T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ TALASEMİ MAJOR UN P DİSPERSİYONU ÜZERİNE ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Muhammed KARABULUT DANIŞMAN Klinik Şefi Dr. Gönül AYDOĞAN ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ÜNİTESİ İSTANBUL-2009

2 2 TEŞEKKÜR Asistanlığım süresince her açıdan destek ve ilgisini esirgemeyen değerli şeflerim Dr. Gönül AYDOĞAN, Dr. Rengin ŞİRANECİ, Dr. Sultan KAVUNCUOĞLU, Dr. Erdal ADAL, uzmanımız Dr. Alper GÜZELTAŞ ve diğer uzmanlarıma; Birlik, beraberlik ve dostluk içinde birlikte çalıştığım sevgili dönem arkadaşlarım; Dr. Erkut ÖZTÜRK, Dr. Fahrettin UYSAL, Dr. Özgür KIZILCA, Dr. Arzu AK ve diğer asistan arkadaşlarıma; Bugünlere gelmemi sağlayan, varlıklarıyla her zaman gurur duyduğum sevgili annem Elif KARABULUT, babam Adil KARABULUT ve canım kardeşlerime; Birlikte olmaktan sonsuz mutluluk duyduğum, yardım ve anlayışı ile daima yanımda hissettiğim değerli eşim Dr. Nuran KARABULUT a; Ve biricik oğlum Arda KARABULUT a; En içten duygularımla teşekkür ederim.

3 3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... 2 İÇİNDEKİLER... 3 TABLOLAR LİSTESİ... 5 ŞEKİLLER LİSTESİ... 6 SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Talasemi sendromları Tanım Genetik ve Sınıflandırma Epidemiyoloji Patofizyoloji Klinik Özellikler Laboratuvar bulguları Tarama ve Önleme Tedavi Prognoz P dalga dispersiyonu GEREÇ VE YÖNTEM Hastalar Klinik ve Laboratuar takibi Ekokardiyografik inceleme Elektrokardiyografik inceleme Holter inceleme İstatistiksel inceleme BULGULAR Hasta grubunun özellikleri Ekokardiyografik bulgular Elektrokardiyografik bulgular TARTIŞMA... 47

4 4 6. SONUÇ ÖZET KAYNAKLAR... 56

5 5 TABLOLAR LİSTESİ Tablo 2-1. Talasemiler...15 Tablo 4-1. Hasta ve kontrol gruplarının demografik ve laboratuvar özellikleri Tablo 4-2. Hasta ve kontrol gruplarının ekokardiyografik özellikleri Tablo 4-3. Hasta ve kontrol gruplarının elektrokardiyografik ölçümleri Tablo 4-4. P dalga değişimlerinin hasta ve kontrol grubunda cinsiyetlere göre karşılaştırılması Tablo 4-5. Hasta grubunda P değişkenlerinin yaş gruplarına göre karşılaştırılması...43 Tablo 4-6. Kontrol grubunda P değişkenlerinin yaş gruplarına göre karşılaştırılması...43 Tablo 4-7. Hasta grubunda P değişkenlerinin alınan toplam transfüzyon miktarlarına göre karşılaştırılması Tablo 4-8. P değişkenlerinin ferritin değerlerine göre karşılaştırılması...44 Tablo 4-9. Artmış ve normal kardiyak çaplara sahip hastaların P değişkenlerinin karşılaştırılması Tablo Restriktif patern gösteren ve göstermeyen hastaların P değişkenlerinin karşılaştırılması Tablo Talasemi hastalarında aritmi varlığı ve yokluğunda P dalga ölçümleri....46

6 6 ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 2-1. Globin genlerinin kromozomal organizasyonu...12 Şekil 2-2. Talasemilerin coğrafik dağılımı Şekil 2-3. Beta talasemide kalıtım...27 Şekil 2-4. Talasemi majorde periferik kan yayması...29 Şekil 2-5. Kardiyak ileti sistemi...34 Şekil 3-1. EKG de P max, P min ve PD ölçümü Şekil 4-1. Hasta grubunun cinsiyetlerine göre dağılımı Şekil 4-2. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı...40

7 7 SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ A: Geç diyastolik dalganın maksimum hızı AF: AT: DFO: DT: DT: Atriyal fibrilasyon A Time Desferoksamin Deselerasyon zamanı Deselerasyon zamanı E/A: E velosite/a velosite oranı E: Erken diyastolik dalganın maksimum hızı ( mitral hızlı doluş) EF(%) : Ejeksiyon fraksiyonu EKG: ET: Hb: HLA: IVRT: IVSD: IVSS: KF(%) : LPWD: LPWS: LVDD: LVDS: MCH: MCHC: MCV: mrna: Elektrokardiyografi E Time Hemoglobin İnsan lökosit antijenleri İzovolümetrik relaksasyon zamanı İnterventriküler septum diyastolik çapı İnterventriküler septum sistolik çapı Kısalma fraksiyonu Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı Sol ventrikül diyastol sonu çapı Sol ventrikül sistol sonu çapı Ortalama eritrosit hemoglobin Ortalama hemoglobin konsantrasyonu Ortalama eritrosit volümü Mesajcı RNA

8 8 P max: P min: PD: SA: Maksimum P dalga süresi Minumum P dalga süresi P dalga dispersiyonu Sinoatriyal

9 1. GİRİŞ VE AMAÇ Talasemiler farklı ağırlık derecesi gösteren bir grup kalıtsal, hipokrom anemi grubudur. Değişik klinik ve biyokimyasal özellik gösteren çeşitli talasemi tiplerinde, hemoglobinin (Hb) değişik polipeptid zincirlerinde (alfa, beta, gama, delta) yapım kusuru bulunur. En sık görülen genetik tip beta (β) zincirinin yapımındaki bozukluk ile ilgilidir ve beta talasemi adını alır. Beta talasemi geni Akdeniz çevresindeki ülkelerde yaygın olduğu için hastalık Akdeniz anemisi olarak da isimlendirilmiştir (1). Talaseminin patofizyolojisi, fazla miktarda yapılan globin zincir alt birimlerinin olumsuz etkilerine bağlanabilir. Beta talasemide fazla olan alfa zincirleri, eritrosit öncül hücrelerini ve eritrositleri hasara uğratır ve anemiye neden olur. Morbidite ve mortalitenin en önemli sebebi, artmış demir emilimi ve çok sayıda transfüzyona bağlı olarak endokrin organlar, karaciğer ve kalpte demir birikimidir. Gebeliğin 9 ile 12. haftalarında prenatal tanı yapılarak DNA analizi ile talasemi taşıyıcılığı tespit edilebilir. Hastalığın tedavisi daha çok semptomlara yönelik olup, düzenli kan transfüzyonları, demir şelasyon tedavisi ve uygun zamanda yapılan splenektomiden oluşur (2). Beta talasemi major hastalarında kalp yetmezliği ve ventriküler aritmiler en önemli ölüm nedenlerindendir. Ölümlerin %70 i demir fazlalığının yol açtığı kardiyak dekompansasyona bağlıdır. İletim sistemi ve atriyumlar ventriküllere oranla daha az etkilenir. Ventrikülde; özellikle epikardiyumda daha fazla, endokardiumda orta derecede, orta tabakada ise en az demir birikimi olur. Semptomlar ani veya geç bir şekilde taşikardi, aritmi, nefes darlığı ve sağ kalp yetmezliği gibi bulgularla ortaya çıkabilir. Morbidite ve mortaliteyi belirlemek için en çok kullanılan yöntemler fizik muayene, 24 saatlik Holter EKG, Treadmill egzersiz testi ve istirahat ve streste ekokardiyografidir (3,4). P dalga dispersiyonu (PD) standart EKG (elektrokardiyografi) de sinüs düğümünden çıkan uyarıların atriyum duvarında heterojen ve instabil dağılımını gösteren noninvazif belirteçtir (5). İlk kez 1998 de yeni bir EKG indeksi olarak yüzeyel EKG de bakılmaya başlanan P dalga dispersiyonu eş zamanlı 12 derivasyonlu EKG üzerinde en uzun (Pmax) ve en kısa (Pmin) P dalga süreleri arasındaki fark olarak tanımlanmıştır (6). P dalga dispersiyonu atrial fibrilasyonu (AF) ve diğer aritmileri tahmin etmede kullanılan oldukça ümit verici, invazif olmayan yeni bir tekniktir.

