XX. ULUSAL PEDİATRİK ENDOKRİNOLOJİ & DİYABET KONGRESİ. İçindekiler İÇİNDEKİLER.

Transkript

1 BİLDİRİ KİTABI

2 İçindekiler İÇİNDEKİLER Önsöz... 2 Kurullar... 3 Bilimsel Program Konuşmacı Özetleri Kongre Sözlü Bildirileri Diyabet Ekibi Kursu Sözlü Bildirileri Diyabet Ekibi Kursu Poster Bildirileri

3 Önsöz Değerli Meslektaşlarım, Bu yıl Dokuz Eylül Üniversitesi Pediatrik Endokrinoloji BD ve Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği işbirliği ile düzenlediğimiz Kongremizi yirminci yıla ulaşmanın onuru ve heyecanıyla hazırlandık. Bundan sonra her yıl Antalya da devam edecek olan kongremizde sizleri güzel İzmir i aratmayacak şekilde ağırlamayı amaçladık. Kongre öncesinde başlayan Diyabet Ekibi Kursu ve Pediatrik Endokrinolojiye Giriş Kursu önceki yıllardakine benzer şekilde ortak diyabet oturumlarıyla sunuldu. Eğlenmek için de zaman ayırmak gerek diyerek kursiyerlerimize müzikli bir gece de hazırladık. Sözel ve poster bildiriler ile FAVOR çalışmalarına yer ayırdığımız kongremizde konferans, panel ve interaktif oturumlar ile katılımınızı sağlamayı hedefledik. Bilimsel programı hazırlarken günlük klinik pratikte sık karşılaştığımız sorunların yanı sıra tanı ve tedavideki son uluslararası ortak görüşler, güncellemeler ve yeni tanımlanmış hastalıklarla ilgili moleküler genetik gelişmeleri size aktarmayı amaçladık. Pediatrik Endokrinoloji dışındaki disiplinlerden seçtiğimiz konuşmacılarla da tanı ve tedavide bütüncül yaklaşımları yansıttığımızı umuyoruz. Kongrenin başarılı olmasında en önemli faktör sizin değerli katılımlarınızla gerçekleşmiştir. Görüşmek dileğiyle Kongre Düzenleme Kurulu Adına Prof. Dr. Ece Böber 2

4 Kurullar KONGRE DÜZENLEME KURULU KONGRE BAŞKANI Prof. Dr. Ece Böber ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİ VE DİYABET DERNEĞİ BAŞKANI Prof. Dr. Feyza Darendeliler KONGRE SEKRETERLERİ Doç. Dr. Ayhan Abacı Doç. Dr. Korcan Demir ÜYELER Prof. Dr. Murat Aydın Prof. Dr. Ali Kemal Topaloğlu Doç. Dr. Samim Özen BİLİMSEL PROGRAM KURULU KONGRE BAŞKANI Prof. Dr. Ece Böber KONGRE SEKRETERLERİ Doç. Dr. Ayhan Abacı Doç. Dr. Korcan Demir ÜYELER Prof. Dr. Murat Aydın Prof. Dr. Abdullah Bereket Prof. Dr. Zeynep Şıklar Prof. Dr. Serap Turan 3

5 Bilimsel Program 5 Ekim 2016 Çarşamba II. ENDOKRİNOLOJİYE GİRİŞ KURSU - 1. GÜN Kurs Açılışı ve Pediyatrik Endokrinolojiye Giriş Prof. Dr. Ece Böber Çocuk Endokrinolojisi nde Genetik Başkan: Prof. Dr. Ece Böber Endokrinolojide Temel Genetik Kavramlar Prof. Dr. Ayfer Ülgenalp Endokrinolojide Ne Zaman Genetik Test İstenmeli, Hangi Sırayla İstenmeli ve Nasıl Yorumlanmalı? Doç. Dr. Hüseyin Onay Ara Perioperatif Yönetim Başkan: Prof. Dr. Ayla Güven Adrenal Hastalıkların Perioperatif Yönetimi Doç. Dr. Ayhan Abacı Hipotalamo-Hipofizer Hastalıkların Perioperatif Yönetimi Prof. Dr. Firdevs Baş Diyabetin Perioperatif Yönetimi Doç. Dr. Erdal Eren Öğle Yemeği Uydu Sempozyumu Diyabetle Yaşamayı Öğrenmek Prof. Dr. Oğuz Karamustafalıoğlu Kemik Metabolizması ve Obezite Başkan: Prof. Dr. Feyza Darendeliler Hipokalsemi Doç. Dr. Özgür Pirgon Hiperkalsemi Doç. Dr. İlker Tolga Özgen Egzojen Obezite ve İnsülin Direnci Doç. Dr. Filiz Çizmecioğlu Ara Büyüme ve Puberte Başkan: Prof. Dr. Firdevs Baş Büyümenin Değerlendirilmesi Doç. Dr. Gönül Çatlı Büyüme Hormonu Başlama Kıstasları Doç. Dr. Cengiz Kara Puberte Prekoks Doç. Dr. Zeynep Atay Gecikmiş Puberte Prof. Dr. Ayla Güven 4

6 Bilimsel Program 5 Ekim 2016 Çarşamba XV. DİYABET EKİBİ KURSU - 1. GÜN Açılış Konuşmaları UPEK 2016 Kongre Başkanı Prof. Dr. Ece Böber Çocuk Diyabet Grubu Başkanı Prof. Dr. Şükrü Hatun Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği Başkanı Prof. Dr. Feyza Darendeliler Ortak Oturum 1 Tip 1 Diyabet İzleminde Doğru Bilinen Yanlışlar Başkanlar: Prof. Dr. Murat Aydın Hem. Nurten Variyenli Hekim Gözüyle Prof. Dr. İlknur Arslanoğlu Hemşire Gözüyle Hem. Nurdan Yıldırım Hem. Ebru Ercanlı Diyetisyen Gözüyle Dr. Dyt. Alev Keser Kahve Arası Paralel Oturumlar A (Temel Düzey) Başkanlar: Prof. Dr. Rüveyde Bundak Hem. Münevver Dündar Tip 1 Diyabet Tanı ve Tedavisinde Temel Yaklaşımlar Prof. Dr. Serap Semiz Çocuk Diyabet Kliniğinde Beslenme Eğitiminin Yapılandırılması ve Dyt. Sabriye Saruhan Temel İlkeler Yeni Tanı Tip 1 Diyabetliye Hemşire Yaklaşımı ve Eğitim Programlanması Yard. Doç. Dr. Çağrı Çövener Özçelik Hem. Derya Yavuz B (İleri Düzey) Başkanlar: Prof. Dr. Şükran Darcan Hem. Ebru Ercanlı Vakalarla İnsülin Pompa Tedavisinde Beslenme Yönetimi Dyt. Beyza Eliuz Kan Şekeri İzleminde Yeni Yöntemler ve Pratikte Kullanımı Prof. Dr. Damla Gökşen Şimşek Diyabetle İlişkili Yeme Bozuklukları Dr. Dyt. Yasemin Atik Öğle yemeği / Poster sunumu Uydu Sempozyumu (Johnson&Johnson) Diyabetle Yaşamayı Öğrenmek Prof. Dr. Oğuz Karamustafalıoğlu Ortak Oturum 2 Başkanlar: Prof. Dr. Hülya Günöz Psk. Derya Toparlak Diyabetle Yaşamak: Tip 1 Diyabetli Bir Endokrinoloğun Önerileri Prof. Dr. Oğuzhan Deyneli Kahve Arası Diyabet Ekibi Sözel Bildiriler (DS1; DS6) Ortak Oturum Diyabet Ekibi Deneyimlerini ve Sorunlarını Paylaşıyor (Forum) Kurs Kokteyli (Salon A) 5 Başkanlar: Prof. Dr. Zehra Aycan Hem. Tazegül Çağlayansudur Başkanlar: Prof. Dr. Şükrü Hatun Hem. Saliha Yılmaz

