TROMBOFİLİ. İntern Dr. Nilay BAKOĞLU Eylül 2011

Transkript

1 TROMBOFİLİ İntern Dr. Nilay BAKOĞLU Eylül 2011

2 Hemostatik sistemlerin görevi kanın damar içinde pıhtılaşmadan sıvı formunda akışkanlığının devam etmesini ve damar bütünlüğü bozulduğu durumlarda da kanın dışarı akmasının engellenmesini sağlamaktır. Hemostatik sistemin elemanları koagulan ve antikoagulan plazma proteinleri, trombositler ve endoteldir. Hemostatik dengenin korunması için bu elemanların normal olması ve koordineli bir şekilde fonksiyon görmeleri gerekir. Aksi takdirde kanama ya da tromboz ortaya çıkacaktır. 19. yüzyılda tromboz patogeneziyle ilgili olarak Wirchow tarafından tanımlanan triad günümüzde de geçerliliğini korumaktadır.

3 1) Damar duvarında hasar (endotel lezyonu) 2) Kan akımında yavaşlama (staz) 3) Kanın bileşimindeki değişikliklerdir. Bu faktörlerden birinin ya da fazlasının ortaya çıkması hemostatik dengenin bozulmasına ve trombus gelişmesine neden olur. Arteryel tromboz oluşumunda trombositler ve endotel lezyonları, Venöz tromboz oluşumunda ise pıhtılaşma sistemine ait bozukluklar ve kan akımındaki staz başlıca tetikleyici faktörlerdir. Tromboz multifaktöryel bir patolojidir. Çok sayıda edinsel ve kalıtsal faktörler ayrı ayrı veya birarada tromboz oluşumuna neden olurlar. Tromboz gelişen bireylerde genelde birden fazla olumsuz faktör birarada bulunur.

4

5 TROMBOZA EĞİLİMİN ARTTIĞI DURUMLAR Kalıtsal risk faktörleri Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin 20210A gen mutasyonu Protein S eksikliği Protein C eksikliği Antitrombin III eksikliği Nadir hastalıklar Heparin kofaktör II eksikliği Plazminojen eksikliği Disfibrinojenemiler Faktör XII eksikliği Faktör VIII koagülan aktivitesinde artış

6 Edinsel trombofili nedenleri 1. Vasküler bozukluklar: Ateroskleroz, diabetes mellitus, vaskülitler 2. Hormonal değişiklikler: Gebelik, postpartum dönem, östrojen ve oral kontraseptif kullanımı 3. Kan akışkanlığındaki değişiklikler- Hipervizikozite sendromları (Polisitemia vera, plazma hücre diskrazileri, orak hücreli anemi Staz (immobilizasyon, cerrahi girşim ve travma, konjestif kalp yetersizliği, gebelik 4. İlaçlar: L-asparaginaz, mitomycin, östrojen 5. Fizyolojik değişiklikler: ileri yaş, obezite 6. Trombosit fonksiyon bozukluğu: Myeloproliferatif hastalıklar, paroksismal nokturnal hemoglobinüri 7. Diğer nedenler - Antifosfolipid antikor sendromu - Maligniteler - Hiperlipidemiler - Nefrotik sendrom - Trombotik trombositopenik purpura - Paroksismal nokturnal hemoglobinüri

7 TANıSAL YAKLAŞıM Öykü; Başlangıç zamanı, Önceki trombozların lokalizasyonu Önceki ataklarda yapılan tanısal çalışmalar Potansiyel presipite edici durumlar (geçirilmiş cerrahi girişimler, travma,hamilelik, kalp yetmezliği, immobilizasyon) Kadınlar(oral kontraseptif kullanımı, hormon replasman tedavisi, Obstetrik öykü, tekrarlayan düşükler) Sistemik hastalıklar İlaçlar (Hidralazin, prokainamid, fenotiazinler) Pozitif aile öyküsü:bir veya daha fazla birinci derecede akrabada iyi dökümante edilmiş VT öyküsü) Geçmişte kanser öyküsü Maligniteyi destekleyen yakınmalar (iştah kaybı, kilo kaybı, halsizlik,ağrı, hemotokezya, hemoptizi, hematüri)

