KRONİK HEPATİT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR & YAN ETKİ VE DİRENÇ YÖNETİMİ. Doç. Dr. Selma Tosun VHSD Samsun Kasım 2012

Transkript

1 KRONİK HEPATİT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR & YAN ETKİ VE DİRENÇ YÖNETİMİ Doç. Dr. Selma Tosun VHSD Samsun Kasım 2012

2

3 HBV-DNA düzeyi ne kadar yüksekse siroz riski de o kadar fazla 50 (N = 3582) Hastalar (%) yıllık izlem < ,000 99, , ,999 1 milyon Başlang çhbv DNA (kopya/ml) Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678

4 REVEAL Bazal HBV DNA yüksekliği arttıkça HCC sıklığı artıyor 20% % kümülatif HCC insidensi 15% 10% 5% 1.3% 1.4% 3.6% 12.2% 14.9% 0% <300 > > > Bazal HBV DNA (k/ml) Chen JC, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

5 HBV DNA düzeyi ne kadar yüksekse kanser riski de o kadar fazla (N = 3653) 13 yıllık izlem Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65

6 Prof. Dr. Murat Aladağ İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji

7 Karaciğer Nakli İnönü Ü. Living donor Deceased donor

8 Endikasyonlar Aktive protein C rez 1 Alfa 1 antitripsin eks 1 Alkolik S 12 Alkolik S + HCC 1 Bilier atrezi 9 Budd Chiari 14 Çölyak + hepatosteatoz 1 Ekinokokkus alveolaris 2 HBV 196 HBV + Alkolik 3 HBV + Nöroendekrin tm 1 HBV + HCC 56 HBV + HCV 2 HBV + HDV 58 HBV + HDV + HCC 16 HBV + HDV + HCC + HIV 1 HCC 9 HCV 32 HCV + Alkolik 1 HCV + HCC 5 Hemokromatozis 1 Konj. Hepatik fibrozis 1 Kala Azar 1 Kist hidatik + Budd Chiari 1 Kolestatik hepatik fibrozis 5 Kolanjia ca 4 Kriptojenik 79 Kronik rejeksiyon 2 Neonatal hepatit 1 Nöroendokrin tm 1 Otoimmun hepatit 9 Primer bilier S 10 Primer Sk. Kolanjit 3 Wilson 19 Wilson + HCV 1 Wilson + HCC 1 Fulminant 82

9 Endikasyonlar

10 1 Türkiyede yılda kayıtlı HCC net sayısı tam olarak bilinmemekle beraber 500'ün üzerinde 2 Vakaların %75 den fazlası HBV, %15 20'sinde HBV+HDV, ülkemizde HCV az Ancak HCC olgularının %12 15'i HCV'ye bağlı 3 Ülkemizde yıllık Tx sayısı 2010'da 760, 2011'de 900 civarındaydı, 2012 de yine bu rakamlarda olması bekleniyor, Tx olgularının 2010 yılında 175 i, 2011 yılında ise 222 si İnönü Üniversitesi tarafından yapıldı. 4 Tx olgularında devleti olgu başına yaklaşık TL ödeme yapıyor, özellikle HBV olgularında geçen yıllarda HBIG yüksek doz kullanıldığı için çok masraflı oluyordu son 3 yıldır HBIG dozları azaltıldığı için masraflarda azalma sağlandı. 5 Cinsiyet olarak erkek %64, kadın %35, 7 Yetişkinlerde kronik HBV ye bağlı olgularda yaş aralığı 35 ve sonrası çoğunlukta Gençlerde ise entoksikasyonlar sık

11 KRONİK HBV TEDAVİSİ Temel amaç HBV yi elimine etmek yada baskılamak Patojenite ve enfektiviteyi azaltmak Hepatik nekroinflamasyonu azaltmak Uzun süreli klinik hedefler: ALT alevlenmelerini önlemek Siroz ve HCC gelişimini önlemek Yaşam süresini ve kalitesini arttırmak

12 HBV Tedavisinin Gelişimi LVD ADV ETV TDF IFN PegIFN LdT

13 Tedavi Seçenekleri 1. İmmün modülatör ilaçlar Standart interferonlar ve Pegile İnterferonlar 2. Viral Polimeraz İnhibitörleri Nükleozid ve Nükleotid analogları

14 Tedavi Seçenekleri Immuno-modulat modulatörler IFNα Peg IFN Sitokinler Aşı tedavisi CD8+ HBV Antiviraller ler Lamivudin Adefovir Entekavir Telbivudin Tenofovir Emtricitabin Tedavi kombinasyonları

15 Tedavi protokolleri Çift yönlü etki Immunomodulator etki Antiviral etki IFN (PEG)-IFN Tek yönlü etki Güçlü antiviral etki NA > 20 yıllık deneyim > 10 yıllık deneyim Her iki grup uzun süreli yarar sağlayabilir 3 dernek de her iki grubu onaylamaktadır APASL J Hepatol 2009 EASL J Hepatol 2009 Lok, McMahon Hepatology 2009

16 Antivirallerle HBVDNA negatifleşme oranları HBeAg (+) TDF %96 (5. yıl) ETV %94 (5. yıl) HBeAg ( ) TDF %99 (5. yıl) ETV %95 (3. yıl) Heathcote J-E, et al., AASLD 2010; Poster #477. Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238. Marcellin, P, et al AASLD, Poster # Adapted from Shouval D, et al. 59 th AASLD Meeting, Oct 31 Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 927. Hepatology. 2008;48(4, suppl):722a.

17 HBeAg pozitif hastalarda PegIFN hafta Peg IFN tedavisi, Tedavi cevabı= ilaçsız 6. aydaki sonuçlar HBeAg kaybı (+) HBVDNA < k/ml PegIFN alfa2b %19 1 PegIFN alfa2a %25 2 % Sonneveld MJ, Hepatology Lau GK, NEJM Liaw 17 Y-F. AASLD 2010

18 HBsAg Kaybı Kronik Hepatit B için şu ana kadar mevcut olan tedavilerin hiçbiri, tedavi edilen hastaların çoğunda HBsAg kaybına veya serokonversiyonuna sebep olmamaktadır. Wong DK, et al. Ann Intern Med 1993; 119:

19 Tedavi ile serokonversiyon Genel olarak nükleozid analoglarının HBsAg klirensini etkilemediği kabul edilir. Bununla birlikte teorik olarak, HBV DNA nın nükleozid analogları ile replikasyonunun baskılanması sonucunda HBsAg serum düzeyini, intrahepatik cccdna ve intraselüler HBV DNA yı önemli ölçüde azalttığını göstermektedir. HBV DNA replikasyonunun etkin baskılanması için, uzun periyotlarla kuvvetli nükleozid analoglarının kullanılması önerilmektedir. Werle Lapostolle B, et al.gastroenterology 2004; 126:

20 Spontan HBsAg kaybı 3087 hasta, tedavisiz takip %65 erkek Median yaş 45 HBeAg negatif: %84 Ort takip: 8.04 yıl HBsAg seroklirens: 562 hasta Yıllık serokonversiyon oranı %2.26 Liu J, et al Gastroenterology 2010

21 Spontan HBsAg klirensinde bazal HBV DNA çok önemli Düşük bazal HBV DNA da HBsAg klirensi yüksek Bazal HBV DNA<300k/ml olanlarda kümülatif HBsAg klirensi ihtimali %69.3 Bazal HBV DNA> olanlarda %10.3 Liu J, et al Gastroenterology 2010

22 ANTİVİRALLER

23 HBV nin intrasellüler replikasyonunu inhibe ederler DNA nın yapısında bulunan nükleozidlere benzerler. Etkileri; doğal nükleozidler ile yarış viral polimeraza bağlanma HBV DNA ya entegre olma zincir sentezini durdurma

24 Antiviraller polimeraz zinciri üzerine etki eder ve replikasyonu baskılarlar Ama özellikle yüksek dozlarda insan kaynaklı polimeraz üzerine de etki edip mitokondri hasarı yapabilirler Nöropati, myopati, pankreatit, böbrek yetmezliği gibi yan etkiler mitokondri hasarı ile ilişkilidir.

25 Antiviral ilaçlar ayrıca halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık, bulantı kusma gibi yan etkiler de yapabilir. Böbrek yan etkisi oluştuğunda özellikle proksimal tubuliler etkilenir, apopitoz olur ve buna mitokondri hasarı da eklenince yan etki riski artar. ADF ve TNF de daha fazladır.

26 LAMIVUDINE Nükleozid analogu İlk olarak HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanıldı Doz: 100mg/gün Çocuk hastalarda da kullanılır (2001 FDA) Gebelik kategorisi C, anne sütüne geçebilir En önemli sorun direnç sorunu!! Liaw YF.J Gastroenterol Hepatol 2002

27 LAMIVUDINE İlaç direnci gelişimi, lamivudinle tek başına tedavinin en önemli kısıtlayıcı konusudur. Lamivudin kullanımıyla YMDD mutasyonları oluşur 1. Zoulim F et al. Antiviral Res. 2004;64(1): Amini Bavil Olyaee S et al. Hepatology 2009 Apr;49(4):

28 LAMIVUDINE Direnç oranı zamanla artar, bu nedenle hasta ne kadar uzun süre tedavi edilirse direnç gelişme riski o kadar yüksek olur Başlangıçviral yük ne kadar fazla ise direnç daha çabuk gelişir Keefe EB, et al. Clin Gastroenterol and Hepatol 2004

29 Lamivudinin uzun süreli kullanımı güvenli Görülebilecek Yan Etkiler: Nöropati Pankreatit Laktik asidoz Fanconi sendromu Reversibl myopati

30 Lamivudine başlamadan önce nelere dikkat edelim? Hastanın mevcut bir böbrek sorunu var mı? Başka bir karaciğer hastalığı var mı? Pankreatit geçirme öyküsü var mı? Lamivudine benzeri ilaçlar kullanmış mı? Gebelik kategorisi nedeniyle emziren kadında önerilmez. Ama HIV deneyimi nedeniyle çok fazla kullanılmış.

31 ADEFOVİR Nükleotid analogu Önerilen doz günde 10 mg Nefrotoksisite potansiyel bir problem HBV DNA yı azaltma ve HBeAg serokonversiyonu sağlama oranları düşük Eylül 2002 de FDA onayı ; 2008 de de yaş ruhsatı almıştır NEJM; 2003, Adefovir Dipivoxil for the treatment of hepatitis B e Antigen Negative Chronic Hepatitis

32 ADEFOVİR Yıllar içerisinde artan direnç önemli bir problem Hadziyannis et al. Hepatol 2005,Dong Hyun Sin et al, Virological response to adefovir monotherapy and the risk of adefovir resistance,world J Gastroenterol 2011 August

33 ADEFOVİR Görülebilecek Yan Etkiler Doza bağlı nefrotoksik etki (reversibl) Grade I nefrotoksisitesi olanlarda sorun yok. Ama >Grade I nefrotoksisite varsa Hepatorenal sendrom varsa dikkat!!

34 ADEFOVİR Daha nadir yan etkiler: (<%2) Halsizlik, başağrısı, öksürük, bulantı kusma, ishal, alerji Sitokrom p450 sistemi ile etkileşmez İbuprofenle kullanımda ADF biyoyararlanımı artar. Doz değişikliğine gerek yoktur. Aminoglikozid gibi ilaçlarla nefrotoksik etki artabilir. Aminoglikozid,Amfoterisin B, Vankomisin, İbubrufen kullanımında bu yan etkiler birkaç kat artar

35 ADEFOVİR 10 mg/gün kullanımda nefrotoksik etki yok 30 mg/gün kullanımda 6 ay içinde kreatininde 0.2 mg/dl artış olabilir. Sonuçta klasik HBV tedavisinde ADF nefrotoksisite sorunu yok Bazı hayvan çalışmalarında nasofx Ca, spontan abortus, bronkopnömoniden söz edilmiş ama insanda bu yan etkiler gösterilememiş.

36 ADEFOVİR Direnç konusunda dikkat edilecek husus: HIV+HBV hastalarında kullanılan antiretroviral ilaç/lar yetersizse kısa sürede HIV e direnç gelişebilir (ADF aslında HIV için geliştirilmişti ama yüksek doz gereği ve nefrotoksisite nedeniyle kullanılamadı ) Tedavi başarısı için yüksek doz gerekmesi, nefrotoksik etkileri, direnç sorunu ve yüksek fiyatı nedeniyle primer tedavide kullanımı hemen hemen hiç kalmamıştır

37 ENTECAVIR Mart 2005 te FDA onayı almış Nükleozid naiv hastalarda 0.5 mg/gün, Lamivudine rezistan suşlarda 1 mg/gün olarak tek dozda kullanılır Yemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. FDA gebelik kategorisi C dir Laktik asidoz ve KC yağlanması yapabilir Kontrolsüz kesildiğinde şiddetli HBV alevlenmesine neden olabilir

38 Lam dirençli hastalarda ETV Lam dirençli hastalarda ETV etkili, ancak direnç gelişme olasılığı yüksek 4.yılda genotipik dirence bağlı virolojik kırılma %39 SONUÇ 1.yıl (n = 187) ETV başlanmış LAM refrakter hastalar 2.yıl (n = 146) 3.yıl (n = 80) 4.Yıl (n = 53) HBV DNA < 300 kopya/ml, % ETV direncine bağlı kümulatif virolojik kırılma % Colonno R, et al. EASL Abstract 781.

39 ENTECAVIR Atılım esas olarak renal yolla (%62 80 si) Kreatinin klirensi <50 ml/min ise doz ayarlanmalıdır. Sitokrom p450 ile etkileşmez.

40 ENTECAVIR Baş ağrısı Baş dönmesi Letarji Gastrointestinal yan etki; bulantı, kusma, ishal, abdominal huzursuzluk Fotosensitivite Rinit Yorgunluk

41 TENOFOVİR Nükleotid analogu KHB tedavisi için Avrupa da 2008 de onay aldı Uzun yıllardır HIV tedavisinde kullanılmakta Doz; 245 mg/gün Gebelik Kategorisi B Marcellin P et al, Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B, NEJM 2008

42 42 TENOFOVİR 100 HBV DNA <400 kopya/ml 48 hafta 1,2 TDF ADV 93 5 yıla kadar genotipik direnç saptanmadı 3, Hastalar (%) n= HBeAg(+) HBeAg( ) Heathcote J, et al. 58 th AASLD meeting, November , Boston USA. Oral presentation (Hepatology 2007;46(Suppl 1)861A); 2. Marcellin P, et al. 58th AASLD meeting, November , Boston USA. Oral presentation (Hepatology 2007;46(Suppl 1):290A 291A); 3. Heathcote J et al. 43rd EASL, April 2008; Milan Italy. Oral presentation. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S32; 4. Marcellin P et al. 43rd EASL, April 2008; Milan Italy. Oral presentation. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S26

43 TENOFOVIR Tenofovir tedavisi sırasında osteopeni riski olan hastalarda periyodik olarak kemik yoğunluğu (dansitesi) ölçülmelidir Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekebilir (özellikle HIV pozitiflerde) Gebelik kategorisi B

44 TENOFOVIR Osteomalasi ve kemik kırıklarında artış olabilir, geri dönüşümlü bir yan etki Hipofosfatemi, baş ağrısı, karaciğer enzim yüksekliği, halsizlik, bulantı kusma, ishal,alerjik rx, CK artışı, nötropeni, myopati, nöropati görülebilir

45 TENOFOVIR Başlangıçta ve üç ayda bir kreatinin, fosfat düzeyi, rutin idrar tetkiki istenebilir HIV pozitif olgularda, yaşlılarda ve kemik dansitesi ile ilgili sorunu olabilecek kişilerde 6 ayda bir kemik dansite ölçümü yapılabilir Gerekirse kalsiyum desteği yapılır

46 TELBIVUDINE Ekim 2006 da FDA onayı Gebelik kategorisi B Lamivudinden daha potent, direnç daha az (LAM çapraz direnci) Geri ödeme kapsamına alındı (Kasım 2011)

47 TELBIVUDINE HBV polimerazın spesifik inhibitörü O HIV ve diğer virüslere etkinliği yok HN CH 3 Uzun süreli tedavide güvenilir Non-mutajenik, non-karsinojenik, mitokondriyal toksisitesi yok O N O OH Preklinik teratojenite veya embryo-fetal toksisitesi bulunmamakta OH Günde tek doz Gıdalardan etkilenmeyen emilim 1 Lai et al., AASLD 2005 (Hepatology 2005;42(4 Suppl. 1):748A)

48 TELBIVUDINE CPK artışı %12.3 civarı bildirilmektedir Telbivudine tedavisi sırasında CPK beş kat ve üzerinde artarsa ve hastanın yakınmaları varsa ( kas ağrısı vb) tedaviye geçici bir süre ara verilir. Eğer hastanın yakınması yoksa üç ayda bir CPK bakılması önerilir

49 Telbivudine, bazal HBV DNA düzeyi düşük ve hızlı supresyonun sağlanabildiği hastalarda bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir 104. hafta Telbivudin Hasta (%) HBeAg-pozitif hastalar BL HBV DNA < 9 log 10 kopya/ml 24.hafta HBV DNA < 300 kopya/ml HBeAg-negatif hastalar BL HBV DNA < 7 log 10 kopya/ml 24.hafta HBV DNA < 300 kopya/ml 20 N/A 0 HBeAg serokonversiyonu HBV DNA Negatif ALT Normal Direnç Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 994.

50 Direncin insidansı Patients (%) ? LAM ADV LDT ETV TDF 0 EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2009

51 NA naif hastalarda 5 yıllık direnç oranları 100 Kümulatif direnç (%) Lamivudin [1] Adefovir [1] Telbivudin* [1] Entekavir [1] Tenofovir [2] 1. EASL. J Hepatol. 2009;50: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 1375.

52

53 İNTERFERONLAR İnterferonlar doğal proteinlerdir. Bakteri, virüs, parazit ve tümör hücrelerine karşı cevap olarak immün sistem hücreleri tarafından oluşturulur. İFN alfa: Monositler ve transforme 1 B hücreler tarafından salgılanır. İFN beta:fibroblastlardan salgılanır. İFN gama : T lenfositlerinden salgılanır.

54 İNTERFERONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Antiviral etki Virüsün hücre içine girişini ve viral RNA ile protein sentezini inhibe eder İmmünomodülatör r etki Hücre yüzeyindeki major histokompatibilite antijenlerinin ekspresyonunu artırır Doğal öldürücü hücre aktivitesini artırır Antiproliferatif etki Normal hücrede dönüşümlü, neoplazik hücrede dönüşümsüz sitostaz yapar. Onkojen virusların transforme edici etkisini inhibe eder

55 İFN ların diğer klinik kullanımları Kronik hepatit tedavisinin yanı sıra; Hairy cell lösemi, KML(kronik myeloid lösemi), AIDS, Kaposi sarkomu, Juvenil laringeal papillamatoz, Kondiloma accuminata tedavisinde de kullanılır

56 Pegilasyon Nedir? Pegilasyon, bir molekülün Poli Etilen Glikol (PEG) molekülü ile bağlanmasıdır. Rekombinant interferon α moleküllerinin PEG molekülü ile bağlanması sonucunda Pegile interferon α oluşur.

57 IFN PegIFN

58 Pegilasyon işleminin tedaviye sağladığı yararlar 1) Plazma yarı ömrünü artırmak, ilacın kan dolaşımında daha uzun sürede kalmasını sağlamak ve buna bağlı olarak renal, selüler, immuno klirensin ve proteolizisin azalması 2)Plazma konsantrasyonunda daha az dalgalanma 3)Toksisitenin azalması 4)İmmunojenite ve antijenitenin azalması 5)Enzimatik parçalanmayı önlemek 6)Potensin artması 7)Fiziksel ve termal stabilitenin artması 8)İn vivo aktivitenin artması 9)Hasta uyumu ve yaşam kalitesinin artması 10)Yan etkilerin azalması

59 Peg İFN alfa 2a (Roferon) karaciğerde metabolize edilir, Peg İFN alfa 2b (Pegintron) başlıca böbrek yolu ile atılır.

60 Konsensus IFN FDA onayı 1998 PEG IFN α 2b (PegIntron mcg) FDA onayı 2001 PEG IFN α 2a (Pegasys mcg/hafta) FDA onayı 2003 (HCV) FDA onayı 2005 (HBV)

61 İFN Yan Etkileri 1) Sistemik yan etkiler 2)Otoimmün yan etkiler 3)Hematolojik yan etkiler 4)İmmünolojik yan etkiler 5) Nörolojik yan etkiler 6)Psikiyatrik yan etkiler

62 İFN Yan Etkileri Grip benzeri (flu like)yan etkiler: Tedaviden hemen sonra başlar, 2 3 haftada azalıp kaybolur. Enjeksiyondan 1 saat önce ve 3 4 saat sonra parasetamol vermek, enjeksiyonu gece ve hafta sonu uygulamak.

63 İFN Yan Etkileri Enjeksiyon yerinde lokal kızarıklık (%25 50) Çözümü: Hep aynı yere yapmamak Saç dökülmesi: %22 36 görülebilir Reversibl (birkaç ayda)

64 İFN Yan Etkileri Hipo ya da hipertiroidi Hipotiroidi daha sık Kadında, 40 yaş üstünde, öyküde tiroid fonksiyon bozukluğu varsa Başlangıçta ve üç ayda bir tiroid fonksiyonlarına bakılmalı

65 İFN Yan Etkileri Nöropsikiatrik yan etkiler DEPRESYON )!! Halsizlik İrritabilite Huy değişikliği Uyku bozuklukları 1. ay sonunda başlar. Önceden de bu tarz sorunlar varsa sık

66 Kemik iliği inhibisyonu Peg alfa 2 a (Roferon) nötrofil <750/mm3 ise dozu azalt (135 mcg) nötrofil <500/mm3 ise tedaviyi kes Peg alfa 2 b (Pegintron) nötrofil <750/mm3 ise dozu %50 azalt nötrofil <500/mm3 ise tedaviyi kes

67 Trombosit azalması Peg alfa 2 a (Roferon) Trombosit < ise dozu azalt (135 mcg) Trombosit < ise tedaviyi kes Peg alfa 2 b (Pegintron) Trombosit < ise dozu %50 azalt Trombosit < ise tedaviyi kes

68 IFN tek başına bile kemik iliğini baskılayabilir. Eğer ribavirinle birlikte kullanılırsa bu etki daha da artar. IFN+Ribavirin tedavisinin ilk günlerinde bile anemi ortaya çıkar

69 IFN ayrıca Halsizlik (sık) İmpotans Sarkoidozda alevlenme yapabilir

70 İNTERFERONLARIN ETKİLEDİĞİ SİSTEMLER Santral Sinir Sistemi Halsizlik Depresyon Kognitif fonk bozulma Gastrointestinal Sistem Bulantı, Kusma Vasküler Sistem Hipotermi Deri,mükoz membran Konjonktivalarda kızarıklık İmmün Sistem T hc ve makrofaj fonk. bozulma Kardiyovask. Sistem Dispne Taşikardi, palpitasyon Kan basıncı artımı MI riski Genital Sistem Menstrüsyon bozuklukları Libido kaybı

71 İFN Kontrendikasyonları Ciddi kalp hastalığı, Renal yetmezlik, Dekompanse siroz, İntihar eğilimi olan hastalar, Ciddi lökopeni/trombositopeni, Gebelik veya laktasyon, Otoimmün hepatit, Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, Kadınlar için kontrasepsiyonu reddetme

72 Ne zaman IFN? Yanıtın olumlu belirteçleri Genotip A ya da B > C ya da D Düşük HBV DNA Yüksek ALT Yüksek HAİ Kadın>Erkek Parenteral>Vertikal Belli hasta grupları Genç hastalar Gebelik planlayan kadınlar Komorbidite olmayan durumlar Hasta tercihi Eşlik eden HCV enfeksiyonu Dekompanse sirozu olan hastalarda IFN verilmemelidir

73 HANGİ IFN DAHA İYİ??

74 Hangi IFN daha iyi? HCV genotip 1 ile enfekte olan ve başlangıçviral yükleri yüksek (> IU/mL) olan 380 hastada 12 hafta süreyle uygulanan PEG IFN alfa 2a +RBV ile PEG IFN alfa 2b +RBV tedavilerine virolojik yanıt değerlendirilmiş. Tedavide olguların önemli bir yüzdesinde erken viral yanıt elde edildiğini ve aynı ribavirin dozu ( mg/gün) ile kombine edildiğinde tedavinin ilk 12 haftası boyunca her iki PEG IFN un da karşılaştırılabilir anti HCV etkinliği sağladığını bildirmişler. Di Bisceglie AM, Ghalib RH, Hamzeh FM, Rustgi VK. Early virologic response after peginterferon alfa 2a plus ribavirin or peginterferon alfa 2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2007; 14 (10):

75 IDEAL çalışması Indivudialized Dosing Efficacy vs Flat Dosing to Assess OptimaL Peginterferon Therapy (IDEAL) 2003 de ABD de başladı, 2008 de bitti FDA gözlemci idi 3070 HCV Genotip 1 hasta Peg IFN alfa 2a (Pegasys) standart doz Peg IFN alfa 2b (Pegintron) kiloya ayarlı doz 1 yıl kullanım, belli aralarla izlem

76 Conclusions: SVR rates were not significantly different between all three treatment regimens. Safety/tolerability was similar. While end of treatment responses were higher with PEG2a, relapse was less frequent with PEG2b. (Güvenlik ve tolerans benzer. Tedavi sonu yanıt Peg IFN alfa 2 a da daha yüksek, relaps ise Peg IFN alfa 2 b de daha az) M. Sulkowski, E. Lawitz, M.L. Shiffman,et al.final RESULTS OF THE IDEAL (INDIVIDUALIZED DOSING EFFICACY VERSUS FLAT DOSING TO ASSESS OPTIMAL PEGYLATED INTERFERON THERAPY) PHASE IIIB STUDY. 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver April 23 27, 2008, Milan, Italy. J. McHutchison and M. Sulkowski. Scientific rationale and study design of the individualized dosing efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Journal of Viral Hepatitis, 2008

77 Yapılan son çalışmalar, HBV genotipinin özellikle IFN a terapötik yanıtı etkilediğini düşündürmektedir. Liu CJ, Kao JH, Chen DS. Therapeutic implications of hepatitis B virus genotypes. Liver Int 2005;25: Liu CJ, Kao JH. Genetic variability of hepatitis B virus and response to antiviral therapy. Antivir Ther 2008;13:

78 Çok sayıda retrospektif ve vaka kontrol çalışmasında C genotipi ile enfekte olan kişilerde B genotipi ile enfekte olan kişilere göre daha şiddetli karaciğer hastalığı (siroz, HCC) bildirilmektedir Kalıcı ALT normalleşmesi ve HBeAg serokonversiyonunun IFN tedavisi kesildikten 6 12 ay sonra A ve B genotiplerinde C ve D genotiplerine göre daha fazla olduğu bildirilmiştir. Kao JH, Chen PJ, Chen DS. Recent advances in the research of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma: epidemiologic and molecular biological aspects. Adv Cancer Res 2010;108: Lin CL, Kao JH. The clinical implications of hepatitis B virüs genotype: Recent advances. J Gastroenterol Hepatol 2011;26 Suppl 1: Mc Mahon BJ. The influence of hepatitis B virus genotype and subgenotype on the natural history of chronic hepatitis B. Hepatol Int 2009;3: Kao JH, Wu NH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy. J Hepatol 2000;33: Erhardt A, Blondin D, Hauck K, et al. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more sensitive to interferon than genotype D. Gut 2005;54:

79 Asya daki HBeAg pozitif hastalarda B genotipi hakim olup hem standart hem de pegile interferona duyarlıdır ve C genotipi olanlarda ise Peg IFN a yanıt, standart IFN a göre daha iyidir. Zhao H, Kurbanov F, Wan MB, et al. Genotype B and younger patient age associated with better response to low dose therapy:a trial with pegylated/nonpegylated interferon alpha 2b for hepatitis B e antigen positive patients with chronic hepatitis B in China. Clin Infect Dis 2007;44: Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE, et al. Treatment with Peg interferon alpha 2b for HBeAg positive chronic hepatitis B:HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101:

80 HBeAg pozitif olgularda Peg IFN tedavisiyle HBeAg kaybı %23 30 Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454): Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): Zhao H, Si CW, Wei L et al. A multicenter, randomized, open label study of peginterferon alfa 2b vs interferon alfa 2b for the treatment of Chinese patients with HBeAg+ve chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(suppl 2): S20 S2I.

81 HBeAg negatif olgularda HBV DNA nın < kopya/ml olma oranı Peg IFN tedavisiyle %81 Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %92 Ancak!!! Tedavi bittikten sonra ilaç kesilmesini takiben 6. ayda bu oranlar % 43 ve %44 e iniyor. Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa 2a alone, lamivudine alone, and the two İn combination in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2):I206 I2I7.

82 Peg IFN ile tedavi sonrası 6. ayda HBsAg kaybı Peg IFN tedavisi ile HBeAg pozitif olgularda HBsAg kaybı %3 5 HBsAg serokonversiyonu Caucasians (Kafkas ırkında)%17, Asyalılarda %2.

83 A B C D HBV genotype

84 Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the era of nucleos(t)ide analogues. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6): Review. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454): Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa 2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2): I206 I2I7. Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE et al. Treatment with peg interferon alpha 2b for HBeAgpositive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101(2): Hadziyannis S, Lau GKK, Marcellin P et al. Sustained HBsAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B treated with peginterferon alpha 2a (40kDa) (Pegasys ). J Hepatol 2005; 42(suppl 2): Sl78.

85 Uzun dönemli takip yapılan çalışmalarda A genotipi ile enfekte olan kişilere IFN tedavisi uygulandığında oldukça iyi HBsAg kaybı oluştuğu (%20) görülmektedir, ama bu oranlar diğer genotiplerde oldukça düşüktür. IFN tedavisi bitiminde de en fazla HBsAg kaybı yine genotip A ile enfekte hastalarda olmaktadır, bunu B ve D genotipi izlemektedir; en düşük oranlar ise C ve E genotiplerindedir. Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of hepatitis B e antigen negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha 2a. Gastroenterology 2009;136: e1 e4. Moucari R, Martinot Peignoux M, Mackiewicz V, et al. Influence of genotype on hepatitis B surface antigen kinetics in hepatitis B e antigen negative patients treated with pegylated interferon alpha2a. Antivir Ther 2009;14:

86 Yakın tarihli bir metaanalizde genotip A olan hastaların HBeAg durumundan bağımsız olarak IFN tedavisine genotip D olan hastalara göre daha iyi yanıt verdiği ; genotip B ile enfekte hastaların da genotip C ile enfekte olan hastalara oranla IFN tedavisine daha iyi yanıt verdiği belirlenmiştir. Bu verilere ek olarak, Peg IFN tedavisi kesildikten üç yıl sonra HBeAg negatifleşmesinin (klirensinin) A ve B genotipindeki kişilerde, C ve D genotipindekilere göre daha yüksek olduğu da bildirilmiştir Wiegand J, Hasenclever D, Tillmann HL. Should treatment of hepatitis B depend on hepatitis B virus genotypes? A hypothesis generated from an explorative analysis of published evidence. Antivir Ther 2008;13: Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long term follow up of HBeAg positive patients treated with peginterferon alpha 2b. Gastroenterology 2008;135:

87 Sonuç olarak IFN tedavisine yanıt, genotiple oldukça yakından ilişkilidir ve genotip A veya B ile enfekte olan kişilerde IFN tedavisine yanıt, genotip C ve D ile enfekte olanlara göre daha iyidir. Raimondi S, Maisonneuve P, Bruno S, Mondelli MU. Is response to antiviral treatment influenced by hepatitis B virüs genotype? J Hepatol 2010;52: Janssen HL, van ZM, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365: Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongswat S, Cooksley G, et al. Peginterferon alfa 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352: Erhardt A, Blondin D, Hauck K, Sagir A, Kohnle T, Heintges T, et al. Response to interferon alfa is hepatitis B virüs genotype dependent:genotype A is more sensitive to interferon than genotype D. Gut 2005;54: Buster EH, Hansen BE, Lau GK, et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B to peginterferon alfa. Gastroenterology 2009;137:

88 Çoğu klinik çalışmada lamivudine, adefovir, entecavir ve telbivudine tedavilerine yanıtlar farklı HBV genotipleri açısından benzer bulunmuştur. Kao JH. Hepatitis B viral genotypes: clinical relevance and molecular characteristics. J Gastroenterol Hepatol 2002;17: , Lin CL, Kao JH. The clinical implications of hepatitis B virüs genotype: Recent advances. J Gastroenterol Hepatol 2011;26 Suppl 1: Liu CJ, Kao JH. Genetic variability of hepatitis B virus and response to antiviral therapy. Antivir Ther 2008;13:

89 Yakın tarihli bir metaanalizde de HBV genotipleri ile nükleos(t)id analoglarına yanıt arasında bir farklılık olmadığı belirlenmiştir. Wiegand J, Hasenclever D, Tillmann HL. Should treatment of hepatitis B depend on hepatitis B virus genotypes? A hypothesis generated from an explorative analysis of published evidence. Antivir Ther 2008;13:

90 Sonuç olarak; Genotip D olgularda Peg IFN kullanımı ile *HBeAg negatif olgularda yanıt oldukça düşük *ayrıca HBeAg negatif olgularda HBsAg kaybı da çok düşük. Bu nedenle ülkemizdeki kronik HBV olgularının tedavisinde seçili az sayıda vaka dışında yanıt alma ve HBsAg kaybı olasılığı oldukça düşük

91 RİBAVİRİN KHC tedavisinde temel ilaç Hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Haftalarca yüksek düzeyde kalır (yarı ömrü 40 gün). Direnç sorunu yeterince çalışılmamıştır. Farklı antivirallere kolayca direnç geliştiren çeşitli virüslerin ribavirin e direnç geliştirmediği görülmektedir. Bunun muhtemel sebebi ribavirin in birden fazla etki mekanizması olmasıdır.

92 Gebelik ve Ribavirin FDA gebelik kategorisinde X grubundadır. İnsanlarda hiç veri yoktur. İnsan dışı primatlarda fetüse zararlı olduğu gösterilememiştir. Çalışılan diğer bütün türlerde kuvvetli teratojeniktir. Fetüsün ve yavrunun yaşam süresini kısaltır. Kafatası, damak, göz, çene, iskelet ve GI kanalda malformasyonlar tanımlanmıştır.

93 Ribavirin kullanan hastanın yatak başında zaman geçiren sağlık çalışanları ve ziyaretçiler çevresel olarak ribavirin e maruz kalmış sayılırlar. Gebe olan ve olma olasılığı olanlar ilacın potansiyel yan etkilerine karşı uyarılmalıdır. İnsan sütüne geçip geçmediğine dair veri yoktur. Diğer bütün türlerde süte geçtiği gösterilmiştir. Emziren hayvan ve yavrusuna zararlıdır

94 Ribavirinin yan etkileri *Hemolitik etki Halsizlik *Teratojenik etki *Öksürük Egzersiz yapma kapasitesinde azalma Yaşam kalitesinde azalma