10 10 Talasemi majorlu hastaların sık kan transfüzyonuna sekonder gelişen demir birikiminin yol açtığı en önemli ölüm nedenleri konjestif kalp yetmezliği, aritmi olduğu bilinmektedir. Bu grup hastalardaki kalp yetmezliği ve aritmideki bu risk artışının ortaya konulmasında basit ve noninvazif yeni bir parametre olarak yüzey elektrokardiyogramda P dalga dispersiyonun bir belirteç olarak kullanılabilirliğinin araştırılması amaçlanmıştır.

11 11 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Talasemi sendromları Tanım Talasemiler, azalmış ya da tamamen durmuş globin zincir sentezi ile karakterize otozomal resesif veya kodominant genetik geçişli heterojen bir hastalık grubudur (2,3). Talasemi ilk defa 1925 de hayatlarının ilk yıllarında derin anemi ve splenomegali gelişen bebekleri tanımlayan pediatrist Thomas Cooley tarafından tarif edilmiştir. Daha sonra benzer vakaların görülmesi üzerine bu herediter hemolitik anemiye Van Jaksch anemisi, splenik anemi, eritroblastozis, Akdeniz anemisi adları verilmiştir da George Whipple ve Lesley Bradford inceledikleri vakaların Akdeniz civarı ülkelerden geldiğini saptadıkları hastalığa Yunanca deniz anlamına gelen talasemi adını vermişlerdir. Daha sonra bu hastalığın yalnız Akdeniz ülkeleri toplumlarında olmadığı diğer toplumlarda da bulunduğu tesbit edilmiştir (2,7, 8) Genetik ve Sınıflandırma Tüm hemoglobinler hem molekülüne bağlı, farklı iki globin zincirinden oluşan benzer tetrametrik yapıya sahiptir. Normal kırmızı kan hücrelerinde bulunan predominant hemoglobin, Hb A dır. α ve β zincirleri olmak üzere iki tip polipeptid zincirinden oluşmaktadır ve α 2 β 2 yapıya sahip tetramerik moleküller içerisinde toplanmıştır. β polipeptidi 146 amino aside sahipken, α polipeptidi 141 amino aside sahiptir. Hb A ya ek olarak normal yetişkin eritrositleri, Hb A 2 ve Hb F olmak üzere iki minor hemoglobin içerir. Bunlar sırasıyla α 2 δ 2 ve α 2 γ 2 altbirimlerine sahiptir. γ ve δ polipeptidleri, β dizleri ile ilişkilidir. Yetişkin eritrositlerde minor hemoglobin olan Hb F, gestasyonun ikinci trimester sonuna kadar fetal eritrositlerde predominant hemoglobindir (9). Şekil 2-1 de insan globin genlerinin kromozomal organizasyonu gösterilmiştir (10).

12 Şekil 2-1. Globin genlerinin kromozomal organizasyonu. 12

13 13 Gelişimin her evresine özgü farklı oksijen ihtiyaçlarına adapte olmuş farklı hemoglobinler embriyo, fetus ve yetişkinde sentezlenir. Yetişkin ve fetal hemoglobinler β (HbA, α 2 β 2 ), δ ( HbA 2, α 2 δ 2 ) ve γ (HbF, α 2 γ 2 ) zincirleri ile kombine olmuş α zincirlerinden oluşurlar. Embriyonik yaşamda, α benzeri zincirler olan ζ zincirleri, γ ve ε zincirleri ile kombine olarak sırası ile Hb Portland (ζ 2 γ 2 ), Hb Gower 1 i (ζ 2 ε 2 ) ve bununla birlikte α ve ε zincirleri kombine olarak Hb Gower 2 yi (α 2 ε 2 ) oluştururlar. Fetal hemoglobin kendi içinde heterojen bir yapıya sahiptir aminoasit pozisyonunda alanin ya da glisinin yer alması ile oluşan iki çeşit γ zinciri mevcuttur. Glisinli γ zinciri G γ zinciri olarak tanımlanırken alaninli γ zinciri ise A γ zinciri olarak ifade edilir. Farklı globin zincirleri iki ana globin gen ailesi tarafından kontrol edilir. β benzeri globin genleri 11. kromozomda kümelenmiştir. Bunlar 5'-3' yönünde (soldan sağa doğru) ε- G γ- A γ- ψβ- δ- β olarak düzenlenmiştir. Ψ sembolü evrimsel süreçte bir kez aktive olup yok olan kalıntı pseudogeni ifade etmek için kullanılmıştır. α benzeri globin genleri ise 16. kromozomda kümelenmiştir. Bunlar 5'- ζ- ψζ- ψα1- α2- α1-3' olarak sıralanmıştır (2). Yetişkin Hb ini olan Hb A, iki α ve iki β zincirinden oluşur. β-zincirleri, herbiri iki farklı 11 numaralı kromozomda bulunan iki β-globin geni tarafından kodlanır. Bunun tam tersi, sadece bir çift fonksiyonel α-globin geni vardır ve bunlar iki 16 numaralı kromozomda birer tane bulunurlar (11). Talasemiler normal Hb bileşenlerini oluşturan spesifik zincirlerin bozulmuş olan sentezlerine göre sınıflandırılır (12). Hb deki kalitatif anomalileri temsil eden hemoglobinopatilerden farklı olarak, talasemiler globin zincir üretimindeki kantitatif anomalilerden kaynaklanır. Bir globin zincirinin azalmış üretimi sadece hücre içi Hb seviyesinin düşüklüğü ile sonuçlanmaz, ayrıca diğer globin zincirinin nispeten fazla olmasına yol açar (11). Talasemiler Tablo 2-1 de gösterildiği gibi farklı şekillerde sınıflandırılmıştır (3). Talasemiler genel olarak beta ve alfa talasemiler olarak iki ana gruba ayrılır. Klinik olarak ise üç gruba ayrılabilir: talasemi major (ciddi transfüzyon bağımlı olan); talasemi minor (semptomsuz taşıyıcı durum); major ve minor arasındaki form olan talasemi intermedia. Bu sınıflandırma tanı ve tedaviyi birlikte ifade ettiği için hala kullanılmaktadır.

14 14 Talasemiler aynı zamanda globin zincirinin azalmış üretimine bağlı olarak α, β, δβ veya εγδβ şeklinde genetik olarak sınıflandırılmıştır. Hiç globin zinciri sentezlenmeyen talasemiler α 0 veya β 0 olarak adlandırılırken azalmış oranda globin zinciri üretebilen bazı talasemiler ise α + veya β + olarak ifade edilirler. Defektif δ ve β zincir sentezi olan δβ talasemiler de, aynı şekilde (δβ) + ve (δβ) 0 olarak alt gruplara ayrılırlar (2). Genetik sınıflandırma her zaman fenotipi belirlemez, anemi derecesi de genetik sınıflandırmayı öngördürmez (1,3).

