Hemostatik sistemde pıhtının fazla ve istenmediği

Transkript

1 KALITSAL TROMBOFİLİLER 2011: PEDİATRİK GÖRÜŞ Ayşegül Ünüvar İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul Hemostatik sistemde pıhtının fazla ve istenmediği şekilde meydana gelmesine tromboz, hemostatik mekanizmalarda tromboz oluşumunu kolaylaştıran kalıtsal ve/veya edinsel bozukluklar ise trombofili olarak tanımlanmaktadır. Trombofili kavramı hem klinik olarak tanı almış hasta grubunu, hem de klinik tanısı olmayan sadece laboratuar tanısı olan bireyleri de kapsamaktadır. Tromboz meydana geldiğinde anormal trombosit adhezivitesi, aktive koagülan sistem, yetersiz antikoagülan sistem, inaktif fibrinolitik sistem ve azalmış kan akımı tek başına veya beraberce devrededir. Trombozun erişkinlerdeki insidansı % 2-5 arasında iken, çocuklarda genel popülasyonda yıllık venöz tromboz insidansı /10,000, hastane yatışlarında 5.3/10,000, yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde 0.24/10,000, yenidoğanlarda ise 0.51/10,000 doğumdur. Çocuklarda tromboz insidansının erişkine göre düşük olması çocuk hemostaz fizyolojisiyle açıklanabilir. Çocuklarda ve özellikle ilk altı ayda II, VII, IX ve X no lu faktör düzeyleri erişkin değerlere göre fizyolojik olarak düşüktür. Buna bağlı olarak trombin yapımı erişkine kıyasla daha azdır. Antikoagülan düzeyleri de düşük olmakla birlikte, heparan sülfat, glikozaminoglikan ve α 2 -makroglobulinin artmış olması nedeniyle trombin oluşumu azalmıştır. Ayrıca çocuklarda hipertansiyon, diabet, hiperkolesterolemi gibi hastalıklar çok daha nadirdir. Yine çocukluk çağında oral kontraseptif, sigara kullanımı, antifosfolipid antikor sendromu ve malignite gibi edinsel risk faktörlerinin ender görülmesi tromboz riskini azaltmaktadır. Ancak, düşük t-pa, yüksek PAI-1 ve yüksek α2-makroglobulin nedeniyle fibrinolitik aktivite düşüktür. Tromboz mültifaktöryel bir olaydır, kalıtsal ve edinsel risk faktörlerinin bir araya gelmesi ile meydana gelmektedir. Bu faktörler ne kadar fazla ise risk o kadar büyüktür. Tromboz gelişmiş çocukta çok defa altta yatan ciddi bir hastalık (kanser, konjenital kalp hastalığı, prematürelik, nefrotik sendrom gibi) ve bir veya birden fazla kalıtsal ve/ veya edinsel risk faktörü vardır. Çocukluk çağında venöz tromboza bağlı mortalite %2.2-16, rekkürren VTE %8.1, postflebitik sendrom sıklığı ise % oranında bildirilmektedir. Trombozlar venöz ve arteryel trombozlar olarak ayrılabilir. Venöz veya arteryel sistemde tromboz yapan kalıtsal ve edinsel risk faktörleri aşağıda verilmektedir. Venöz Tromboz Olasılığının Arttığı Durumlar Etyolojide kalıtsal trombofili nedenleri ve hemostatik sistem anormallikleri ön plandadır. Protrombotik faktörlerin venöz trombozda prevalansı %10-78 arasında değişmektedir. En Sık Rastlanılan Kalıtsal Trombofili Nedenleri Kalıtsal Bozukluk Trombozlu Hastada Sıklığı Toplumda Sıklığı Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin20210A mutasyonu Protein C eksikliği Protein S eksikliği AT III eksikliği Daha nadir olarak faktör VIII, IX, XI fazlalığı, faktör XII eksikliği, plazminojen eksikliği, t-pa eksikliği, heparin kofaktör II eksikliği, disfibrinojenemi, hiperhomosisteinemi, antifosfolipid antikor 116 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

