinin, beyindeki dopaminerjik işlev bozukluğu sonucu oluştuğu hipotezi, DEHB belirtilerini tedavi etmede etkili ilaçların farmakolojisi, DEHB olgularıyla yapılan beyin görüntüleme 6

17 araştırmaları,, moleküler genetik ve DEHB nun hayvan modeli çalışmaları tarafından desteklenmiştir. 54 Tedavide kullanılan psikostimülanların özellikle prefrontal korteksteki (PFK) dopamin (DA) ve noradrenalin (NA) nörotransmitterlerinin presinaptik geri alımını engellediği, nöronal aralığa monoaminlerin salınımını arttırdığı gösterilmiştir. 49 Benzer şekilde NA, işleyen bellek, dikkat, davranışların inhibisyonu ve planlama gibi birçok PFK fonksiyonlarını düzenler. 55 Noradrenerjik disfonksiyonun lokus seruleus nöronlarının normal inhibisyonunu bozduğu, bunun da uykusuzluk, dikkatsizlik ve bilişsel bozukluk belirtilerinden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür. 56 DEHB tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş NA geri alım inhibisyonu özelliği olan farmakolojik ajanların, PFK de DA ve NA düzeyini yükselterek etki etmesi DEHB de NA sisteminin katkısını desteklemektedir Nöroanatomik ve Nörofizyolojik Faktörler Sağlıklı bireylerle karşılaştırdığımızda DEHB lilerin beyin yapılarında bazı farklılıklar olduğu bilinmektedir. DEHB lilerde silik nörolojik belirtiler ve spesifik olmayan EEG bozukluklarının görülmesi, epilepsi riskinin normal popülasyondan yüksek olması DEHB de nöroanatomik ve nörofizyolojik patolojileri desteklemektedir. 58,59 Yapılan beyin görüntüleme çalışmaları sonucunda toplam beyin hacminde ve özellikle PFK, korpus kallosum, kaudat nükleus, serebellum ve globus pallidus hacimlerinde düşüklük olduğu tespit edilmiştir Yapılan bir izlem çalışmasında DEHB li olgularda PFK deki kalınlaşmanın kontrol grubuna göre belirgin bir gecikmeye uğradığı tespit edilmiştir. 62 Bir metaanaliz çalışmasında özellikle sağ anterior korona radiata, sağ forceps minor, bilateral internal kapsül ve sol serebellumda olmak üzere yaygın değişiklikler bildirilmiştir. 63 Toplam gri madde hacminde azalma ve değişen bazal ganglion hacimlerinin DEHB için bir ailesel risk olabileceği belirtilmektedir Çevresel ve Psikososyal Faktörler Çevresel etkenler içinde DEHB de rol aldığı düşünülen bir çok etmen vardır. Bunlar içinde doğum öncesi ve doğum sırasında yaşanan komplikasyonlar, çeşitli toksinler, vitamin ve besin eksiklikleri, yüksek miktarda şeker tüketimi, çeşitli gıda 7

18 katkıları ve boya maddeleri gibi etmenlerden bahsedilmektedir. Fakat kesin bilimsel kanıtlar elde edilmemiştir. Bir meta-analiz sonucuna göre; DEHB li çocukların pre-peri veya postnatal strese diğer çocuklara göre daha çok maruz kaldıkları saptanmıştır. 65 Annenin prenatal dönemde stresli olması, alkol, sigara madde kullanması, bebeğin prenatal ve perinatal süreçte anoksik kalması, doğum komplikasyonları nedeni ile beyin hasarı gelişmesi, nöbet öyküsünün olması, prematürite, intrauterin gelişme geriliği, düşük doğum ağırlığı DEHB ile ilişkili bulunan risk faktörleridir Prematurite durumunda beyin kan akımı düzenlenmesinin henüz yeterince olgunlaşmadığı ve bu durumun genetik olarak da yatkın olan bireylerde yaşamın ilk günlerinde dopaminerjik sinir iletimini bozarak DEHB gibi gelişimsel bozukluklara olan yatkınlığı arttırdığı ileri sürülmektedir. 70 Yapılan bir çalışmada, annenin sigara kullanımının çocukta DEHB riskini 2.7 kat arttırdığı bildirilmiştir. 71 Prenatal dönemde sigara maruziyeti ve hiperaktivite arasında doz-yanıt ilişkisinin olduğu vurgulanmıştır. 72 Psikososyal etkenlerin, DEHB gelişiminde ana etken olmaktan çok tetikleyici olduğu düşünülmektedir. Psikososyal güçlükler, aile sorunları, uygunsuz ebeveyn tutumları, düşük ebeveyn eğitim düzeyi, kalabalık aile, tek ebeveynli aile, genç anne, düşük sosyoekonomik düzey, çocukla sağlıklı bağlanmanın olmayışı, kötü muamele, duygusal travma, cinsel istismar, babada suça yatkınlık, annede mental bozukluk, bakımevi yaşantısı, zorlayıcı yaşam olayları çocukta DEHB gelişimi açısından hazırlayıcı veya ortaya çıkışını hızlandırıcı psikososyal etkenlerin arasında sayılmaktadır Olumlu ebeveyn tutumlarının ise koruyucu etmen olduğu belirtilmiştir Oksidatif Stres İle İlişkili Faktörler Bazı çocuklarda doğum sonrası travmaya bağlı beyin hasarı sonrası DEHB bulgularının başlayabileceğine yönelik kanıtlar toksisite ve oksidatif stresin otizmde nöronal hasarın bir sebebi olabileceği hipotezini ortaya çıkarmıştır. 78 DEHB etiyolojisi diğer birçok nöropsikiyatrik hastalıkta olduğu gibi, oksidatif stresin bir risk faktörü olarak etiyopatogenezde öneme sahip olduğu düşünülmektedir. 79 DEHB nin çok etmenli etiyolojisi ve bu etiyolojik faktörleri bağlayıcı bir mekanizma olması hipotezi 8

19 ile öne çıkan oksidatif stres arasındaki etkileşimi açıklamaya yönelik farklı düşünceler mevcuttur; genetik faktörler oksidatif hasar olasılığını arttırıyor olabilir ve vücudun reaktif oksijen türevleri (ROS) ve diğer serbest radikalleri detoksifiye edebilme kapasitesini olumsuz etkiliyor olabilir. Genetik ve çevresel faktörler arası etkileşim DEHB li bireylerde oksidatif stresin artmasına neden olabilir. Oksidatif stres kaynaklı nörolojik hasarın birçok nöropsikiyatrik durumun patogenezinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Beyin dokusu şu sebeplerden ötürü oksidatif hasara görece daha duyarlıdır: Görece düşük ağırlığına rağmen (%2) total vücut oksijeninin %20 sini metabolize etmektedir ve vücuttaki en yüksek oksijen kullanımına sahip doku olması nedeniyle fazlaca serbest oksijen radikali üretim potansiyeli vardır Nöronal membran doymamış yağ asitleri bakımından zengindir ve oksidatif hasar durumunda serbest radikallerle etkileşerek oksidasyona hazır substrat sağlamaktadır Nöronal bağlantı ve sinaptik transmisyon aktivitesi için etkin membran aktivitesi büyük öneme sahiptir. Nöronal fonksiyonlarda büyük öneme sahip olan membran yapısı ve uzanan aksonal morfoloji oksidatif stres durumunda hem santral hem de periferik hasara açık bir alan sağlamaktadır. 4- DA, L-dopa prekürsörü, Serotonin, ve nörepinefrin gibi yaygın bulunan nörotransmitterlerin serbest oksijen radikallerinin yoğun olduğu ortamda otooksidasyon özellikleri mevcuttur ve okside olan nörotransmitterler de daha fazla ROS üretimiyle sonuçlanmaktadır Katalaz, superoksid dismutaz ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimlerin beyinde az bulunması (karaciğerin %10 u) ve transferrin, vitamin E, glutatyon gibi antioksidanların beyinde görece daha az olması sebebiyle beyinde antioksidan savunma mekanizmaları zayıftır Nöronal hücrelerde özellikle glutatyon sentezinin görece kısıtlı olması beynin ROS detoksifikasyon kapasitesini sınırlandırmaktadır. Erken gelişim döneminde nöronlara yönelik antioksidan koruma yaşamsal öneme sahiptir Değerlendirme ve Tanı DEHB diğer birçok psikiyatrik hastalık gibi klinik bir tanıdır ve tanıyı kesinleştirmeye yönelik herhangi bir laboratuar ya da özgün bir tanı testi 9

20 bulunmamaktadır. DEHB ve diğer davranış sorunlarının tanısının konulması olabildiğince fazla kaynaktan bilgi alınarak ve çeşitli değerlendirmeler sonucunda gerçekleştirilir. Aile ve çocuk görüşmeleri, klinik gözlem, öğretmen ve okulun rehberlik birimi, etüt, spor hocası gibi gerekli görülen diğer kaynaklardan bilgi alınması, fizik ve nörolojik inceleme, laboratuvar testleri, EEG raporları, çeşitli test ve ölçeklerin doldurulması DEHB tanısı konulurken uygulanan işlemlerdir. 86 DSM-V DEHB tanı kriterlerine Tablo 1 de yer verilmiştir. 15, Tablo 1. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu DSM-IV-TR tanı ölçütleri Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Aşağıdakilerde (1) ya da (2) vardır: 1.Dikkatsizlik a. Çoğu zaman dikkatini ayrıntılara vermez ya da okul ödevlerinde, işlerinde ya da diğer etkinliklerde dikkatsizce hatalar yapar. b. Çoğu zaman üzerine aldığı görevlerde ya da oynadığı etkinliklerde dikkati dağılır. c. Doğrudan kendisine konuşulduğunda çoğu zaman dinlemiyormuş gibi görünür. d. Çoğu zaman yönergeleri izlemez okul ödevlerini ya da işyerindeki görevlerini tamamlayamaz. e. Çoğu zaman üzerine aldığı görevleri ve etkinlikleri düzenlemede güçlük çeker. f. Çoğu zaman sürekli mental çabayı gerektiren görevlerden kaçınır, bunları sevmez ya da bunlarda yer almaya karşı isteksizdir. g. Çoğu zaman üzerine aldığı görevler ve etkinlikler için gerekli olan şeyleri kaybeder. h. Çoğu zaman dikkati dış uyaranlarca dağılır. ı. Günlük etkinliklerde çoğu zaman unutkandır. 2. Hiperaktivite a. Çoğu zaman elleri, ayakları kıpır kıpırdır ya da oturduğu yerde kıpırdanıp durur. b. Çoğu zaman sınıfta ya da oturması beklenen diğer durumlarda oturduğu yerden kalkar. c. Çoğu zaman uygunsuz olan durumlarda koşuşturup durur ya da tırmanır (ergenlerde ya da erişkinlerde öznel huzursuzluk duyguları ile sınırlı olabilir). d. Çoğu zaman boş zamanı geçirme etkinliklerine katılma ya da oyun oynama zorluğu vardır. e. Çoğu zaman hareket halindedir ya da bir motor tarafından sürülüyormuş gibi davranır. f. Çoğu zaman çok konuşur. İmpulsivite (Dürtüsellik) a. Çoğu zaman sorulan soru tamamlanmadan önce cevabını yapıştırır. b. Çoğu zaman sırasını bekleme güçlüğü vardır. c. Çoğu zaman başkalarının sözünü keser ya da yaptıklarının arasına girer. İşlevsel bozulmaya yol açmış bazı hiperaktif-impulsif semptomlar ya da dikkatsizlik semptomları 7 yaşından önce de vardır. İki ya da daha fazla ortamda semptomlardan kaynaklanan bir işlevsel bozulma vardır. Toplumsal açıdan, okuldaki ya da mesleki işlevsellikte klinik açıdan belirgin bir bozulma olduğunun açık kanıtları bulunmalıdır Komorbidite 10

21 DEHB tanısı alan çocuk ve ergenlerde ek psikiyatrik bozuklukların sağlıklı kontrollere kıyasla daha yüksek oranda görüldüğü farklı çalışmalarda bildirilmiştir. 87,88 Ek psikiyatrik tanıların belirtilerin şiddetini ve görünümünü, hastalığın uzun dönem gidişini, tedaviye cevabı, yaşam kalitesini ve çocuğun veya ergenin işlevselliğini etkilediği bilinmektedir. 89 Ülkemizde yapılan bir çalışmada DEHB li çocukların % 73,7 sinde en az bir, % 55,6 sında ise iki veya daha fazla psikiyatrik tanı gösterilmiştir. Aynı çalışmada en sık saptanan tanı grupları % 43,6 ile yıkıcı davranış bozuklukları ve % 41,4 ile anksiyete bozuklukları iken, en sık tanılar sırası ile karşıt olma karşı gelme bozukluğu (KOKGB) (% 43,6), enürezis (% 21,1), özgül fobi (% 17,3) ve sosyal anksiyete bozukluğu (% 14,3) olarak bulunmuştur. 90 KOKGB nin DEHB li çocuk ve ergenlerde görülen en sık psikiyatrik bozukluk olduğunu gösteren birçok çalışma vardır ve % oranında olduğu belirtilmiştir. 91,92 DEHB de ailesel yatkınlığın KOKGB gelişiminde önemli olduğu ve çevresel etkenlerin DEHB-KOKGB birlikteliğinin ortaya çıkışını kolaylaştırdığı bildirilmiştir. 92 DEHB li çocuk ve ergenlere eş tanı olarak anksiyete bozukluğu oranın ortalama % 25 olduğu ve genel topluma göre 3 kat daha sık görüldüğü gösterilmiştir. 93 Çocuk ve ergenlerde değişken duygudurum, dikkat dağınıklığı, agresyon, hareketlilik DEHB ve bipolar bozukluğun ortak semptomları olması nedeniyle ayırıcı tanıda önemli olmasının yanı sıra komorbitede açısından da çift yönlü bir ilişki içerisindedir. Bipolar bozukluğu olanların % 85 e varan oranlarda DEHB eş tanısına sahip olduğu, DEHB lilerin ise % 22 ye varan oranlarda Bipolar bozukluk eş tanısı aldığı bildirilmiştir. 94 DEHB li çocukların birçoğunda öğrenme problemleri görülmektedir ve yaklaşık % si özgül öğrenme bozukluğu eş tanısı almaktadır. İki bozukluktan birinin tedavi edilmesi, diğer bozukluğun tedavisini daha kolay kılmakta ve bu iki bozukluktan biri fark edildiğinde diğerinin sorgulanması için önem teşkil etmektedir. 95 DEHB kalıtımsal, biyolojik ve psikolojik özellikleri nedeniyle alkol, madde ve sigara bağımlılığıyla yakından ilişkili bir bozukluktur. 96 Madde kullanım bozukluğu olan hastalarda DEHB prevansını değerlendiren bir meta-analizde; madde kullanım bozuklukları olanların % 23,1 inin DEHB nin DSM kriterlerini karşıladığı gösterilmiştir

22 Gidiş ve Sonlanış DEHB gidişi ile ilgili izlem çalışmalarında 3 farklı gidişten söz edilmektedir. Olguların % 30 unu oluşturan, genç erişkinlikte belirtilerin kaybolduğu grup developmental delay, % 40 ını oluşturan, belirtilerin çeşitli duygusal ve sosyal güçlüklerle erişkinlik döneminde de devam ettiği grup continual display ve % 30 unu oluşturan, DEHB belirtilerinin yanı sıra alkolizm, madde kullanımı ve antisosyal kişilik bozukluğu gibi psikopatolojilerin de olduğu grup developmental decay olarak adlandırılmıştır. 98 DEHB olan çocuklarda ileriki yıllarda başka psikiyatrik bozukluklar, kontrol grubuna göre çok yüksek oranlarda ortaya çıkmaktadır. Örneğin, DEHB olan çocukların yaklaşık üçte birlik kısmında erişkin dönemde alkol-madde kullanım bozukluğu, anti-sosyal kişilik özellikleri, depresyon ve anksiyete bozuklukları görülektedir Tedavi DEHB de tedavi seçenekleri; davranış terapisi (aile eğitimi, okulla görüşme ve direkt edimsel yöntem) ve stimulan ilaçların kullanıldığı farmakoterapi olarak özetlenebilir. Günümüzde DEHB nin tedavisinde psikostimülanlar ilk farmakolojik seçenek olarak tercih edilmektedir. Psikostimülanların etki mekanizması, DA, NA geri alınımını engellemek, presinaptik DA, NA ve seratonin salınımını artırmak ve monoaminooksidaz enzimini inhibe etmek şeklindedir. 100 Uyarıcılar dışında, klinik çalışmalarda bupropion, atomoksetin, moklobemid gibi ilaçların etkinliği de gösterilmiştir. Bunlar bilişsel belirtiler üzerinde daha az etkili ancak eşlik eden belirtiler üzerinde daha çok etkilidir. DEHB tedavisinde uyarıcılara cevapsız hastalarda ikinci seçenek olarak trisiklik antidepresanlar da kullanılabilmektedir. 101 DEHB de ilaç tedavisinin yanında aile eğitimi ve davranış tedavisini de içeren çok yönlü tedavi yaklaşımları önerilmektedir. Psikososyal girişimler aile, okul ve çocuk odaklı olabilmektedir. Davranış tedavisinde; çocuğun düşünce ve davranışlarını tekrar 12