15 15 Tablo 2-1. Talasemiler Talasemiler Globin Genotipi Özellikler Dışavurum Hemoglobin Elektroforez α-talasemi 1 gen delesyonu,α / α, Normal Normal Yenidoğan: Bart's 1 2% 2 gen delesyonu trait, α/, α, /α,α Mikrositoz, hafif hipokromazi Normal, hafif anemi Yenidoğan: Bart's: 5 10% 3 gen delesyonu hemoglobin H, /,α Mikrositoz, hipokromik Hafif anemi, transfüzyon gerekli değil Yenidoğan: Bart's: 20 30% 2 gen delesyonu + Constant Spring, / α,α Constant Spring Mikrositoz, hipokromik Orta şiddetli anemi, transfüzyon, splenektomi. 2 3% Constant Spring, 10 15% hemoglobin H 4 gen delesyonu, /, Anizositoz, poikilositoz Hidrops fetalis Yenidoğan: 89 90% Bart's ile Gower 1 ve 2 ve Portland Non-delesyonal α,α/α,α variant Mikrositoz, hafif anemi β-talasemi Normal 1 2% varyant hemoglobin β 0 veya β + heterozigot: trait β 0 /A, β + /A Variable mikrositoz Normal Artmış A 2, değişken düzeylerde F β 0 -Talasemi β 0 /β 0,β + /β 0,E/β 0 Mikrositoz, çekirdekli RCB Transfüzyon gerekli F 98% and A 2 2% E 30 40% β + -Talasemi şiddetli β + /β + Mikrositoz çekirdekli RBC Transfüzyon gerekli/talasemi intermedia F 70 95%, A 2 2%, eser A Sessiz β + /A Mikrositoz Mikrositoz ile normal A % β + /β + Hipokromik, mikrositoz Hafif -orta anemi A 2 2 5%, F 10 30% Dominant (nadir) B 0 /A Mikrositoz, abnormal RBCs Orta şiddetli anemi, splenomegali Artmış F and A 2 δ-talasemi A/A Normal Normal A 2 yokluğu (δβ) 0 -Talasemi (δβ) 0 /A Hipokromik Hafif anemi F 5 20% (δβ) + -Talasemi Lepore β Lepore /A Mikrositoz Hafif anemi Lepore 8 20% Lepore β Lepore /β Lepore Mikrositik, hipokromik Talasemi intermedia F 80%, Lepore 20% γδβ-talasemi (γ A δβ) 0 /A Mikrositoz, mikrositik, hipokromik Orta şiddette anemi, Splenomegali, Homozigot:talasemi intermedia Azalmış F and A2 γ-talasemi (γ A γ G ) 0 /A Mikrositoz Homozigot olmadıkça önemsiz Azalmış F

16 Epidemiyoloji Talasemi dünyada en sık görülen genetik hastalık olarak öngörülmektedir. Talasemi mutasyonları özellikle bazı etnik gruplarda daha sık görülür. Oldukça yüksek sıklıkta Akdeniz den, Orta Asya ya, Hindistan a, Burma ve güneydoğu Asya ya kadar yayılmıştır (7). Şekil 2-1 de talaseminin dünya üzerindeki dağılımı gösterilmiştir (13). Şekil 2-2. Talasemilerin coğrafik dağılımı. Alfa talasemi genlerinin en yüksek konsantrasyonu güneydoğu Asya da ve kökeni Afrika nın batı kıyısı olan populasyonda saptanmıştır. Tayland da %4,8-10 gibi bir insidans bildirilmiştir. Alfa talasemiye bağlı hastalık sıklıkla güneydoğu Asya ve Çin de belirgin iken sporadik olanlar Hindistan, Kuveyt, Ortadoğu, Yunanistan, İtalya ve Kuzey Avrupa da saptanmıştır. Suudi Arabistan ın doğu kıyılarında populasyonun %50 den fazlasında klinik olarak sessiz alfa talasemi vardır ve Hb H hastalığı giderek artan sıklıkta görülmektedir. Sardunya dakilerin %18 kadarı ve Kıbrıs Türkleri nin %7 sinde alfa +/- talasemi delesyonu vardır. Delesyonsuz olan alfa talasemilerin sıklığı delesyonlu olanların üçte biri kadardır. Siyah Amerikalılarda alfa talasemi relatif olarak daha sıktır, ama nadiren klinik öneme sahiptir. Alfa globin genotipinde olan 211 sağlıklı siyah Amerikalının %27,5 gibi bir bölümünde tek bir alfa globin geni yoktur ve %1,9 unda dört alfa globin geninden ikisinde kayıp söz konusudur ler ve

17 lerde Kamboçya, Laos ve Vietnam dan gelen yaklaşık iki milyon göçmenin yeniden değerlendirilmesinde Kuzey Amerika da ve Avrupa da semptomatik alfa talasemi sendromunun artan klinik tabloda olduğu belirlenmiştir (7). Dünya populasyonunun yaklaşık %3 kadarı (150 milyon) beta talasemi geni taşıyıcısıdır. İtalyan ve Yunan Amerikalıların %3-5 i, zencilerin %0,5 i β-talasemi geni taşır. Orta doğu ülkeleri, Güneydoğu Asya, Hindistan ve Pakistan da genin rölatif prevalansı yüksektir (12). Taşıyıcıların en yüksek prevalansı azalan sıklıkta olmak üzere şu sıradadır; Sardunya (%11-34), Po nehrinin Ferrara yakınındaki delta bölgesinde (%20) ve Sicilya (%10). Yunanistanda prevalans değişkendir. Güney ve Orta Kıbrıs ta prevalans %5 ten az olabileceği gibi yaklaşık %15 e kadar da artabilir. Beta talasemiye kuzey ve batı Afrika da, Türkiye de, İran da ve Suriye de daha az rastlanmaktadır. Hindistan ve Kürt Yahudilerde, Araplarda (özellikle Suudi Arabistan da), Pakistan da ve Hintlilerde de tarif edilmiştir. Güney Asya ve Güney Çin de beta talasemi alfa talasemiden çok daha az görülmektedir. Kuzey Amerika da talasemi esasen İtalyan ve Yunan kökenli olanlarda ve zencilerde bildirilmiştir. Sağlıklı siyah erkeklerde yapılan bir takipte heterozigot beta talasemi %1,4 oranında saptanmıştır. Beta talasemi Jamaika da hem Afrikalı hem de doğudan gelen göçmenlerde saptanabilmektedir. Sporadik vakalarda beta talasemi Kuzey Avrupalılarda daha önceden hiç Akdeniz veya doğu geçmişi olmasa da saptanabilmektedir. Göç, değişken etnik gruplarla evlilikler ve popülasyonun rölatif büyüme dağılımı talasemi prevalansını değiştirebilmektedir (7). Talasemi eski dünyada ve Malezyada dağılımı malarya ile benzerdir, yani potansiyel olarak öldürücü olan genin kısıtlayıcısı olan dengeli polimorfizmi göstermektedir. Bu hipotez giderek artan yaşla birlikte Kuzey Liberya daki ve Sicilya daki giderek artan beta talasemi sıklığının gösterilmesi ile desteklenmektedir. Talasemik kırmızı hücrelerdeki düşük Hb konsantrasyonu malarya paraziti için hayati bir besin kaynağıdır. İlaveten hem Hb F hem de Hb H, parazitin çoğalmasını engellemektedir. Yapılmış çalışmalarda Türkiye de Akdeniz bölgesinde talasemi taşıyıcı oranı yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde Çukurova Üniversitesi nin 1999 yılında İçel ilinde yaptığı çalışmada beta talasemi taşıyıcı oranının İçel ilinde yüksek olduğu gösterilmiştir (7).

18 Patofizyoloji Moleküler patoloji: Temel prensipleri benzer olmasına rağmen, α ve β-talasemilere neden olan mutasyonların paterni farklıdır. β-talasemili hastalarda 150 den fazla mutasyon tanımlanmıştır. α-talasemilerin tersine, β-talasemilerde major gen delesyonları nadiren görülür. β-talasemilerin çoğunluğu tek baz değişiklikleri veya gen boyunca kritik noktalardaki bir veya iki bazın küçük deleyonları veya insersiyonlarıdır. Dikkat çekecek derecede bu mutasyonlar hem intron hem de ekzonlarda ve genlerin kodlama bölgeleri dışında meydana gelir (2,3,11). Transkripsiyonun başlamasını ve hızını kontrol eden promoter bölgedeki sıralanmayı etkileyen mutasyonlar globin gen transkripsiyonunun azalmasına yol açar. Bir miktar β-globin üretildiğinden hastalarda β + -talasemi görülür. Kodlama sıralanmalarındaki mutasyonlar genellikle daha ciddi sonuçlar doğurur. Örneğin; bazı vakalarda eksonlardan birindeki bir tek nükleotid değişimi, β-globin mesajcı RNA (mrna) sının translasyonunu engelleyerek bir sonlanma kodonunun oluşumuna neden olur. Erken sonlanma fonksiyonel olmayan β-globin parçalarının üretilmesine yol açarak β 0 -talasemi ile sonuçlanır. Normalden farklı mrna işlemlerine yol açan mutasyonlar β-talasemilerin en sık sebebidir. Bunların çoğu intronları etkiler, fakat bazıları da eksonlarda lokalizedir. Eğer mutasyonlar normal parçaların birleşim bölgelerinde değişime neden olursa, birleşim meydana gelmez ve oluşan tüm mrna nükleusta parçalanır ve β 0 -talasemi meydana gelir. Bazı mutasyonlar intronları, normal intron ekson birleşim yerlerinden uzak bölgelerde etkileyebilirler. Bu mutasyonlar anormal bölgelerde, örneğin intron içinde bağlantı enzimlerinin etkisine açık yeni alanlar yaratır. Normal bağlantı bölgeleri etkilenmemiş olduklarından, hem normal hem de anormal β-globin mrna meydana gelir. Bu hastalarda β + -talasemi ortaya çıkar (11). Nonsense mutasyonlar, mrna nın kodlama bölgesinde bir stop kodonu kodlayan bir ekzondaki tek baz değişikliğinin sonucunda oluşur. Bu durum globin zincir sentezinin erken sonlanmasına neden olur ve azalmış veya eksik β-globin zincir üretimine yol açar. Çerçeve kaymasına neden olan diğer ekzon mutasyonları bir veya daha fazla bazın kaybedilmesi veya araya girmesi sonucu oluşur. İntron veya ekzonlar içindeki ya da bunların eklenme yerlerindeki mutasyonlar, intronların mrna prekürsörlerinin işlenmesi sırasında kaldırılmasından sonra ekzonların uc uca eklenme