8 Fizik muayene Vasküler sistem, ekstremiteler, göğüs, kalp, abdomen, cilt daha dikkatli muayene edilmeli Büyük venlerin trasesi boyunca uylukta ağrı ve hassasiyet Baldır kaslarında derin palpasyonla hassasiyet Homan s bulgusu: Bacağın dorsifleksiyona artmış direnci Ödem, ağrı, sıcak artışı Rektal muayene,kadınlarda pelvik muayene Kardiyovasküler hastalıklar, fiziksel immobilite Hepatomegali: hepatik ven trombozu Nefrotik sendroma bağlı ödem: renal ven trombozu

9 Rutin laboratuvar testleri Tam kan sayımı Koagülasyon çalışmaları Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri(biyokimyasal analiz) Gaitada gizli kan 50 yaş ve üzerindeki erkeklerde PSA ölçümü Hematokrit veya trombosit sayısında yükseklikler: polisitemia vera,esansiyel trombositemi, malignite Anemi, lökopeni, trombositopeni: PNH Heparin tedavisi esnasında tromboz ve trombositopeni aptt de açıklanamayan uzama: antifosfolipid antikor sendromu Periferik yayma(fragmente eritrositler,şistositler:dic, trombotik mikroanjiopatiler. Lökoeritroblastik tablo: kemikiliğinin tümör ile tutulumu)

10 Test yapılacak hasta seçimi Tekrarlayan venöz tromboz öyküsü Ailenin diğer bireylerinde tromboz öyküsü Açıklanamayan etyolojili tromboz Açıklanamayan lokalizasyonda tromboz (serebral sinüsler, mezenter ven, hepatik ven, portal ven) Açıklanamayan ciddiyette tromboz (masif tromboz) Daha genç hasta popülasyonu (<50 yaş) Daha uzun anti-koagülan tedavi için aday olanlar ile aileleri Spontan neonatal tromboz (purpura fulminans) Oral antikoagülan tedavi sırasında ortaya çıkan deri nekrozu

11 Öneriler olgunun olasılık olarak kuvvetle veya zayıf trombofilik olmasına göre uygulanır. Kuvvetle trombofilik: ilk VT atağının 50 yaşından önce görülmesi tekrarlayan trombotik atak öyküsü 50 yaşından önce tromboz saptanmış birinci derece akraba mevcudiyeti Zayıf trombofilik: İlk idiopatik VT atağının 50 yaş ve üzerinde görülmesi Ve tromboz yönünden negatif aile öyküsü.

12 Herediter Trombofili Düşünülen Hastada İstenecek Tarama Testleri: 1. Aktive Protein C rezistansının (APC) pıhtılaşma yöntemiyle anormal ise genetik testlerle Faktör V- Arg506Gln (Faktör V Leiden) taranması, 2. Protrombin G20210A mutasyonu için genetik değerlendirme, 3. Antitrombin III ün fonksiyonunun ölçülmesi (heparin kofaktör ölçümü), 4. Protein C nin fonksiyonel olarak (koagülasyon esasına göre) değerlendirilmesi, 5. İmmunolojik yöntemlerle serbest ve bağlı Protein S in değerlendirilmesi, 6. Koagülasyon esasına göre Lupus Antikoagülanının ve ELISA yöntemiyle antifosfolipid antikorlarının değerlendirilmesi, 7. Açlık total plazma homosistein seviyesinin ölçülmesi,

13 HEREDİTER TROMBOFİLİ NEDENLERİ

14 PROTEIN C VE S EKSIKLIĞI Protein C aktif hale geçtikten sonra pıhtılaşma sistemindeki faktör V ve VIII i etkisiz hale getirir. Protein C eksikliğinde faktör V ve VIII etkisiz hale getirilemediğinden pıhtılaşma ve pıhtılaşmayı engelleyen sistemler arasındaki denge pıhtılaşma lehine bozulur ve pıhtı oluşumu kolaylaşır. Anne ve babadan kalıtsal olarak çocuklara geçer. Protein C eksikliği olan kişiler warfarine başlarken dikkat etmeleri gerekir bu hastalarda ciddi deri yaraları gelişebilir