2 (APA) sendromu ve doku faktörü yolu inhibitörü (TFPI) eksikliği sayılabilir. Venöz Tromboz Oluşumunu Arttıran Edinsel Risk Faktörleri Ağır infeksiyon ve sepsis, ağır travmalar veya kazalar (özellikle kranial, spinal, femoral ve pelvik bölge), kanser (özellikle ilk tanı ve relaps sırasında), kemoterapi (L-Asparaginaz, steroid tedavisi), hiperviskozite, dehidratasyon, uzun süreli immobilizasyon (uzun süren uçak yolculukları, felçli hastalar), cerrahi girişimler (özellikle kalp-damar cerrahisi, organ nakilleri, nöroşirürjik, pelvis ve diz ameliyatları), hamilelik ve post-partum dönemdir. Arteryel Tromboz Olasılığının Arttığı Durumlar Etyolojide kalıtsal trombofili nedenleri azdır, lipoprotein a ve hiperhomosisteineminin arteryel tromboz riskini arttırdığı gösterilmiştir. Endotel hasarı ve trombositlerin hiperaktivasyonu da sorumlu tutulmaktadır. Nedenler şöyle sıralanabilir: 1. Hematolojik hastalıklar (miyeloproliferatif hastalıklar, orak hücreli anemi vs.) 2. Biyokimyasal bozukluklar (Hiperhomosisteinemi, lipopotein-a artışı, PAI-1 polimorfizmi, hiperlipidemi vs.) 3. İmmunolojik veya inflamatuar hastalıklar (vaskülitler, APA sendromu vs.) 4. Ateroskleroz, diabet, hipertansiyon. Hem Arter, Hem Venöz Tromboz Olasılığının Arttığı Durumlar Kalıcı santral venöz kateter kullanımı (çocuklarda en ciddi risk faktörüdür), obezite, sigara kullanımı, oral kontraseptifler, östrojen tedavisi, homosistein düzeyindeki artışlar, antifosfolipid antikor sendromu, fibrinojen yüksekliğidir. Çocukluk Çağı Trombozuna Özgün Faktörler Çocuklarda trombozun en sık görüldüğü yaşlar ilk 3 ay (<1 yaş) ve adolesan dönemidir. Çocukluk çağının çok özel bir risk faktörü santral venöz kateterlerin varlığıdır. Çocukluk çağında görülen trombozların % 60 ında, yenidoğanda görülenlerin % 90 ında kateterin varlığı söz konusudur. Çocuklarda en sık rastlanan diğer risk faktörleri infeksiyonlar, maligniteler, kalp hastalıkları ve cerrahi olarak sıralanabilir. Tromboz gelişmiş çocukta çok defa ciddi bir hastalık (kanser, konjenital kalp hastalığı, nefrotik sendrom gibi) ve bir veya birden fazla kalıtsal ve/veya edinsel risk faktörü vardır. Pediatrik Trombozda Klinik Klinik tablo trombozun yeri ve büyüklüğüne göre değişiklik göstermekte, asemptomatik durumdan çok ağır tablolara kadar uzanan bir yelpaze oluşturmaktadır. Arteryel trombozlarda klinik tıkanan damara göre değişmektedir. Erişkinde en sık görülen tablolar miyokard infarktüsü ve inme iken, çocuklarda daha çok inme görülür. Venöz trombozda ise en sık derin ven trombozu, pulmoner tromboembolizm, sinovenöz tromboz ve renal ven trombozu görülür. Yenidoğan ve Tromboz Yenidoğan dönemi çocukluk çağı trombozlarının % 12 sini içerir. Bir başka deyişle her 100,000 doğumda 5.1 tromboz olayı olmaktadır. Bunun nedenleri arasında yenidoğan döneminin sık görülen kritik durumları olan infeksiyon, dehidratasyon ve perinatal asfiksi gibi durumlarda kateter kullanma mecburiyetidir. Umbilikal ven kateterlerinde %29 a varan tromboz oranları bildirilmektedir. Yine umbilikal arter kateterizasyonunda %9-28 arası trombozdan bahsedilmektedir. Yenidoğan trombozuna, diğer durumlarda sık görülen iki herediter faktör Faktör V Leiden ile protrombin 20210A mutasyonlarının katkısı tam bilinmemektedir. Bir çalışmada 35 neonatal tromboz olgusunun yedisinde (%20) herediter risk faktörü saptanmıştır. Yenidoğanda sık görülen iki önemli trombotik olay, sinovenöz tromboz ile arteryel iskemik inmedir. Birincinin sıklığı 100,000 de 41 dir (çocukluk çağında 100,000 de 0.67). Arteriyel iskemik inme ise çocuklarda 100,000 de 2-3 sıklığında görülürken, bu oran yenidoğan döneminde bunun en az 7-8 katıdır. Pediatrik