23 şekillendirebilmek için istenen ve istenmeyen davranışların sonuçları gösterilmektedir. Çocuğun gösterdiği iyi davranışın, ödül ile pekiştirilmesi amaçlanmaktadır Farmakolojik Tedavi Psikostimülanlar Yapılan araştırmalarda DEHB tedavisinde kullanılan metilfenidat ve amfetamin gibi stimülanların gerek kısa dönem gerekse uzun dönem etkinliklerinin oldukça iyi düzeyde olduğu gösterilmiştir. 103,104 Psikostimülanlar güvenli ve yüksek etkinliği olan ilaçlar olarak kabul edilmekte olup, DEHB li çocukların % si psikostimülan ilaçlara iyi yanıt verirler. 105 Hastaların yaklaşık % 90 ı bir ya da bir diğer stimülan tedavisine yanıt vermektedir. Psikostimülanların dikkat eksikliği, aşırı hareketlilik ve dürtüsellikten oluşan DEHB nin çekirdek belirtilerinin yanı sıra akademik başarı, toplumsal ilişkiler, saldırgan davranış ve karşı olma belirtileri üzerine de olumlu etkileri vardır Metilfenidat Metilfenidat, merkezi sinir sisteminde bilginin işlemlenmesini etkileyerek rol oynadığı öne sürülen, piperidin türevi uyarıcı bir ilaçtır. DA ve NA nın taşıyıcılardan geri alımını inhibe ederek etki gösterir. Metilfenidat 6 yaş üzeri çocuklarda onay almıştır. 107 Metilfenidat formları kısa etkili (3-5 saat), orta etkili (6-8 saat), uzun etkili (10-12 saat) formlar olmak üzere 3 şekilde bulunmaktadır. Ülkemizde biri kısa etkili (Ritalin), diğeri de uzun etkili (Concerta) ve Medikinet olmak üzere metilfenidatın üç farklı formu mevcuttur. Kısa etkili metilfenidatın çocuk ve ergenler için maksimum dozu 60 mg/gün olup, başlangıç dozu olarak günde 2 ya da 3 kez 5 mg önerilmektedir. Eğer 1-2 hafta içerisinde yeterli sonuç alınamazsa, günde 2 ya da 3 kez olmak üzere 7,5 ve 10 mg şeklinde doz artırımına gidilebilir. Sonraki doz artırımları 2 haftada bir 5 mg olarak önerilmektedir. Kısa etkili metilfenidatın ortalama etkin dozu ise mg dır. 106,108 Uzun etkili metilfenidat günde tek doz alındığında birçok olguda yeterli süre etki göstermekte olup, en düşük etkin dozu 18 mg/gün dür. 2 hafta içinde yeterli 13

24 düzelme görülmezse doz önce 27 mg/güne, daha sonra ise 36 mg/gün ve 54 mg/güne yükseltilir. Çocuklarda en yüksek doz olarak mg/gün önerilmektedir. İlaç seçiminde kısa etkili ve uzun etkili metilfenidat preparatlarının etkinliklerinin benzer düzeyde olduğu bildirilmektedir. 109 Bununla birlikte bir çalışmada kısa etkili metilfenidattan uzun etkili forma geçilmesi DEHB belirtilerinde % 26 lık bir azalma sağladığı bulunmuş olup, uzun etkili tedavinin olumlu etkisi okul sonrasında da devam etmiş ve hasta uyumu daha yüksek olmuştur. 110 DEHB li hastaların zaman ayarlaması yapma konusunda sıkıntılarının olması, uzun etkili ilaçların belirtileri daha iyi kontrol edebilmeleri ve ilaç uyumunun daha iyi olması, klinikte ilaç seçiminde uzun etkili formların daha fazla tercih edilmelerini sağlamaktadır. Kısa ve uzun etkili metilfenidat formlarının benzer yan etki profiline sahip olduğu bildirilmiştir Metilfenidat kullanımına bağlı olarak en sık izlenen yan etkiler; uykusuzluk, iştahsızlık, kilo azalması ya da beklenen kilo alımının durması, irritabl duygudurum, baş ağrısı ve karın ağrısıdır. İlaca bağlı meydana gelebilen kalp atım hızı ve kan basıncında artış genellikle doz ayarlaması ile kolaylıkla kontrol edilebilir. Ciltte döküntüler ve sersemlik olguların % 1-10 unda görülür. 115 Nadir olgularda motor tikler, tourette sendromu, koreiform hareketler görülebilir. Ancak son yıllarda yeni tiklerin daha ziyade yatkınlığı olan çocuklarda ortaya çıktığı, tiki olan çocuklarda metilfenidatın kullanımına devam edilmesiyle tiklerin başlangıçtaki düzeye döndüğü ve metilfenidatın tourette sendromu olan çocuklarda dahi tikleri etkilemeksizin, DEHB belirtilerini azalttığı savunulmaktadır. 106,116. Kısa etkili metilfenidat, üzerinde en çok çalışma yapılan ve DEHB tedavisinde etkinliği kabul edilen bir ilaç olmasına rağmen, etkisinin kısa sürmesi ve bölünmüş dozlarda uygulanması nedeniyle kullanım zorlukları ortaya çıkmaktadır. 117 Bölünmüş doz uygulamasında ikinci dozun okulda verilmesi gerekebilmekte ve tedaviye uyum aksayabilmektedir. Bu nedenle uzun etkili, yavaş salınımlı bir metilfenidat preparatı olan OROS (oral osmotic release system)- metilfenidat (ConcertaR ), ozmotik basıncı kullanarak gün içinde kontrollü bir hızda metilfenidat salınımı sağlayan farmakokinetik profile sahiptir. 118 Son tedavi algoritmaları gözden geçirildiğinde DEHB tedavisinde uzun etkili ajanların ilk seçenek olarak önerildiği dikkat çekmektedir

25 2.2. OKSİDATİF STRES Patofizyolojik bir mekanizma olarak oksidatif stres, esasen 'oksijen paradoksu' olarak da anılan kavramla açıklanabilir, oksijen aerobik yaşam için gerekli iken, aşırı miktarda üretilen metabolik ara ürünleri olan serbest oksijen radikalleri (SOR) tehlikelidir. 120 Kısacası, bu SOR hücresel haberleşmede, fizyolojik immünolojik cevaplarda ve mitozda önemli rol oynarlar. Bununla birlikte, oldukça kararsız moleküller oldukları için, hücresel proteinlere, lipitlere, karbonhidratlara ve nükleik asitlere zarar verme potansiyeline sahiptirler. 121 Fizyolojik koşullar altında, bu serbest radikallere karşı korunmak için birden fazla savunma mekanizması vardır. Bunların en başında, enzimatik olan ve antioksidanlar tarafından uzaklaştırılması, oksidatif hasarların yapısal onarımı ve değiştirme mekanizmaları ile giderilmesini sayabiliriz. 122,123 Bu çok yönlü savunma ağının verimliliğine rağmen, aerobik yaşamda bir dereceye kadar oksidatif hasar oluşmakta ve bunun da yaşlanma sürecinin altında yatan neden olduğuna inanılmaktadır. 124 Oksidatif stres, artmış oksidana maruz kalma ya da azalmış antioksidan kapasite olarak tanımlanabilir. 125 Organizma oksidana maruz kalmayı minimum düzeye indirmek için antioksidanlara sahiptir; ancak serbest oksijen radikallerinin aşırı üretiminde ya da varlığında, bu koruyucu sistem yetersiz kalmakta ve oksidan hasar meydana gelmektedir. 126 ROS mitokondrinin oksidatif metabolizması ve enerji üretimi süresince endojen olarak üretilmektedir. 127 Proteinler birçok oksidanla hızlı reaksiyona girme kapasitelerinden dolayı oksidatif hasarın ana hedeflerinden biridir. Bu okside proteinler birçok fizyolojik hastalığa sebep olabilmektedir. Aminoasit dizisinde veya yapısında oluşan değişiklikler protein yapısında neo-epitopların oluşmasına ve agresif bir otoimmün saldırısına yol açabilmektedir. 128 Oksidatif stres ve serbest radikallerin makro seviyede beyin dokusunda kan-beyin bariyeri fonksiyonunu bozduğu, enflamasyonu ve hem sitotoksik hem vazojenik ödemi başlattığı, 129 nöronal hasara sebep olarak nörogelişimsel hastalıkların patofizyolojik süreçlerinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. 3 Glutatyon (GSH), tokoferol (vitamin E), askorbik asit (vitamin C), karotenoidler, metallotiyonin ve fenolik gibi bileşikler gibi non-enzimatik antioksidanları oluştumaktadırlar ve bu enzimlerin yeterli antioksidan koruma ve yeterli düzeyde 15

26 katalitik aktivite göstermeleri için selenyum, demir, bakır, çinko ve manganez gibi kofaktörlere ihtiyacı vardır. 130 Bozulmuş bir antioksidan sistem hücre membranı hasarına, membran akışkanlığında ve geçirgenliğinde değişime ve oksidatif strese sebep olmaktadır Oksidatif Stresin Psikiyatrik Hastalıklarla İlişkisi Beyin; oksijen tüketiminin fazla olması, PUFA gibi kolaylıkla peroksitlenebilen fosfolipidlerin yüksek oranda bulunması ve nöronların yenilenememesi gibi sebeplerle serbest radikal hasarına özellikle duyarlıdır. Ayrıca beyinde çok miktarda demir bulunurken, katalaz ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimlerin spesifik aktiviteleri vücudun diğer doku ve organlarından daha düşük düzeylerdedir. Beyinde en fazla bazal gangliyonların serbest radikal hasarına maruz kaldığı bildirilmiştir. Çünkü bu bölgelerde katekolamin miktarı fazladır. Katekolaminlerin özellikle DA nın monoaminoksidaz tarafından katalizlenen oksidasyonu, vücutta serbest radikal üreten baslıca kaynaklardan biridir. Artmış katekolamin metabolizması ile birlikte olan durumlarda serbest radikal hasarının fazla olduğu belirtilmektedir. 123, Pek çok çalısmada oksidatif stresin nörodejeneratif hastalıklar grubunda incelenen Parkinson, Alzheimer, Amyotrofik Lateral Skleroz ve Huntington hastalığında etkili olabildiği, ayrıca başta şizofreni olmak üzere, bipolar affektif bozukluk, majör depresyon, anksiyete bozukluğu, obsesif kompulsif bozukluk, panik bozukluk, sosyal fobi, erişkin DEHB gibi pek çok ruhsal hastalığın etyopatogenezinde de rol oynayabileceği bildirilmiştir. 134,136,137 Çocukluk çağı ruhsal hastalıklarından, başta otizm olmak üzere diğer yaygın gelisimsel bozukluklar, DEHB ve Down Sendromu gibi bozukluklarla ilgili yapılan çalısmalarda oksidan ve antioksidan parametrelerde değişiklik olduğu ve bu hastalıkların gelişimine katkıda bulunduğu öne sürülmüştür. 138,139,140,141 Buradaki bozuk işleyişin nasıl olabileceği ile ilgili değişik varsayımlar bulunmaktadır. Örneğin, oksidanlar zarla ilişkili proteinlerle tepkimeye girerek doğal işleyisteki enzimler veya nörotransmitterlerin alımını engellemek yoluyla hastalığa yatkınlaştırıcı bir etmen olabilirler. Çünkü oksidanlar merkezi sinir sisteminde zar patolojileriyle ilişkilidir ve nöropsikiyatrik bozukluklarda önemli rol oynayabilirler. Ayrıca artmış serbest oksijen radikallerinin hücre membranında lipid peroksidasyonuna 16

27 neden olarak da hücre hasarına yol açtığı düşünülmektedir. 131,133 Bazı psikiyatrik bozukluklarda oksidatif stresle ilgili veriler giderek artarken DEHB ile ilgili çalışmalar çok azdır. Erişkin DEHB li hastalarla yapılan çalışmalarda lipit peroksidasyon ürünü olan Malondialdehitin (MDA), Nitrik Oksitin (NO; oksidan) arttığı ve süperoksit dismutazın (antioksidan) aktivitesinin azaldığı gösterilmiştir. 12,14 DEHB li çocuk ve ergenlerde yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Bir çalışmada DEHB li çocuklarda total antioksidan seviyenin düşük olduğu bulunmuştur. 142 Tas ve arkadaşları yıkıcı davranım bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde yaptıkları çalışmada NO seviyesini düşük saptamışlardır. 143 Spahis ve arkadaşları DEHB li çocuklarla yaptıkları çalışmada MDA seviyelerini hasta grupta istatistiksel olarak anlamlı düşük bulmuşlardır. 140 Joshi ve arkadaşları yaptıkları çalışmada DEHB li çocuklarda yağ asidi ve antioksidan tedavi sonrasında semptomlarda düzelme olduğunu, lipit peroksidasyonunda ise artış saptadıklarını belirtmişlerdir. 144 Oksidatif dengenin bozulduğunu belirten çalışmalar yanında bu dengenin bozulmadığını gösteren çalışmaların olmasına rağmen çocuklardaki DEHB de oksidatif stresin lipitlere, proteinlere ve DNA üzerine olan etkilerinin tümünü araştıran çalışmalara literatürde rastlanmamıştır. Bütün bu bulgulara göre sonuç olarak, psikiyatrik bozukluklarda bozulmuş bir oksidatif denge söz konusudur. Oksidatif dengesizlikle ilgili veriler halen psikiyatrik tabloların tamamını açıklamaktan uzaktır ancak alternatif tedavilerin bulunması, tedavi yanıtının biyolojik işaretçilerle daha özgül olarak izlenmesi, özgül belirtilerin serum örnekleriyle taranması gibi konulara ışık tutacağı düşünülmektedir Antioksidan Tedavi ROT üretimi ve antioksidan savunmasındaki dengesizlik DEHB için bir risk faktörü ise, antioksidan tedavi artmış oksidatif stresle mücadele etmeli ve striatal dopamin salınımını modüle ederek DEHB semptomlarını azaltmalıdır. Bu fikir, omega- 3 yağ asitleri ile tedaviden sonra DEHB belirtilerinde ılımlı iyileşmeler bildiren bir meta-analizin sonuçlarıyla tutarlıdı. 145 En güçlü terapötik etki, oksidatif stresi azalttığı bilinen daha yüksek EPA seviyelerine sahip formülasyonlarda saptanmıştır. 146 Omega-3 yağ asidi bulgularına ek olarak, ortaya çıkan kanıtlar N-Asetil Sisteinin (NAC) sistemik lupus eritematozuslu hastalarda DEHB semptomlarını azalttığını göstermektedir. 147 NAC güçlü bir antioksidan olan glutatyonun öncüsüdür. Ayrıca, nitrik oksit, oksidatif 17

28 stresi arttırır ve birçok çalışma NAC gibi nitrik oksit inhibitörlerinin, ADHD sıçan modellerinde dikkatsizlik ve hiperaktiviteyi azalttığını göstermektedir. 148 DEHB'nin patofizyolojisinde oksidatif stresin rol oynadığı düşüncesini destekleyen bulgulardan birisi de, meta-analiz sonuçlarına esasen DEHB hastalarında düşük seviyelerde çinko bulunmasıdır. 149 Çinko birçok antioksidan savunmasını destekleyen reaksiyonlarda kofaktör görevi yapmaktadır. 150 Meta-analiz ayrıca artmış kurşun maruziyetinin DEHB ile ilişkili olduğunu ve kurşunun glutatyonu tüketerek oksidatif stresi artırdığını göstermektedir. 150 DEHB ve oksidatif stres ile ilgili bir tartışmada, oksidatif strese neden olan reaksiyonları katalize eden demirin etkileri dikkate alınmalıdır. 4 Meta-analiz, DEHB'nin düşük serum ferritin düzeyleri ile ilişkili olduğunu göstermektedi. 149 Bir beyin görüntüleme çalışması, DEHB hastalarının talamusunda demirin azaldığını saptamıştır. 151 Bu veriler, DEHB gençlerinin demir eksikliğinden muzdarip oldukları anlamına gelmektedir. Bununla birlikte DEHB de demir desteği tedavisini inceleyen çalışmalar, bu varsayımı desteklememektedir. 152 Demir eksikliğinden ziyade düşük serum ferritini DEHB'de oksidatif stresin bir göstergesi olması daha olasıdır. Ferritin sadece demir için bir depolama aracı değildir. Normalde oksidatif strese yanıt olarak demir düzenleyici proteinler tarafından aktive edilen ferritin, demirin oksijen radikal oluşumuna katılımını sınırlar. 153 Bu nedenle, DEHB'deki düşük ferritin seviyeleri, demir düzenleyici proteinlerdeki kusurların, anormal bir ferritin cevabına yol açtığı anlamına gelebilir ve bu da oksidatif stresi artırmasıyla sonuçlanabilir. Ayrıca, DEHB ve oksidatif stres arasındaki ilişkinin, ölçülmemiş bir üçüncü değişkenin neden olduğu bir epifenomen olma olasılığını da göz önünde bulundurmak gerekir. Örneğin, DEHB'si olan kişiler sigara kullanımı ve obezite için daha fazla risk altındadır. 154,155 Her ikisinin de oksidatif strese neden olduğu bilinmektedir