15

16 PROTEIN S EKSIKLIĞI Görülme sıklığı sağlıklı kişilerde 1/33000 olarak bildirilmiştir. Venöz tromboembolilerin %2 sinden sorumludur. Protein S eksikliği olanların %70 inde 60 yaşına kadar tromboemboli gözlenir. Protein C ve Protein S ile ilgili tromboza eğilimi arttıran 170 in üzerinde mutasyon tanımlanmıştır. Protein C ve Protein S ile ilgili bozukluklar birlikte rastgele populasyonlarda %5, seçilmiş populasyonlarda %15 kadar oranlarda tromboz etyolojisinde saptanmıştır

17 ANTI-TROMBIN III EKSIKLIĞI Herediter trombofili olgularının %1-2 si ATIII eksikliğidir. ATIII eksikliği venöz tromboza neden olur. Otozomal dominant geçiş gösterir. İlk atak yaş arasında sıktır. Homozigot AT eksikliği çok nadir görülür. Heterozigot AT eksikliğinde % tromboz riski vardır. Tip I eksiklik ile ATIII ün antijen düzeyi ve fonksiyonunun eşit düzeyde azalması Tip II ile antijenik düzeye göre fonksiyonun azalması ifade edilmektedir. Antitrombin heparin kofaktör aktivitesini ölçmeye uygun fonksiyonel ölçümler: a)fxa inhibisyon ölçümü kullanılarak AT-heparin kofaktör ölçümü b)at alt tiplerinin taranması

18 Edinsel AT eksiklikleri: Akut tromboz döneminde (AT tüketilmiştir), karaciğer hastalıklarında (AT karaciğerde sentez edilir), cerrahi girişimlerde ve DİC de (AT tüketilir), L-asparaginaz ile ALL tedavisinde (sentez bozulur), nefrotik sendromda (AT idrarla kaybolur), gebelik ve oral kontraseptif kullanımında AT düzeyi düşer. Püf Noktaları: Heparin tedavisi sırasında AT düzeyi % 30 azalır. Bu nedenle heparin tedavisi altındaki hastalarda AT tayini yapılmamalı, AT düzeyine heparin kesilip oral antikoagülana geçildikten sonra bakılmalıdır. Öte yandan, oral antikoagülanlarla uzun süreli tedavide AT düzeyinin yükselebileceği, dolayısıyla heterozigotların gözden kaçabileceği unutulmamalıdır.

19 FAKTÖR V LEIDEN MUTASYONU Kalıtsal pıhtılasma bozukluklarından birisidir. Faktör V geninde bir nokta mutasyonu (G1691A) gerçekleşir. Faktör V geninde 506. pozisyonda glisinin arjininle yer değiştirmesi sonucu oluşur. Aktive protein C nin inaktivasyonuna karşı faktör Va proteinini dirençli kılar. Bu durum ilk olarak Hollanda nın Leiden kentinde çalışan bilim adamları (Bertina ve ark.) tarafından bulunmuştur. Dünyada sağlıklı bireylerde %3-12 oranında, ilk kez venöz tromboemboli geçirenlerde %18-20 sıklığında görülür ve tüm trombofililerin %50'sini meydana getirmektedir. Ülkemizde yaklaşık %9 oranında görülmektedir. Yaklaşık 500 gebeden birisinde Faktör V Leiden mutasyonu görülür. F V Leiden mutasyonu ve ona bağlı aktive protein C rezistansı (APCR) kalıtsal trombofililerin en sık nedenidir.

20 Protein C'nin görevi aktif haldeki faktör V ve Faktör VIII'i inaktive etmektir. Faktör V'de Leiden mutasyonu denilen değişiklik olduğunda protein C tarafından inaktive edilemez yani protein C'ye karşı bir direnç (rezistans) oluşur. Buna Aktive protein C (APC) rezistansı denir. İnaktive edilemediği için aktif Faktör V miktarı artar ve aktif haldeki faktör V normalden daha yavaş yıkıldığı için kişide pıhtılaşmaya bir eğilim meydana gelir. FV Leiden dışında hamilelik, oral kontraseptif kullanımı, artmış FVIII düzeyinin aktive protein C rezistansı yarattığı bilinmektedir. Aktive protein C rezistansı otosomal resesif ileti gösterir.

21 PROTROMBIN (FAKTÖR II) G20210A GEN MUTASYONU Faktör V Leiden mutasyonundan sonra ikinci sıklıkta görülür. Protrombin genindeki mutasyondan dolayı kanda protrombin düzeyi artar ve bu da pıhtılaşmaya eğilim yaratır. Bu mutasyona sağlıklı bireylerde % 2, tromboemboli öyküsü olanlarda % 6 oranında rastlanır.

22 HIPERHOMOSISTEINEMI: MTHFR gen mutasyonunda metilentetrahidrofolat enzim geninde mutasyon sonucu homosistein düzeyi artar (hiperhomosisteinemi) ve pıhtılaşmaya eğilim oluşur. En sık C677T mutasyonu görülür. Toplumlarda %2-15 oranında görülür. Hiperhomosisteinemi MTHFR gen mutasyonu dışında başka nedenlerle de oluışabilir.(kobalamin, folik asit, pridoksin eksikliği) Hiperhomosisteinemi de hem arteriel hem venöz tromboza eğilim artar.

23 Herediter Trombofili Tanılı Hastalarda Tedavi Prensipleri Yüksek Riskli İki veya daha fazla spontan tromboz 1 kez yaşamı tehdit eden tromboz 1 kez mesenterik veya serebral tromboz birden fazla biyolojik defektle birlikte bir kez spontan tromboz Tedavi: Yaşam boyu antikoagülan tedavi Orta Riskli: Asemptomatik hasta Operasyon gibi protrombotik stimülüs ile tromboz öyküsü Tedavi: Yüksek riskli dönemde antikoagülasyon

24 EDİNSEL TROMBOFİLİ NEDENLERİ

25 ANTIFOSFOLIPID ANTIKOR SENDROMU (APS) Arteryel ve venöz tromboz nedeniyle fetal ölüm ve tekrarlayan gebelik kayıplarına yol açan otoimmun klinik bir patolojidir. Hughes Sendromu olarak bilinen, APS kazanılmış antikor-bağımlı tromboza eğilim (trombofili) sonucunda gelişen multisistemik bir otoimmun hastalık olup üç temel antikor grubu ile ilişkilidir: 1. Antikardiyolipin Antikoru (ACA) 2. Lupus Antikoagülan (LA) 3. Beta-2-Glikoprotein I Antikoru Bu antifosfolipid antikorların varlığı ile ortaya çıkan hiperkoagülabilite, kendisini sadece koagülasyon testlerinde bozukluk şeklinde gösterebileceğ gibi serebrovasküler olay,venöz tromboz, arteryal tromboz veya obstetrik komplikasyon şeklinde de ortaya çıkabilir.

26 MYELOPROLIFERATIF HASTALıKLAR Myeloproliferatif hastalıklarda hemostatik dengenin iki ucunda bulunan kanama ve tromboz tablolarının her ikisi de görülmekle birlikte trombotik komplikasyonlar daha sıktır. Arteryel oklüzyon hemen her büyük arterde oluşabilir. Periferik arter trombozu, miyokard infarktüsü, santral sinir sisteminde geçici iskemik atak ve inme, santral retinal arter trombozu görülebilir. Venöz trombozlar alt ekstremite derin venlerinde görülebileceği gibi portal, mezenterik, splenik ve hepatik venlerde de oluşabilir.bazen hastalığın teşhisinden yıllar önce tromboz ortaya çıkabilir. Patogenez: Myeloproliferatif hastalıklarda trombotik olayların gelişiminde en önemli rol anormal fonksiyon gösteren trombositlere aittir. Bu hastalara ait trombositlerde spontan agregasyon, agonistlere karşı artmış duyarlılık ve tromboxan üretiminde artış gibi çok çeşitli trombosit fonksiyon bozuklukları gözlenmiştir. Myeloproliferatif hastalıklarda eritrosit kitlesinin artışı ve artmış kan viskozitesi de tromboz riskini artırır. Hiperviskoziteye bağlı olarak trombosit aktivitesinde ve trombosit damar ilişkisinde artış görülürken, oluşan relatif staz da venöz trombozu kolaylaştırır.

27 MALIGNITELER Maligniteler ve venöz tromboembolizm arasında güçlü bir ilişki vardır. Kanserli hastalarda klinik serilerde %1-15, otopsi serilerinde %30 oranında tromboembolizm görülmüştür. En yüksek oranda gastrointestinal sistemin musin salgılayan adenokarsinomlarında, akciğer, meme ve over kanserlerinde görülür. Trombozun nedeni malign hücrelerin prokoagulan aktivitesiyle ilgilidir. Neoplastik hücreler doku faktörü yoluyla faktör VII yi aktive edebilir. Tümörün salgıladığı musin, faktör X u direk olarak aktive edebilir. Ayrıca malign hücreler makrofajlar veya endotel hücrelerini aktive eden sitokinleri salgılayabilir.

28 NEFROTIK SENDROM Trombozis nefrotik sendromun sık görülen komplikasyonlarındandır. Membranöz nefropatili hastaların %20' nde venöz tromboz görülür. Tromboz mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, idrardaki kayıp nedeniyle antitrombin III ve protein S eksikliğinin bunda rolü olabileceği düşünülmektedir. Diğer ihtimaller, fibrinojen ve faktör VIII yüksekliği, hiperlipidemi ve artmış trombosit aktivitesidir. Hemokonsantrasyon, alt ekstremite ödemi ve fiziksel inaktivite de tromboza eğilimi artırır.

29 HORMONAL DEĞIŞIKLER Oral kontraseptifler koagulasyonda aktivasyona yol açar. Bu etki oral kontraseptiflerdeki ethinyl estradiol e aittir. Oral kontraseptif kullananlarda tromboz riski kullanmayanlara göre 4 kat fazladr. Faktör V Leiden mutasyonu olanlarda ise oral kontraseptif kullanımına bağlı tromboz riski kat artmıştır. Aynı şekilde protein C, protein S ve antitrombin III eksikliği, protrombin variantı gibi herediter trombofilisi olan kadınlarda da tromboz riski belirgin şekilde artmıştır. Peri ve post menopozal uygulanan hormon replasman tedavilerinde de tromboz riski 2-3 kat, gebelikte ise 4 kat artmış bulunmaktadır.

30 VASKÜLITLER Vaskülitler inflamasyon, infeksiyon, metabolik hastalıklar ve immünolojik bozukluklara bağlı olarak gelişir. Sıklıkla vasküler yetmezlik ve tromboz komplikasyonuna yol açar. Takayasu arteritinde; pulmoner hipertansiyon, periferik arter yetmezliği, inme, dev hücreli arteritte göz tutulumu (santral retinal arter tıkanması) görülebilir. Poliarteritis nodozada nekrotizan glomerülonefrit, nekrotik cilt lezyonları, myokard infarktüsü gelişebilir. Behçet hastalığında hastaların %30-40 ında venöz tromboembolizm görülür. Ekstremitelerin derin ven trombozunun yanında serebral sinüs ven trombozu, yüzeyel trombofilebit ve vena kava inferior trombozu da nadir olarak görülebilir. Trombozun nedeni kısmen damarların inflamasyonuna bağlıdır.

31 PAROKSISMAL NOKTURNAL HEMOGLOBINÜRI Paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH) kronik seyirli nadir görülen bir klonal hemopoetik kök hücre hastalığıdır. Anormal olan kök hücrenin çoğalmasıyla oluşan periferik kandaki eritrosit, granülosit, monosit ve trombositlerin hepsi anormal olup, komplemanın sitolitik etkisine karşı aşırı hassasiyet gösterirler. Anormal klonun ürünü olan trombositlerin hiperaktivasyonunun tromboz oluşumunda en önemli rolü oynadığı kabul edilmektedir. PNH trombositleri bazı agregasyon ajanlarına karşı daha hassastır. PNH hastalarında monosit ve granülositlerdeki plazminojen aktivatör reseptörleri azalmıştır. Bu da bozulmuş fibrinoliz ve tromboz gelişimine katkıda bulunur.

32 TROMBOTIK TROMBOSITOPENIK PURPURA Trombotik trombositopenik purpura (TTP) terminal arteriol ve kapillerlerde trombosit agregatlarının yolaçtığı yaygın tıkayıcı mikroangiopati tablosudur. TTP de esas patolojik olay plazmada ve trombosit yüzeyinde çok yüksek molekül ağırlıklı vonwillebrand faktör (vwf) multimerlerinin artması ve mikrovasküler yatakta trombosit kümelerinin oluşmasıdır. Endotel hücreleri vwf ü sentezlerler ve bir kısmını düşük molekül ağırlıklı multimerler şeklinde direk kana salgılarlar. Bunlar faktör VIII in taşınmasında görev alır. Bir kısmını ise depoladıktan sonra, endotel hasarı oluşunca büyük molekül ağırlıklı multimerler şeklinde ortama salarlar. Bunlar trombosit adezyon ve agregasyonunda görev alır. Ancak özel bir metalloproteaz tarafından kolaylıkla parçalandıkları için sağlıklı kişilerin plazmasında bulunmazlar. TTP li hastalarda bu proteazın kandaki aktivitesinin düşük olduğu, bu nedenle dolaşımda olağan dışı büyük vwf multimerlerinin artarak mikrodolaşımda trombosit kümeleşmelerine yol açtığı kabul edilmektedir. Proteaz aktivitesi eksikliği ya konjenitaldir veya IgG yapısında bir otoantikor enzimi inhibe etmektedir.

33 HEPARINE BAĞLı TROMBOSITOPENI- TROMBOZ Heparine bağlı trombositopeni-tromboz (HBTT) sendromu heparin kullanımından 3-5 gün sonra trombosit sayısının milimetre küpte in altına veya başlangıç değerinin %50 altına düşmesi ve heparin kesilmesiyle trombosit sayısının normalleşmesiyle karekterize, trombotik komplikasyonlarla seyreden bir tablodur. Vücudun her yerindeki arter ve venlerde tromboz görülebilmekle birlikte venöz trombozlar daha sıktır ve en sık alt ekstremite derin ven trombozu ve pulmoner emboli görülür. Çok ciddi bir patolojidir. %25-30 fatal seyreder. Düşük molekül ağırlıklı heparinlerde HBTT sendromu çok nadirdir. HBTT sendromu immünolojik bir bozukluk olup, trombosit faktör 4 (PF4)-heparin kompleksine karşı IgG yapısında antikor gelişir. Oluşan antikorlar trombosit yüzeyindeki komplekse bağlanırken Fc kısmıyla da trombositin Fc gamma reseptörüne bağlanır. Bu bağlanma nedeniyle trombosit aktivasyonu ve agregasyonu oluşur. Sonuçta trombositopeni ve tromboz görülür.

34 TROMBOFILI TEDAVISI Heterozigot asemptomatik trombofilili kişilerde antikoagulan tedavi önerilmemektedir. Ancak cerrahi, immobilizasyon, travma ve 4 saatten uzun süren uçak yolculuklarında heparin proflaksisi yapılmalıdır. Trombofilili hastalarda DVT ve PE sık geliştiği için tedavisi standart ya da DMAH ile olmalıdır. Daha sonra OAK ile yineleyen tromboembolizmi önlemek amacı ile uzun süre profilaksi gerekmektedir. INR 2-3 arasında tutulmalıdır. İlk trombotik olaydan sonra en az 6 ay OAK tedavi uygulanmalıdır. İki ve daha fazla spontan trombotik olay, bir yaşamı tehdit eden trombotik olay, bir mezenter/serebral venöz trombotik olay, birden fazla trombotik defekti olan hastalarda bir trombotik olay var ise yaşam boyu antikoagulan tedavi önerilmektedir. Antifosfolipid antikor sendromunda optimal tedavi yoktur. Asemptomatiklerde tedavi gerekmeyebilir. Ancak asemptomatik LA ve acl pozitif olanlarda %10-15 inde trombotik (fetal kayıp, DVT, arteriyel iskemi) olaylar izlenir. Bu durumlarda OAK tedavi önerilir ve INR 3 ün üzerinde tutulmalıdır. Rekurrensi önlemek amacı ile aspirinli ya da aspirinsiz warfarin kullanılılabilir En az 6 ay önerilmektedir. Alt ekstremitelerde VTE geçirenler en az 2 yıl varis çorabı giymelidirler. Postrombotik sendrom görülme sıklığını %50 azaltmaktadır Trombofilili hastaların antikoagulan tedavinin kesilmesinden sonra VTE yinelemesi 12 ay sonra %31, 7 yıl sonra %87 iken ortalama 3,5 yıldır tromotik olay yinelemektedir.