Trombozda Laboratuvar Trombozlu hastaya laboratuvar yaklaşımı yapmadan önce bazı noktaların önemi vurgulanmalıdır. Trombozlu çocukta tanı amaçlı yapılan bazı testlerin sonuçları değerlendirilirken gestasyon yaşı ve postnatal yaşa göre hazırlanan özel tablolara bakılması gerekliliğidir. Gerek term, gerekse preterm doğan bebekler için, ilk 6 ayda antikoagülan, fibrinolitik sistem veya pıhtılaşma faktörlerine ait normal dağılımları gösteren tablolar mevcuttur. Yenidoğanda antitrombin III, protein C ve protein S aktiviteleri erişkin seviyelerine göre anlamlı düşük- 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 117

3 tür, bu parametrelerin erişkin düzeyine ulaşması 6. ayda olmaktadır. Diğer bir önemli nokta bazı testlerin (protein C, protein S, antitrombin III düzeyleri gibi) sonuçları akut tromboz döneminde veya antikoagülan tedavi devam ederken (oral antikoagülan kullanan hastalarda PC ve PS) etkilenir. Bu nedenle akut dönemde istenen ve özellikle üstte bahsedilen testlerin sonuçları normalin altında saptanan hastalarda antikoagülan tedavi bitiminden en az bir ay sonra da testler tekrarlanmalıdır. Akut dönemde ise tanıyı desteklemek için patolojik saptanan laboratuvar tetkiki anne ve babadan da istenmelidir, her ikisinin laboratuvar sonucunun taşıyıcılık düzeyinde saptanması homozigot eksikliği kuvvetlendirecektir. PCR yöntemi kullanılarak yapılan genetik analizler ise her dönemde yapılabilmektedir. Aşağıda bahsedilecek laboratuvar testlerine ilave olarak ilk tanısal yaklaşımda D-Dimer düzeyi tanıda çok önemlidir, D-Dimer (-) olan bir olguda tromboz tanısına şüphe ile bakılabilir, sepsis, infeksiyon, kanser gibi durumlarda ise yalancı pozitiflik saptanabilir. Pediatrik derin ven trombozu tanısında venogram, erişkinde olduğu gibi altın standard olarak kabul edilir. Ancak, pratik uygulamada zor bir tetkik olduğundan, doppler ultrasonografi (US) seçilecek ilk görüntüleme yöntemi olmalıdır, ancak US sonucu negatif olan bir hastada klinik olarak tromboz olma ihtimali yüksek görünüyorsa venografi de yapılmalıdır. Ayrıca intratorasik üst venöz sisteme ait damarların (proximal subclavian, innominate, superior vena cava) incelenmesinde US un sensitivitesi düşük olduğundan venogram istenmelidir. Pulmoner emboli tanısında ise ventilasyon/ perfüzyon sintigrafisi ± spiral BT (erişkinde pulmoner anjiografi) diğer önemli tetkiklerdir. Trombotik pediatrik inme vakalarında ise en iyi tanı yöntemi MRI, MR venografi ve MR anjiografidir. Birinci Basamak Testleri Protrombin zamanı (PT), Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt), Ttrombin zamanı (TT) Aktive Protein C Rezistansı (APC-R) Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin A Mutasyonu Plazma Protein C Aktivitesi Plazma Protein S Aktivitesi Plazma Antitrombin III Aktivitesi Açlık Homosistein Düzeyi Antikardiolipin IgM ve IgG antikorları, lupus antikoagülanı Fibrinojen ve FVIII düzeyleri Diğer Tetkikler FIX, FXI, FXII düzeyleri, lipoprotein(a), plazminojen, PAI-1 polimorfizmi, t-pa, trombinantitrombin kompleks (TAT), protrombin fragman (PF) 1+2, TAFI, trombomodülin defekti, heparin kofaktör II, paroksismal nokturnal hemoglobinüri, orak hücreli anemi tanısına yönelik tetkikler Pediatrik Trombozda Tedavi Yaklaşımı Heparin tedavisi [standard heparin veya düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH)], oral antikoagülan olan warfarin (kumadin), antiplatelet ajanlar (aspirin, dipiridamol), trombolitik ajanlar [doku plazminojen