19 19 mekanizmasını engelleyebilir. Örneğin intron/ekzon birleşim noktalarındaki değişmez GT ve AG sekanslarındaki tek yerdeğişimi tümü ile uc uca eklemeyi önler ve β 0 - talasemiye neden olur. GT ve AG sekanslarına komşu sekanslar oldukça korunmuş sekanslardır. Birkaç β-talasemi mutasyonu bu bölgede oluşur ve defektif β-globin üretiminin değişken dereceleri ile ilişkilidir (2). Tek baz değişimleri, β-globin genlerinin komşu bölgelerinde de bulunmuştur. Bunlar β-globin gen transkripsiyonunu downregüle eden promoter elementleri kapsar ve genellikle β-talaseminin ılımlı formu ile ilişkilendirilmiştir. β-globin mrna nın 3' ucunu kapsayan diğer mutasyonlar mrna nın işlenmesini engeller ve ağır β-talasemi fenotipleri ortaya çıkar. δβ talasemiler, (δβ) + ve (δβ) 0 formlarına ayrılırlar. (δβ) + talasemiler, mayoz sırasında δ ve β globin genlerinin yanlış sıralanması sonucu oluşur. Bunlar Lepore hemoglobinler olarak adlandırılan yapısal hemoglobin varyantlarına neden olur. Lepore kelimesi, bu durum ile tanımlanan ilk hastanın soyadıdır. δβ füzyon zincir genleri, mutasyonlar içeren δ-globin gen promoter bölgelerine sahiptir ve bu da inefektif transkripsiyon ile sonuçlanır. Böylece δβ zincirler, azalmış oranda sentez edilir ve bundan dolayı δβ talaseminin fenotipleri ile ilişkilidir. (δβ) 0 talaseminin farklı formlarının tamamı β-globin gen kümelerinin büyük delesyonlarından meydana gelir. β- globin LCR ve gen kümelerinin çoğu veya tamamını kaldıran büyük delesyonlar, gen kompleksini tamamen inaktive eder ve (εγδβ) 0 talasemi ile sonuçlanır. Kromozomların her bir çiftinde iki fonksiyonel α-globin geni bulunmasından dolayı α talasemilerin moleküler patoloji ve genetikleri, β talasemilerden daha komplikedir. Normal α-globin genotipi, αα/αα olarak yazılabilir. α 0 talasemiler, her iki α- globin genlerini kaldıran farklı boyuttaki delesyonların bir türünden meydana gelir; homozigot ve heterozigot durumlar sırasıyla --/-- ve --/ αα olarak gösterilir. α + talasemiler için moleküler temel daha komplikedir. Bazı vakalarda α-globin gen çiftlerinden birini kaldıran delesyonlar meydana gelir; -α/αα. Diğer her iki α-globin genleri sağlam iken bunlardan birini ya kısmi ya da tamamen inaktive eden bir mutasyon mevcuttur; α T α/ αα. α + talaseminin delesyon formları çoğunlukla delesyonun belirli boyutuna göre sınıflandırılır. DNA nın 3.7 ya da 4.2 kb lık kaybını ihtiva eden iki yaygın türü bulunur

20 20 ve bunlar sırasıyla α 3.7 ve α 4.2 olarak tanımlanırlar. Bu delesyonlar, mayoz sırasında α-globin gen segmentleri arasında karşılıklı cross-over ve yanlış sıralanmasından dolayı olduğu düşünülmektedir. α talaseminin nondelesyonel formları, β talasemidekine çok benzer mutasyonlar ile ortaya çıkar. Bazıları başlangıç veya splice mutasyonlardan meydana gelir ve oldukça unstabil α globin üretimi ile ortaya çıkar. Diğer yaygın form Güneydoğu Asya da bulunmuş ve tek baz değişimi ile terminasyon codon UAA nın CAA kodonuna değişimi ile ortaya çıkar. CAA kodonu, glutamin aminoasidini kodlar. Böylece mrna diğer stop kodona ulaşana kadar okumaya devam eder. İlk kez Jamaika da bir kasabada ortaya çıktığından Hb Constant Spring olarak adlandırılmıştır. Güneydoğu Asya nın diğer bölgelerinde ve Tayland populasyonunun yaklaşık %2-5 inde ortaya çıkmaktadır. Orta Asya da bulunan nondelesyonel α talaseminin diğer yaygın formu, α-globin geninin 3' kodlama bölgesinin oldukça korunmuş gen dizisi AATAAA nın tek baz değişikliği ile AATAAG olarak değişmesi ile ortaya çıkar. α talaseminin bu yaygın formlarına ek olarak, ılımlı α talasemi ve çoğu farklı populasyonlarda artan bir şekilde tanımlanmış mental retardasyon ile karakterize bir sendrom bulunmaktadır. Klinik ve moleküler çalışmaların kombinasyonu ile, biri kromozom 16 da (ATR-16) ve diğeri X kromozomunda (ATR-X) kodlanmış iki ana sendrom içinde alt sınıflandırma mümkündür. ATR-16 nispeten ılımlı mental reterdasyon ile ilişkilidir ve kromozom 16 nın kısa kolunun sonundaki büyük delesyon sonucu ortaya çıkar. Ciddi dismorfolojik bir tablo ile mental retardasyonun daha ağır bir formu ile karakterize ATR-X; X kromozomunda ATR-X olarak adlandırılmış bir genin mutasyonundan ortaya çıkar. Özellikle yaşlı hastalarda miyelodisplazi ile ilişkili α talaseminin bir formu da vardır. Son zamanlarda ATRX de, kazanılmış somatik bir mutasyon ile ilişkilendirilmiştir (2). Hücresel Patoloji: Kusurlu ve dengesiz globin zincir sentezi, talasemilerin tüm tiplerinde benzer olmasına rağmen, β ve α talasemilerdeki aşırı β ve α zincir üretiminin sonuçları oldukça farklıdır. β talasemide üretilen aşırı α zincirleri bir hemoglobin tetrameri oluşturamaz ve kırmızı kan hücre prekürsörlerinde presipite olur. Diğer yandan α talasemilerde farklı gelişimsel evrelerde üretilen aşırı γ ve β zincirleri, homotetramerler oluşturmaya

21 21 yeteneklidir. Bunlar stabil olmamalarına rağmen, yaşamla bağdaşır ve Hb Barts (γ 4 ) ve HbH (β 4 ) olarak isimlendirilen çözünebilir hemoglobin molekülleri oluştururlar (2). β-talasemi: β-talasemide üretilen aşırı α zincirleri oldukça unstabildir ve hızlıca presipite olur. Bu da kırmızı kan hücre prekürsörleri ve kırmızı kan hücre membranları ile ilişkilidir. Bu fenomen kırmızı kan hücre prekürsörlerinin aşırı intramedüller yıkımına yol açar. Bunlar büyük inklüzyon cisimcikleri içerirler. Böylece periferal kana ulaşan kırmızı kan hücreleri dalaktan geçişlerinde hasarlanırlar ve denatüre olmuş hemoglobinden serbest kalan hemin ve talasemik kırmızı kan hücrelerinde biriken aşırı demirin etkisinden dolayı membranları da ciddi oksidatif hasar ile zarar görür. Bundan dolayı β talasemi anemisi, azalmış kırmızı kan hücreleri ile birlikte inefektif eritropoezin bir kombinasyonunu yansıtır. Kırmızı kan hücre prekürsörlerinin küçük populasyonu, ekstrauterin yaşamda HbF in γ zincirlerini üretme yeteneklerini korurlar. β talasemiklerde bu hücreler yoğun seleksiyon altındadır ve α zincirinin fazlalığı daha azdır. Çünkü bazıları HbF üretmek için γ zincirleri ile kombinedir. Bu nedenle fetal hemoglobinin bazal seviyesi β talasemide yükselmiştir. Hücre seleksiyonu, HbF den zengin populasyonun yaşam süresince meydana gelir. Ağır anemiye yanıtta modifiye HbF yapabilen genetik faktörlerden birinin varlığı aşikardır. Bu faktörler, ağır β talaseminin tüm formlarında HbF in artmış seviyelerde üretimi ile birliktedir. δ-zincir sentezi β talasemide etkilenmemiş olmasından dolayı heterozigotlar genellikle artmış seviyelerde HbA 2 ye sahiptir ve bu durum diğer önemli tanısal özelliktir (2). β-talasemilerde meydana gelen aneminin patogenezinde iki faktörün önemli rolü vardır. Azalmış β-globin sentezi yetersiz Hb A üretimine yol açar. Bu nedenle hücre başına düşen ortalama Hb konsantrasyonu (MCHC) düşüktür ve hücreler hipokromik olarak gözlenirler. β-talasemilerin bundan daha önemli olan diğer özelliği hemolitik komponentidir. Bunun nedeni β-globin eksikliği değil, sentezi normal olan α-globin zincirlerinin nispeten fazla miktarda olmasıdır. Serbest α-zincirleri eritrositler içinde çökelen ve çözülemeyen agregatlar meydana getirirler. Bu inkluzyonlar hücre membranına zarar vererek, eritrositlerin şekil değiştirebilme yeteneğinin azalmasına yol açar ve onların mononükleer fagositik sistem tarafından fagosite edilmeye eğilimlerini artırır. Erken hücre yıkımına uğrayan sadece matür eritrositler değildir. İçerdikleri

22 22 inkluzyonlar nedeniyle kemik iliğindeki eritroblastlar da yıkıma uğrarlar. Eritrositlerin bu intramedüller yıkımının başka bir istenmeyen etkisi daha vardır: diyetle alınan demirin artmış emilimi ve bunun sonucu olarak bu hastalarda görülen demir birikimi (11). β talasemideki derin anemi, HbF den zengin kırmızı kan hücre üretimi, yüksek oksijen afinitesi ağır hipoksi ile birliktedir ve eritropoietin üretimini uyarır. Bu durum kemik değişiklikleri nedeni ile ineffektif eritroid kitlenin yaygın genişlemesine, demir emiliminin artmasına, yüksek metabolik hıza ve ağır β talaseminin diğer klinik özelliklerinin çoğuna yol açar. Dalağın anormal kırmızı kan hücreleri ile bombardımanı splenomegalinin artmasına yol açar. Transfüzyon ile inefektif eritropoezin baskılanması sonucu bu özelliklerin çoğu tersine dönüşebilir. Ancak bu durum demir yükünün artmasına yol açar. Normal kişilerde, transport proteini olan transferrine plazma demirinin sıkı bağlanması, serbest radikal üretiminde demirin katalitik aktivitesini engeller. Aşırı demir yüklü hastalarda, transferrin tam doygunluğa ulaşır ve demirin nontransferrine bağlı fraksiyonu plazmada saptanabilir hale gelir. Serbest hidroksil radikallerinin oluşumu hızlanabilir, organ hasarı ve disfonksiyonu ile dokularda demir birikimi meydana gelir. Demir yüklü hastalarda, fazla demir hem retikuloendotelyal hücrelerde hem de parankimal dokularda, öncelikle miyosit ve hepatositlerde birikir. Demir toksisitesi, serbest hidroksil radikallerini oluşturan ve oksijen ilişkili hasara neden olan reaksiyonların katalizine aracılık eder (2). α-talasemi: α talasemi α-globin zinciri sentezi eksiklikleri ile karakterize olup en önemli tipleri dört alfa geninden üçünün veya tamamının kaybı ile gelişen Hemoglobin H ve mortal seyirli Hemoglobin Bart s hastalığıdır (11,14). α-talaseminin moleküler temelleri, β-talasemininkinden oldukça farklıdır. Αlfa talasemilerin çoğu α-globin gen lokusundaki delesyonlardan kaynaklanır. Dört fonksiyonel α-globin geni olduğundan, kromozomlarda eksik olan α-globin geninin sayısına göre dört α-talasemi derecesi vardır. Delesyona uğramış α-globin geninin sayısına göre, klinikte görülen hastalığının ağırlığı oldukça geniş bir spektruma sahiptir. Bir tek α-globin geni kaybı sessiz bir taşıyıcılık durumuna neden olurken, dört α-globin

23 23 geninin hepsinin birden kaybı in utero fetal ölüm ile sonuçlanır. Çünkü böyle bir durumda kanın oksijen taşıma kapasitesi yoktur. Hemoliz β-talasemide görülen hemoliz ile aynı temele dayanır. Üç α-globin geninin kaybı ile, β-globinlerin ve α-globin olmayan diğer globin tiplerinin nispeten artışı söz konusu olur. Bu globinler eritrositler içinde çözülemeyen tetramerler meydana getirerek, hücreleri fagositoza ve yıkıma eğilimli hale getirirler. Yine de α-zinciri dışındaki zincirlerin, α-zincirlerine nazaran daha çözülebilir ve daha az toksik agregatlar meydana getirdiği unutulmamalıdır. Bu nedenle α-talasemide görülen hemolitik anemi ve inefektif eritropoez daha hafiftir (11) Klinik Özellikler Genel bilgiler: β-talasemi sendromlarının klinik bulgularının şiddeti hastalığa neden olan mutasyonlara bağlı olarak değişkenlik gösterir. Hastalığın ağır formu olan β-talasemi major transfüzyon gerektiren anemi ile karakterizedir. Yenidoğan döneminde β-globin sentezi bozuk olduğu halde prenatal HbF üretimine bağlı olarak belirgin anemi gözlenmez. Klinik bulgular çoğunlukla 6. aydan sonra ortaya çıkmaktadır. Talasemi intermedia orta şiddetteki formdur ve transfüzyon tedavisi gerektirmez. Talasemi minor asemptomatik olan heterozigot formdur. Talasemi hastaları tedavi edilmezlerse yaşamın ikinci altı ayında progresif hemolitik anemi sonucu gelişen derin halsizlik ve kardiyak dekompansasyon ile semptomatik hale gelirler. Transfüzyonlar, talasemi majörde mutasyon ve fetal hemoglobin üretiminin derecesine bağlı olarak yaşamın 2. ayında veya 2. yılında veya nadiren daha geç de olsa mutlaka gereklidir. Transfüze etme kararı, aneminin derecesine, çocuğun kompanse etme kabiliyetine bağlıdır. Çoğu süt çocukları ve çocuklarda 4 g/dl veya daha az hemoglobinlerle kardiyak dekompansasyon olur. Genellikle yorgunluk, iştahsızlık ve halsizlik süt çocuğu veya çocukta şiddetli aneminin geç bulgularıdır. Transfüzyonlar, standart tedavi olmadan önce bu komplikasyonlar yaygındı. Hastalığın klasik prezentasyonu olan talasemik yüz, patolojik kırıklar, belirgin hepatosplenomegali ve kaşeksi bazı gelişmekte olan ülkelerde hala görülmektedir. Dalak o kadar büyümüş hale gelebilir ki, mekanik rahatsızlık ve sekonder hipersplenizme sebep olabilir. İnefektif eritropoezin özellikleri olan genişlemiş medüller boşluklar, ekstramedüller hematopoez ve artmış kalori ihtiyacı iyi takip edilmemiş olgularda görülür. Hepatosplenomegali nütrisyonel desteği engelleyebilir. Eğer çocuk