7 6 Ekim 2016 Perşembe II. ENDOKRİNOLOJİYE GİRİŞ KURSU - 2. GÜN Hipoglisemi, Tiroid Hastalıkları ve Cinsiyet Gelişim Bozuklukları Başkan: Doç. Dr. Cengiz Kara Hiperinsülinemik Hipoglisemi Tanı ve Tedavisi Doç. Dr. Bülent Hacıhamdioğlu Hipotiroidi Doç. Dr. Cengiz Kara Hipertiroidi Doç. Dr. Doğa Türkkahraman Cinsiyet Gelişim Bozukluklarına Yaklaşım Doç. Dr. Şenay Savaş Erdeve Kahve Arası Diyabet Ekibi Kursu ile Ortak Oturum Başkanlar: Prof. Dr. Bumin Dündar Prof. Dr. Enver Şimşek Yeni Konsensuslar Temelinde Diyabetik Ketoasidoz Tedavisi Prof. Dr. Şükrü Hatun Bazal-Bolus İnsülin Tedavisi İlkeleri Doç. Dr. Tolga Ünüvar Tip 1 Diyabet Tedavisinde Beslenme İlkeleri Dyt. Nilhan Tuncer Öğle Yemeği Bilimsel Program XV. DİYABET EKİBİ KURSU - 2. GÜN Paralel Oturumlar Grup 1 Pompa Kullanmayan Çocuklarda İnsülin Tedavisi İle Protein Dyt. Beyza Eliuz ve Yağ Sayımı Arasındaki Etkileşimler Tip 1 Diyabet İzleminde Zor Vakaların Yönetimi Hemş. Hatice Aslan Grup 2 (Motivasyon, Aile Ziyaretleri, Çocuk Ruh Sağlığı Ekibi İle İşbirliği) Grup 3 Diyabet Eğitimi İçin Yeni Modeller (Bilim, Sanat ve Kanıt) Öğr. Gör. Dijle Ayar Grup 4 Tip 2 Diyabette Beslenme Tedavisi Uz. Dyt. Zeynep Subaşı Başkan: Grup Sunumları Doç. Dr. Semra Çetinkaya Yard. Doç. Dr. Çağrı Çövener Özçelik Ortak Oturum Başkanlar: Prof. Dr. Damla Gökşen Şimşek Hem. Günay Demir Amerika Birleşik Devletlerinde Çocuk Diyabet Merkezleri Hizmet Doç. Dr. Eda Cengiz Organizasyonu ve Diyabet Bakımı Kahve Arası Endokrinolojiye Giriş Kursu ile Ortak Oturum Başkanlar: Prof. Dr. Bumin Dündar Prof. Dr. Enver Şimşek Yeni Konsensuslar Temelinde Diyabetik Ketoasidoz Tedavisi Prof. Dr. Şükrü Hatun Bazal-Bolus İnsülin Tedavisi İlkeleri Doç. Dr. Tolga Ünüvar Tip 1 Diyabet Tedavisinde Beslenme İlkeleri Dyt. Nilhan Tuncer Öğle Yemeği 6

8 6 Ekim 2016 Perşembe BİLİMSEL PROGRAM Kongre Açılışı UPEK 2016 Kongre Başkanı Prof. Dr. Ece Böber Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği Başkanı Prof. Dr. Feyza Darendeliler Diyabet Kursu Kongre Ortak Oturumu Başkanlar: Prof. Dr. İlknur Arslanoğlu Prof. Dr. Aysun Bideci Tip 1 Diyabet Önleme Çalışmalarında Son Durum Prof. Dr. Şükran Darcan Tip 1 Diyabet Tedavisinde Güncel Durum Doç. Dr. Eda Cengiz Çocuklarda Diyabet: Tip 1? Tip 2? Monogenik Diyabet? Prof. Dr. Zehra Aycan Kahve Arası / Uydu Sempozyumu (Lilly) Başkan: Prof. Dr. Damla Gökşen Şimşek İnsüline Başlangıç Tedavisinde Bakış Açımızı Değiştiriyoruz Konuşmacılar: Prof. Dr. Damla Gökşen Şimşek Doç. Dr. Barış Akıncı Obezitede Yenilikler Başkanlar: Prof. Dr. Peyami Cinaz Prof. Dr. Ayşehan Akıncı Sendromik ve Monogenik Obezite Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu Pediatride Bariyatrik Cerrahi Prof. Dr. Aydın Yağmurlu Sözel Bildiriler (S1; S5) Biyoteknolojik Ürünler ve İnsülinler Açılış Töreni ve Kongre Kokteyli Bilimsel Program Başkanlar: Prof. Dr. İffet Bircan Prof. Dr. Sibel Tulgar Kınık Başkan: Prof. Dr. Rüveyde Bundak Konuşmacılar: Prof. Dr. Alper İskit Prof. Dr. Lutz Heinemann SALON A 7

9 Bilimsel Program 7 Ekim 2016 Cuma BİLİMSEL PROGRAM Çalışma Grubu Toplantısı Board/Karne Toplantısı Büyüme Somatotropinin Büyüme Hormonu Eksikliği Dışında Kullanımı Başkanlar: Prof. Dr. Abdullah Bereket Prof. Dr. Bilgin Yüksel Prof. Dr. Feyza Darendeliler Final Boyu Arttırmak İçin Diğer Seçenekler Prof. Dr. Ömer Tarım Kahve Arası Nadir Tiroid Hastalıkları Başkanlar: Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz Prof. Dr. Alev Özön The Pathophysiological Importance of Thyroid Hormone Transporters Prof. Dr. Theo J. Visser Different Mechanisms of Thyroid Hormone Resistance Prof. Dr. Theo J. Visser Genetik Tiroid Hormon Direncinin Klinik Özellikleri Doç. Dr. Korcan Demir Öğle Yemeği Poster Sunumu Uydu Sempozyumu (Pfizer PFE) Başkan : Prof. Dr. Zerrin Orbak 13:00 Büyüme Hormonu Tedavisinde Bireyselleştirilmiş Yaklaşım Prof. Dr. Raoul Rooman Doç. Dr. Erdal Eren Doç. Dr. Cengiz Kara Sözel Bildiriler (S6; S15) Başkanlar: Prof. Dr. Pelin Bilir Prof. Dr. Zerrin Orbak Kahve Arası Lipodistrofiler Başkanlar: Prof. Dr. Betül Ersoy Prof. Dr. Sema Akçurin Tipleri ve Klinik Özellikleri Doç. Dr. Barış Akıncı Leptin Tedavisi Prof. Dr. Elif Oral Yıllık Başkan: Doç. Dr. Ayhan Abacı Obezite ve Puberte Doç. Dr. İhsan Esen Kemik, Adrenal ve Büyüme Yard. Doç. Dr. Ahmet Anık Tiroid ve Diyabet Uzm. Dr. Ayça Altıncık Sınav Gala Yemeği (Salon A) 8

10 Bilimsel Program 8 Ekim 2016 Cumartesi BİLİMSEL PROGRAM :30 Akılcı İlaç Kullanımı Uzm. Dr. Hale Ünver Tuhan Metabolik Kemik Hastalıkları Başkanlar: Prof. Dr. Behzat Özkan Prof. Dr. Hakan Döneray Hipofosfatemik Rikets Prof. Dr. Gülay Karagüzel D Vitamini Bağımlı Rikets Tip 1 ve 2 Prof. Dr. Yaşar Cesur Psödohipoparatiroidi Prof. Dr. Serap Turan Türkiye de Tedavi Alan Hipofosfatazya Olguların Klinik Sonuçları Prof. Dr. Halil Sağlam Prof. Dr. Filiz Tütüncüler Uzm. Dr. Ahmet Uçaktürk Kahve Arası Sözel Bildiriler (S16; S22) Başkanlar: Prof. Dr. Birgül Kırel Prof. Dr. Mehmet Keskin Genel Kurul Öğle Yemeği Poster Sunumu Endokrin Testlerin Yorumlanması Başkanlar: Prof. Dr. Nurçin Saka Prof. Dr. Selim Kurtoğlu Yenidoğanda Endokrin Testler Prof. Dr. Nihal Hatipoğlu Cinsiyet Gelişim Bozukluğunda Endokrin Testler Prof. Dr. Merih Berberoğlu Kahve Arası Endokrin Neoplazilerde Pediatrik Yaklaşım Başkanlar: Prof. Dr. Oya Ercan Prof. Dr. Orhun Çamurdan Feokromasitom Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu Medüller Tiroid Kanseri Prof. Dr. Zeynep Şıklar Endokrin Hastalıklarda Nükleer Tıp Başkanlar: Prof. Dr. Ece Böber Prof. Dr. Ayça Törel Ergür Tanı ve Tedavide Nükleer Tıp Uygulamaları Prof. Dr. Özhan Özdoğan Ödül Töreni ve Kapanış 9