aktivatörü (tpa), ürokinaz] başlıca tedavi yaklaşımlarıdır. Yenidoğan ve çocukluk çağı trombozlarında kanıta dayalı veriler oldukça yetersizdir. Tedavi yaklaşımında uzlaşı kılavuzları dikkate alınmaktadır. Trombozda Profilaksi Profilaktik antikoagülasyon primer (yüksek risk durumlarında ilk tromboembolizmin önlenmesinde) veya sekonder (trombozlu hastada yeni veya rekürran tromboembolizmin önlenmesinde) olabilir. Çocuklarda derin ven trombozu riski erişkine göre belirgin düşük olduğundan pediatride primer profilaksi nadirdir. Yenidoğan döneminde homozigot protein C veya S eksikliği hızlı veya yaşam boyu tedavi gerektirir. Bu proteinlerin heterozigot eksikliklerinde ise primer profilaksi önerisi için kanıt yoktur. LMWH ve oral antikoagülanların erişkinlerde katetere bağlı trombozları azalttığı gösterilmiş, ancak çocukluk çağında yine kanıt yoktur. Buna karşılık, çocuklarda arteryel kateterizasyonda heparinizasyon ile primer profilaksinin etkinliğine dair kanıtlar vardır (kardiak kateterizasyon öncesi bolus heparinizasyon, umblikal arter kateterizasyonunda heparinizasyon gibi). Bilinen konjenital protrombotik hastalığı olan çocuklara immobilite, ağır cerrahi girişim veya travma gibi yüksek riskli durumlarda kısa süreli profilaktik antikoagülan tedavi önerilebilir, ancak bu konuda yine kanıta dayalı bir veri yoktur. 118 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

4 Kaynaklar 1. Andrew M, Michelson AD, Bovill T, et al. The prevention and treatment of thromboembolic disease in children: A need for thrombophilia programs. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19: Andrew M, de Weber G. Pediatric thromboembolism and stroke protocols. 2nd edt, B.C. Decker Inc, Richardson MW, Allen GA, Monalan PE. Thrombosis in children: Current perspective and distinct challenges. Thromb Haemost 2002; 88: Hoppe C, Matsunaga A. Pediatric thrombosis. Pediatr Clin North Am 2002; 49: Lynch JK, Hirtz DG, de Weber G, Nelson KB. Report of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Workshop on perinatal and childhood stroke. Pediatrics 2002; 109: Devecioğlu Ö, Ünüvar A. Pediatride tromboza yaklaşım. Prospect 2003; 5 (2): Revel-Vilk S, and Massicotte P. Thromboembolic diseases of childhood. Blood Rev 2003; 17: Chan AK, Deveber G, Monagle P, et al. Venous thrombosis in children. J Thromb Haemost 2003; 1: Nowak-Gottl U, Straeter R, Sebire G, Kirkham F. Antithrombotic drug treatment of pediatric patients with ischemic stroke. Paediatr Drugs 2003; 5: Oren H, Devecioğlu O, Ertem M, et al. Analysis of pediatric thrombotic patients in Turkey. Pediatr Hematol Oncol 2004;21: Paediatric Stroke Working Group. Stroke in childhood: Clinical guidelines for diagnosis, management and rehabilitation. Royal College of Physicians; books/ childstroke/ childstroke_guidelines.pdf. 12. De Veber G. In pursuit of evidence-based treatments for paediatric stroke: the UK and Chest guidelines. Lancet Neurol 2005; 4: Tormene D, Gavasso S, Rossetto V, Simioni P. Thrombosis and thrombophilia in children: A systematic review. Semin Thromb Hemost 2006; 32: Messinger Y, Sheaffer JW, Mrozek J, Smith CM, and Sinaiko AR. Renal outcome of neonatal renal venous thrombosis: Review of 28 patients and effectiveness of fibrinolytics and heparin in 10 patients. Pediatr 2006;118;e1478-e Lau KK, Stoffman JM, Williams S, et al. Neonatal renal vein thrombosis: Review of the Englishlanguage literature between 1992 and Pediatr 2007;120;e1278-e Simma