29 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Örneklem Bu araştırma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği nde Aralık Mayıs 2018 tarihleri arasında gerçekleştirilmiştir. Çalışma için yapılan etik kurul başvurusu, 25 Eylül 2017 tarih ve 24 oturum sayısı ile Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Ek-1). Araştırmanın örneklemini, Aralık Mayıs 2018 tarihleri arasında, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği ne başvuran çocuk ve ergenlerden, psikiyatrik muayene, yarı yapılandırılmış görüşme formu ve DSM-V tanı kriterlerine göre yapılan değerlendirme sonucunda ilk kez DEHB tanısı alan ve son 3 aydır bu tanı nedeniyle tedavi almamış olan rastgele örnekleme ile seçilmiş, 6-18 yaş aralığında ve çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan olgular oluşturmaktadır. Çalışmaya davet edilen aileler ve çocuklar çalışma hakkında bilgilendirilmiş, yazılı aydınlatılmış onamları alınmıştır (Ek-2). Çalışmaya davet edilen olguların bir kısmının kabul etmeyeceği ve eksik doldurulan değerlendirme araçlarından dolayı bir kısmının verilerinin de dahil edilemeyeceği de dikkate alınarak çalışmaya 60 kişinin dahil edilmesi planlanmıştır. Çalışmaya katılmaya onay veren, katılma ölçütlerine uygun 6-18 yaş arası ilk kez DEHB tanısı alan ve daha önce DEHB tedavisi almamış 60 çocuk örneklemi oluşturmuştur. Araştırma izlem çalışması olarak planlanmış ve yürütülmüştür Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri 1. Olguların 6-18 yaş aralığında olması, 2. Ruhsal muayene, uygulanan yarı yapılandırılmış görüşme formu Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu- Türkçe Uyarlaması (ÇDŞG-ŞY-T) ve DSM-V tanı kriterlerine göre DEHB tanısını alması, 3. DEHB nedeni ile daha önce tedavi almamış olması, 4. Çalışma katılım için onay vermiş olmasıdır. 19

30 Çalışmadan Dışlanma Kriterleri 1. Altı yaşından küçük ve 18 yaşından büyük olgular, 2. DEHB ye eşlik eden Mental Retardasyon, Otizm Spektrum Bozukluğu, Psikotik Bozukluk, Duygudurum ve/veya Kaygı Bozuklukları olanlar, 3. Genel durumu stabil olmayan veya kronik sistemik hastalığı olanlar, 4. Epilepsi tanısı dahil nörolojik bozukluğu olanlar, 5. Geçtiğimiz hafta içinde enfeksiyon veya madde kullanım öyküsü olanlar, 6. Aktif sigara içicisi, geçmiş ve/veya devam eden madde bağımlılığına dair bulgusu olanlar, 7. Bilinç kaybıyla sonuçlanan kafa travması öyküsü olanlar, 8. Hamilelik durumu olanlar, 9. Daha önce DEHB tanısıyla son 3 ay içinde ilaç tedavisi kullanmamış olan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır Yöntem Çalışmaya kabul edilen DEHB olgularının sosyodemografik bilgileri, kliniğimizde kullanılan sosyodemografik form aracılığı ile elde edilmiştir. Olgulara, tanının standardizasyonu ve eş tanıların değerlendirilmesi amacı ile araştırmacı tarafından ÇDŞG-ŞY-T uygulanmıştır. ÇDŞG-ŞY-T ile yapılan değerlendirme sonrasında DSM-V tanı ölçütlerine dayanarak DEHB tanısı kesinleştirilmiştir. DEHB tanısı kesinleştirilen olgulara dikkat işlevlerinin değerlendirilmesi için Stroop Testi uygulanmıştır. Ebeveynlerden DEHB semptom şiddeti ve ilişkili semptomları ve aile işlevselliğini değerlendirecek ölçekleri doldurmaları istenmiştir. Öğretmenlerden, DEHB semptom şiddeti ve ilişkili semptomları değerlendirecek ölçekleri doldurmaları istenmiştir. Olgular; metilfenidat sonrası kanda TAS, TOS, PON1 bakılmış ve Oksidatif Stres İndeksi (OSİ) hesaplanarak oksidatif stres durumu karşılaştırılmıştır. Araştırma protokolü tamamlandıktan sonra hastaların uygun tedavi ve takibinin yapılması sağlanmıştır. 20

31 3.3. Gereçler Klinisyen Tarafından Uygulanan Gereçler Sosyodemografik Bilgi Formu Çalışmaya katılan çocukların sosyodemografik özellikleri polikliniğimize başvuran her olgu için kullanılan yarı-yapılandırılmış sosyodemografik bilgi formu kullanılarak elde edilmiştir. Formda çocuğa ait; cinsiyet, yaş, kardeş sayısı, ikamet yeri, kaçıncı çocuk olduğu, kaçıncı sınıfta okuduğu, eğitime devam durumu, prenatal, natal ve postnatal öykü, anne sütü alma durumu, bakım veren kişi, anneden ayrılık, gelişim basamakları (yürüme, konuşma ve tuvalet), olgunun geçirdiği hastalıklar, dayak maruziyeti, akademik başarı durumu, akran ilişkileri, bir yılda geçirilen üst solunum yolu enfeksiyonu sayısı, iştah ve uyku sorunu, katkılı gıda tüketimi, medya kullanımı (günlük televizyon, internet/bilgisayar kullanım saati) sorgulanmaktadır. Ebeveynlere ait; yaş, eğitim ve çalışma durumları, psikiyatrik ve tıbbi hastalık öyküleri, alkol kullanımı, akrabalık durumu, aile durumu ve yapısı, aylık gelirleri, eşler arası dayak maruziyeti, ailede ruhsal hastalık öyküsü sorgulanmaktadır (Ek-3) Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu- Türkçe Uyarlaması (ÇDŞG- ŞY-T) Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu- Türkçe Uyarlaması (ÇDŞG-ŞY-T) (Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children--Present and Lifetime; KSADS-PL), DSM-III-R ve DSM-IV tanı ölçütlerine göre çocuk ve ergenlerdeki şu anda ve geçmişte var olan Eksen I kapsamındaki psikopatolojileri saptamak amacı ile kullanılan yarı yapılandırılmış geçerli ve güvenilir bir görüşme aracıdır. Tarama bölümünde çocukluk ve ergenlik döneminde görülen psikopatolojilerin temel belirtileri sorgulanmakta ve her bir belirti kendisine özgü dereceleme yöntemiyle 0-3 puan arasında değerlendirilmektedir. Belirtilerin herhangi birinden 3 puan alan olguya, belirtinin ait olduğu psikopatolojiye ilişkin ayrıntılı değerlendirme yapılmakta ve tanı konulmaktadır. 157 Türkçe geçerlilik ve güvenilirlik çalışması Gökler ve arkadaşları tarafından yapılmıştır

32 Stroop Testi TBAG Formu Test Stroop tarafından 1935 yılında geliştirilmiş olup; testin Türkçe geçerlik ve güvenirlik çalışması Karakaş ve arkadaşları tarafından; Türk çocukları için standardizasyon çalışması ise Kılıç ve arkadaşları tarafından yapılmıştır Bu test; algısal kurulumu değişen talepler doğrultusunda ve bir bozucu etki altında değiştirebilme becerisini, alışılmış bir davranış örüntüsünü değiştirebilme yeteneği ve ayrıca odaklanmış dikkati ölçer. Beş karttan oluşan bu testte, ilk ve ikinci kartta yazılanları okuma, üçüncü, dördüncü ve beşinci kartlarda renklerin söylenmesi istenir. Her kart için ilgili komut verildikten sonra süre başlatılır; toplam süre, yapılan hatalar ve düzeltmeler ayrı ayrı kaydedilir. Süre, hata ve düzeltme sayılarındaki artış dikkat ile ilgili işlevlerde daha fazla bozulma olarak yorumlanır. Dikkat ile ilişkili bilişsel süreci değerlendirmek için dünyada en sık kullanılan nöropsikiyatrik araçlardan biridir (Ek- 4). 159, Ebeveyn ve Öğretmen Tarafından Doldurulan Gereçler Conners Anababa Değerlendirme Ölçeği-Yenilenmiş/Uzun Form (CADÖ-Y/U) Conners Ebeveyn Değerlendirme Ölçeği-Yenilenmiş Uzun Form CEDÖ Y:U toplam 80 maddeden oluşan bir ölçektir. Ülkemiz için geçerlilik ve güvenirlik çalışması Kaner ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. 163 Karşı gelme, bilişsel problemler/dikkatsizlik, hiperaktivite, kaygı-utangaçlık, mükemmeliyetçilik, sosyal problemler, psikosomatik yakınmalar ve DSM-IV e dayalı dikkat eksikliği, hiperaktivite ve impulsivite alt ölçeklerinden oluşmaktadır. Sorular ebeveynler tarafından dörtlü likert skalası üzerinde yanıtlanmaktadır. Hiçbir zaman, nadiren, sıklıkla ve her zaman seçenekleri sırasıyla 0, 1, 2 ve 3 olarak puanlanmaktadır(ek-5) Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği-Yenilenmiş/Uzun Form (CÖDÖ-Y/U) Conners Orijinal adı "Conners Teacher Rating Scales" olan test, öğretmenlerin sınıf içi gözlemleri temelinde öğrencilerini davranışsal yönden değerlendirmeleri 22

33 amacıyla hazırlanmış 28 sorudan oluşmaktadır. Her soru dörtlü likert skalasında yanıtlanmaktadır (0: Hiçbir zaman, 1: Nadiren, 2: Sıklıkla, 3: Her zaman), ölçekten alınan yüksek skorlar yıkıcı davranış bozukluklarına özgü belirtilerin yoğunluğunu göstermektedir. Ölçeğin Türkçe uyarlaması Şener ve arkadaşları, geçerliliği de Dereboy ve arkadaşları tarafından yapılmıştır (Ek-6). 164, Turgay Dikkat Eksikliği ve Yıkıcı Davranış Bozuklukları için DSM- IV e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği: Çocuklardaki DSM-IV dikkat eksikliğini, hiperaktivite, dürtüsellik, KOKGB ve davranım bozukluğu belirtilerini ve düzeylerini değerlendirmeye yönelik hazırlanmıştır. Bu ölçeğin geçerlilik ve güvenilirlik çalışması 2001 yılında Ercan ve arkadaşları tarafından yapılmıştır Oksitatif stres parametrelerinin ölçümü 1. Olgulardan onam alındıktan sonra, tedavi başlanmadan önce polikliniğimizde tüm hastalara bakılan rutin kan incelemelerinde Antistreptolizin-O ve C reaktif protein düzeyleri bakılmıştır. 2. Ayrıca periferik venöz kan örneği alınarak mikroelisa yöntemi ile TAS, TOS ve PON1 düzeyleri bakılmıştır. 3. Biyokimyasal incelemeler Adana Özel Yaşam Laboratuarında yapılmıştır. TAS, TOS, PON için kan alındıktan sonra 4500 rpm de 5 dak santrifüj edildi. serumlar ayrıştırıldıktan sonra -80 C de saklandı. TAS ÖLÇÜMÜ TAS ölçümü, Roche Cobas 501 otoanalizörde, ticari olarak üretilmiş ölçüm kiti kullanılarak gerçekleştirildi (Total Antioxidant Status Assay Kit, Rel Assay Diagnostics Mega Tıp Ltd., Gaziantep, Türkiye). Bu ölçüm yönteminde 2,2 - azinobis-3- ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid radikali (ABTS kökü) kullanılmaktadır. Bu ölçüm yönteminin esası hidrojen peroksit varlığında ABTS molekülünün ABTS+ molekülüne okside olmasına dayanmaktadır. ABTS kökü, antioksidan miktarına ve antioksidan kapasiteye göre mavi ve yeşil rengini kaybetmektedir. Bu renk değişikliği, emilim değeri 660 nm de ölçülerek değerlendirme yapılmaktadır. Renk değişimi ile örnek içindeki antioksidan miktarı arasında ters ilişki 23

34 bulunmaktadır. Reaksiyon hızı, bilinen bir yöntem olan Trolox ile ayarlanabilmektedir. Birimi Trolox equivalent/l dır. (veya bu şekilde yazılabilir..tas Test Prensibi Numunedeki antioksidanlar koyu mavi-yeşil renkli ABTS radikal solüsyonunu, renksiz ABTS formuna çevirir. 660 nm absorbansdaki değişim total antioksidan miktarıyla alakalıdır. Kitin kalibrasyonu E vitamini benzeri Trolox Equivalent adı verilen stabil antioksidan standardı ile yapılır.) TOS ÖLÇÜMÜ Roche Cobas 501 otoanalizörde, ticari olarak üretilmiş ölçüm kiti kullanılarak gerçekleştirildi (Total Antioxidant Status Assay Kit, Rel Assay Diagnostics Mega Tıp Ltd., Gaziantep, Türkiye). TOS Test Prensibi Numunedeki oksidanlar ferrik iyonla tümleşik ferröz iyon-kıskacını oksitler. Oksidasyon reaksiyonu reaksiyon ortamında bol miktarda bulunan çoğaltan moleküller ile prolonje edilir. Ferrik iyon asidik ortamda kromojen ile renkli bir bileşik oluşturur. Spektrofotometrede ölçülen rengin koyuluğu numunedeki oksidan moleküllerinin toplam miktarını verir. Kitin kalibrasyonu hidrojen peroxit ile yapılır, sonuçlar litre başına düşen mikromol hidrojen peroksit olarak verilir. (μmol H2O2 Equiv./L) Birim µmol H2O2Eqv / L dir Oksidatif stres indeksi (OSİ), toplam oksidan seviyenin (TOS) toplam antioksidan seviyeye (TAS) bölünmesi ile hesaplanmıştır, birim AU dır. Tas referans değerler (mmol Trolox Equiv./L): >2,0 Çok iyi 1,45-2,00Normal 1,20-1,45 Sınır 1,00-1,20 Düşük Antioksidan Seviyesi <1,20 Çok Düşük Antioksidan Seviyesi TOS referans değerler (µmol H2O2 Equiv./L): <5,00 Çok iyi 8,00-5,00 Normal Değer 12,00-8,00 Yüksek Oksidan Seviyesi >12,00 Çok Yüksek Oksidan Seviyesi 24

35 PON1 ÖLÇÜMÜ Roche Cobas 501 otoanalizörde, ticari olarak üretilmiş ölçüm kiti kullanılarak gerçekleştirildi (Total Antioxidant Status Assay Kit, Rel Assay Diagnostics Mega Tıp Ltd., Gaziantep, Türkiye).Örnekteki paraoksonaz enzimi reaksiyon ortamındaki paraokson substratını hidroliz eder ve açığa çıkan ürünün absorbans artışı, absorbans spektrumuna uygun dalga boyunda kinetik olarak izlenir. Nonenzimatik hidroliz değeri, örnek değerinden çıkarılarak enzimatik aktiviteye ait net değerler hesaplanır. Sonuçlar dakikada bir mikromolar substratın hidrolizine eşit olan Ünite/Litre cinsinden ifade edilir. 1. Düşük Aktiviteli Grup < Orta Aktiviteli Grup Yüksek Aktiviteli Grup >400 Referanslar kısmında TAS TOS için Erel O. A novel automated direct measurement method for total antioxidant capacity using a new generation, more stable ABTS radical cation. Clin Biochem 2004;37: İstatiksel Analiz Veriler, Sosyal Bilimler için İstatistik Paket Programı (Statistical Package for the Social Sciences; SPSS Inc., Chicago, IL) 23.0 sürümü kullanılarak analiz edilmiştir. Kategorik değişkenlerin incelemesi Chi-Square testi ile yapılmıştır. Sürekli değişkenlerin normal dağılımı Shapiro-Wilks testi ile araştırılmış ve normal dağılım belirlenememesi nedeni ile bu değişkenlerin analizinde parametrik olmayan testler kullanılmıştır (iki değişken içeren analizler için Man Whitney U testi; ikiden fazla değişken içerenler için Kruskal Wallis testi). Aynı psikometrik ölçüm aracının birden fazla sefer uygulanmasıyla elde edilen test puanları gibi bağımlı değişkenlerin analizi Wilcoxon testi ile yapılmıştır. Sayısal değişkenlerin arasındaki ilişkiyi göstermek amacıyla Pearson korelasyon testi kullanıldı. Tüm testler iki uçlu olup en düşük anlamlılık düzeyi 0.05 olarak alınmıştır. 25

36 BULGULAR Çalışmaya, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları polikliniğinde 2017 Aralık Mayıs tarihleri arasında değerlendirilen, DSM-V e göre DEHB tanısı konulan 6-18 yaş aralığındaki 13 ü (% 24,5) kız, 40 ı (% 75,5) erkek, toplam 53 olgu alındı (Tablo 1). Olguların ortalama yaşı 10,1±2,6 yıl idi. DSM-V tanı kriterlerine göre; olguların 16 sı (% 32,7) DEHB-DE tip, 37 si (% 69,8) DEHB-B tip olarak tanımlandı Tanımlayıcı Bulgular Genel Özelliklere İlişkin Tanımlayıcı Bulgular Olguların 26 sının (% 49,1) ilkokul, 23 ünün (% 43,4) ortaokul, 4 ünün (% 7,6) lisede eğitim görmekte olduğu saptandı. Olguların anne ve baba eğitim düzeylerini araştırdığımızda annelerden 28 inin (% 52,8) okuma yazmasının olmadığı veya ilkokul mezunu olduğu, 12 sinin (% 22,6) ortaokul mezunu olduğu, 13 ünün (% 24,5) lise mezunu veya üzeri eğitim aldığı belirlendi. Annelerin sadece 9 unun (% 17) çalıştığı, babaların ise 49 unun (% 97,2) iş sahibi olduğu bildirildi. Olguların babaların eğitim düzeylerine baktığımızda 18 inin (% 34,6) okuma ve yazmasının olmadığı veya ilkokul mezunu olduğu, 11 inin ortaokul, 23 ü (% 44,2) lise ve üzeri eğitim aldığı görüldü. Ailede var olan ruhsal ve organik hastalıklar sorulduğunda annelerin 14 ünün (% 26,4), babaların ise 5 inin (% 9,4) organik hastalığı olduğu bildirildi. Ruhsal hastalık öyküsü annelerden 3 ünde (% 5,7), babalardan 6 sında (% 11,3) ve akrabaların 20 sinde (% 37,7) saptandı (Tablo 2). Beş (% 9,4) olgu arkadaşlık kurmakta güçlük çektiğini bildirmişti. Dört olgu (% 7,5) sinin uyku sorunu tariflerken, olguların 5 i (% 9,4) iştah sorunu yaşadığını, 24 ü (45,3) sıklıkla katkılı gıda tükettiğini bildirdi. 26

37 Tablo 1. Çalışmada cinsiyet ve yaş dağılımı. DEHB s (%) Kontrol s (%) Cinsiyet Erkek 40 (75,5) 24 (43,6) 0,01 Kız 13 (24,5) 31 (56,4) Yaş (ort±ss) 10,1 2,6 11,7 2,9 Tablo 2. DEHB ve aile ile ilişkili sosyodemografik özellikler s (%) Anne eğitim İlkokul ve altı 28 (5,8) Ortaokul 12 (22,6) Lise ve üstü 13 (24,5) Baba eğitim İlkokul ve altı 18 (33,9) Ortaokul 11(20,7) Lise ve üstü 23(45,4) Anne iş Var 9 (17) Yok 44 (83) Baba iş Var 49 (92,5) Yok 4 (7,5) Anne-baba Birlikte 48 (90,6) Boşanma-parçalanma 5 (9,4) Aile içi şiddet Var 3 (5,7) Yok 50 (94,3) Ailede ruhsal hastalık Var 20 (37,7) Yok 33(62,3) p Özgeçmişe İlişkin Tanımlayıcı Bulgular Doğum ve prenatal sorunlar incelendiğinde; sadece ikisinin (% 3,8) prenatal bir sorunla karşılaştığı, 34 ünün (% 64,2) normal spontan vajinal yolla, 19 unun (% 35,8) sezeryan ile doğduğu, olgulardan sadece ikisinin (% 3,8) zamanından erken doğduğu ve küvezde kaldığı saptandı. Olguların ortalama doğum kilosu 3265±568,1 gram idi. Ortalama anne sütü alma süresi ise 12,6±7,8 ay idi. Gelişim basamaklarını değerlendirdiğimizde yürüme yaşı ortalama 12,1±0,4; konuşma yaşı 23,6±2,2; tuvalet eğitimi ise 36,2±3,1 ay olarak saptandı. 27

38 Olguların ikisinin (% 3,8) anneden bir aydan fazla ayrı kaldığı bir dönem olduğu, 12 sinin (% 22,6) fiziksel şiddete maruz kaldıkları, 4 ünün (% 7,5) uyku ile ilgili sorun yaşadıkları saptandı. Tablo 3. DEHB olgularının sosyodemografik özellikleri s (%) Prenatal problem Var 2 (3,8) Yok 51 (96,2) Doğum şekli NSVY 34 (64,2) C/S 19 (34,8) Doğum zamanı Preterm 2 (3,8) Miadında 51 (96,2) Postnatal problem Var 2 (3,8) Yok 51 (96,2) Bakımveren Anne 49(92,5) Diğer 4 (7,5) Anneden ayrılık Var 2 (3,8) Yok 51 (96,2) Fiziksel Şiddet Var 12 (22,6) Yok 41 (77,4) Uykuda sorun Var 4 (7,5) Yok 49 (92,5) İştahta sorun Var 5 (9,4) Yok 48 (90,6) Katkılı gıda tüketimi Var 24 (45,3) Yok 29 (54,7) Akran ilişki sorunu Var 5 (9,4) Yok 48 (90,6) Olguların özgeçmişine yönelik ebeveynlerinden alınan bilgilere esasen; üçünün (% 5,7) tonsillektomi, dördünün (% 7,5) adenoidektomi ameliyatı geçirdiği, yedisinin (% 13,2) alerjisi olduğu saptandı. 28

39 Tablo 4. DEHB olguları ve ailelerinde tonsillektomi, adenoidektomi, alerji sıklığı N(%) Olgu-Tonsillektomi Var 3 (5,7) Yok 50 (94,3) Olgu-Adenoidektomi Var 4 (7,5) Yok 49 (34,8) Olgu-Alerji Var 7 (13,2) Yok 46 (86,8) Aile-Tonsillektomi Var 7 (15,4) Yok 44 (84,6) Aile-Adenoidektomi Var 49(92,5) Yok 4 (7,5) Aile-Alerji Var 7 (13,2) Yok 46 86,8) 4.2. Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu ve Oksidatif Stres Parametreleri Hasta grubundaki TAS kontrol grubuna göre anlamlı olarak (p=0,0001) düşük bulunmuştur. Serum PON1 düzeyi hastalarda kontrolden yüksek bulunmuştur ancak bu istatiksel olarak anlamlı değildi. TOS ve OSI düzeyleri arasında anlamlı farklılık bulunmadı. Hasta ve kontrol gruplarının oksidatif stres parametrelerinin karşılaştırması Tabla 5 de gösterilmiştir. Tablo 5. Çalışma grupları oksidatif stres parametreleri Hasta Kontrol p Total Antioksidan Statü 2,0 0,7 2,7 0,5 0,0001 Paraoksonaz 1 471,3 325,6 427,1 286,4 0,712 Total Oksidan Statü 15,6 10,1 16,2 7,8 0,349 Oksidatif Stres İndeksi 8,4 6,2 6,2 3,5 0,059 p: Bağımsız grupların analizi, Mann Whitney U testi, DEHB-B ve DEHB-DE alt tipleri ile oksidatif stres parametrelerinin karşılaştırılması. 29

40 karşılaştırılması Kontrol DEHB-B p DEHB-DE p DEHB Alt Tipleri ve Oksidatif Stres Parametreleri DEHB alt tipleri kontrol grubu ile oksidatif stres parametreleri açısından ayrı ayrı karşılaştırıldığında; DEHB-B tip alt grubunda TAS düzeyleri kontrollere kıyasla anlamlı şekilde daha düşük bulundu. PON1, TOS ve OSİ değerleri ise daha yüksek olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi. DEHB-DE grubuna göz attığımızda ise, yine benzer şekilde serum TAS düzeyleri anlamlı şekilde hasta grubunda kontrol grubundan daha düşüktü ve diğer oksidatif parametrelerde anlamlı bir farklılık saptanmadı. Oksidatif stres parametrelerinin DEHB alt tipleri ve kontrol grubu arasında karşılaştırılmasına Tablo 6 da yer verilmiştir. Tablo 6. Oksidatif stres parametrelerinin DEHB alt tipleri ve kontrol grubu arasında Yaş 11,7 2,9 10,0 2,8 0,007 10,3 2,2 0,090 Total Antioksidan Statü 2,7.5 2,0.7 0,0001 1,9.8 0,005 Paraoksonaz 1 427,1 286,4 443,9 328,7 0, ,2 325,4 0,274 Total Oksidan Statü 16,2 7,8 16,3 11,9 0,423 14,3 5,3 0,505 Oksidatif Stres İndeksi 6,2 3,5 8,7 6,9 0,084 7,8 4,5 0,237 p: Bağımsız grupların analizi, Mann Whitney U testi, DEHB-B ve kontrol grubu ile oksidatif stres parametrelerinin karşılaştırılması Tedavi Öncesi ve Sonrası Oksidatif Stres Parametrelerinin karılaştırılması Üç aylık stimulan tedavisi sonrası parametreleri karşılaştırdığımızda; TAS istatiksel olarak anlamlı bir şekilde azaldığı bulunurken (p=0,0001), serum PON1 düzeylerinde ve oksidatif stres indeksinde anlamlı bir değişiklik yoktu. Tedavi sonrası TOS değerlerinde ise istatiksel olarak anlamlı bir düşüş saptanmıştı (p=0,01). Tedavi öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri ile ilgili analiz sonuçları Tablo 7 de gösterilmiştir. 30

41 Tablo 7. Tedavi öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri. İlaç Öncesi İlaç Sonrası Total Antioksidan Statü 2,0 0,7 1,3 0,1 0,0001 Paraoksonaz 1 471,3 325,6 470,2 290,7 0,710 Total Oksidan Statü 15,6 10,1 11,1 4,6 0,010 Oksidatif Stres İndeksi 8,4 6,2 8,2 3,1 0,283 Wilcoxon testi, ilaç öncesi ve sonrası hasta grubunda oksidatif stres parametrelerinin karşılaştırması. p Diğer taraftan, DEHB-B alt tipine baktığımızda, yine benzer şekilde TAS değerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde tedavi sonrası düştüğü görüldü, ancak DEHB-DE den farklı olarak OSI oranında antioksidan tarafa kayma olsa da bu istatistiksel olarak anlamlı değildi. PON1 düzeyinde anlamlı farklılık saptanmadı, ancak tedavi sonrası serum TOS düzeylerinde anlamlı düşüş olduğu görüldü (p=0,018). DEHB alt tiplerinde ilaç öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri Tablo 8 de verilmiştir. Tablo 8. DEHB alt tiplerinde ilaç öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri DEHB-DE İlaç Öncesi İlaç Sonrası p Total Antioksidan Statü 1,9 0,8 1,2 0,1 0,011 Paraoksonaz 1 526,2 325,4 445,1 255,0 0,861 Total Oksidan Statü 14,3 5,3 12,4 4,3 0,249 Oksidatif Stres İndeksi 7,8 4,5 9,6 3,0 0,028 DEHB-B Total Antioksidan Statü 2,0 0,7 1,3 0,1 0,0001 Paraoksonaz 1 443,9 328,7 482,7 311,1 0,829 Total Oksidan Statü 16,3 11,9 10,4 4,7 0,018 Oksidatif Stres İndeksi 8,7 6,9 7,5 2,9 0,889 Wilcoxon Signed Ranks Testi. Cinsiyetin tedavi öncesi ve sonrası oksidatif stres parametrelerindeki değişikliklerine etkisini değerlendirdiğimizde; serum TOS düzeyinin sadece erkeklerde anlamlı bir şekilde düştüğü görüldü. Cinsiyete göre ilaç öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri Tablo 9 da verilmiştir. 31

42 Tablo 9. Cinsiyete göre tedavi öncesi ve sonrası oksidatif stres parametreleri. Erkek İlaç Öncesi İlaç Sonrası P TAS 1,9 0,7 1,3 0,1 0,0001 PON1 455,5 330,0 494,1 305,2 0,681 TOS 16,2 11,3 10,8 4,7 0,013 OSİ 8,6 6,7 7,9 3,0 0,600 Kız İlaç Öncesi İlaç Sonrası P TAS 2,0 0,7 1,3 0,0 0,028 PON1 524,1 323,7 390,6 233,5 0,859 TOS 13,7 4,8 11,9 4,6 0,594 OSİ 7,8 4,2 9,1 3,1 0,173 Wilcoxon Signed Ranks Testi. DEHB olgularının CADÖ ölçeğinden aldıkları puanlar ve oksidatif stres parametreleri arasındaki korelasyon analizi sonuçlarına baktığımızda; SP alt ölçek puanı ile tedavi öncesi PON1 arasında anlamlı pozitif, tedavi sonrası TAS arasında ise anlamlı negatif korelasyon saptandı. Yani, sosyal problemler arttıkça PON1 düzeyi de artmaktaydı. K-U alt ölçek puanı arttıkça, tedavi öncesi TOS düzeyleri anlamlı artmakta olduğu saptandı. Oksidatif stres parametreleri ve Turgay ölçek puanları arasındaki non-parametrik korelasyon analizi sonuçlarına baktığımızda anlamlı düzeyde korelasyon saptanamamıştır. Oksidatif Stres Parametreleri ve CADÖ puanları arasındaki korelasyon analizlerine Tablo 10 da yer verilmiştir. Tablo 10. Oksidatif Stres Parametreleri ve CADÖ puanları arasındaki korelasyon analizi sonuçları Oksidatif Stres Parametreleri TAS1 PON1 TOS1 OSI1 TAS2 PON2 TOS2 OSI2 CADÖ KG BP-D H K-U * M SP * * P DSM-Toplam r: korelasyon katsayısı. *p<0,05, **p<0,001.tas1: ilaç öncesi serum TAS düzeyi, PON1: ilaç öncesi serum PON1 düzeyi, TOS1: ilaç öncesi serum TOS düzeyi, OSİ1: ilaç öncesi OSI oranı, TAS2: ilaç sonrası serum TAS düzeyi, TOS2: ilaç sonrası serum TOS düzeyi, PON2: ilaç sonrası serum PON1 düzeyi, OSI2: ilaç sonrası OSI oranı. 32

43 DEHB li hastaların öğretmenlerinin doldurduğu CÖDÖ puanları ve oksidatif stres parametreleri arasındaki ilişkiye baktığımızda ise; mükemmeliyetçilik alt ölçek puanı ile tedavi sonrası PON, TOS ve OSI değerleri arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Oksidatif Stres Parametreleri ve CÖDÖ puanları arasındaki korelasyon analizlerine Tablo 11 de yer verilmiştir. Tablo 11. Oksidatif Stres Parametreleri ve CÖDÖ puanları arasındaki korelasyon analizi sonuçları Oksidatif Stres Parametreleri TAS1 PON1 TOS1 OSI1 TAS2 PON2 TOS2 OSI2 CÖDÖ KG BP-D H K-U M *.29 *.35 * SP DSM-Toplam r: korelasyon katsayısı. *p<0,05, **p<0,001. TAS1: ilaç öncesi serum TAS düzeyi, PON1: ilaç öncesi serum PON1 düzeyi, TOS1: ilaç öncesi serum TOS düzeyi, OSİ1: ilaç öncesi OSI oranı, TAS2: ilaç sonrası serum TAS düzeyi, TOS2: ilaç sonrası serum TOS düzeyi, PON2: ilaç sonrası serum PON1 düzeyi, OSI2: ilaç sonrası OSI oranı. Oksidatif stres parametreleri ve birkaç değişken arasındaki ilişkiye baktığımızda, çocuk ve ergenlerin internette sarf ettiği süre arttıkça tedavi sonrası TAS değerlerinin de arttığı görüldü. Bir yıl içinde geçirilen üst solunum yolu enfeksiyon sıklığı arttıkça TAS değerlerinin de arttığı saptandı. Yaş ise tedavi öncesi ve sonrası TAS, tedavi sonrası TOS ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde pozitif korele idi. Korelasyon analiz sonuçları Tablo 12 de gösterilmiştir. Tablo 12. Oksidatif Stres Parametreleri ve bazı değişkenler arasında korelasyon analizi sonuçları TAS1 PON1 TOS1 OSİ1 TAS2 PON2 TOS2 OSI ASO TV (s/g) İnternet (s/g) ** Bir yılda geçirilen ÜSYE sayısı.36 *

44 Tablo 12 nin devamı TAS1 PON1 TOS1 OSİ1 TAS2 PON2 TOS2 OSI Yaş.21 * * ** *.20 r: korelasyon katsayısı. *p<0,05, **p<0,001. TAS1: ilaç öncesi serum TAS düzeyi, PON1: ilaç öncesi serum PON1 düzeyi, TOS1: ilaç öncesi serum TOS düzeyi, OSİ1: ilaç öncesi OSI oranı, TAS2: ilaç sonrası serum TAS düzeyi, TOS2: ilaç sonrası serum TOS düzeyi, PON2: ilaç sonrası serum PON1 düzeyi, OSI2: ilaç sonrası OSI oranı. ASO: Antistreptolizin O, TV: Televizyon, s/g: saat/gün, ÜSYE: Üst solunum yolu enfeksiyonu. Son olarak, Antistreptolizin O (ASO) düzeyi 200 IU/mL in altında ve üstünde olan olgulardan oluşan gruplar karşılaştırıldığında serum TAS, TOS, PON1 düzeyleri ve OSI indeks açısından anlamlı bir farklılık bulunamadı (Tablo 13). Tablo 13. ASO ve Oksidatif Stres Parametrelerinin karşılaştırması. ASO <200 >201 p Yaş 10,4 2,6 10,6 2,7 0,922 TAS 2,0 0,7 1,9 0,7 0,697 PON1 458,7 356,9 468,0 269,3 0,638 TOS 15,5 11,1 19,3 8,7 0,070 OSİ 8,0 6,2 11,2 6,3 0,108 ASO düzeyi 200 IU/mL in altında ve üstünde olan olgulardan oluşan gruplarda tedaviyle oksidatif stres parametrelerimdeki değişimler karşılaştırıldığında, serum TAS düzeyinin ASO <200 olduğunda, anlamlı şekilde düşüş gösterdiği (p=0,001), diğer parametrelerde ise istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadığı saptandı. ASO nun 200 ün üzerinde olduğunda ise serum TOS ve TAS değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı düşüş gözlendi. ASO düzeyine göre oluşturulan gruplarda ilaç öncesi ve sonrası oksidatif stres parametrelerinin karşılaştırmasına Tablo 14 de yer verilmiştir. Tablo 14. ASO düzeyine göre oluşturulan gruplarda ilaç öncesi ve sonrası oksidatif stres parametrelerinin karşılaştırması. ASO İlaç Öncesi İlaç Sonrası p <200 TAS 2,0 0,7 1,3 0,1 0,001 PON1 458,7 356,9 472,1 319,1 0,637 TOS 15,5 11,1 10,8 4,7 0,088 34

45 Tablo 14 ün devamı ASO İlaç Öncesi İlaç Sonrası p <200 OSİ 8,0 6,2 7,8 2,8 0,330 >201 TAS 1,9 0,7 1,3 0,0 0,007 PON1 468,0 269,3 478,6 278,8 0,721 TOS 19,3 8,7 12,7 5,2 0,038 OSİ 11,2 6,3 9,4 3,7 0,508 Wilcoxon Testi. 35

46 5. TARTIŞMA Çalışmaya 53 ü DEHB grubunu, 55 i kontrol grubunu oluşturmak üzere toplam 108 olgu alınmıştır. Çalışmaya alınan bütün çocuklar 6-18 yaş aralığında olup, iki grup arasında yaş açısından anlamlı fark vardır. Bu yaş grubunun seçilmesinin nedeni zihinsel çaba gerektiren faaliyetler sebebiyle dikkat eksikliği ve hiperaktivite belirtilerinin okul döneminde ön plana çıkması ve kliniğe daha sık bu dönemde başvurulmasıdır. 166,167 Çalışmada hasta grubundaki erkekler kızlara oranla 3 kat fazlaydı. Yayınlarda erkek hastaların sayısının daha fazla olduğu (2:1 ile 10:1 oranlarında) bildirilmektedir. 166,168 Çalışmadaki iki grup arasında cinsiyet dağılımı anlamlı olarak farklı bulunmuştur. Kadın ve erkek cinsiyetleri ile bazı oksidatif stres parametreleri arasında fark olmadığını bildiren çalışmalar bulunmaktadır. 169 Serbest radikaller vücutta normal metabolik işleyiş sırasında ortaya çıkarlar. Vücutta oksidan ve antioksidan sistemler denge halindedir. Düzenli çalışan antioksidan savunma sistemi oksidatif strese karşı koruyucudur. 156,170. DEHB de hastalığın etyopatogenezinde genetik, çevresel ve biyokimyasal faktörler rol almaktadır. Son yıllarda nörogörüntüleme ve genetik alanlarında DEHB ile ilgili yapılan biyolojik çalışmalar artmaktadır. 171,172 Biyokimyasal temellere yönelik çok az çalışmanın olması, bu çalışmayı önemli kılmaktadır. DEHB hastalarında, bazı oksidan ve antioksidan parametreleri değerlendirerek, hastalığın etyopatogenezinde oksidatif stresin etkisini incelemek amacıyla yapılan bu araştırma sonucunda; Total Antioksidan Statü (TAS) hasta grubunda kontrol grubuna oranla daha fazla bulunmuştur. Oksidatif stres parametrelerdeki değişiklikler DEHB ile ilişkili olabilir, ancak bu konuda yapılan çalışmalar yetersiz ve tutarsız sonuçlar gösteriyor. Selek ve ark. DEHB'nin erişkinlerde yüksek oksidatif stres ile ilişkili olduğunu göstermiştir

47 Çalışmalarında DEHB hastalarının TAS, TOS ve OSI değerleri kontrol grubundan anlamlı derecede yüksekti. Çalışmamızda TOS, TAS ve OSİ gibi toplam oksidatif durum göstergeleri ele alınmıştır. Çalışmanın sonunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek olan TAS düzeyinin tedavi sonrası istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığını görülmüştür. Hasta ve kontrol grubunda ise TOS, OSI ve serum PON1 düzeyleri açısından anlamlı farklılık yoktur. Her ne kadar, hasta ve kontrol grubu arasında TOS değerleri arasında farklılık olmasa da, üç aylık metilfenidat tedavisi sonrası DEHB olgularının TOS değerlerinde anlamlı bir şekilde düşüş saptanmıştır. Tedavi sonrası OSİ ve PON1 düzeylerinde ise anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. Literatürü taradığımızda her ne kadar çelişkili bulgular olsa da, oksidatif stresin artışını destekleyen birkaç çalışmaya rastlanmaktadır. Bunlardan biri olan Güney ve arkadaşlarının yaptıkları vaka-kontrol çalışmasında, 56 DEHB ve 52 sağlıklı çocuktan yer almış, TOS, TAS, OSI ve PON1 seviyesi parametreleri bakımından grupların karşılaştırılmasına yer vermişlerdir. Araştırmanın ikinci aşamasında ise DEHB grubunda metilfenidat tedavisinin oksidatif göstergeler üzerindeki etkisini prospektif olarak incelemişlerdir. DEHB alt grupları arasında antioksidan ve oksidatif göstergeler bakımından fark olmadığı ve MPH tedavi sonrasında plazma antioksidan seviyelerinde belirgin artış, oksidatif stres düzeyinde ise anlamlı düşüş olduğunu saptamışlardır. Çalışmada dinamik tiyol/disülfit dengesinin antioksidan savunma mekanizmasının göstergesi olan tiyol parametresi kullanılarak DEHB grubunda antioksidan savunma mekanizmasının kontrollere kıyasla düşük olduğu ve MPH tedavisi sonrası tiyol seviyelerinde artış ile antioksidan mekanizmada düzelme gözlendiğini belirtmişlerdi. 173 Total antioksidan statüye (TAS) baktığımızda ise Sezen ve ark. çocuklarda, Bulut ve ark. ise erişkinlerde yaptığı çalışmada kontrol grubuna göre düşük saptanmasına rağmen, 12,174 bizim çalışmamızda olduğu gibi, çelişkili bir şekilde Çelik ve ark. tarafından TAS değerlerini yüksek gözlemlenmiştir. 175 Dahası önce yapılan iki çalışmada da, DEHB hastalarının normalden daha yüksek antioksidan aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. 176,177 Bir olasılık, DEHB'si olan hastaların normal seviyede antioksidan üretimine sahip olmaları, ancak oksidatif strese yanıtlarının yetersiz olması, beklenen oksidatif hasar seviyelerinin daha fazla olmasına neden olmasıdır. Bu fikir gelecekteki çalışmaların oksidatif stres ve antioksidan aktivite arasındaki dengeyi 37

48 ölçmesi gerektiğini düşündürmektedir. İncelediğimiz çalışmalardan biri, TAS ve TOS oranını inceleyerek bunu yapmaya çalıştı ve DEHB grubunda anlamlı derecelerde yüksek TOS ve TAS bulundu. 177 DEHB hastaları ve kontrollerinde TOS'un TAS'ye oranı anlamlı olarak daha fazla olup, DEHB hastalarında oksidatif strese karşı antioksidan yanıtın yetersiz kaldığı düşüncesini desteklemektedir. DEHB'de oksidan ile antioksidan oranın yüksek olduğunu gösteren bu çalışmalar, 178,174 DEHB bireylerinin artan oksidatif strese yeterli yanıt alamadıklarını göstermektedir. SOR ve antioksidan savunma arasındaki dengesizlik, sonuçta lipitlere, proteinlere ve nükleik asitlere oksidatif hasar verir. Bu oksidatif hasar, protein yapısına, aktivite ve etkileşim ağlarına, DNA kromatin yapısında epigenetik modifikasyonuna, bozulan membran lipit bütünlüğü, mitokondri disfonksiyonuna ve hatta apoptoza yol açabilir Oksidatif stresin serebral yapılar üzerindeki etkisine ilişkin önceki araştırmalar, serbest radikallerin, beyin gelişimi için kritik olan genlerde mutasyonları indükleyerek ve nöronal hücre göçüne müdahale ederek beyin gelişimi üzerinde olumsuz etkileri olduğunu bulmuştur. 183,184 Dahası, önceki çalışmalar bipolar bozuklukta artmış oksidatif stres ve DNA hasarı arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Artan oksidatif stres, nörotransmitterleri düzenleyen çeşitli genleri bozabilir, böylece beyni DEHB'ye yatkın hale getirebilir. 185,186 Oksidanların hedefi olan nöronal hücre zarlarındaki yıkıcı değişiklikler, serotonin, norepinefrin, opiatlar ve dopamin ve nörotransmisyon düzenleyici mekanizma gibi nörotransmitterlerin bağlanma afinitesini zayıflatabilir Ayrıca, oksidan düzeylerindeki ve bozulmuş oksidatif dengede bir artış, DEHB'nin gelişimine katkıda bulunan dopamin gibi nörotransmitterlerin yapısını ve işlevini değiştirebilir. 190,191 Genetik çalışmalardan birinde, dopamin D5 reseptörü olmayan farelerde oksidatif stresin arttırdığı gösterilmiştir. 192 Dahası, DEHB'nin bu reseptör bozuklukları ile ilişkili olabileceği bilinmektedir. 193 Artan oksidatif stresin, bozukluğun nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu bilinmemektedir. DEHB tanılı çocuklarda huzursuzluk ve hareketlilik mevcut olup, artmış fiziksel aktivite sonrası artan oksidatif stres görülmektedir. 194 Beyin, yüksek lipit içeriği ve nöronların yüksek enerji tüketimi nedeniyle oksidatif strese karşı özellikle savunmasızdır. 195,196 Bu da DEHB gibi beyin hastalıkları için oksidatif stres riskini daha da şiddetlendirmektedir. 38

49 Ortama eklenen bazı oksidanlar ve antioksidanlar, oksidatif stres üzerinde hızlı bir etkiye sahip olabilirler. Bununla birlikte, protein ve enzim yapısında olan antioksidanlarda değişimi genetik düzeyde olacağından çok daha fazla zamana ihtiyaç duyar. Çalışmamızda bir antioksidan enzim olan PON1 düzeyinde anlamlı bir farklılık gösterilmemiştir. Literatürde DEHB ve antioksidan özelliklere sahip olan PON1 ilişkisini inceleyen çalışmalara göz attığımızda, düşük PON1 aktivitesi gözlemlenmiştir. 174,190 Bu bulguların aksine, Oztop ve arkadaşları, bizim çaılşmamızda da olduğu gibi, DEHB ve PON1 arasında anlamlı bir ilişki olmadığını bildirmişlerdir. 197 Güney ve arkadaşları daha düşük PON1 seviyeleri gözlemlememelerine karşın kısa süreli bir takip çalışmasının ardından tedavi sonrası enzim aktivitesi PON1 için ve ayrıca tuz ve stimüle paraoksonaz (SPON) için anlamlı olarak daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. 173 DEHB de oksidatif stres araştırmalarına ilişkin yazında, DEHB hastalarında düşük molekül ağırlıklı antioksidanlar, tiyoller ve total antioksidan statüde sağlıklılara kıyasla belirgin artış olduğu, bunun ise oksidatif dengenin oksidatif stres yönünde bozulmasına kompansatuvar bir cevap olarak, artmış ROS üretiminin nötralizasyonu çabası ile ilişkili koruyucu bir etki olabileceği yönünde yorum getirilmiştir ve rebound fenomeni olarak tanımlanmıştır. 140,176,177,197 Benzer şekilde birçok psikiyatrik hastalıkta oksidatif stresin etyopatogenezdeki rolüne ilişkin çalışmada da artmış SOR kompansatuvar yanıt olarak artmış antioksidan savunma mekanizması parametrelerinden bahsedilmektedir. 198 Bizim çalışmamızda ise, TAS düzeyi kontrol grubuna kıyasla anlamlı şekilde düşük gelmişti ve tedavi sonrası da azaldığı saptandı. Ayrıca, daha önce erişkin DEHB hastalarında yapılan bir çalışmada PON-1 ve ARE düzeyleri kontrol grubundan daha düşük bulunmuştur. 12 Biz çalışmamızda, anlamlı farklılık bulamadık. Çocuklarda DEHB ile ilgili birkaç çelişkili çalışma vardır. Bazı çalışmalar, bşzşm çalışmamızla uyumlu olarak DEHB olan çocuklarda azalmış oksidatif stres olduğunu göstermiştir. Başka bir çalışmada, Archana ve arkadaşları DEHB olan çocuklarda protein tiyollerinin kontrollere göre artmış olduğunu, ancak iki grup arasında antioksidan bir enzim olan seruloplazmin düzeylerinde belirgin farklılık olmadığını saptamışlardır. 140,176 Bir başka çalışmada DEHB hastalarında düşük MDA düzeyi saptanmış ve hastalık varlığı ile metilfenidat kullanımı deneysel modellerde oksidatif 39

50 stresi arttırdığı bulunmuştur. 199,200 Örnek olarak, Martins ve arkadaşları, metilfenidatın kronik maruziyetinin genç sıçanların beyinlerinde oksidatif hasara yol açtığını göstermesine karşın, Kawatani ve arkadaşları DEHB olan çocuklarda bir oksidan molekül olan akrolein-lizin idrar düzeylerinin kontrollere göre arttığını bulmuşlardır. 201 Ceylan ve arkadaşlarının çalışmasında, antioksidan enzim olan glutatyon peroksidaz aktivitesi DEHB hastalarında kontrollere göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. 13 Bazı çalışmalarda da DEHB olan hastalarda oksidan düzeylerinin ne azalmış ne de artmış olduğu gösterilmiştir. Örneğin, antioksidan enzimler olan süperoksit dismutaz ve katalaz aktivitesi, DEHB ve kontrol grupları arasında anlamlı farklılık göstermemiştir, ancak bu çalışmalar toplam oksidatif dengeyi açıkça göstermemiştir ve çelişkili sonuçlar vermişlerdir. 192 Literatürü taradığımızda, ülkemizde yapılan üç çalışmada çocuk ve ergen DEHB li hastalarda benzer şekilde OSI ve TOS düzeylerinin anlamlı olarak yüksek saptamışlardır. 173,174,178 OSI, TOS'un TAS'a oranıdır ve oksidatif stresin genel bir göstergesidir. Bipolar bozukluk komorbiditesi olan DE-DEHB hastalarında yapılan çalışmalarda, OSI'nin kontrol grubu ile karşılaştırıldığında hasta grubunda anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur. 202,203 Bizim çalışmamızda DEHB olan çocuk ve ergenlerde OSI kontrollere kıyasla yüksek bulunmasına rağmen bu istatistiksel olarak anlamlı değildi. TOS değerlerinde kontrollere kıyasla anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Ancak, stimulan tedavisi sonrasında TOS ve TAS değerlerinde anlamlı bir düşüş saptanmıştır. Bu bulgu, oksidatif stresin DEHB olan çocuk ve ergenlerde klinik olarak iyileşmeyle beraber azaldığını, daha regüle olduğunu gösterilebilir. Tedavi öncesi düşük TAS düzeyleri ise bozulan bir dengeyi ve yetersiz kalan antioksidan yanıtı gösteriyor. Tedavi sonrası her iki değerde düşüş, durumun dengeye ulaştığını, dolayısıyla DEHB de bu dengenin bozulmuş olabileceği düşüncesini desteklemektedir. DEHB'nin etiyolojisi hakkında bilgi artmasına rağmen, ilaçların etiyolojide rol oynayan biyolojik faktörler üzerindeki etkileri göz ardı edilmektedir. Mevcut DEHB tedavisi biyolojik tedavilerle başlar; özellikle, stimülanlar, çocuk ve ergenlerde DEHB tedavisinde birincil basamak farmakolojik ajanlardır DEHB'nin striatal-frontal devrede düşük dopamin dolaşımı olan bir bozukluk olduğu düşünülmektedir. 1,207 40

51 Dopamin taşıyıcısını bloke eden stimülanlar, sinaptik dopamin düzeylerini arttırarak DEHB semptomlarının tedavisinde etki eder. 1,207 İlginç bir şekilde, işlevsiz mitokondriler tarafından üretilen önemli bir oksidan olan hidrojen peroksit (H2O2), striatal dopamin salınımını bastırmaktadır ve bu DEHB'de dopamin eksikliğinin altında yatan potansiyel bir mekanizma olabilir. 208 Dopamin ve diğer katekolaminlerin antioksidatif ve serbest radikal süpürücü özelliklere sahip olmasına rağmen, 209,210 dopamin kolayca oksitlenir ve dopamin kinon gibi yüksek oranda reaktif metabolitler üreterek oksidatif stresse ve bu da mitokondriyal disfonksiyona neden olur. 211 Bu nedenle, oksidatif strese neden olan, ancak aynı zamanda nöroprotektif etkisi de olan stimülanların, 212 paradoksal etki sini görmek şaşırtıcı değildir. 213 Aksine, DEHB için de etkili bir tedavi olan klonidin, sıçanlarda oksidatif stresi azaltır. 214 Bu ilacın alternatif bir etki mekanizması olup olmadığı bilinmemektedir. İnsanlarda metilfenidatın uzun süreli maruz kalmasının olası kalıcı nöro-adaptif sonuçları henüz bilinmemektedir. Metilfenidatın oksidatif ve antioksidatif faktörler üzerindeki etkilerini araştıran çalışmalar hayvan deneylerinde veya laboratuvarda gerçekleştirilmiştir. Genç fareler üzerindeki çalışmalarda, erken gelişim döneminde metilfenidatın kronik maruziyetinin, beyin bölgesinin yapısına ve metilfenidat ile tedavi süresine bağlı olarak, genç fare beyinlerinde oksidatif hasara neden olduğu, metabolik aktiviteyi ve katalaz, SOD gibi antioksidan enzim aktivitelerini değiştirdiği rapor edilmiştir. 200,215,216 Farelerde, metilfenidatla indüklenen oksidatif hasarın, doz, ilaç maruziyet süresi ve maruz kalınan gelişim dönemiyle ilişkili olduğu bildirilmiştir. 200 Türkbay ve arkadaşları, metilfenidatın kronik uygulanmasının, genç sıçanların striatumunda lipit peroksidasyonuna neden olduğunu bildirmişlerdir Kronik olarak metilfenidata maruz kalmanın genç ve yetişkin sıçanların beyinlerinde farklı aktiviteleri etkilediği gösterilmiştir - genç sıçanların beyinlerindeki mitokondriyal solunum zincirini enzimlerini arttırırken, yetişkin beyinlerinde onları azaltmıştır. 220 metilfenidatın sıçanlarda merkezi (striatum ve hipokampus hücrelerinde) ve periferal (lökositler) DNA hasarına yol açtığını göstermiştir. Bununla birlikte, bu bulgu sonraki bir çalışmada doğrulanmamıştır, 221 kronik metilfenidat uygulamasının sıçan eritrositlerinde süperoksit dismutaz ve katalaz aktivitelerini arttırdığını ve periferik oksidatif adaptasyonu desteklediğini ileri sürmüştür. 41

52 DEHB alt tiplerine baktığımızda, çalışmamızda hem DEHB-DE hem de DEHB- B alt tipinde TAS değerleri anlamlı şekilde kontrollere kıyasla daha yüksektir. Bu fark, DEHB-B alt tipinde daha da anlamlı bulunmuştur. Çalışmamızda tedavi sonrası oksidatif stres parametrelerini, DEHB alt tipleri ile karşılaştırdığımızda, DEHB-B tipinde serum TAS değerlerindeki düşüş daha belirgindir ve DEHB-DE den farklı olarak ayrıca serum TOS düzeyinde de anlamlı düşüş saptanmıştır. Literatüre göz gezdirdiğimizde, Müslüm ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, DEHB-B ve DEHB-H alt tiplerindeki TAS düzeylerinin DEHB-DE den daha düşük olduğu saptanmıştır. 178 Bu bulgu bizim çalışmamız ile uyumluydur, ancak ülkemizde yapılan bir başka çalışma DEHB-DE alt tipinde TAS düzeyini kontrole oranla daha yüksek bulunmuş ve yazarlar bunu TOS yüksekliğine sekonder bir cevap olarak değerlendirmişlerdri. 202 Bulgular arasındaki uyumsuzluk, hastalık süresi ile açıklanabilir. Hastanın yaşı ve hastalık süresi açısından farklılıklar göz önüne alındığında, TOS'ta zaman içinde artış önemli bir faktör olabilir. Bir başka çalışmada, eşlik eden bipolar bozukluğu olan DE-DEHB hastalarında, OSI'nin kontrol grubu ile karşılaştırıldığında hasta grubunda anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur. 202,203 Dahası, yetişkin DEHB hastalarında yapılan önceki çalışmalarda, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, hastalarda yüksek nitrik oksit 12 ve malondialdehit 9 düzeyleri saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ise, TOS, PON1 düzeyleri ve OSİ de anlamlı farklılık bulunmuştur. Oksidatif stres otizm, şizofreni, majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk ve depresyonda da rol oynamaktadır. 222,223 DEHB'nin bu bozukluklarla genetik temelleri paylaştığı düşünüldüğünde, bu paylaşılan diyatezin bazılarının aracılık etmesi mümkündür. Ayrıca bu bozukluklarda görülen obstetrik komplikasyonlar diğer bir oksidatif stres kaynağı oluşturmakta ve gelişen beynin zarar görmesine neden olmaktadır. 228 Birkaç çalışma, otizmli bireylerde artmış oksidan düzeyleri olduğunu göstermiştir DEHB ve otizm spektrum bozuklukları (OSB) yüksek düzeyde kalıtsal nörogelişimsel bozukluklardır. Her iki hastalık da erkek çocukları kızlara oranla yaklaşık dört kat daha fazla etkilemektedir. Kanıtlar DEHB ve otizmin birlikteliğinin sık olduğunu göstermektedir; DEHB olan çocukların yaklaşık % 20-50'si OSB kriterlerini karşılamaktadır ve OSB li çocukların % 30-80'i DEHB kriterlerini 42

53 karşılamaktadır. 232 Son bulgular, bir dopamin nörotransmisyon bozukluğunun, otizmin patofizyolojisinde rol oynadığını göstermektedir. 233,234 Oksidan düzeylerindeki artışın hem DEHB'nin hem de otizmin patofizyolojisinde dopaminin yapısını ve işlevlerini bozarak rol oynayabileceğini düşünüyoruz. Depresyonun yüksek oksidatif stres ilişkili olduğunu daha önce de belirtmiştir. Nitekim, plazma ve serum TOS düzeyleri ve OSİ normal kontrollere kıyasla depresif hastalarda artmış olarak bulunmuştur Preklinik kanıtlar şizofreninin hayvan modellerinde oksidatif dengenin düzensiz olduğunu göstermektedir, ancak şizofreni patogenezinde oksidatif stresin tam rolü henüz belirlenmemiştir. Antipsikotik ilaçların oksidan ve antioksidan savunma biyobelirteçleri üzerindeki etkisi ise yetersizdir. Klinik çalışmalar, sosyal fobi, 238 panik bozukluk 239 ve obsesif kompulsif bozukluğu 239,240 olan hastalarda lipid peroksidasyonunun arttığını gösterirken, travma sonrası stres bozukluğu olan hastalarda kontrol grubuna göre MDA düzeylerinde anlamlı farklılık saptamamıştır. 241 Son zamanlarda yapılan bir çok çalışma, hem etiyolojide hem de psikiyatrik hastalıkların seyrinde oksidatif stresin rolünü gösteren çarpıcı kanıtlar sağlamıştır. Antidepresan, anksiyolitik veya antipsikotik ilaçları kullanan farmakolojik müdahaleler, psikiyatrik bozukluklar sırasında oksidan / antioksidan dengenin biyobelirteçlerini etkin bir şekilde normalize edebilir. Ek olarak, tutarlı veriler, antioksidan aktiviteye sahip maddelerin (kendileri veya kombine terapiler) öneminin altını çizmekte ve bu hastalıklarda olumlu sonuçlar doğurmakta ve beynin birçok rahatsızlığının tedavisi için umut verici bir tedavi olabileceği düşünülmektedir. Psikiyatrik bozukluklar ile oksidan artısı arasındaki neden-sonuç ilişkisi henüz net değildir. Artmış oksidanların mı psikiyatrik bozukluklara yol açtığı veya psikiyatrik bozukların ya da psikiyatrik bozukluklara bağlı stresin mi oksidan artışına neden olduğu kesin olarak bilinmemektedir. Bugüne kadar yapılan çalışmaların sonuçlarına göre tam bir görüş birliği sağlanamadığından, psikiyatrik bozukluklarla ilişkili bu konuda daha fazla hayvan ve klinik çalışmalarına ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. 43

54 6. SONUÇ ve ÖNERİLER Çocukluk çağı psikiyatrik hastalıkları içinde en yaygın görülen bozukluk olan ve çocukluk çağında, ergenlik ve erişkinlikte önemli akademik ve sosyal işlevlerde sorunlara yol açan DEHB nin, nörobiyolojik, genetik ve psikolojik nedenlerle ortaya çıktığı düşünülmektedir. Etiyolojiyi aydınlatmaya katkı sağlayacağını umduğumuz çalışmamızda: 1. Total Antioksidan Statü hasta grubundan kontrol grubuna oranla daha düşük bulunmuştur. 2. Hasta ve kontrol grubu arasında PON1, TOS ve OSİ açısından anlamlı fark bulunamamıştır. 3. DEHB altiplerinin her ikisinde de kontrol grubuna kıyasla, anlamlı TAS düşüklüğü saptansa da, bu ilişki DEHB-B tipinde daha da anlamlıydır. Anlamlı TOS düşüşü ise sadece DEHB-B grubunda saptanmıştır. 4. Oksidatif stres parametreleri ve ailelerin doldurduğu CADÖ ile ilişkisine baktığımızda SP alt ölçek puanı ile tedavi öncesi PON1 arasında anlamlı pozitif, tedavi sonrası TAS arasında ise anlamlı negatif korelasyon saptandı. 5. DEHB li hastaların öğretmenlerinin doldurduğu CÖDÖ puanları ve oksidatif stres parametleri arasındaki ilişkiye baktığımızda ise; mükemmeliyetçilik alt ölçek puanı ile tedavi sonrası PON, TOS ve OSI değerleri arasında anlamlı pozitif korelasyon saptanmıştır. 6. Sonuç olarak bu çalışmada DEHB li hastalarda sağlıklı kontrollere kıyasla serum antioksidan düzeylerinin anlamlı olarak düşük olduğu ve oksidan aktivitelerinde ise değişiklik olmadığı saptanmıştır. Oksidatif stresin DEHB etiyopatogenezindeki yerinin daha iyi anlaşılması için daha geniş örneklemi olan kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. 44

55 7. ÇALIŞMANIN KISITLILIKLARI 1. Her olguya KSADS-ŞY yapılmasına karşın, çalışmamızın ebeveyn, öğretmen ve ergenlerin doldurduğu ölçeklere dayalı olması, belirtilerin, şiddetinin ve tedavi yanıtının irdelenmesinde subjektif gözlemlere dayanarak değerlendirme yapılmasına yol açmış olabilir. 2. Hasta ve kontrol gruplarının yaş ve cinsiyet bakımından farkın anlamlı olması, 3. Örneklem sayısının kısıtlı olması, 4. Tedavi sonrası izlem yapılabilen hasta sayısının düşük olması bu çalışmanın kısıtlılıklarındandı. 45

56 8. KAYNAKLAR 1. Faraone SV, Biederman J. Neurobiology of attention-deficit hyperactivity disorder. Biological psychiatry 1998;44: Adrian L. Lopresti. Oxidative and nitrosative stress in ADHD: possible causes and the potential of antioxidant-targeted therapies. ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders 2015;7:4. 3. Davies. The oxidative environment and protein damage. Biochim Biophys Acta. 2005;17: Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. Chem Biol Interact. 2006;10; Popa-Wagner A, Mitran S, Sivanesan S, Chang E, Buga AM. ROS and brain diseases: the good, the bad, and the ugly. Oxid Med Cell Longev. 2013; Bulut M et al. Lipid peroxidation markers in adult attention deficit hyperactivity disorder: new findings for oxidative stress. Psychiatry Res. 2013;209: Andreazza AC et al. Oxidative stress markers in bipolar disorder: a meta-analysis. J Affect Disord. 2008;111: Herken H et al. Adenosine deaminase, nitric oxide, superoxide dismutase, and xanthine oxidase in patients with major depression: impact of antidepressant treatment. Arch Med Res. 2007;38: Selek S et al. The course of nitric oxide and superoxide dismutase during treatment of bipolar depressive episode. J Affect Disord. 2008;107: Ulas T, Buyukhatipoglu H, Kirhan I, Dal MS, Eren MA, Hazar A, Demir ME, Aydogan T, Karababa F, Uyanikoglu A, Kurkcuoglu IC. The effect of day and night shifts on oxidative stress and anxiety symptoms of the nurses. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16: Ulas T et al. Evaluation of oxidative stress parameters and metabolic activities of nurses working day and night shifts. Rev Esc Enferm USP. 2013;47: Bulut M et al. Malondialdehyde levels in adult attention-deficit hyperactivity disorder. J Psychiatry Neurosci. 2007;32: Ceylan M, Sener S, Bayraktar AC, Kavutcu M. Oxidative imbalance in child and adolescent patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol 46

57 Psychiatry.2010;34: Selek S, Savas HA, Gergerlioglu HS, Bulut M, Yilmaz HR. Oxidative imbalance in adult attention deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychol. 2008;79: Amerikan Psikiyatri Birliği. Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Kitabı, Beşinci Baskı (DSM-5), Tanı Ölçütleri Başvuru Kitabı. (çev.ed Köroğlu E.) Ankara: Hekimler Yayın Birliği, Faraone SV, Biederman J, Mick E. The age-dependent decline of attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of follow-up studies. Psychol Med 2006;36: Schachar RJ. Hyperkinetic Syndrome: Historical development of the concept. The Overactive Child. Taylor EA (ed). Spastics International Medical Publications, 1986: Thorley G. Et al. Hyperkinetic syndrome of child, clinical characteristics. Br J Psychiatry 1984;144: Bedriye ÖN. Et al. Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğunun Tarihçesi. Turkiye Klinikleri Journal of Psychiatry Special Topics 2012;5: Hoffman H. et al. Lustige Geschichten und drollige Bilder. Frankfurt am Main Palmer ED, Finger S. An early description of ADHD (inattentive subtype): Dr Alexander Crichton and Mental Restlessness (1798). Child Psychology and Psychiatry Review 2001;6: Aysev SA, Öner Ö. Dikkat eksikli i hiperaktivite bozukluğu. Çocuk ve ergen ruh sağlığı ve hastalıkları. 2007: Weiss M, Weiss G. Attention deficit hyperactivity disorder. Child and Adolescent Pschiatry de. Ed. Lewis M. 3. bask. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002; Moriyama TS et al. Attention deficit hyperactivity disorder In Rey JM (ed), IACAPAP e-textbook of Child and Adolescent Mental Health. Geneva: International Association for Child and Adolescent Psychiatry and Allied Professions Reid AH et al. Experimenting on the past: the enigma of von Economo s encephalitis lethargica. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60: Hohman LB. Post-encephalitic behavior disorder in children. Johns Hopkins Hospital Bulletin 1922;33: Kahn E, Cohen L. Organic drivenness: A brain stem syndrome and experience. N Engl J Med 1934;210:

58 28. Clements SD, Peters JE. Minimal brain dysfunctions in the school-age child. Diagnosis and treatment. Arch Gen Psychiatry. 1962;6: Sharkey ve Fritzgerald, The History of Attention Deficit and Hyperactivity Disorder,Handbook of Attention Deficit and Hyperactivity Disorder. John Wiley and Sons Ltd, Strohl MP. Bradley's Benzedrine studies on children with behavioral disorders. Yale J Biol Med. 2011; Laufer MW, Denhoff E, Solomans G,Hyperkinetic impulse disorder in children s behaviour problems, Psychosomatic Medicine 1957;19: Mackeith RC, Bax M. Minimal Cerebral Dysfunction. National Spastics Society Medical Education and Information Unit in association with William Heinemann. London, American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM- II).2. Ed., Washington: American Psychiatric Association, American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders (3rd ed). Author: Washington, DC, American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised 3 rd Edition. USA: American Psychiatric Association, Washington DC, American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 th Edition. USA: American Psychiatric Association, Washington DC, Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, Biederman J, Rohde LA. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. Am J Psychiatry 2007;164: Willcutt EG. The prevalence of DSM-IV attention-deficit/hyperactivity disorder: a meta-analytic review. Neurotherapeutics 2012;9: Motavalli N. Kentsel kesimde Türk İlkokul çocuklarında Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğunun Nozolojik bağlamda prevalansının araştırılması. Uzmanlık Tezi, İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul, Erşan EE, Doğan O, Doğan S, Sümer H. The distribution of symptoms of attention deficit hyperactivity disorder and oppositional defiant disorder in school age children in Turkey. Eur Child Adolesc Psychiatry 2004;13: Gül N, Tiryaki A, Kultur SEC, Topbas M, Ak I. Prevalence of attention deficit hyperactivity disorder and comorbid disruptive behavior disorders among school age children in Trabzon. BCP 2010;20:

59 42. Ercan ES. Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğunda Epidemiyolojik Veriler. Türkiye Klinikleri J Ped Sci 2010;6: Özaslan TU, Bilaç Ö. Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Epidemiyolojisi. Turkiye Klinikleri J Child Psychiatry-Special Topics 2015;1: Rucklidge JJ. Gender differences in attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychiatric Clinics of North America 2010;33: Thapar A, Cooper M, Eyre O, Langley K. What have we learnt about the causes of ADHD? J Child Psychol Psychiatry 2013; Faraone SV et al. Attention-Deficit Hyperactivity Disorder with Bipolar Disorder: A Familial Subtype? Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry.1997; Faraone SV et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005;57: Sprich S, Biederman J, Crawford MH, Mundy E, Faraone SV. Adoptive and biological families of children and adolescents with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39: Hechtman L. Comprehensive Textbook of Psychiatry In: Saddock BJ, Saddock VA (eds.). USA: Lippincott Williams and Wilkins. 2005; Asherson P. Attention-Deficit Hyperactivity Disorder in the post-genomic era. Eur Child Adolec Psychiatry 2004;13: Faraone SV, Doyle AE. The nature and heritability of attention-deficit/hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin North Am 2001;10: Edden RA, Crocetti D, Zhu H, Gilbert DL, Mostofsky SH. Reduced GABA concentration in attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2012;69: Castellanos FX, Rapoport JL. Etiology of attention deficit hyperactivity disorder. Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America 1992;1: Kiriş N, Binokay S. Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğunun Fizyolojik Temelleri. Arşiv Kaynak Tarama Dergisi 2010;9: Rohde LA, Halpern R. Recent advences on Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Journal de Pediatria 2004;80:

60 56. Dewey D, et al. Developmental coordination disorder: associated problems in attention, learning, and psychosocial adjustment. Human movement science 2002;21: Stahl SM. Neurotransmission of cognition, part 3. Mechanism of action of selective NRIs: both dopamine and norepinephrine increase in prefrontal cortex. Journal of Clinical Psychiatry 2003;64: Türkbay T, Akın R, Söhmen T. A comparative study inattentiveness, hyperactivity, impulsivity, self-esteem, depressive symptomatology, and behavioral problems in epileptic children. Bull Clin Psychopharmacol 2000; 10: Şenol S, İşeri E, Koçkar A. Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu. Hekimler Yayın Birliği, Ankara 2005: Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM, Zijdenbos A, Evans AC, Giedd JN, Rapoport JL. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and adolescents with attentioneficit/hyperactivity disorder. JAMA 2002; 288: Volkow ND, Swanson JM. Clinical practice: Adult attentiondeficit-hyperactivitydisorder. N. Engl. J. Med. 2013;369: Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D. Attentiondeficit/hyperactivity disorder is characterized by a delay in cortical maturation. Proc Natl Acad Sci, 2007; U S A.104: Van Ewijk H, Heslenfeld DJ, Zwiers MP. Diffusion tensor imaging in attention deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: Greven CU, Bralten J, Mennes M. Developmentally stable whole-brain volume reductions and developmentally sensitive caudate and putamen volume alterations in those with attention-defi cit/hyperactivity disorder and their unaff ected siblings. JAMA Psychiatry 2015; 72: Zappitelli M, Pinto T, Grizenko N. Pre-, peri-, and postnatal trauma in subjects with attentiondeficit hyperactivity disorder. Can J Psychiatry 2001; 46(6): Talge NM, Neal C, Glover V. Early stres, translational Research and prevention Science Network: Fetal Neonatal experience on child and adolescent menta health. J Child Psychol Psychiatry 2007; 48: Fito NR, Torrent M, Carrizo D, Julvez J, Joan O, Sunyer J. Exposure to Hexachlorobenzene during Pregnancy and Children s Social Behavior at 4 Years of Age Environmental Health Perspectives 2007; 115(3): Pineda JA, Lewis SB, Valadka AB, et al. Clinical significance of α II-spectrin breakdown products in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury. Journal of neurotrauma 2007; 24:

61 69. Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, et al. Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm: a meta-analysis, Jama 2002; 288(6): Lou HC. Etiology and pathogenesis of Attention deficit Hyperactivity Disorder (ADHD): significance of prematurity and perinatal hypoxic haemodynamic encephalopathy. Acta Paediatrica 1996; 85: Milberger S, Biederman J, Faraone SV, Jones J. Further evidence of an association between maternal smoking during pregnancy and attention deficit hyperactivity disorder: Findings from a high-risk sample of siblings. J Clin Child Psychol 1998;27: Kotimaa AJ, Moilanen I, Taanila A, Ebeling H, Smalley SL, McGough JJ, et al. Maternal smoking and hyperactivity in 8-year-old children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003; 42: Famularo R, Kinscherff R, Fenton T. Psychiatric diagnoses of maltreated children: Preliminary findings. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992;31: McLeer SV, Callaghan M, Henry D, Wallen J. Psychiatric disorders in sexually abused children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994; 33: Biederman J, Milberger S, Faraone SV, Kiely K, Guite J, Mick E, et al. Family-environment risk factors for attention-deficit hyperactivity disorder. A test of Rutter s indicators of adversity. Arch Gen Psychiatry 1995;52: Weiss G. Attention Deficit Hyperactivity Disorder. In: Lewis M, editor. Child and Adolescent Psychiatry. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins. 1996: Chronis AM, Lahey BB, Pelham WE Jr, Williams SH, Baumann BL, Kipp H, et al. Maternal depression and early positive parenting predict future conduct problems in young children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Dev Psychol 2007;43: Adeyemo BO. Mild traumatic brain injury and ADHD: a systematic review of the literature and meta-analysis. J Atten Disord. 2014;18: Akyol O, Zoroglu SS, Armutcu F, Sahin S, Gurel A. Nitric oxide as a physiopathological factor in neuropsychiatric disorders. In Vivo 2004; Uttara B, Singh AV, Zamboni P, MahajanRT. Oxidative stress and neurodegenerative diseases: a review of upstream and downstream antioxidant therapeutic options. Curr Neuropharmacol, 2009; 7:

62 81. Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? J Neurochem, 2006; 9: Chen CT, Green JT, Orr SK, Bazinet RP. Regulation of brain polyunsaturated fatty acid uptake and turnover. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acid. 2008;79: Hermida-Ameijeiras A, Méndez-Alvarez E, Sánchez-Iglesias S, Sanmartín-Suárez C, Soto- Otero R. Autoxidation and MAO-mediated metabolism of dopamine as a potential cause of oxidative stress: role of ferrous and ferric ions. Neurochem Int, 2004;45: Valko M ve ark. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol, 2007;39: Perry SW et al., Antioxidants are required during the early critical period, but not later, for neuronal survival. J Neurosci Res, 2004;78: Ercan ES, Aydın C. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu. In: Ekşi A, ed. Ben Hasta Değilim Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarının Psikososyal Yönü. İstanbul: Nobel Tıp Kitap Evleri, 1999; Biederman J et al. Comorbidity of attention deficit hyperactivity disorder with conduct, depressive, anxiety, and other disorders. The American journal of psychiatry, 1991;148: Ghanizadeh A, Mohammadi MR, Moini R. Comorbidity of psychiatric disorders and parental psychiatric disorders in a sample of Iranian children with ADHD. J Atten Disord Biederman J. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Selective Overview. Biological Psychiatry, 2005; 57 :11, Herguner S, Herguner A. Psychiatric comorbidity in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Archives of Neuropsychiatry, 2012; 49: Souza I, Pinheiro MA, Denardin D, Mattos P, Rohde LA. Attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbidity in Brazil. European Child & Adolescent Psychiatry 2004;13: Ercan ES, Mukaddes NM, Yazgan Y, Akay AP, Gündoğdu ÖY. Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Psikiyatrisi Temel Kitabı. 2.baskı, Ankara, Hyb, Souza I, Pinheiro MA, Denardin D, Mattos P, Rohde LA. Attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbidity in Brazil. European Child & Adolescent Psychiatry 2004;13: Singh MK, DelBello MP, Kowatch RA, Strakowski SM. Co-occurrence of bipolar and attentiondeficit hyperactivity disorders in children. Bipolar Disord. 2006;8:

63 95. DuPaul GJ, Gormley MJ, Laracy SD. Comorbidity of LD and ADHD: implications of DSM-5 for assessment and treatment. J Learn Disabil. 2013; 46: Barkley RA. Behavioral inhibition, sustained attention, and executive functions: constructing a unifying theory of ADHD. Psychological Bulletin. 1997; 121: Van Emmerik-van Oortmerssen K ver ark. Prevalence of attention-deficit hyperactivity disorder in substance use disorder patients: a meta-analysis and meta-regression analysis. Drug Alcohol Depend. 2012;122, Tahiroğlu AY, Avcı A, Fırat S, Seydaoğlu G. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu: Alt tipleri. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2005; 6: Canat Ş. Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu. In: GÜLEÇ. C, (ed.) Psikiyatri Temel Kitabı 1ed. Ankara: Hekimler Yayın Birliği, Cyr M, Brown CS. Current drug therapy recommendations for the treatment attention deficit hyperactivity disorder. In: PALMER, K. J. (ed.) Topics in Pediatric Psychiatry. 1 ed. Hong Kong: Adis Boks, Pliszka SR. Non-stimulant treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. CNS Spectr. 2003;8 : Kelly D. P, & Aylward G. P. Attention deficits in school-aged children and adolescents. Current issues and practice. Pediatr Clin North Am, 1992;39, Smith BH et al. The efficacy, safety and practically of treatments for adolescents attentiondeficit/hyperactivity disorder (ADHD). Clin. Child. Fam. Psychol. Rev. 2000; 3: Faraone SV et al. Meta-analysis of the efficacy of methylphenidate for treating adult attentiondeficit/hyperactivity disorder. J. Cl. Psychopharmacol. 2004;24: Turgay A. Agression and disruptive behaviour disorder in child and adolescents. Expert Rev. Neurotherapeutics. 2004; 4: Turgay A. Psikostimulanlar. (In) Çuhadaroğlu Çetin F ve ark (Ed). Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Temel Kitabı. Ankara : Hekimler Yayın Birliği, Işık E, Işık Taner Y. Çocuk, Ergen ve Erişkinlerde Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu , Ünal F, Kültür ÇE. Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğunda İlaç Tedavisi. In Karakaş S. (Ed). Kognitif Nörobilimler. Ankara : MN Medikal & Nobel, ,

64 109. AACAP. Practice Parameter for the Assesment and Treatment of Children and Adolescents with ADHD, Remschmidt H et al. Symptom conreol in children and adolescents with ADHD on switching from immediate release MPH to OROS MPH. Resultsof a 3-week open label study. Eur. Child Adoles. Psychiatry, 2005;14: Steele M et al. A randomized, controlled, effectiveness trial of OROS-Methylphenidate compared to usual care with immediate-release methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder. Can J Clin Pharmacol, 2006; 13: Coghill D, Seth S. Osmotic, controlled-release methylphenidate for the treatment of ADHD. Expert Opin Pharmacother, 2006; 7(15): McGough et al. Oncedaily OROS- Methylphenidate is safe and tolerated in adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006; 16: Pelham W et al.. Once-a-day Concerta methylphenidate versus three-times-daily methylphenidate in laboratory and natural setting. Pediatrics, 2001;107: Rapaport MD, Moffit C. Attention-deficit/hyperactivity disorder and methylphenidate: A review of height/weight, kardiovascular and somatic complaint side effects. Cl. Psychol, 2002;Rev. 22: Gadow KD, Sverd J, Sprafkin J ve ark. Efficacy of methylphenidate for attentiondeficit/hyperactivity disorder in Children with tic disorder. Arch. Gen. Psychiatry, 1995; 52: Pelham WE et al. A comparison of morning only and morning/late afternoon Adderall to morning only, twice daily, and three times daily methylphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder. Pediatrics, 1999; 104: , Swanson JM et al. Efficacy of a new pattern of delivery of methylphenidate fort he treatment of ADHD: Effects on activity level in classroom and on the playground. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: Pliszka SR et al.. The Texas Children s Medication Algorithm Project: revision of the algorithm for pharmacotherapy of attention deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2006; 45: Davies KJ. Oxidative stress: the paradox of aerobic life. Biochemical Society Symposium 61, 1995;

65 121. Filomeni G, Ciriolo MR. Redox control of apoptosis: an update. Antioxidants and Redox Signaling 2006; 8, Davies KJ. Oxidative stress, antioxidant defenses, and damage removal, repair, and replacement systems. IUBMB Life 2000; 50, Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. Experimental Physiology, 1997;82, Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature, 2000;408, Horvath I, Donnelly LE, Kiss A, Kharitonov SA, Lim S, Chung KF ve ark. Combined use of exhaled hydrogen peroxide and nitric oxide in monitoring asthma. Am J Respir CritCare Med. 1998;158: Vural H, Uzun K, Erel Ü. Antioxidant status and lipid peroxidation in asthma. Solunum Hastalıkları,1999;10: Granot E ve Kohen R. Oxidative stress in childhood--in health and disease states. Clin Nutr, 2004; 23: Headlam HA ve Davies MJ. Beta-scission of side-chain alkoxyl radicals on peptides and proteins results in the loss of side-chains as aldehydes and ketones. Free Radic Biol Med, 2002; 32: Heo JH, Han SW, Lee SK. Free radicals as triggers of brain edema formation after stroke. Free Radic Biol Med, 2005;39: Halliwell B, Gutteridge JM. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview. Methods Enzymol, 1990; 186: Jesberger JA. Oxygen free radicals and brain function. Int J Neurosci 1991; 57: Lohr BJ. Oxygen Radicals and Neuropsychiatric Illnesses, some speculations. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Weber GF. The pathophysiology of reactive oxygen intermediates in the central nervous system. Med Hypothesis 1994;43: Gümüstas MK, Atukeren P. Oksidatif ve nitrozatif stresin psikiyatrik bozukluklarla iliskisi. Sempozyum Dizisi 2008;62: Young J, McKinney SB, Rossb BM, Wahlee KWJ, Boyle SP. Biomarkers of oxidative stress in schizophrenic and control subjects. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2007;76:

66 136. Nasser HZ, Debomoy KL, Fernando CP. Epigenetics, oxidative stress, and Alzheimer disease. Free Radic Biol Med 2009;46: Jenner P. Oxidative damage in neurodegenerative disease. Lancet 1994;344: Chauhan A, Chauhan V. Oxidative stress in autism. Pathophysiology 2006;13: Al-Gadani Y, El-Ansary A, Attas O, Al-Ayadhi L. Metabolic biomarkers related to oxidative stress and antioxidant status in Saudi autistic children. Clin Biochem 2009;42: Spahis S, Vanasse M, Be langer SA, Ghadirian P, Grenier E, Levy E. Lipid profile, fatty acid composition and pro- and anti-oxidant status in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2008;79: Zana M, Janka Z, Kalman J. Oxidative stress: A bridge between Down s syndrome and Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 2007;28: Dvoráková M, Sivonová M, Trebatická J, et al. The effect of polyphenolic extract from pine bark, pycnogenol on the level of glutathione in children suffering from attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Redox Rep 2006;11: Varol Tas F, Güvenir T, Tas G, Cakaloz B, Ormen M. Nitric oxide levels in disruptive behavioral disorder. Neuropsychobiology 2006;53: Kalpana J, Sagar L, Mrudula K, et al. Supplementation with flax oil and vitamin C improves the outcome of attention deficit hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006;74: Bloch MH, Qawasmi A. Omega-3 fatty acid supplementation for the treatment of children with attention-deficit/hyperactivity disorder symptomatology: Systematic review and meta-analysis. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2011;50: Mori TA et al. Effect of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on oxidative stress and inflammatory markers in treated-hypertensive type 2 diabetic subjects. Free Radical Biology & Medicine. 2003;35: Garcia RJ et al. Attention deficit and hyperactivity disorder scores are elevated and respond to NAC treatment in patients with SLE. Arthritis & Rheumatism. 2013;65: Grammatikopoulos G et al. Selective inhibition of neuronal nitric oxide synthesis reduces hyperactivity and increases non-selective attention in the Naples high-excitability rat. Behavioural Brain Research. 2002;130:

67 149. Scassellati, Catia & Bonvicini, Cristian & V Faraone, Stephen & Gennarelli, Massimo. Biomarkers and attention-deficit/hyperactivity disorder: A systematic review and meta-analyses. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2012;51: Jomova K, Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology. 2011;283: Cortese S et al. Brain iron levels in attention-deficit/hyperactivity disorder: A pilot MRI study. The World Journal of Biological Psychiatry. 2012;13: Cortese S, Angriman M, Lecendreux M, Konofal E. Iron and attention deficit/hyperactivity disorder: What is the empirical evidence so far? A systematic review of the literature. Expert Review of Neurotherapeutics. 2012;12: Orino K et al. Ferritin and the response to oxidative stres, Biochemical Journal. 2001;357: Albayrak O et al. Common obesity risk alleles in childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2013;162: Cortese S, Angriman M, Maffeis C, Isnard P, Konofal E, Lecendreux M, Purper-Ouakil D, Vincenzi B, Bernardina BD, Mouren MC. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and obesity: a systematic review of the literature. Crit Rev Food Sci Nutr. 2008;48: Babizhayev MA et al. Telomere length is a biomarker of cumulative oxidative stress, biologic age, and an independent predictor of survival and therapeutic treatment requirement associated with smoking behavior. American Journal of Therapeutics. 2011;18: Kaufman J1, Birmaher B, Brent D, Rao U, Flynn C, Moreci P, Williamson D, Ryan N. Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL): initial reliability and validity data. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36: Gökler B ve ark. Reliability and Validity of Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Age Children-Present and Lifetime Version-Turkish Version (K-SADS-PL-T). Turk J Child Adolesc Ment Health 2004; 11: Stroop JR. Studies of interference in serial verbal reactions. J Experimental Psychol 1935;18: Karakaş S, Erdoğan E, Soysal Ş, Ulusoy T, Ulusoy İY, Alkan S. Stroop testi TBAG formu: Türk kültürüne standardizasyon çalışması, güvenilirlik ve geçerlilik. Klinik Psikiyatri 1999; 2: Kılıç BG ve ark. The standardization study of the stroop test TBAG form in children between 6-11 years of age. Çocuk Genç Ruh Sağlığı Derg 2002; 9:

68 162. Conners CK. Conners Rating Scales-Revised. Instruments For Use With Children and Adolescents. MHS, Toronto, Kaner S ve ark. Connners Ebeveyn Değerlendirme Ölçeği Yenilenmis Uzun Formunun Türkçe geçerlilik ve güvenirlik çalısması. XVI. Ulusal Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Kongresi Nisan,Antalya. Kongre Özet Kitabı, Sener S. Dereboy Ç. Dereboy IF: Conners Öğretmen Değerlendirme Ölçeği Türkçe Uyarlaması. Çocuk ve Gençlik Ruh Sağlığı Dergisi 1995;3: Dereboy Ç, Senol S, Sener S. ve ark. Conners Kısa Form Öğretmen ve Ana- Baba Derecelendirme Ölçeklerinin Geçerliği, Türk Psikiyatri Dergisi 2007;18: Hecthman L. Attention deficit hyperactivity disorder. In: Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8 th edition (Eds BJ Saddock, VA Saddock). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,2005; Weis M, Weis G. Attention deficit hyperactivity disorder. Lewis M (eds).child and Adolescent Pschiatry, 3 rd edition. Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2002; Cheng K, Myers MK. Attention deficit hyperactivity disorder. In: Stubbe E. D (eds). Child and Adolescent Pschiatry. Lippincott Williams&Wilkins. Philadelphia, 2005; Özbay B, Dülger H. Lipit peroxidation and antioxidant enzymes in turkish population; relation to age, gender, exercise and smoking. Tohoku J Exp Med 2002;197: Valdez LB, Arnaiz SL, Bustamante J, Alvarez S, Costa LE, Boveris A. Free radical chemistry in biological systems. Biol Res 2000, 33: Sally S, Andrew M, Hung G. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Neuropharmacology 2009;57: Tripp G, Wickens J R. Neurobiology of ADHD. Neuropharmacology 2009;57: Guney E et al. Attention deficit hyperactivity disorder and oxidative stress: a short term follow up study. Psychiatry Res 2015;229: Sezen H et al. Increased oxidative stress in children with attention deficit hyperactivity disorder. Redox Rep 2016;21: Celik VK et al. Plasma catalase, glutathione-s-transferase and total antioxidant activity levels of children with attention deficit and hyperactivity disorder. Adv Bioscience Biotechnol 2013;4: Archana E et al. Altered biochemical parameters in saliva of pediatric attention deficit 58

69 hyperactivity disorder. Neurochemical Research. 2012;37: Selek et al. Evaluation of total oxidative status in adult attention deficit hyperactivity disorder and its diagnostic implications. J Psychiatr Res 2012;46: Kul M, Unal F, Kandemir H, Sarkarati B, Kılınç K, Kandemir BS. Evaluation of oxidative metabolism in child and adolescent patients with attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Investig 2015;12: Avery SV et al. Molecular targets of oxidative stres. Biochemical Journal 2011;434: Garcia-Gimenez JL et al. Histone carbonylation occurs in proliferating cells, Free Radical Biology & Medicine. 2012; 52: Wang Y, Yang J, Yi J. Redox sensing by proteins: Oxidative modifications on cysteines and the consequent events. Antioxidants & Redox Signaling. 2012; 16: Martinez A et al. Protein targets of oxidative damage in human neurodegenerative diseases with abnormal protein aggregates, Brain Pathology. 2010; 20: Mahadik SP, Mukherjee S. Free radical pathology and antioxidant defense in schizophrenia:a review. Schizophrenia Res 1996;19: Mukherjee S et al. Impaired antioxidant defense at the onset of psychosis. Schizophrenia Res 1996;19: Andreazza AC et al. DNA damage in bipolar disorder. Psychiatry Res 2007;153: Frey BN et al. Increased oxidative stress and DNA damage in bipolar disorder: a twin-case report. Prog 187. Reddy RD, Yao JK. Free radical pathology in schizophrenia: a review. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996;55: Yorbık O et al. Investigation of antioxidant enzymes in children with autistic disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002;67: Kandemir H et al. Oxidative im balance in child and adolescent patients with obsessive compulsive disorder. J Psychiatr Res 2013;47: Ceylan MF et al. Changes in oxidative stress and cellular immunity serum markers in attentiondeficit/hyperactivity disorder. Psychiatry Clin Neurosci 2012;66:

70 191. Swanson JM et al. Etiologic subtypes of attention-deficit/hyperactivity disorder: Brain imaging, molecular genetic and environmental factors and the dopamine hypothesis. Neuropsychol Rev 2007;17: Stoelting M et al. Alpha/beta hydrolase 1 is upregulated in D5 dopamine receptor knockout mice and reduces O2-production of NADPH oxidase. Biochem Biophys Res Commun 2009;379: Wu J et al. Role of dopamine receptors in ADHD: a systematic meta-analysis. Mol Neurobiol 2012;45: Wiecek M et al. Changes in oxidative stress and acid base balance in men and women following maximal-intensity physical exercise. Physiol Res 2015;64: DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial disorders in the nervous system. Annual Review of Neuroscience. 2008;31: Mattson MP, Liu D. Energetics and oxidative stress in synaptic plasticity and neurodegenerative disorders. NeuroMolecular Medicine. 2002;2: Oztop D et al. Oxidative stress in children with attention deficit hyperactivity disorder. Clin Biochem 2012;45: Savas, H.A., et al., Elevated serum nitric oxide and superoxide dismutase in euthymic bipolar patients: impact of past episodes. World J Biol Psychiatry, 2006;7: Comim CM, Gomes KM, Réus GZ, Petronilho F, Ferreira GK, Streck EL, et al. Methylphenidate treatment causes oxidative stress and alters energetic metabolism in an animal model of attention-deficit hyperactivity disorder. Acta Neuropsychiatr 2014;26: Martins MR, Reinke A, Petronilho FC, Gomes KM, Dal-Pizzol F, Quevedo J. Methylphenidate treatment induces oxidative stress in young rat brain. Brain Res 2006;1078: Kawatani M et al. Evaluation of oxidative stress status in children with pervasive developmental disorder and attention deficit hyperactivity disorder using urinary-specific biomarkers. Redox Rep 2011;16: Selek S. et al. Evaluation of total oxidative status in adult attention deficit hyperactivity disorder and its diagnostic implications. J Psychiatr Res. 2012;46: Yumru M et al. Oxidative imbalance in bipolar disorder subtypes: a comparative study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33: Biederman, J et al. Age-dependent decline of symptoms of attention deficit hyperactivity disorder: impact of remission definition and symptom type. American Journal of Psychiatry 2000; 157:

71 205. Challman T.D, Lipsky J.J. Methylphenidate: its pharmacology and uses, Mayo Clinic Proceedings. Elsevier 2000; Wigal T. Et al. Stimulant medications for the treatment of ADHD: Efficacy and limitations. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews 1999; Faraone SV et al. The age-dependent decline of attention deficit hyperactivity disorder: a metaanalysis of follow-up studies. Psychol Med 2006;36: Avshalumov MV, Rice ME. Activation of ATP-sensitive K+ (K(ATP)) channels by H2O2 underlies glutamate-dependent inhibition of striatal dopamine release, Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100: Cao G, Sofic E, Prior RL. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: Structure-activity relationships. Free Radical Biology & Medicine. 1997;22: Yen GC, Hsieh CL. Antioxidant effects of dopamine and related compounds, Biotechnology, and Biochemistry. 1997;61: Miyazaki I, Asanuma M. Dopaminergic neuron-specific oxidative stress caused by dopamine itself. Acta Medica Okayama. 2008;62: Volz TJ. Neuropharmacological mechanisms underlying the neuroprotective effects of methylphenidate. Current Neuropharmacology. 2008;6: El-Tawil OS et al. d-amphetamine-induced cytotoxicity and oxidative stress in isolated rat hepatocytes. Pathophysiology. 2011;18: Nik Yusoff NS et al. Effect of Clonidine (an antihypertensive drug) treatment on oxidative stress markers in the heart of spontaneously hypertensive rats. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Fagundes A.O. et al. Chronic administration of methylphenidate activates mitochondrial respiratory chain in brain of young rats. International Journal of Developmental Neuroscience 2009;25: Gomes K.M. et al. Antioxidant enzyme activities following acute or chronic methylphenidate treatment in young rats. Neurochemical Research 2008;33, Türkbay T. Et al. Uzun Süreli Metilfenidat Verilmesi Genç Sıçanların Striatumunda Lipid Peroksidasyonunu İndükler. Nöropsikiyatri Arşivi 2009;46, Fagundes AO et al. Chronic administration of methylphenidate activates mitochondrial respiratory chain in brain of young rats. International Journal of Developmental Neuroscience 2007;25,

72 219. Fagundes AO et al. Inhibition of mitochondrial respiratory chain in the brain of adult rats after acute and chronic administration of methylphenidate. Neurochemical Research 2010;35, Andreazza AC et al. DNA damage in rats after treatment with methylphenidate. Progress in Neuro- Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2007; Schmitz, F et al. Chronic methylphenidate administration alters antioxidant defenses and butyrylcholinesterase activity in blood of juvenile rats. Molecular and Cellular Biochemistry 2012; 361: Ng F et al. Oxidative stress in psychiatric disorders: Evidence base and therapeutic implications [Review]. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2008;11: Tsaluchidu S et al. Fatty acids and oxidative stress in psychiatric disorders. BMC Psychiatry. 2008;8: Faraone SV et al. Examining the comorbidity between attention deficit hyperactivity disorder and bipolar I disorder: A meta-analysis of family genetic studies. American Journal of Psychiatry. 2012;169: Faraone SV, Mick E. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatric Clinics of North America. 2010;33: Mulligan A et al. Autism symptoms in attention-deficit/hyperactivity disorder: A familial trait which correlates with conduct, oppositional defiant, language and motor disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2009;39: Nijmeijer JS et al. Identifying loci for the overlap between attention-deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder using a genome-wide QTL linkage approach. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2010;49: Shim SY, Kim HS. Oxidative stress and the antioxidant enzyme system in the developing brain. Korean Journal of Pediatrics. 2013;56: Söğüt S ver ark. Changes in nitric oxide levels and antioxidant enzyme activities may have a role in the pathophysiological mechanisms involved in autism. Clin Chim Acta 2003;331: Zoroglu SS et al. Pathophysiological role of nitric oxide and adrenomedullin in autism. Cell Biochem Funct 2003;2: Kern JK, Jones AM. Evidence of toxicity, oxidative stress, and neuronal insult in autism. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2006;9: Rommelse NN et al. Shared heritability of attention-deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010;19:

73 233. Gadow KD et al. Association of ADHD, tics, and anxiety with dopamine transporter (DAT1) genotype in autism spectrum disorders. J Child Psychol Psychiatry 2008;49: de Krom M et al. A common variant in DRD3 receptor is associated with autism spectrum disorder. Biol Psychiatry 2009;65: Galecki P, Szemraj J, Bienkiewicz M, Florkowski A, Galecka E. Lipid peroxidation and antioxidant protection in patients during acute depressive episodes and in remission after fluoxetine treatment. Pharmacol Rep 2009;61: Wei YC, Zhou FL, He DL, Bai JR, Hui LY, Wang XY, et al. The level of oxidative stress and the expression of genes involved in DNA-damage signaling pathways in depressive patients with colorectal carcinoma. J Psychosom Res 2009;66: Zhou F, Zhang W, Wei Y, Zhou D, Su Z, Meng X, et al. The changes of oxidative stress and human 8-hydroxyguanine glycosylase1 gene expression in depressive patients with acute leukemia. Leuk Res 2007;31: Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Ustundag B. Antioxidant enzyme and malondialdehyde levels in patients with social phobia. Psychiatry Res 2008;159: Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, Ustundag B, Bulut S. Antioxidant enzyme and malondialdehyde levels in patients with panic disorder. Neuropsychobiology 2002;46: Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, Kucukosman S, Ersan EE. Serum selenium and plasma malondialdehyde levels and antioxidant enzyme activities in patients with obsessive- compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33: Tezcan E,Atmaca M,Kuloglu M, Ustundag B. Free radicals in patients with posttraumatic stress disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003;253:

74 ÖZGEÇMİŞ Adı Soyadı : Ulkar SHAMKHALOVA Doğum Tarih ve Yeri : AZERBAYCAN Medeni Durumu : Bekar Adres : Beyazevler mah sok. Onurhanım apart.9/3 Çukurova /ADANA Telefon : 0 (506) E. posta : ulker.sh@gmail.com Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, ANKARA Varsa Mezuniyet Derecesi : - Görev Yerleri : Çukurova Ü.T.F. Balcalı Hastanesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları ABD Dernek Üyelikleri : Türkiye Çocuk ve Genç Psikiyatrisi Derneği- Türkiye Psikiyatri Derneği Alınan Burslar :- Yabancı Dil : İngilizce, Rusça 64

75 9. EKLER 9.1. Etik Kurul Kararı 65