11 Konuşmacı Özetleri KONUŞMACI ÖZETLERİ 10

12 Lipodistrofiler Barış Akıncı Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir Konuşmacı Özetleri Lipodistrofiler yağ kaybı ile karakterize yağ dağılımı ve metabolizmasının etkilendiği heterojen bir grup hastalıktır. Lipodistrofi doğuştan olabilir veya sonradan edinilebilir; lipoatrofi vücudun bütününü etkileyebileceği gibi etkilenme kısmi ya da bölgesel de olabilir. Konjenital jeneralize lipodistrofi (KJL) tüm vücut yağ dokusunun tamama yakın yokluğu ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır. Familyal parsiyel lipodistrofi (FPL) ise selektif subkutan yağ kaybı ile karakterize nadir bir genetik hastalıktır. FPL de yağ kaybı tipik olarak kollarda ve bacaklarda izlenir, fakat subkutan yağ dokusu yüz ve boyun gibi vücudun bazı bölgelerinde birikim gösterebilir. FPL in farklı subtiplerinde çoğu otozomal dominant olarak kalıtılan çeşitli genlerde mutasyonlar gösterilmiştir. Bunun yanı sıra kazanılmış lipodistrofili hastalar yaşamın herhangi bir döneminde yağ kaybetmeye başlayabilmekte ve jeneralize veya parsiyel özellik gösterebilmektedirler. Lipodistrofiler insulin direnci, diyabet, artmış trigliserid düzeyleri ve non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı ile ilişkilidir. Diyabet sıklığı tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de hızla artmaktadır. 13 yıl ara ile yapılmış olan TURDEP-1 ve TURDEP-2 çalışmaları ülkemizde diyabet sıklığının neredeyse bu süreçte ikiye katladığını ve mevcut durumda toplum bazında %13 ün zerine çıktığını göstermiştir. Diyabet hastaları basitçe kan şekerinin yüksekliği ile tanı almasına karşın diyabete sebep olan altta yatan mekanizmalar son derece karışık olup her hastada çoklu genlerin farklı kombinasyonlarda etkileşimi diyabet ile sonuçlanmaktadır. Bu heterojen patogeneze rağmen tip-2 diyabette altta yatan ortak patogenez insülin direncidir. İnsülin direnci lipodistrofi sendromlarında kardinal bulgudur. Ayrıca bazı tip-2 diyabet hastaları ekstremitelerde incelme, santral bölgede yağ akümülasyonu gibi parsiyel lipodistrofilere benzer bir anormal yağ dağılım paterni gösterebilmektedir. Ayrıca tip-2 diyabette pioglitazon gibi bazı hali hazırda kullanılan ilaç tedavileri yağ dağılımı düzeltmeyi birincil hedef olarak etki göstermekte ve bu ilaçlar aynı zamanda kısmi lipodistrofi hastalarında da fayda sağlamaktadır. Bu sebeplerle lipodistrofiler nadir görülen hastalıklar olmakla birlikte tip-2 diyabet, hiperlipidemi, obezite ve metabolik sendrom gibi sık görülen hastalıkların patogenezinin anlaşılmasında bir model olarak kabul edilmektedir. Bana ayrılan süre zarfında katılımcılara lipodistrofilere neden olan genetik ve kalıtımsal faktörler hakkında bilgi vermeye, lipodistrofilerin ortak ve birbirinden ayrıştırıcı özellikleri tartışmaya ve lipodistrofilerde gözlenen metabolik bozuklukların mekanizmalarını gözden geçirmeye çalışacağım. Sunumumda ağırlıklı olarak Türk Lipodistrofi Çalışma Grubu nun verileri çerçevesinde klinisyenler için bir tanı algoritmi oluşturmaya çalışacağım. Ayrıca lipodistrofilerde standart ve yeni tedavi yaklaşımlarını kısaca gözden geçireceğim. Kaynaklar 1. J Clin Endocrinol Metab Nov;96(11): Clinical review#: Lipodystrophies: genetic and acquired body fat disorders. Garg A. 2. Endocr Pract Jan-Feb;19(1): The clinical approach to the detection of lipodystrophy - an AACE consensus statement. Handelsman Y, Oral EA, Bloomgarden ZT, Brown RJ, Chan JL, Einhorn D, Garber AJ, Garg A, Garvey WT, Grunberger G, Henry RR, Lavin N, Tapiador CD, Weyer C; American Association of Clinical Endocrinologists. 3. J Clin Endocrinol Metab Jul;101(7): Natural History of Congenital Generalized Lipodystrophy: A Nationwide Study From Turkey. Akinci B, Onay H, Demir T, Ozen S, Kayserili H, Akinci G, Nur B, Tuysuz B, Nuri Ozbek M, Gungor A, Yildirim Simsir I, Altay C, Demir L, Simsek E, Atmaca M, Topaloglu H, Bilen H, Atmaca H, Atik T, Cavdar U, Altunoglu U, Aslanger A, Mihci E, Secil M, Saygili F, Comlekci A, Garg A. 4. Metabolism Sep;64(9): Acquired partial lipodystrophy is associated with increased risk for developing metabolic abnormalities. Akinci B, Koseoglu FD, Onay H, Yavuz S, Altay C, Simsir IY, Ozisik S, Demir L, Korkut M, Yilmaz N, Ozen S, Akinci G, Atik T, Calan M, Secil M, Comlekci A, Demir T. 5. N Engl J Med Feb 21;346(8): Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. Oral EA, Simha V, Ruiz E, Andewelt A, Premkumar A, Snell P, Wagner AJ, DePaoli AM, Reitman ML, Taylor SI, Gorden P, Garg A. 11

13 Konuşmacı Özetleri Lipodistrofilerde Leptin Tedavisi Elif A. Oral, Assoc. Prof. Metabolism, Endocrinology and Diabetes Division Brehm Center for Diabetes Michigan University Ann Arbor, MI Lipodsitrofi sendromları selektif yağ eksikliği ve metabolik bozukluklar ile karakterize bir grup heterojen hastalık grubudur li yıllara kadar, bu karışık ve heterojen sendromların tedavisi ancak yüksek doz insulin ve diyetle yapılıyordu, ve hastaların metabolik bozuklukları bu tedavilere rağmen yetersiz kalmaktaydı. Temmuz 2000 den beri deneyesel olarak lipodystrofi hastalarına recombinant leptin tedavisi uygulamaya başladık. Bu çalışmalarımız Subat 2014 tarihinde ABD de bu ilacın Myalept adıyla generalize lipodistrofilerin tedavisi için kabul görüp kullanıma başlamasıyla sonuçlandı. Bu konuşmada, leptin tedavisi uygulamalarının bu 14 yıllık deneysel sonuçları değerlendirilip, bugünkü klinik kullanım için önerilecek yol tartışılacaktır. Yaklaşık 100 kadar hastada uygulanan ana calışmada, hastaların %70inden fazlası generalize lipodistrofili hastasıydı. Hastaların yaşları 5 il 67 arasında degisiyordu. Bu ilaç, bir yıllık tedavi sonunda ortalama HbA1c de %2, trigliserit seviyelerinde ise %60 kadar düşüşe yol açtı. Hastaların %10 ununda tedaviye bağlı lokal irritasyon, ödem ve kaşıntılı hipersensitivite reaksyonu görüldü. Sadece 4 hastada notralize edici leptin antikoru görüldü. Bu antikor ortaya çıkınca, ilacın etkinliğinin azalabileceği görülse de, bir hastada bu antikor kendiliğinden kayboldu. Toplam 3 adet akiz generalize lipodistrofi izlenen hastada, tedavi sırasında T hücre lenfoma tanısı kondu, ancak literaturde bu tip lipodistrofisi olan en az 6 hastada daha T hücre lenfomasi izlendiği için bu durumun, bu hastaların predispozisyonuna bağlı olduğu düşünüldü. Leptin tedavisinin parsiyel lipodistrofiler için en uygun tedavi olup olmadığı henüz tam aydınlanamamıştır ve çalışmalar süregelmektedir. Parsiyel lipodistrofili olan hastaların nispeten küçük bir kesiminde, bu tedavinin bir yeri olabilir, fakat tedavi seçiminde ilacın yan etkileri ve fiyatı göz önüne alınmalıdır. Konuşmada ayrıca, parsiyel lipodistrofiler için yakın gelecekte potansiyel gösteren deneysel ilaçlara da yer verilecektir. 12

14 Konuşmacı Özetleri Somatotropi ni n Büyüme Hormonu Eksi kli ği Dışında Kullanımı Prof. Dr. Feyza Darendeliler İÜ İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Pediatrik Endokrinoloji BD 1980 lerin ortalarında rekombinan insan büyüme hormonunun (BH) kullanım alanına sunulması ile BH eksikliği (BHE) dışında boy kısalığı ile giden çeşitli hastalıklarda BH tedavisi uygulanmaya başlanmıştır. Bu uygulamaları izleyen yıllarda BH tedavisi, BH eksikliği olmayan hastalıklarda kullanım onayı almıştır. Tablo 1 de bu hastalıkların Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve Avrupa Birliği nde (AB) onay aldıkları yıl ve önerilen BH dozları görülmektedir. Prader Willi sendromunda (PWS) BH eksikliği/salınım bozukluğu olduğunu vurgulamak gerekir. BHE olmayan durumlarda BH tedavisinin amacı kısa dönemde büyüme hızını arttırmak ve uzun dönemde nihai boyun iyileştirilmesini sağlamaktır. Verilen BH dozları fizyolojik dozların üzerindedir. BHE nin saptanmasında kullanılan testler tartışmalı olmakla beraber Tablo 1 de bahsedilen (PWS hariç) durumlarda klasik BHE saptanmamıştır, ancak BH-IGF-büyüme kıkırdağı ekseninde hafif bozukluklar olabilir. Dışarıdan verilen BH, endojen BH ile aynı BH reseptörlerine (BHR) bağlanmakta ve benzer hücre içi sinyal cevabını uyarmaktadır. BH tedavisi ile BH ye bağlı peptidler ve özellikle IGF-I ve IGFBP-3 artmaktadır. Ancak serum IGF-I düzeyleri ve büyüme arasında her zaman mutlak ilişki yoktur; özellikle Turner sendromu (TS) ve gestasyon yaşına göre küçük doğan (SGA) ve kısa boylu olan çocuklarda hiç ilişki saptanmamamıştır. Büyüme yanıtını etkileyen çeşitli genetik faktörler de ( BHR nin ekson 3 delesyonu vb) söz konusudur. Bunların dışında BH verilme sıklığı, diğer hormonların varsa eksikliklerinin yerine konması, beslenme durumu, tedaviye başlama yaşı, BH dozu ve tedavi süresi tedavi yanıtını etkileyen diğer faktörler arasındadır. Tedavinin başarısını etkileyen en önemli faktörler yaş, doz, başlangıçtaki boy olarak sayılabilir. Başlangıç yaşı ne kadar küçükse ve boy ne kadar geri ise tedaviye yanıt daha iyidir. Optimum dozların kullanılması önemlidir. BH tedavisinin yan etkileri nadiren injeksyon yerinde ağrı ve döküntü, geçici ateş, prepubertal jinekomasti, artralji, ödem, benign intrakraniyal hipertansyon, insülin direnci, skolyozun artması, femur başı epifiz kayması olarak sayılabilir. Özellikle BH eksikliği dışı tanılarda bu yan etkiler daha sıktır ve bazıları BH nin direk etkisine bağlı olmayabilir. Mitojenik etkisi nedeniyle tümör oluşturma riski açısından çok dikkatlice değerlendirilmiştir. Yapılan çalışmalarda ve izlemlerde altta yatan bir risk faktörü yoksa tümör geliştirme riski saptanmamıştır. Ancak özellikle güvenlik açısından tedavi sırasında IGF1 düzeyleri mutlaka izlenmeli ve +2SD değerlerinin üzerine çıkması önlenmelidir. Bu özette sadece AB de onay alan tanılar değerlendirilecektir. Kronik böbrek yetersizliği (KBY) Kısa ve uzun dönem çalışmalarda BH tedavisinin büyüme hızını arttırdığı ve Cochrane veri tabanında belirtildiği gibi nihai boyun SDS (7-11 cm) arttığı gösterilmiştir. Büyüme hızlanması özellikle ilk yıllarda gerçekleşmekte ve daha sonra sabit bir tempoda devam etmektedir. Ancak mutlaka KBY nin getirdiği diğer ek bozuklukların da tedavi edilmesi gerekir. Turner Sendromu Bu konuda kısa ve uzun dönemli çok çalışma olmasına rağmen Cochrane veri tabanında tek randomize çalışma Kanada dan olup, BH tedavisi alan grubun (43 µg/kg/gün) nihai boyu tedavisiz gruba göre 7.2 cm daha fazladır. Genelde kazanç 5-8 cm/5-8 yıldadır. Ancak bireysel yanıt çok değişkendir. Genelde ilk çalışmalar E 2 tedavisinin geç başlatılmasından yana idi. Ancak son çalışmalarda ~ 12 yaşlarda verilen düşük doz E 2 (erişkin dozun 1/8-1/10 u) ile büyümenin arttığı gösterildi. Ayrıca E 2 tedavisinin geciktirilmesinin 13

15 Konuşmacı Özetleri kemik mineral yoğunluğu (KMY), psikolojik durum ve kardiyovasküler hastalıklar açısından çeşitli riskleri olabilir. Bu nedenle BH tedavisine erken yaşlarda başlamalı, puberte öncesi yeterli büyüme sağlanmalı ve E 2 tedavisi normal yaşlarda başlanmalıdır. Transdermal estrojen oral yola tercih edilir. Geç müracaat edenlerde oxandrolon (>8 yaş) birlikte verilebilir. Oxandrolon nihai boyda cm lik kazanç sağlamaktadır. Doz 0.03mg/kg/g (max 2.5mg) dır. Geç müracat edenlerde ve/veya boyu kısa olanlarda doz önerilen aralığın en üst sınırında (67 µg/kg/gün) başlanabilir. TS de BH tedavisinin ~ 9 ay gibi çok erken yaşta başlanması erken yaşlarda görülen büyüme yavaşlamasını önlemekte ve 4-6 yaşlarda boy kazancı sağlamaktadır. Bu nedenle bugün önerilen BH tedavisinin büyümenin yavaşladığı zaman başlanmasıdır. SHOX EKSİKLİĞİ: Bu konuda yapılan RKÇ da tedavinin ilk iki yılında BH tedavisi alan grupta büyüme hızı tedavi almayan gruba göre anlamlı daha yüksek bulundu. Yanıt TS de görülen yanıta benzemektedir. SGA: AB de SGA da BH tedavi indikasyonu boyun 2.5 SD altında olması, büyüme hız SDS sinin 0 ın altında olması ve en erken 4 yaşda başlanmasıdır. Bu konuda yayınlanan bir meta analizde (n: 28) nihai boyun SD arttığı gösterilmiştir ( BH dozu 34 ve 69 µg/kg/gün olarak). Bir diğer meta analizde (n: 56) 34 µg/kg/gün BH dozu ile boyda 1.9 SD ve 69 µg/kg/gün dozunda 2.2 SD artış saptanmıştır. Tedaviye geç yaşlarda başlanırsa kazanç 0.6 SDS gibi düşük olabilir. Genelde BH tedavisi ile 1 cm/tedavi yılı gibi bir kazanç beklenebilir. AB dozu olan 34 µg/kg/gün ve ABD dozu olan 69 µg/kg/gün ile uzun vadede boy farkı minimaldir. Müracaat sırasında çocuk çok kısa ve yaşı büyükse yüksek doz ile başlamak yararlıdır. Başlangıçta hedef boydan fark ne kadar fazla ise, yaş küçükse, tedavi süresi uzunsa yanıt daha iyidir. PWS: PWS de BH tedavisi ile kısa dönemde büyüme hızı artmakta ve uzun dönemde hedef boya ulaşılabilinmektedir. BH ayrıca vücut kompozisyonunu düzeltmekte, yağı azaltmakta ve kası arttırmaktadır. Ayrıca motor performans, enerji tüketimi ve psikolojik düzelme görülebilmektedir. Tedaviye erken başlanırsa (< 3 yaş) vücut kompozisyonundaki düzelme daha iyi olmaktadır. Solunum kasları güçlenmektedir. BH tedavisi santral solunum düzenleyici sistemini de etkilemekte, ventilasyonu ve periferik kemoreseptörlerin CO 2 e duyarlığını arttırmaktadır. Tedavi öncesinde mutlaka tonsil/adenoid hipertrofisi için hasta muayene edilmeli ve KBB konsültasyonu istenmelidir. Tablo 1: BHE dışında BH tedavisinin uygulandığı durumlar ve kullanılan BH dozları Hastalık ABD de onay AB de onay BH dozu (µg/kg/g) KBY TS (Fransa) SGA (Fransa) İBK SHOX eksikliği PWS Noonan Sendromu Kısaltmalar metin içinde sunulmuştur. Kaynaklar 1. David M. Cook and Susan R. Rose. A review of guidelines for use of growth hormone in pediatric and transition patients. Pituitary DOI /s Peter C Hindmarsh and Mehul T Dattani. Use of growth hormone in children. Nature Clınıcal Practıce Endocrınology & Metabolısm May 2006 Vol 2 No Roberto Lanes. Long-Term Outcome of Growth Hormone Therapy in Children and Adolescents. Treat Endocrinol 2004; 3 (1):

16 Obezite ve Puberte Doç. Dr. İhsan Esen Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinolojisi BD, Elazığ Konuşmacı Özetleri Bilgi çağı olarak adlandırılan günümüzde bilimsel dergi ve dolaylı olarak bilimsel yayın sayısı hızla artmaya devam etmektedir. Geçtiğimiz yıl içinde endokrinoloji alanında yaklaşık olarak makale yayınlandığı görülmektedir. Bu bölümde son bir yıl içinde yayınlanmış makaleler içinde obezite ve puberte ile ilgili dikkat çekici yedi adet araştırma makalesinin özeti ve 18 adet derlemenin başlıkları verilmiştir. Ağırlık Kontrolünde, Randomize, Kontrollü 3,0 mg Liraglutide Çalışması Obezite ciddi sağlık problemlerine neden olabilen kronik bir hastalıktır. Sadece yaşam tarzı değişikliği yaparak kilo vermek zordur. Bir glucagon-like peptide-1 analoğu olan Liraglutide in 3,0 mg günde tek doz cilt altı enjeksiyonunun ağırlık kontrolünde potansiyel faydası olduğu gösterilmiştir. Araştırmacılar, ortalama yaşları 45,1± 12,0 yıl olan 3731 tip 2 diyabeti olmayan obez hastaya yaşam tarzı önerileri ile beraber 56 haftalık çift kör, randomize 2:1 Liraglutide ve plasebo uygulamayı içeren bir çalışma dizayn etmişler. En az %5 ağırlık kaybı Liraglutide grubunda %63,2 iken plasebo grubunda %27,1, %10 dan fazla kilo kaybı ise sırası ile %33,1 ve %10,6 saptanmış. Bu çalışmada, 3,0 mg Liraglutide in diyet ve egzersize ek olarak vücut ağırlığında azalma ve metabolik kontrolün iyileştirilmesinde etkili olduğu gösterilmiştir. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, Lau DC, le Roux CW, Violante Ortiz R, Jensen CB, Wilding JP; SCALE Obesity and Prediabetes NN Study Group. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med Jul 2;373(1): doi: /NEJMoa PMID: Melanokortin-4 Reseptör Agonisti ile Proopiomelanokortin Eksikliği Tedavisi Proopiomelanokortin (POMC) gen defekti olan hastalarda proopiomelanokortin türevi peptitler; melanosit stimulan hormon ve kortikotropin eksikliği olmaktadır. Bunun sonucu erken başlangıçlı aşırı şişmanlık, hiperfaji, hipopigmentasyon ve hipokortizolizm gözlenir. Bu hastalık ile karakterize hiperfaji ve şişmanlık için etkili farmakolojik bir tedavi bulunmamaktadır. Araştırmacılar tarafından yeni bir melanokortin-4 reseptör agonisti olan setmelanotide ile POMC eksikliği olan iki hastaya tedavi uygulanmış. Hastalarda açlık hissinde azalma ve önemli oranda ağırlık kaybı (Birinci hastada 42 haftada 51 kg, 2. hastada 12 haftada 21,5 kg) sağlanmış. Kühnen P, Clément K, Wiegand S, Blankenstein O, Gottesdiener K, Martini LL, Mai K, Blume-Peytavi U, Grüters A, Krude H. Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. N Engl J Med Jul 21;375(3): doi: /NEJMoa PMID: Trim28 Haploinsufficiency İki Durumlu Epigenetik Obeziteye Neden Oluyor Yarım milyardan fazla insan obez olmasına ve genetik araştırmalardaki ilerlemelere rağmen obezitenin kalıtsal özelliğinin büyük kısmı gizemini korumaya devam etmektedir. Araştırmacılar tarafından Trim28 ilişkili ağın non-mendelian olarak obeziteye yatkın veya dirençli fenotipe neden olabileceği gösterilmiş. Trim28 +/D9 fareler bimodal vücut ağırlık dağılımı göstermektedirler ve izogenik bu hayvanlar rastlantısal olarak normal veya obez ve çok az sayıda aradaki şekilde olmaktalar. Obeziteye yatkın 15

17 Konuşmacı Özetleri durumda Nnat, Peg3, Cdkn1c ve Plagl1 damgalanmış gen ağlarının azalmış ekspresyonu gösterilmiş. Bu allellerin bağımsız olarak hedeflenmesi rastlantısal iki durumlu hastalık fenotipinin yinelemesi ile karakterizedir. Çocuklarda yağ dokusu transkriptom analizi, insanların da Trim28 ekspresyonuna göre, transkriptom organizasyonu ve obezite ilişkili ayrı alt gruplarda kümelendiğine işaret etmektedir. Bu çalışmadaki veriler fare ve insanlarda farklı polyphenism in kanıtlarını sunmakta ve karmaşık genetik geçiş, evrim ve tıp üzerine önemli etki potansiyeli taşımaktadır. Dalgaard K, Landgraf K, Heyne S, Lempradl A, Longinotto J, Gossens K, Ruf M, Orthofer M, Strogantsev R, Selvaraj M, Lu TT, Casas E, Teperino R, Surani MA, Zvetkova I, Rimmington D, Tung YC, Lam B, Larder R, Yeo GS, O Rahilly S, Vavouri T, Whitelaw E, Penninger JM, Jenuwein T, Cheung CL, Ferguson-Smith AC, Coll AP, Körner A, Pospisilik JA. Trim28 Haploinsufficiency Triggers Bi-stable Epigenetic Obesity. Cell Jan 28;164(3): doi: /j.cell PMID: Sağlıklı Çocuklarda Ergenlik Gelişimi Periferik Kanda Metilasyon Paternine Yansımaktadır Ergenlik ikincil cinsiyet özelliklerinin ortaya çıktığı hipotalamik-hipofiz-gonad aksının santral aktivasyonu ile başlayan birçok fizyolojik sürece işaret eder. Genel anlamda ergenlik zamanı kalıtsal olmasına rağmen güncel genetik polimorfizm bilgimiz ergenlik zamanı konusunda bireyler arasındaki sadece birkaç ay farkı açıklayabilmektedir. Araştırmacılar 51 sağlıklı çocuktan ergenlik öncesi ve ergenlik sonrası alınan periferal kan örneklerinden (n=102) longitudinal olarak DNA metilasyonunu açısından genomdaki değişiklikleri analiz etmişler. Veriler tek metilasyon bölgelerinin fizyolojik ergenlik geçişi ve üreme hormon düzeylerindeki değişiklikler ile sıkı ilişkisi olduğunu göstermiş. Bu metilasyon bölgeleri pubertal gelişim ile ilişkili biyolojik fonksiyonlar gösteren genler içinde veya çevresinde kümelenmektedir. Önemli olarak, TRIP6 nın promotor bölgesini içeren genomik bölgenin metilasyonunun koordineli olarak ergenlik gelişiminin fonksiyonu gibi düzenlendiği tanımlanmış. Uyumlu olarak, immunohistokimyasal olarak ergenlik öncesi testikuler Leydig hücrelerinde yok iken erişkinlerde TRIP6 varlığı ve dolaşımda TRIP6 düzeyinin ergenlik seyrinde ikiye katlandığı gösterilmiş. İstatistiksel öngörü modelleri ile metilasyon paternlerinin ergenlik gelişimini öngörmede takvim yaşından daha iyi olduğu görülmüş. Araştırmacılar bu çalışma ile ilk defa sağlıklı çocuklarda ergenlik gelişimi periferik kanda metilasyon paternine yansıdığını göstermişlerdir. Sonuç olarak, epigenomdaki modulasyonun bireylerin ergenlik zamanının düzenlenmesinde rol aldığı görülmektedir. Almstrup K, Lindhardt Johansen M, Busch AS, Hagen CP, Nielsen JE, Petersen JH, Juul A. Pubertal development in healthy children is mirrored by DNA methylation patterns in peripheral blood. Sci Rep Jun 28;6: doi: /srep PMID: IGSF10 Mutasyonları Gecikmiş Ergenlik ile Sonuçlanan Gonadotropin Salgılatıcı Hormon Nöronlarının Göçünde Anormalliklere Neden Oluyor İstenmeyen sağlık ve psikososyal sonuçlar ile ilişkili olan erken veya geç ergenlik başlangıcı %5 e varan oranlarda adolesanları etkilemektedir. Kendi kendini sınırlayan gecikmiş ergenlik olgularında ağırlıklı olarak otozomal dominant bir patern gözlenmektedir fakat alta yatan genetik arka plan bilinmemektedir. 16