35 TROMBOFILIDE SPESIFIK TEDAVI Antitrombin-III eksikliğinde cerrahi, major travma ve doğum sırasında Antitrombin-III 50 Ü/kg pastörize konsantreleri verilebilir. HomozigotProtein-C eksikliği olan infantillerde ve çocuklarda, cerrahi ve major strese maruz heterozigotprotein-c eksikliği olanlarda protein-c ve aktive protein-c ekstreleri kullanılabilir. Aktive protein C direncinde yaşamı tehdit eden ve birden çok trombozda yaşam boyu antikoagulan tedavi önerilir. Gebelik, cerrahi, oral kontraseptif kullanımnda antikoagulan önerilir. ProteinS eksikliğinde replasman tedavisi önerilmemektedir.antikoagulan tedavi yeterlidir. Hiperhomosisteinemililerde tedaviye yalnız folik asit ( micg/gün) ile başlanmalı daha sonra sonuç alınamaz ise B6 veb12 vitaminleri eklenmelidir. Disfibrinojenemide kanamada cryopresipitat ve taze donmuş plazma trombotik olaylarda uzun süre warfarin, trombolitik tedavi, yineleyen düşüklerde cryopresipitat proflaksisi yaplır. Neonatal purpura fulminans homozigot ya da heterozigot protein-c eksikliğinde ortaya çıkar.taze donmuş plazma, protrombin kompleksleri ve protein-c konsantreleri etkin olarak kullanılabilir.

36 Gebelik ve trombofili Trombofilili gebelerde plasental vaskuler tromboza bağlı olarak fetal kayıplar, şiddetli preeklampsi, erken doğum, fetal gelişme geriliği, ablatio plasenta, plasental infarktüs görülür. Bu olayların görülmesi AT-III eksikliğinde %60, protein C ve S eksikliğinde %20 lere kadar çıkar. Daha önce tromboz öyküsü olmayan orta derecede trombofili veya Faktör-V Leiden mutasyonu taşıyıcısı olan bir gebede rutin heparin proflaksisi önerilmemektedir. Gebelikte kullanımı güvenli olan standart ya da DMAH proflaksisi eğer gebelik ya da oral kontraseptif ile ilişkili bir venöz tromboembolizm öyküsü, kendisinde ya da ailesinde tromboz öyküsü olanlarda önerilir. Yüksek riskteki gebelerde DMAH veya standart heparin tam doz verilmelidir.

37 Oral kontraseptif kullanımı ve trombofili Trombofilili bir hastada oral kontraseptif kullanımı tromboz riskini arttırmaktadır. 3. generasyon oral kontraseptif kullanan F-V Leiden mutasyonunda tromboz kat fazladır(1/12500 e karşın 1/400). Oral kontraseptifler Protein-C ve S, antitrombin-iii eksikliği olan bayanlarda kullanılmamalıdır. Yalnız progesteron içeren oral kontraseptiflerde ve intrauterin araçların kullanımında VTE riski genel toplumdan çok bulunmamıştır.

38 Hormon replasman tedavisi ve trombofili Hormon replasman tedavisi de tartışmalıdır. Çünkü östrojen ile replasman tedavisi yapılan trombofilili bayanlarda venöz tromboz riski 2-4 kat artar. Özellikle risk 12 ay kullanım sonrasında ortaya çıkmaktadır. Transdermal kullanımda bu risk oral kullanıma nazaran daha azdır. Absolut risk ise düşüktür (1/5000 bayan/her yıl). Ancak kullanılmaması konusunda görüş birliği yoktur. Yine selektif östrojen reseptör modülatörleri olan tamoxifen ve raloxifene bağlı trombozlar bildirilmiştir.

39