24 24 uzun yaşarsa, aneminin yol açacağı komplikasyonların yanısıra intestinal demir emiliminin artışına bağlı olarak demir toksisitesi de görülür. Bu özelliklerin çoğu transfüzyon tedavisi ile daha az şiddetli ve seyrek hale gelmiştir. Fakat transfüzyonel hemosideroz bu tedavinin bir komplikasyonudur. Talaseminin bugün gelişmiş ülkelerde görülen çoğu komplikasyonu demir birikiminin sonucudur. Kronik olarak transfüze olan talasemi major hastalarında endokrin ve kardiyak patoloji sıklıkla aşırı demir birikimiyle ilişkilidir ve endokrin disfonksiyon; hipotroidizm, gonadal yetersizlik, hipoparatroidizm ve diabetes mellitusu içerebilir. Konjestif kalp yetmezliği ve kardiyak aritmiler talasemili kişilerde demir birikiminin potansiyel letal komplikasyonlarıdır (3). Kardiyak komplikasyonlar talasemi major hastalarında önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Kardiyak fonksiyon bozukluğunun nedenleri demir birikimi ile kalp debisinde artış ve ventriküler genişleme ile birlikte seyreden kronik hemolitik anemidir. Miyokardiyal demir birikimi sol ventrikül restriksiyon hareketlerini engelleyerek pulmoner hipertansiyona neden olur. Ayrıca yeterli transfüzyon yapılmayan hastalardaki doku hipoksisi, yüksek kalp debisine bağlı pulmoner vasküler endotel hasarı, sık akciğer enfeksiyonları, göğüs duvarı deformiteleri ve ekstramedüller hematopoez kitlelerinin oluşması da pulmoner hipertansiyonu arttırabilir. Yaşla birlikte artan pulmoner hipertansiyon sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu ve buna bağlı konjestif kalp yetmezliğine neden olur (8,15). Demir birikimi ilişkili kardiyomiyopatinin ileri evrelerinde görülen tipik bulgular sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu, pulmoner ve periferik ödem, aritmiler ve konjestif semptomların ortaya çıkmasından kısa süre sonraki yüksek mortalitedir (16). Ekokardiyografide sistolik bozukluklar saptandığında genellikle konjestif kalp yetmezliği gelişmiş durumdadır (17). Ekokardiyografik bulguların transfüzyon sayısı ve serum ferritini gibi demir birikiminin indirekt göstergeleri ile her zaman uyumlu bulunmaması demir birikiminin sol ventrikül yetmezliğinin nedeni olmadığını iddia eden çalışmalar vardır (18,19). Miyokardiyal demir birikiminin gösterilmesi zordur, demirin kalpte subepikardiyal tabakalarda birikmesi nedeniyle zor bir yöntem olan miyokard biyopsisi ile alınan örneklerde hata olasılığı yüksektir (20). Günümüzde demir birikimini göstermede teknik zorlukları nedeni ile invazif yöntemlerin yerini kolay uygulanabilir ve noninvazif bir yöntem olan T2* manyetik rezonans incelemeleri almıştır. Kardiyak komplikasyonların gelişiminde genetik risk faktörlerinin etkili olabileceği gösterilmiştir. HLA-DRB1 ve HLA-DQA1 allellerinin kalp yetmezliği olan talasemi hastalarında normallere göre sık olduğu

25 25 bulunmuştur (21). Demir birikimi çoğunlukla epikardiyal tabakalarda olmak üzere ventriküler septum veya serbest duvarda oluşabilir. β-talasemi major hastalarında arteryal endotel disfonksiyonu görülür (22). Kalp yetmezliği gelişiminde demir birikiminin dışında miyokardit ve arteryal disfonksiyon da rol oynar (23). Kalp yetmezliği β-talasemi major hastalarında asıl mortalite nedeni olduğu halde tromboembolik olaylar, inme ve miyokard enfarktüsü sık görülmemektedir. Kardiyak disfonksiyonun yanında pulmoner emboli, tiroid fonksiyon bozuklukları ve aritmi gelişimi de bildirilmiştir. Talasemili hastalarda hafif şiddette perikardiyal effüzyon ve perikard kalınlaşmasının eşlik ettiği perikardit gelişimi sıktır. Endokardiyal kalsifikasyon ve yüksek debili kalp yetmezliği sonucu kalp kapak lezyonları oluşur (24-27). İskelet sistemi değişiklikleri eritroid kemik iliğinin hiperplazisinden kaynaklanır. Kemik iliği boşluğunun genişlemesi ve korteksin incelmesi osteoporoz ile sonuçlanır. Yüz bölgesindeki kemik yapılarda diploik boşlukların genişlemesi kafa grafilerindeki tipik görünüme neden olur. Maksillanın etkilenmesi sonucu sinüslerin havalanması gecikir ve maloklüzyon gibi diş sorunları oluşur. Kortekste incelme ve osteoporoz sonucu ekstremitelerde patolojik kırıklar görülür. Epifizlerin erken kapanmasına bağlı olarak ekstremitelerin boyu kısa kalır. Kemik lezyonlarının şekli ve şiddeti yaşla birlikte değişkenlik gösterir. Osteopeni, kompresyon fraktürlerine neden olan osteoporoz ve vertebraların trabekülasyonu, düzenli transfüzyon uygulanan ve demir şelasyonu yapılan hastalarda bile görülebilen ciddi komplikasyonlardır. Talasemi hastalarında kollajen geni COLIA1 de gözlenen Sp1 polimorfizminin vertebral osteporoz ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir (28). Karbonhidrat metabolizma bozuklukları sık görülür. Açlık kan şekeri normal olduğu halde insulin direncine bağlı olarak glukoz intoleransı oluşur. Hemosiderosisin gelişmesinin ardından insulin üretimi de bozulabilir. Büyüme ve gelişme geriliği belirgindir. Özellikle şelasyon tedavisini yeterli kullanmayanlarda adolesan döneminde gelişme geriliği oluşur. Eritropoezis için kalori kaynağının az olması ve kronik anemi, gelişme geriliğine yol açar. Ancak yakın takip edilen ve düzenli transfüzyon-şelasyon tedavisi alan hastalarda bile normal gelişmenin sağlanması zordur. Hemoliz durumlarında idrarda atılımı artan ve buna bağlı eksikliği oluşan çinko ile hipogonadizm arasında ilişki gözlenmiştir. Endokrin organlarda demir birikimi hormonal bozukluklara neden olabilir. Pubertede gecikme, hipotiroidizm,

26 26 hipoparatiroidizm ve diabetes mellitus transfüzyona bağlı demir birikiminin komplikasyonlarıdır (29). Klinik sınıflama: β-talasemiler aneminin derecesine göre talasemi majör, intermedia, minör ve trait şeklinde sınıflandırılır. Beta talasemilerin hiç beta globin zincirinin sentezlenemediği ve sonuçta Hb A 1 yapılmamasıyla karakterize majör tipinin yanısıra beta globinin belli oranlarda sentezlenebildiği intermedia ve taşıyıcı tipleri vardır. Talasemilerin heterozigot tipi (talasemi minor ya da talasemi taşıyıcılığı) asemptomatik olabilir ya da hafif derecede semptomatiktir. Akdeniz anemisi veya Cooley anemisi olarak da isimlendirilen homozigot tipi olan talasemi major ise ağır hemolitik anemiye neden olur (1,3,11,14). Talasemi Majör (Cooley anemisi, homozigot β 0 -Talasemi): Talasemi major, genellikle yaşamın ikinci altı ayında klinik belirtileri başlayan ağır, ilerleyici hemolitik anemidir. Derin anemiye bağlı kalp yetersizliğini önlemek için düzenli aralıklarla kan transfüzyonları gerekir. Transfüzyon yapılmazsa yaşam süresi yalnızca birkaç yıldır. Yetersiz transfüzyon alan olgularda kemik iliğinde ve ekstramedüller bölgelerde aşırı eritropoeze bağlı hipertrofi oluşur. Kemik incelir ve patolojik kırıklar görülebilir. Yüz ve baş kemiklerinde iliğin aşırı genişlemesi tipik bir görünüm yaratır. Burun kökü çökük, frontal ve zigomatik kemikler çıkıktır, maksilla ve beraberinde üst dişler öne doğru fırlamıştır. Baş, kaput kuadratum veya kaput natiforme şeklindedir. Başlangıçta büyük olan dalak ve karaciğer, ekstramedüller hematopoez ve hemosideroz nedeniyle giderek daha da büyür. Böylece sekonder hipersiplenizm görülebilir. Boy kısa kalır, endokrin bozukluklar sonucu puberte oluşmaz. Pankreatik hemosideroz diabetes mellitusa yol açar. Hemosiderozun perikardit, miyokardit, konjestif kalp yetmezliği gibi kardiyak komplikasyonları ise çoğu kez, adolesan yaşlarında hastaların ölüm nedenidir. Kalp transfüzyonlarından açığa çıkan demire ilaveten bağırsaklardan demir emiliminin çok artmış olması hemosideroza yol açar (1). Talasemi intermedia: Hemoglobinin yaklaşık 7 g/dl olduğu mikrositik anemili fenotipi olan, β- talasemi mutasyonlarının herhangi bir kombinasyonudur (β 0 / β +, β 0 / β varyantı, E/ β 0 ). Bu

27 27 çocukları transfüze etme konusu çelişkilidir. Bu olgularda mutlaka bir dereceye kadar medüller hiperplazi, belki de şelasyon gerektiren nutrisyonel hemosideroz, splenomegali, demir birikimi ve talaseminin diğer komplikasyonları gelişecektir. Ekstramedüller hematopoez vertebra kanalında olabilir ve spinal korda bası yapıp nörolojik bir tabloya yol açabilir; sonuncu durum, derhal eritropoezde duraklama yapabilecek lokal radyasyon tedavisi gerektiren tıbbi bir aciliyettir. Transfüzyon talasemik bulguları iyileştirecek ve şelasyon ihtiyacını çabuklaştıracaktır. Splenektomi çocuğu infeksiyon ve pulmoner hipertansiyon açısından riske sokacaktır (3). Talasemi minör: Talasemi minör genellikle traitten daha ağır fakat intermedia kadar ağır olmayan fenotipli, heterozigot formdur (β 0 / β 1, β + / β + ). Bu çocukların genotipleri araştırılmalıdır ve demir birikimi açısından izlenmelidir. Eritrositler hipokrom ve mikrositer oldukları için demir eksikliği anemisi ile karıştırılabilir ve hatalı olarak demir tedavisi uygulanabilir. Gerçekte talasemi minörde serum demir düzeyi normal veya artmıştır. Hb elektroforezi, vakaların %90 ından fazlasında Hb A 2 nin %3,4 ten %7 ye kadar yükseldiğini gösterir ve bu bulgu tanı koydurucudur. Vakaların %50 sinde Hb F de %2-6 arasında hafif artış görülür. Az sayıda vakada ise Hb A 2 düzeyi normal, ancak Hb F %5-15 oranlarında artmıştır. Talasemi minörün gerçek önemi genetik danışmanlık açısındandır. Anne ve babada talasemi minör varsa doğacak çocukların %25 inin homozigot ve talasemi majör olma riski vardır(1,3). Genetik geçiş şekli Şekil 2-1 de gösterilmiştir (30). Şekil 2-3. Beta talasemide kalıtım.

28 28 Talasemi trait: Sıklıkla çocuklardaki demir eksikliği anemisi ile karıştırılır. Çünkü ikisi hematolojik olarak benzerdirler ve demir eksikliği çok daha yaygındır. Kısa dönem demir verilmesi ve yeniden değerlendirme, daha ileri araştırmaya ihtiyaç duyacak olanları ayırt etmek için yapılacak en iyi uygulamadır. Hb düzeyi hafif azalmış, ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) ve ortalama eritrosit volümü (MCV) belirgin azalmıştır. Kan yaymasında hipokrom, mikrositoz ve değişken bazofilik noktalanmalar görülür. β talasemi traitli çocukların sebat eden eritrosit dağılım genişliği vardır ve Hb elektroforezinde bunların yüksek HbF (%50) ve tanısal açıdan yüksek HbA 2 (%4-6) değerleri olacaktır. Akdeniz ülkeleri gibi bazı toplumlarda β talasemi trait, normal HbA 2 seviyeleri gösterebilir. Talasemi traitin sessiz formları da vardır ve aile öyküsü olan olguların daha fazla araştırılması endikedir (2,3) Laboratuvar bulguları Bebek sadece Hb F ile veya bazı vakalarda Hb F ve Hb E (β 0 -talasemi için heterozigot) ile doğar. Talasemik çocuklarda hemoglobin düzeyi 2-8 g/dl dir. Periferik kan yaymasında eritrosit değişiklikleri çok belirgindir. Ağır hipokromi ve mikrositoza ek olarak Şekil 2-2 de gösterildiği gibi poikilositoz, anizositoz ve target hücreleri mevcuttur (31). Ayrıca çok sayıda çekirdekli eritrositler görülür. Splenektomiden sonra bunların sayılarında büyük artış görülebilir. Retikülosit sayısı orta düzeyde artmıştır. Beyaz hücre ve trombosit sayısı hipersplenizm yoksa normaldir. Kemik iliği belirgin eritroid hiperplazi gösterir ve kırmızı hücre prekürsörlerinin çoğu düzensiz inklüzyonlar içerir. Metil violet boyama ile α-globin çökeltileri en iyi görülür. Talasemik çocukların serum demiri yüksek, demir bağlama kapasitesi azalmış, hemoliz nedeniyle indirekt bilirubin ve yetersiz eritropoezin belirtisi olarak LDH yüksektir. Radyografide kemik iliği hiperplazisi görülebilir (1-3). HbF seviyesi daima artmıştır ve eritrositler arasında heterojen bir dağılım gösterir. β 0 talasemide HbA yoktur; hemoglobin sadece F ve A 2 den oluşur. β + talasemide %20-90 HbF görülür. HbA 2 değeri genellikle normal ve tanısal değeri yoktur (2).

29 29 Şekil 2-4. Talasemi majorde periferik kan yayması Tarama ve Önleme Talasemileri önlemek için iki major uygulama vardır. β talasemi için taşıyıcı durumları kolayca teşhis edilebildiğinden beri populasyonları taramak ve evli partnerlerin seçimi konusunda genetik danışmanlık verilmesi mümkün hale gelmiştir. İki β talasemi heterozigot evlenirse, çocuklarının dörtte birinde heterozigot veya ağır homozigot hastalık gelişecektir. Heterozigot anne prenatal olarak teşhis edilirse, eşi test edilmelidir. Çiftler taşıyıcı ise prenatal tanı açısından aile bilgilendirilmelidir. Eğer fetus β talaseminin ağır formunu taşıyor ise hamileliğin sonlandırılabileceğinin mümkün olduğu aileye anlatılmalıdır (2). Tarama: Talasemileri taramanın muhtemel en basit ve uygun yolu eritrosit göstergeleri ile olur. MCV ve MCH değerleri talasemi taşıyıcılığı ile ilişkili değer aralıklarında olduğu bulunursa HbA 2 değerine bakılmalıdır. Bu değer β talasemili olguların çoğunda artacaktır. HbA 2 değeri normal ise hastayı α-globin gen analizi yapan bir merkeze yönlendirmek gerekir. α + talasemi (- α/ - α) için homozigot ve α 0 talasemi (--/αα) için heterozigot durum arasında ayrımı yapmak önemlidir. Bu nadir olgularda kan yayması, heterozigot β talasemiye benzer. Ancak HbA 2 seviyesi normal ve β-globin genleri sağlamdır. Ayırıcı tanı α talaseminin nondelesyonel bir formu ile β talaseminin normal HbA 2 formu arasında yer alır. Bu durumlar globin zincir sentezi analizi ve ek DNA

30 30 çalışmaları ile ayırdedilmek zorundadır. elektroforezi uygulamak önemlidir (2). Tüm bu olgularda rutin hemoglobin Prenatal Tanı: Talaseminin farklı formları için prenatal tanı, farklı yollarda uygulanabilir. Gebeliğin haftalarında fetoskopi ile fetal kan örneklerinde globin zincir çalışmaları yapılabilir. Ancak günümüzde bu uygulama, yerini fetal DNA analizine bırakmıştır. DNA genellikle gebeliğin 9 ve 12. haftaları arasında koryonik villus örnekleme ile toplanır. Bu uygulama fetal kayıp ve fetal anormalliklerin oluşumu için küçük bir riske sahiptir. Günümüzde mutasyonlar, α ve β talasemi formlarının çoğunda tanımlanmış olduğundan direkt olarak fetal DNA analizi ile bunları tespit etmek mümkündür (2) Tedavi β-talasemi major tedavisi kronik transfüzyon, splenektomi, demir şelasyonu ve demir birikimine bağlı gelişen komplikasyonların önlenmesine yönelik destek tedaviden oluşur. Kemik iliği transplantasyonu, fetal hemoglobin reaktivasyonu ve gen tedavisi yöntemleri ise güncel ve gelişmekte olan yaklaşımlardır (9). Transfüzyon tedavisi: Devamlı transfüzyonlara başlamadan önce, β 0 talasemi tanısı teyit edilmeli ve aileler ömür boyu alınacak tedavi hakkında bilgilendirilmelidir. Transfüzyon ve şelasyon tedavisine başlama; aileler ve çocukları için yaşamlarında yüzleşecekleri erken zorluklardır (1). Transfüzyon, kanın hemoglobin düzeyini ve oksijen taşıma kapasitesini arttırırken, doku hipoksisini azaltır. Transfüzyon sonucunda düşen eritropoetin değerleri ile birlikte massif inefektif eritropoez de baskılanmış olur. Düzelmiş doku oksijenasyonu ve geri dönüşümlü hiperkatabolik durum, daha normal büyüme ve gelişmeyi destekler. Eritroid supresyonunun ve düzelmiş doku oksijenasyonunun diğer bir yararı da azalmış gastrointestinal demir emilimidir (9). Transfüzyon tedavisine başlamadan önce eritrosit fenotipi elde edilmelidir; transfüzyon için lökositi azaltılmış kan ürünleri ve Rh ve Kell antijenleri için fenotipik olarak uyan kan ürünleri gereklidir. Eğer kemik iliği transplantasyon olasılığı varsa kan, sitomegalovirus açısından negatif olmalı ve ışınlanmalıdır (3). 3-4 hafta aralarla tekrarlanan transfüzyonlar şeklinde yapılan hipertransfüzyon uygulaması ile hastalara hemoglobin düzeyi 10 gr/dl nin

31 31 üzerinde tutulabilecek şekilde eritrosit süspansiyonu verilir. Hb in bu düzeylerde tutulması önemli klinik yararlar sağlar. Normal fizik aktivite sürdürülebilir, büyüme geriliği, yüz baş kemiklerindeki değişiklikler ve kalp genişlemesi çok azalır. Geçmiş dönemlerde Hb in 12 gr/dl üzerinde tutulduğu süpertransfüzyon uygulaması inefektif eritropoezi tamamen baskıladığı için daha da yararlı olduğu kabul edilmekteydi (1). Ancak demir birikimini çok arttırması nedeni ile son yıllarda tercih edilmemektedir. Epifizler kapandıktan ve büyüme tamamlandıktan sonra 8-9 gr/dl gibi daha düşük hemoglobin değerleri tolere edilebilir. Transfüzyon ihtiyacı yıllık kilogram başına 200 ml aşar ise splenektomi gözönünde bulundurulmalıdır (9). Splenektomi: Dalağın rolü, kronik transfüzyon ve kronik şelasyon tedavisi alan hastalarda dikkate alınmalıdır. Dalak, artmış eritrosit yıkımı ve demirin yeniden kullanımı sağlayarak veya serbest demiri toksik olmayan bir havuzda tutarak hem temizleme hem de depolama hizmeti verir. Dalağın aşırı büyümesiyle hipersplenizm gelişen hastalar splenektomiden yarar görürler. Splenektomi sonrası pnömokoksik infeksiyonlar ve sepsis tehlikesi nedeniyle bu girişim ancak 5 yaşından büyük, çok sık aralarla kan transfüzyonu gereken çocuklara yapılır. Splenektomi yapılmış çocuklar penisilin profilaksisine alınır. Splenektomi öncesi pnömokok aşısı da uygulanmalıdır. Splenektominin pulmoner hipertansiyona yol açabileceği yönündeki preliminer çalışmalar, bazı splenektomi yapılmış hastalar için antikoagülan tedavinin düşünülmesine yol açmıştır (1,3). Şelasyon tedavisi: Her 250 ml eritrosit süspansiyonu, dokulara fizyolojik yollarla atılamayan 200 mg demir yüklediği için uzun süreli transfüzyonlar sonucunda hemosideroz kaçınılmazdır. Çoğu kez ölüm nedeni olan bu komplikasyonun önlemek üzere vücuttan demir uzaklaştırıcı tedavi yapılır. Bu amaçla kullanılan ilaç desferoksamin (DFO) dir ve vücuttaki fazla demirin idrarla atılmasını sağlar. Desferoksamin kas içine verilebilirse de araştırmalar en etkili uygulama şeklinin deri altına saat sürekli perfüzyon olduğunu göstermiştir. Bu tür uygulama özel bir pompa aracılığı ile gerçekleştirilir. 1,5-2 gr DFO genellikle uyku sırasında, haftada 5-6 gece verilir. Buna ilaveten kan transfüzyonu sonrası damar yoluyla DFO perfüzyonu da yapılmaktadır. DFO uygulamasına en geç hasta 3 yaşına geldiği zaman başlamak gereklidir. DFO ile

32 32 birlikte hastaya verilen mg C vitamini vücuttan demir atılmasını artırıcı etki yapmaktadır. DFO nun bulunmadığı koşullarda kan transfüzyonları daha seyrek yapılır. Ancak bu durumda Hb 7 gr/dl civarında tutulduğu için hastalığın ağır komplikasyonları kaçınılmaz olarak ortaya çıkar (1). Demir aşırı birikimi değerlendirilmesi en iyi karaciğer biyopsisi ile anlaşılır. Bu durum ferritometre ve serum ferritini ölçümü ile desteklenir. Karaciğer biyopsisi tekrarlanabilir tek yöntemdir ve talasemik hastaların bakıldığı merkezlerde yapılmalıdır. Az sayıda uygun ferritometre vardır. Ferritin sadece hastanın demir durumunun değerlendirilmesine katkı sağlar (3). Kemik iliği transplantasyonu: β talasemili hastalarda ilk başarılı kemik iliği transplantasyonu 1982 yılında Tomas ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir (9). Talasemi major tedavisinde son yıllarda önemli bir aşama da kemik iliği transplantasyonu olmuştur. Özellikle erken yaşlarda, henüz fazla transfüzyon yapılmamış vakalarda insan lökosit antijenleri (HLA) uygun olan bir verici bulunduğu zaman vakaların %70-80 inde tam şifa sağlanabilmektedir (1). Farmakolojik manipulasyon: 5-azasitidin, hidroksiüre, vinblastin, sitozin arabinozid gibi ilaçlar ile tedavi edilen insanlar ve deneysel hayvanlarda Hb F üretiminde artış gösterilmiştir. Bu ilaçların Hb F artışındaki rolü tam olarak bilinmemekle birlikte artmış γ-globin sentezinin, hızlı eritroid rejenerasyonu ile ilişkili olduğu görünmektedir. Bu hipotez ile, eritroid serinin maturasyonunu sağlayan eritropoetin, interlökin 3 ve granülosit makrofaj koloni stimüle faktör gibi hematopoetik growth faktörlerin primat modellerde Hb F sentezini arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca diabetik annelerin çocuklarında fetal Hb değişiminin daha geç olduğunun gözlenmesi butirat türevleri ve kısa zincirli yağ asitlerinin Hb F düzeyini arttırmak için kullanılmasını gündeme getirmiştir. Bu maddelerin histon asetilasyonu yaparak kromatin dizilimini etkilediği düşünülmektedir. Hb F yapımını arttıran ilaçların kombinasyonları, eritropoetin ve diğer sitokinlerin kullanımı deneysel çalışmalarla sınırlıdır (9).