18 Konuşmacı Özetleri Araştırmacılar, ekzom ve aday gen sekansları kullanarak, akraba olmayan 6 ailede mutant proteinin hücre içinde biriktiği ve sekresyonunun bozulduğu nadir IGSF10 mutasyonları saptamışlar. IGSF10 mrna embriyonik nazal mezenkimde güçlü bir şekilde eksprese olmaktadır. IGSF10 geninin işlevsiz hale getirilmesi in vitro olarak immatür GnRH nöronlarının göçünde azalmaya ve zebra balığı gnrh3:egfp modelinde GnRH nöronlarının göçünde ve yayılmasında anormalliklere neden olmaktadır. Ek olarak, araştırmacılar hipotalamik amenoresi olan hastalarda fonksiyon kaybına neden olan IGSF10 mutasyonu tanımlamışlar. Bu kanıtlar IGSF10 mutasyonlarının insanlarda gecikmiş ergenliğe neden olduğu yönünde güçlü bir izlenim uyandırmakta ve fonksiyonel hipogonadotropik hipogonadizm (HH) formlarının genetik temeline işaret etmektedir. GnRH nöronlarının anormal göçünün kalıcı HH e neden olduğu bilinmesine rağmen bu çalışma ile ilk defa gecikmiş ergenliğin nedensel bir mekanizması göstermiştir. Howard SR, Guasti L, Ruiz-Babot G, Mancini A, David A, Storr HL, Metherell LA, Sternberg MJ, Cabrera CP, Warren HR, Barnes MR, Quinton R, de Roux N, Young J, Guiochon-Mantel A, Wehkalampi K, André V, Gothilf Y, Cariboni A, Dunkel L. IGSF10 mutations dysregulate gonadotropin-releasing hormone neuronal migration resulting in delayed puberty. EMBO Mol Med Jun 1;8(6): doi: / emmm PMID: Santral Puberte Prekoks Tedavisinde Yıllık Cilt Altı Histrelin İmplantı ile Uzun Dönem Sürekli Baskılama; Faz 3 Çok Merkezli Çalışmanın Final Raporu Histrelin implant ın santral puberte prekoks lu (SPP) çocuklarda gonadotropin salgılatıcı hormon analoğu (GnRHa) için etkili bir uygulama yöntemi olduğu kanıtlanmıştır. Bununla birlikte uzun tedavi seyrinde hormonal baskılanma ve oksolojik değişiklikler konusunda kısıtlı miktarda bilgimiz bulunmaktadır. Faz 3 ileriye dönük, açık etiketli çalışmada, SPP li 36 çocuk 12 aylık histrelin implant ile tedavi edilmişler. Hormon düzeyleri ve oksolojik parametreler tedavinin 6. Yılına kadar ve tedavi sonrası bir yıl periyodik olarak değerlendirilmiş. Hormonal baskılanma çalışma boyunca tüm hastalarda devam etmiş. Kemik yaşı / Takvim yaşı oranı, öncesinde GnRHa tedavisi almamış hastalarda tedavi öncesi (n:20) 1,42 den, tedavinin 48. ayında (n:8) 1,2 ye azalmış (P <,01). Öngörülen erişkin boy (PAH) tedavi öncesi 151,9 cm den, tedavinin 60. ayında 166,5 cm ye artmış. İlk kez tedavi alan 5 hastada tedavi seyrinde 10,7 cm boy artışı gözlenmiş. Büyüme üzerine veya hipotalamo hipofizer gonadal aks üzerine olumsuz bir etki gözlenmemiş. Sonuç olarak; histrelin implant tedavisi uzun dönemde SPP li çocuklarda güvenli ve etkili bir şekilde gonadotropinleri baskılamakta ve PAH ı iyileşme sağlamaktadır. Silverman LA, Neely EK, Kletter GB, Lewis K, Chitra S, Terleckyj O, Eugster EA. Long-Term Continuous Suppression With Once-Yearly Histrelin Subcutaneous Implants for the Treatment of Central Precocious Puberty: A Final Report of a Phase 3 Multicenter Trial. J Clin Endocrinol Metab Jun;100(6): doi: /jc Epub 2015 Mar 24. PMID: IGSF1 Eksikliği: Geniş Olgu Serisinden Öğrendiklerimiz ve Klinik Uygulama için Öneriler Immunoglobulin superfamily, member 1 (IGSF1) gene mutasyonları X e bağlı kalıtım gösteren IGSF1 17

19 Konuşmacı Özetleri eksikliği sendromuna neden olur. Bu sendrom; santral hipotiroidi, gecikmiş pubertal testosteron artışı, erişkin yaşta makroorşidizm, değişken prolaktin eksikliği ve nadiren geçici kısmi büyüme hormonu eksikliğinden oluşmaktadır. İlk IGSF1 eksikliği olgusunu bildiren bu araştırmacılar, sonrasında tanımladıkları 18 yeni patojenik IGSF1 mutasyonu olan 20 aileden 69 erkek (35 i çocuk) ve mutasyon taşıyıcısı olan 56 kadın (3 ü çocuk) bireyin standart bir şekilde klinik ve biyokimyasal özelliklerini derlemişler. Değerlendirme anında çocuklarında %89 u, erişkin erkeklerin %44 ü ve kadınların %5 i levotiroksin tedavisi almaktaymış. Erkeklerde bilinen klinik özelliklere ilaveten, küçük tiroit bez hacmi (%74), yüksek doğum ağırlığı (%25) ve artmış baş çevresi (%20) saptanmıştır. Genel olarak testosteron düzeyinde geç artış olmasına karşın ergenlikte testis büyüme zamanı normal veya erken olduğu gözlenmiş. Prolaktin eksikliği olanlarda geç adrenarş gözlenmiş ve erişkin dehidroepiandrosteron düzeyi %40 daha düşük saptanmış. Değerlendirilmiş olan 28 yenidoğanın 6 sında hipokortizolizm saptanmış, bunula birlikte izlemde kortizol düzeyleri normal sınırlarda ölçülmüş. Erkeklerde bel çevresi %60 artmış iken, kan lipitleri normal sınırlardaymış. Kadın taşıyıcılar sırası ile %14 ve %60 düşük serbest T4 (st4) ve düşük normal st4 göstermekte, gecikmiş menarş yaşı %31 inde, hafif prolaktin eksikliği %22 sinde, artmış bel çevresi %57 sinde saptanmış. Sonuç olarak IGSF1 eksikliği en sık genetik santral hipotiroidi nedenini temsil etmekte ve diğer birçok klinik özelik ile ilişkilidir. Bu çalışma sonuçlarına dayanarak yazarlar mutasyon analizi, endokrin değerlendirme ve uzun dönem bakım için önerilerde bulunmaktadırlar. Joustra SD, Heinen CA, Schoenmakers N, Bonomi M, Ballieux BE, Turgeon MO, Bernard DJ, Fliers E, van Trotsenburg AS, Losekoot M, Persani L, Wit JM, Biermasz NR, Pereira AM, Oostdijk W; IGSF1 Clinical Care Group. IGSF1 Deficiency: Lessons From an Extensive Case Series and Recommendations for Clinical Management. J Clin Endocrinol Metab Apr;101(4): doi: /jc Epub 2016 Feb 3. PMID:

20 Konuşmacı Özetleri Derlemeler Obezite 1. Wright N, Wales J. Assessment and management of severely obese children and adolescents. Arch Dis Child Jun 16. pii: archdischild doi: /archdischild [Epub ahead of print] PMID: Gurnani M, Birken C, Hamilton J. Childhood Obesity: Causes, Consequences, and Management. Pediatr Clin North Am Aug;62(4): doi: /j.pcl Epub 2015 May 23. PMID: Santulli G. Childhood obesity and education. Lancet Diabetes Endocrinol Feb 23. pii: S (15) doi: /S (15) PMID: Chesi A, Grant SF. The Genetics of Pediatric Obesity. Trends Endocrinol Metab Dec;26(12): doi: /j.tem Epub 2015 Oct 1. PMID: Marie Pigeyre, Fereshteh T. Yazdi, Yuvreet Kaur, David Meyre. Recent progress in genetics, epigenetics and metagenomics unveils the pathophysiology of human obesity. Clinical Science May 06, 2016, 130 (12) ; DOI: /CS Schlögl H, Horstmann A, Villringer A, Stumvoll M. Functional neuroimaging in obesity and the potential for development of novel treatments. Lancet Diabetes Endocrinol Aug;4(8): doi: /S (15) Epub 2016 Jan 30. PMID: Pollock NK. Childhood obesity, bone development, and cardiometabolic risk factors. Mol Cell Endocrinol Jul 15;410: doi: /j. mce Epub 2015 Mar 27. PMID: Puberte 1. Abreu AP, Kaiser UB. Pubertal development and regulation. Lancet Diabetes Endocrinol Mar;4(3): doi: /S (15) Epub 2016 Feb 4.PMID: Latronico AC, Brito VN, Carel JC. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol Mar;4(3): doi: /S (15) Epub 2016 Feb 4. PMID: Rosenfield RL. The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents. Pediatrics Dec;136(6): doi: /peds PMID: Hecht Baldauff N, Arslanian S. Optimal management of polycystic ovary syndrome in adolescence. Arch Dis Child Nov;100(11): doi: /archdischild Epub 2015 Jun 22. PMID: Abitbol L, Zborovski S, Palmert MR. Evaluation of delayed puberty: what diagnostic tests should be performed in the seemingly otherwise well adolescent? Arch Dis Child Aug;101(8): doi: /archdischild Epub 2016 May 17. PMID: Guaraldi F, Beccuti G, Gori D, Ghizzoni L. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Long-term outcomes of the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol Mar;174(3):R doi: /EJE Epub 2015 Oct 14. PMID: Eugster EA. The Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs beyond Precocious Puberty. J Pediatr Aug;167(2): doi: /j. jpeds Epub 2015 Jun 12. No abstract available. PMID: Papanikolaou A, Michala L. Autonomous Ovarian Cysts in Prepubertal Girls. How Aggressive Should We Be? A Review of the Literature. J Pediatr Adolesc Gynecol Oct;28(5): doi: /j.jpag Epub 2015 May 16. PMID: Gao Y, Saksena MA, Brachtel EF, termeulen DC, Rafferty EA. How to approach breast lesions in children and adolescents. Eur J Radiol Jul;84(7): doi: /j.ejrad Epub 2015 Apr 27. PMID: Fuss J, Auer MK, Briken P. Gender dysphoria in children and adolescents: a review of recent research. Curr Opin Psychiatry Nov;28(6): doi: /YCO PMID: Costa R, Carmichael P, Colizzi M. To treat or not to treat: puberty suppression in childhood-onset gender dysphoria. Nat Rev Urol Aug;13(8): doi: /nrurol Epub 2016 Jul 19. PMID:

21 Konuşmacı Özetleri Genetik Tiroid Hormon Direncinin Klinik Özellikleri Doç. Dr. Korcan Demir Tiroid hormonunun üretiminde bir sorun oluşturmayan ancak biyolojik etkisinin ortaya çıkmasına engel olan bozukluklar Tiroid Hormon Direnci (Impaired sensitivity to thyroid hormone) adı altında anılır ve tiroid hormonunun hücre içine taşınması, metabolizması ya da nükleer reseptörü düzeyindeki bozukluklar şeklinde alt gruplara ayrılır (1). Son yıllarda genetik alanındaki gelişmelere paralel olarak bu alanda yeni hastalıklar tanımlanmıştır. Hücre içine taşınma Tiroid hormonu hücre içine çeşitli taşıyıcılar ile alınır (2, 3). Bu taşıyıcılardan biri olan MCT8 özellikle kan beyin bariyeri ve beyinde eksprese olur (2) yılında, bu taşıyıcıyı kodlayan SLC16A2 (eski adıyla MCT8) mutasyonlarının X e bağlı bir psikomotor retardasyon kliniğine (Allan Herndon Dudley sendromu) yol açtığının bildirilmesiyle tiroid hormonu taşıyıcılarının klinik öneme sahip olduğu anlaşılmıştır (2, 4). Konjenital hipotoni ile başlayıp spastik kuadriplejiye ilerleyen nörolojik tablo, ağır mental retardasyon, düşük kas kitlesi nedeniyle astenik vücut yapısı, miyopatik yüz görünümü, epizodik diskinezi ile karakterize olan bu hastalıkta yüksek st3, düşük/düşük normal st4 ve yüksek normal/hafif yüksek TSH düzeyleri gözlenir (4, 5, 6). Günümüzde geçerli bir tedavi seçeneği bulunmamakla birlikte çeşitli tiroid hormon analoglarına yönelik çalışmalar devam etmektedir. Metabolizma İnsan vücudunda yaklaşık 30 adet selenoprotein bulunur. Tiroid hormonlarının metabolizması da selenoprotein yapısında olan iyodotironin deiyodinazlar aracılığıyla gerçekleştirilir. Bu enzimlerin uygun şekilde işlev görebilmesi için gerekli olan yardımcı protein SBP2 yi kodlayan SECISBP2 mutasyonları büyüme geriliği, hafif motor ve mental retardasyon, kas güçsüzlüğü, düşük/düşük normal st3, yüksek st4, normal/hafif yüksek TSH ve düşük serum total selenyum düzeylerine yol açmaktadır. İlk defa 2005 yılında tanımlanan bu hastalıkta T3 tedavisine yanıt alınırken selenyum replasmanının belirgin faydası olmadığı gözlenmiştir (5, 7). Nükleer reseptörlerde duyarsızlık Tiroid hormon direnci grubundaki hastalıkların ilk tanımlananı ve en iyi bilineni, tiroid hormonunun iki reseptöründen biri olan beta tipindeki bozukluklar sonucu ortaya çıkar. Bu reseptör THRB tarafından kodlanır ve diğer reseptöre (alfa) göre karaciğer, böbrek, tiroid ve hipofiz de daha baskın olarak eksprese edilir (5). Klinik olarak 1967 de tanımlanan bu hastalığın belirtileri özgün olmayıp etkilenen bireyler arasında farklılıklar gözlenir (8). Hastalar genellikle guatr, dikkat eksikliği-hiperaktivite bozukluğu, gelişme geriliği, sinüs taşikardisi ya da genel tarama amacıyla araştırılırken yüksek serbest T4 ve normal sınırlarda TSH düzeylerinin saptanmasıyla tanı alır (3, 9). Olguların çoğu hafif guatr, normal büyüme ve gelişim özellikleri gösterir ve hiperaktivite zaman içinde düzelirken, hastaların bir kısmında büyüme ve/veya gelişim geriliği ya da belirgin guatr nedeniyle tekrarlayan cerrahi ya da radyoaktif iyot tedavisi ihtiyacı gözlenir. Çoğu olguda kısmi doku direncini aşacak düzeyde tiroid hormonu üretimi olması nedeniyle ek tedaviye gerek kalmaz (3). THRA tarafından kodlanan tiroid hormonu reseptörü alfa, diğer reseptöre (beta) göre beyin, kalp, kemik ve bağırsakta hakim olan formdur (2, 5). Bu genin mutasyonları sonucunda ortaya çıkan klinik tablo ilk defa 2012 yılında tanımlanmış olup, reseptörün ekspresyon paterni ile uyumlu olarak, değişen derecelerde büyüme geriliği, motor-mental gelişim basamaklarında gerilik, konstipasyon, makrosefali, anemi, kreatinin kinaz yüksekliği, kafa kaidesinde lokal/diffüz kalınlaşma, normal/yüksek st3, düşük normal/düşük st4 ve normal/hafif yüksek TSH düzeylerini içerir (10, 11, 12). Tiroid hormonu tedavisinden kısmen yarar görüldüğü bildirilmiştir (12). 20

22 Konuşmacı Özetleri Kaynaklar 1. Refetoff S, Bassett JH, Beck-Peccoz P, Bernal J, Brent G, Chatterjee K, De Groot LJ, Dumitrescu AM, Jameson JL, Kopp PA, Murata Y, Persani L, Samarut J, Weiss RE, Williams GR, Yen PM. Classification and proposed nomenclature for inherited defects of thyroid hormone action, cell transport, and metabolism. Thyroid 2014;24(3): Bernal J, Guadaño-Ferraz A, Morte B. Thyroid hormone transporters-functions and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 2015;11(7): Refetoff S, Dumitrescu AM. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone: Genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21(2): Friesema EC, Grueters A, Biebermann H, Krude H, von Moers A, Reeser M, Barrett TG, Mancilla EE, Svensson J, Kester MH, Kuiper GG, Balkassmi S, Uitterlinden AG, Koehrle J, Rodien P, Halestrap AP, Visser TJ. Association between mutations in a thyroid hormone transporter and severe X-linked psychomotor retardation. Lancet 2004;364(9443): Visser WE, van Mullem AA, Visser TJ, Peeters RP. Different causes of reduced sensitivity to thyroid hormone: diagnosis and clinical management. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79(5): Anık A, Kersseboom S, Demir K, Catlı G, Yiş U, Böber E, van Mullem A, van Herebeek RE, Hız S, Abacı A, Visser TJ. Psychomotor retardation caused by a defective thyroid hormone transporter: Report of two families with different MCT8 mutations. Horm Res Paediatr. 2014;82(4): Dumitrescu AM, Liao XH, Abdullah MS, Lado-Abeal J, Majed FA, Moeller LC, Boran G, Schomburg L, Weiss RE, Refetoff S. Mutations in SECISBP2 result in abnormal thyroid hormone metabolism. Nat Genet 2005;37(11): Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ. Familial syndrome combining deaf-mutism, stippled epiphyses, goiter, and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 1967; 27: Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev 1993; 14: Bochukova E, Schoenmakers N, Agostini M, Schoenmakers E, Rajanayagam O, Keogh JM, Henning E, Reinemund J, Gevers E, Sarri M, Downes K, Offiah A, Albanese A, Halsall D, Schwabe JW, Bain M, Lindley K, Muntoni F, Vargha-Khadem F, Dattani M, Farooqi IS, Gurnell M, Chatterjee K. A mutation in the thyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med 2012;366: Demir K, van Gucht AL, Büyükinan M, Çatlı G, Ayhan Y, Baş VN, Dündar B, Özkan B, Meima ME, Visser WE, Peeters RP, Visser TJ. Diverse genotypes and phenotypes of three novel thyroid hormone receptor-α mutations. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(8): van Mullem AA, Chrysis D, Eythimiadou A, Chroni E, Tsatsoulis A, de Rijke YB, Visser WE, Visser TJ, Peeters RP. Clinical phenotype of a new type of thyroid hormone resistance caused by a mutation of the TRα1 receptor: consequences of LT4 treatment. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(7):

23 Konuşmacı Özetleri Ci nsi yet Geli şi m Bozukluklarinda Endokri n Tesler Dr. Meri h Berberoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinolojisi İntrauterin yaşamda birinci trimestirde cinsiyet gelişiminin tamamlandığı bilinmektedir. Cinsiyet gelişiminde 3 önemli adım bulunmaktadır. Genetik cinsiyet, undiferansiye yapıların formasyonu ve gonad gelişmesidir. Gelişimde birçok transkripsiyon faktör genler rol oynamakta ve endokrin sistemde disfonksiyona neden olmaktadır. Hipotalamus, hipofiz, gonad ekseni ve hipotalamus, hipofiz, sürrenal ekseni cinsiyet gelişiminde ana rol oynayan endokrin sistemlerdir. Bu sistemler postnatal 2.ay-8/9 yaşları arası gonad hormonlarının düşük konsantrasyonlarda oluşturduğu negatif geri bildirim ve santral inhibitör sistemlerin baskılanması sonucu baskılı olmasından dolayı değerlendirilmeleri zordur. Uyarı testlerine gereksinim vardır. Endokrin testlerin doğru yorumu; seçilecek cinsiyet kararındaki öncelik, malignite gelişim riski, gonadektomi kararı, spontan puberte beklentisi ve genetik tanıya ulaşmadaki zorluk nedeniyle çok önemlidir. Moleküler genetik tanıya ulaşımın geçmişe göre daha kolay olması nedeniyle endokrin testlerin giderek öneminin azalmaya başlamasına rağmen günümüzde, halen doğru test seçimi, doğru tekniğin uygulanması, doğru standartlarla yorumlanması önemini korumaktadır. Buna karşın standart test protokollarının çok değişkenlik göstermesi, sağlıklı kontrol grubu verilerinin çok yeterli olmaması, bilimsel kanıt düzeylerinin randomize kontrollu çalışmalar yerine, uzman görüşü düzeyinde olması ise bu konuyu zorlaştıran noktalardır. Bu sunuda, endokrin testlerin amacı, gonadotropinlerin yorumu, gonad fonksiyonlarının değerlendirilmesi, yeni ölçümlerden güncel olan AMH, İnhibin B, İNSL3 ve steroid metabolit oranları üzerinde durulacaktır. Yenidoğan bebekte yaklaşık 2-3 aylık dönemde HHG ekseni pubertede olduğu gibi aktiftir. Bazal hormon değerleri (LH,FSH,Testesteron) ile tanı konabilir. Uyarı testlerine gerek yoktur. Bu dönemin bazal hormon tetkikleri açısından iyi değerlendirilmesi, kaçırılmaması çok önemlidir. Gecikme olmaması kadar ilk 1. Haftada alınması da önerilmemektedir. Sertoli ve over fonksiyonları açısından FSH değerlendirilmesi günümüzde hala çok önemlidir. Cins steroidleri düşükken yüksek FSH değerleri sertoli ve over disfonksiyonunun ilk göstergeleri olabilir. Hipogonadotropik hipogonadizmde prepubertal zaten baskılı olan LH ile FSH nın birlikte baskılı oluşu ise gonadotropin eksikliği açısından bir ipucu olabilir. Gonad fonksiyonlarını değerlendirmek yaşa ve uygun test seçimine bağlıdır. Fonksiyonların zamanla da bozulabileceği akılda tutulmalıdır. Benzer şekilde gonadotropinler zamanla da yükselebilir. Fonksiyonel testis dokusunun varlığını veya testesteron sentezindeki bozukluğu göstermek için uzun yıllardır hcg testi yapılmaktadır. Hangi yöntemin optimal olduğu konusu ise tartışmalıdır. Mini pubertede eksen zaten fonksiyonel olduğundan uygulanmasına gerek yoktur. En sık uygulanan yöntem 3-5 gün üst üste ya da günaşırı hcg uygulamaktır. Bir yaş altında 500ünite,1-10 yaş ta 1000 ünite 10 yaş üstünde 1500 ünite dozunun intramuskuler uygulanması en çok kullanılan test şeklidir. Testesteron, DHT ve androstenodion için kan örneği ilk enjeksiyondan önce ve son enjeksiyondan 24 saat sonra alınmaktadır. Normal yanıtta da tam bir uzlaşı olmamakla birlikte prepubertal evrede 100ng/dl nin üzerindeki artış yeterli olarak kabul edilmektedir. Primer hipogonadizm, 17-beta HSD eksikliği, 5 alfa redüktaz eksikliği, testis dokusunun varlığının araştırılması en sık kullanılan durumlardır. 22