B, Martin G, Müller T, Huemer M. Risk factors for pediatric stroke: consequences for therapy and quality of life. Pediatr Neurol 2007;37: Roach ES, Golomb MR, Adams R, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008; 39: Monagle P, Chalmers E, Chan A, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133; Sandoval JA, MD,a Sheehan MP, Stonerock CE, Shafique S, Rescorla FJ, Dalsing MC. Incidence, risk factors, and treatment patterns for deep venous thrombosis in hospitalized children: An increasing population at risk. J Vasc Surg 2008;47: Sharathkumar AA, Pipe SW. Post-thrombotic syndrome in children: A single center experience. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30: Jackson PC, Morgan JM. Perioperative thromboprophylaxis in children: development of a guideline for management. Pediatr Anesth 2008;18: Nowak-Göttl U, Kurnik K, Krümpel A, Stoll M. Thrombophilia in the young. Haemost 2008;28: Dietrich JE, Hertweck SP. Thrombophilias in adolescents: the past, present and future. Curr Opin Obstet Gynecol 2008; 20: Malowany JI, Monagle P, Knoppert DC, et al. Enoxaparin for neonatal thrombosis: A call for a higher dose for neonates. Thromb Res 2008;122: Sharathkumar AA. Current practice perspectives on the management of thrombosis in children with renal insufficiency: The results of a survey of pediatric hematologists in North America. Pediatr Blood Cancer 2008;51: Simioni P, Svirin P, Tormene d, et al. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation 2008;118; Chung BH, Ma ES, Khong P, Chan GC. Inherited thrombophilic factors do not increase central venous catheter blockage in children with malignancy. Pediatr Blood Cancer 2008;51: Dlamini N, Kirkham FJ. Stroke and cerebrovascular disorders. Curr Opin Pediatr 2009;21: Tousovska K, Zapletal O, Skotakova J, Bukac J, and Sterba J. Treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin in pediatric cancer patients: safety and efficacy. Blood Coagul Fibrinol 2009;20: Biss TT, Brandão LR, Kahr WH, Chan AK, Williams S. Clinical probability score and D-dimer estimation lack utility in the diagnosis of childhood pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2009;7: Raffini L. Thrombolysis for intravascular thrombosis in neonates and children. Curr Opin Pediatr 2009;21: Amlie-Lefond C, deveber G, Chan AK, et al. Use of alteplase in childhood arterial ischaemic stroke: a multicentre, observational, cohort study. Lancet Neurol 2009;8: Nowak-Göttl U, Weiler H, Hernandez I, et al. Fibrinogen α and δ genes and factor V Leiden in children with thromboembolism: results from 2 family-based association studies. Blood 2009; 114: Kasım 2010, Belek, Antalya 119

5 34. Eleftheriou D, Ganesan V. Controversies in childhood arterial ischemic stroke and cerebral venous sinus thrombosis. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7: O Brien SH, Smith KJ. Using thrombophilia testing to determine anticoagulation duration in pediatric thrombosis is not cost-effective. J Pediatr 2009;155: DeVeber G. Paediatric stroke. Who should be treated? Hämostaseologie 2009; 29: Yee DL, Chan AKC, Williams S, Goldenberg NA, Massicotte MP, Raffini LJ. Varied opinions on thrombolysis for venous thromboembolism in infants and children: findings from a survey of pediatric hematology oncology specialists. Pediatr Blood Cancer 2009;53: Kritsaneepaiboon S, Lee EY, Zurakowski D, Strauss KJ, Boiselle PM. MDCT pulmonary angiography evaluation of pulmonary embolism in children. AJR Am J Roentgenol 2009;192: Morita DC, Donaldson A, Butterfield RJ, Benedict SL, Bale JF Jr. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and childhood stroke. Pediatr Neurol 2009;41: Goldenberg NA, Bernard TJ, Fullerton HJ, Gordon A, deveber G; International Pediatric Stroke Study Group. Antithrombotic treatments, outcomes, and prognostic factors in acute childhood-onset arterial ischaemic stroke: a multicentre, observational, cohort study.lancet Neurol 2009;8: Muscal E, Brey RL. Antiphospholipid syndrome and the brain in pediatric and adult patients. Lupus 2010;19: Derksen RHWM, de Groot PG. Towards evidencebased treatment of thrombotic antiphospholipid syndrome. Lupus 2010;19: Goldenberg NA, Tripputi M, Crowther M, et al. The parallel-cohort RCT : Novel design aspects and application in the Kids-DOTT trial of pediatric venous thromboembolism. Contemp Clin Trials 2010;31: Li JS, Newburger JW. Antiplatelet therapy in pediatric cardiovascular patients. Pediatr Cardiol 2010;31: Yang JYK, Williams S, Branda o LR, and Chan AKC. Neonatal and childhood right atrial thrombosis: recognition and a risk-stratified treatment approach. Blood Coagul Fibrinol 2010;21: Kenet G, Lütkhoff LK, Albisetti M, et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation 2010;121: Harlev D, Zaidman I, Sarig G, Arush MWB, Brenner B, Elhasid R. Prophylactic therapy with enoxaparin in children with acute lymphoblastic leukemia and inherited thrombophilia during L-asparaginase treatment. Thromb Res 2010;126: Giordano P, Molinari AC, Del Vecchio GC, et al. Prospective study of hemostatic alterations in children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol 2010;85: Bernard TJ, Goldenberg NA. Pediatric arterial ischemic stroke. Hematol Oncol Clin N Am 2010;24: Revel-Vilk S, Menahem M, Stoffer C, Weintraub M. Post-Thrombotic Syndrome After Central Venous Catheter Removal in Childhood Cancer Survivors Is Associated With a History of Obstruction. Pediatr Blood Cancer 2010;55: Witmer C, Ichord R. Crossing the blood brain barrier: clinical interactions between neurologists and hematologists in pediatrics advances in childhood arterial ischemic stroke and cerebral venous thrombosis. Curr Opin Pediatr 2010, 22: Calhoon MJ, Ross CN, Pounder E, Cassidy D, Manco-Johnson MJ, Goldenberg NA. High prevalence of thrombophilic traits in children with family history of thromboembolism. J Pediatr 2010;157: Goldenberg NA, Donadini MP, Kahn SR. Post thrombotic syndrome in children: a systematic review of frequency of occurrence, validity of outcome measures, and prognostic factors. Haematologica 2010 (E-pub). 54. Goldenberg NA, Bernard TJ. Venous Thromboembolism in Children. Hematol Oncol Clin N Am 2010;24: Moharir MD, Shroff M, Stephens D, et al. Anticoagulants in pediatric cerebral sinovenous thrombosis A safety and outcome study. Ann Neurol 2010;67: Leary SE, Harrod VL, de Alarcon PA, Reiss UM. Lowdose systemic thrombolytic therapy for deep vein thrombosis in pediatric patients. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32: Jordan LC, Rafay MF, Smith SE, et al. Antithrombotic treatment in neonatal cerebral sinovenous thrombosis: Results of the International Pediatric Stroke Study. J Pediatr 2010;156: Dlamini N, Billinghursta L, Kirkhamb FJ. Cerebral venous sinus (sinovenous) thrombosis in children. Neurosurg Clin N Am 2010;21: XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi