ISSN: Cilt: 3, Sayı: 3, BioExPERT. EULAR 2013'den Seçilmiş Çalışmalar

Transkript

1 ISSN: Cilt: 3, Sayı: 3, 2013 BioExPERT EULAR 2013'den Seçilmiş Çalışmalar

2 BioExPERT Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Prof. Dr. Salih Pay Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Cengiz Korkmaz Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Eskişehir Doç. Dr. Veli Yazısız Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Doç. Dr. Süleyman Serdar Koca Fırat Üniversitesi Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul BioEXPERT Yıl: 3 Sayı: 3 Sayfa: 1-32 ISSN: YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Prof. Dr. Salih Pay Prof. Dr. Cengiz Korkmaz Doç. Dr. Veli Yazısız Doç. Dr. Süleyman Serdar Koca Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel : Faks : [email protected] Sertifika No: Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul Tel: Sertifika No: Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

3 BioExPERT İçindekiler y Önsöz.... II Prof. Dr. Nurullah Akkoç y EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde JAK İnhibitörleri Prof. Dr. Salih Pay y EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri... 6 Prof. Dr. Cengiz Korkmaz y EULAR 2013; Romatoid Artrit ve Diğer Romatizmal Hastalıkların Tedavisinde TNF İnhibitörü Olmayan Biyolojikler Doç. Dr. Veli Yazısız y EULAR 2013; Spondiloartrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri ve Diğer Biyolojikler Doç. Dr. Süleyman Serdar Koca

4 BioExPERT Önsöz Deg erli Bioexpert Okuyucuları, Bioexpert in bu yılki 3. sayısında Haziran 2013 tarihleri arasında Madrid de yapılan EULAR kongresinde sunulan bildirileri sizler için gözden geçirdik. Bildirileri seçerken her zamanki gibi biyolojik ilaçlar ve protein kinaz inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalara önem verdik. Bu yıl EULAR toplantısına kişi katıldı. Bu sayı 2012 yılında Berlin deki katılımın (14.740) ve 2011 yılındaki Londra daki toplantının (16.106) altında kaldı. Kongreye 3889 abstrakt sunuldu; 2142 abstrakt sözel veya poster sunumu olarak, 908 abstrakt ise yalnızca kongre kitapçıg ında yayınlanmak üzere kabul edildi. Türkiye den kabul edilen abstrakt sayısı 164 olup, bunlardan 56 tanesi sadece kitapçıkta yayınlanmak için kabul edilen abstraktlardı. Bu yılki EULAR toplantısında sunulan abstraktların yaklaşık 743 tanesi romatoid artrit ile ilgiliydi. Bu abstraktlardan 71 tanesi sözel, 411 tanesi poster bildiri olarak sunuldu ve 261 tanesi abstrakt kitapçıg ında yayınlandı. Spondilartrit ile ilgili 223 tane abstrakt vardı; bunlardan 25 tanesi sözel, 99 tanesi poster bildiri olarak sunuldu ve 99 tanesi abstrakt kitapçıg ında yayınlandı. Bunların dışında 20 tane psöryatik artrit ile ilgili abstrakt vardı. Bu bildiriler arasından seçilen, spondilartritlerde biyolojik ilaçlar ile ilgili çalışmalar Dr. Süleyman Serdar Koca tarafından; romatoid artritte TNF inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Cengiz Korkmaz tarafından; romatoid artrit ve dig er romatizmal hastalıklarda TNF-inhibitörü olmayan biyolojikler ile ilgili çalışmalar Dr. Veli Yazısız tarafından, romatoid artritte protein kinaz inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Salih Pay tarafından sizler için gözden geçirildi. Romatizmal hastalıklarda biyolojik ilaçlar ile yapılan ve bu yılki EULAR toplantısında sunulan çalışmaların gözden geçirildig i bu sayıyı ilgi ile okuyacag ınızı ve yararlanacag ınızı umarım. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Ağustos, 2013

5 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT Salih Pay EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde JAK İnhibitörleri Tofasitinib (CP690,550) romatoid artrit (RA) tedavisi için geliştirilmiş olan oral yolla kullanılan immünmodülatör ve hastalık modifiye edici ajandır. Tofasitinib Janus Kinaz (JAK) enzimini bloke ederek etkisini gösterir. JAK enzimlerinin yer aldıg ı hücre içi yolaklar immün hücre aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin üretimi ve sitokin sinyalizasyonunda önemli rol oynarlar. Tofasitinib, JAK1 ve JAK3 ü JAK2 ye göre fonksiyonel olarak daha spesifik bir şekilde inhibe eder. Fakat daha sonraki yıllarda barisitinib gibi başlıca JAK1 ve JAK2 inhibisyonu yapan, spesifik olarak JAK1 veya JAK3 ü inhibe eden küçük moleküller geliştirilmiş ve RA nın tedavi çalışmalarında kullanılmaya başlanmıştır. EULAR 2013 de sunulan RA lı hastalarda JAK inhibitörleri ile ilgili çalışmaları iki bölüme ayırmak mümkündür: 1. Tofasitinib ile ilgili çalışmalar, 2. Yeni JAK inhibitörleri ile ilgili çalışmalar. Tofasitinib ile İlgili Çalışmalar Tofasitinib ile ilgili çalışmalar tofasitinibin farklı hasta gruplarında etkinlig ini gösteren veya monoterapi gibi farklı uygulama protokollerinde kullanıldıg ı araştırmaları, dig er tedavi seçenekleri ile karşılaştıran çalışmaları ve güvenlik verilerini araştıran çalışmaları içermektedir. EULAR 2013 te tofasitinibin farklı hasta gruplarında etkinlig ini gösteren veya monoterapi gibi farklı uygulama protokollerde kullanımını deg erlendiren 5 çalışma vardır. Bunların ilki tofasitinibin sinovyal inflamasyona etkisini göstermek için Boyle ve arkadaşlarının yaptıg ı prospektif sinovyal biyopsi çalışmasıdır (1). Bu çalışmada JAK inhibisyonunun sinovyal histopatoloji, gen ekspresyonu ve sinyalizasyon üzerine etkileri deg erlendirilmiştir. Randomize, çift kör, bu faz- 2a klinik çalışmada MTX e yanıtsız hastalarda günde iki kez 10 mg tofasitinib alan 15 hasta ile plasebo alan 14 hasta karşılaştırılmıştır. Biyopsiler 7. ve 28. günlerde alınmıştır. Bu çalışmanın sonuçları tofasitinibin JAK1-STAT1 sinyal yolag ını süprese ederek sinoviyal immün ve inflamatuar yanıtları modüle ettig ini ve bu deg işikliklerin klinik yanıt ile ilişkili oldug unu göstermiştir. Bu çalışma tofasitibin sinoviyal patolojiyi düzelttig ini göstermektedir Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Tofasitinibin adalimumab ile karşılaştırıldıg ı bir faz-3 randomize kontrollü çalışma daha önceden yayınlanmıştı (2). Genovese ve arkadaşları bu çalışmanın açık etiketli uzatma bölümünde washout yapmadan adalimumabdan tofasitinibe geçiş yapan 125 hasta ile tofasitinib alarak devam eden 124 hastayı karşılaştırmışlardır (3). Bu açık etiketli uzatma döneminde her iki grupta da ACR 20, 50 ve 70 ve de HAQ-DI ile belirlenen klinik yanıttaki sayısal düzelmenin devam ettig i gösterilmiştir. Benzer olarak güvenlik ile ilişkili olayların her iki grupta aynı oldug u, ancak randomize kontrollü çalışma dönemine göre her iki grupta da biraz artıg ı gözlenmiştir. Bu çalışma adalimumabın üzerine tofasitinib uygulamanın güvenli oldug u göstermektedir. Ancak her iki grupta yan etkilerdeki artışın nedeni araştırılmalıdır. EULAR 2013 te dig er ilginç bir çalışmada daha önce TNF inhibitörlerine yetersiz yanıt veren hastalarda tofasitinibin etkinlig i ile dig er biyolojiklerin karşılaştırıldıg ı bir metaanalizdir (4). Bu metaanalizde Vieira ve arkadaşları MTX ile kombine tofasitinibi deg erlendiren 5 randomize klinik çalışma ile abatasept, golimumab, tosilizumab ve rituksimabı karşılaştırmışlardır. Etkinlik kriteri olarak 12. haftadaki ACR yanıtları ve HAQ skorları göz önüne alınmıştır. Güvenlik verileri yan etkilere bag lı tedavinin kesilme oranlarına göre deg erlendirilmiştir. Çalışmada tofasitinib grubu 1946 hastayı içermiştir. Yapılan metaanalizin sonuçları, TNF inhibitör dirençli hastalarda tofasitinibin semptom ve bulguları düzeltmekte ve yan etkilere bag lı tedavinin kesilmesi sıklığının dig er biyolojiklere benzer oldug unu göstermiştir. EULAR 2013 te tofasitinib ile ilgili en heyecan verici çalışmalar sanırım monoterapi ile ilgili olan iki araştırmaydı. Bunların birincisi Keystone ve arkadaşlarının faz-3 çalışmalardaki DMARD dirençli RA hastalarında monoterapi ve kombine tedavinin etkinlik ve güvenlig ini deg erlendiren post-hoc analizleridir (5). Bu analize; DMARD tedavisine dirençli olan hastaları dahil eden üç faz-3 çalışmadan DMARD ile kombine tofasitinib uygulanan yaklaşık 2100 hasta ve tofasitinib monoterapisi uygulanan bir faz-3 çalışmadan yaklaşık 600 kişi alınmıştır. Bu metaanaliz, 1

6 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 DMARD dirençli hastalarda tofasitinibin monoterapi olarak kullanımı ile DMARD ile kombine uygulanması arasında etkinlik ve güvenlilik sonlanım noktaları açısından farklılık olmadıg ını göstermiştir. Ancak bu konuda kesin bir kanaate erişmek için tofasitinib monoterapisi ile DMARD lar ile kombinasyon tedavisini dog rudan karşılaştıran randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu konuyla ilgili olarak Strand ve arkadaşları MTX-naif aktif RA lı hastalarda yapılan randomize, çift kör, paralel grup faz-3 çalışmanın 12 aylık ara analizinde tofasitinib ve MTX monoterapisinin hastanın bildirdig i deg erlendirmelere (HBD) etkisini araştırmışlardır (6). Hasta bildirimine dayanan deg erlendirmeler başlangıca göre; VAS, hastanın global deg erlendirmesi, HAQ -DI, HR-QoL (SF-36) ve yorgunluk içinde FACIT-F i kapsamaktaydı. Çalışmanın 12. ayında 307 hasta günde iki kez 5 mg, 328 hasta günde iki kez 10 mg tofasitinib, 134 hasta ise MTX monoterapisi almaktadır. Tofasitinib 5 mg grubunun SF 36 mental komponent skoru dışındaki tüm HBD parametrelerinde tofasitinib tedavisi istatistiksel olarak belirgin daha iyi iyileşmeler sag lamıştır. HBD parametrelerin deg erlerindeki deg işiklikler 5 mg tofasitinib grubuna göre 10 mg grubunda sayısal olarak daha yüksek saptanmıştır. Tofasitinib 10 mg tedavisi alanlar arasında tüm HBD parametreleri açısından minimum klinik olarak önemli farklılıg a ulaşan hasta oranı MTX alanlara göre daha fazladır. Bu iki çalışma (5, 6) aktif RA lı hastalarda tofasitinib monoterapisinin de etkili oldug unu göstermektedir. EULAR 2013 te tofasitinibin güvenlik verileri ile ilgili 4 çalışma sunulmuştur. Bunlardan birincisi Wintrop ve arkadaşları tarafından yapılan tek başına veya MTX ile birlikte tofasitinib kullanan RA lı hastalarda grip ve pnömoni aşısı yanıtlarını deg erlendiren çalışmadır (7). Bu çalışmada MTX ile birlikte veya tek başına günde iki kez 10 mg tofasitinib veya plasebo alan hastalara tedavinin başlangıcından 28 gün sonra grip ve pnömoni aşısı uygulanmıştır. Aşılama öncesi ve 35 gün sonra her iki aşının da spesifik antikorlarına bakılmıştır. Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası; aşılamadan 35 gün sonra pnömokok ve grip aşısı için yeterli hümoral yanıt sag layan hastaların oranları olarak tanımlanmıştır. Çalışma grubu tofasitinib ile tedavi edilen 102 hasta ve plasebo alan 98 hasta olmak üzere 200 hastadan oluşmuştur. Her iki grubun yaklaşık yarısı MTX almaktaymış. Aşılamanın sonucunda her iki grupta grip aşısına karşı yeterli humoral immün yanıt oluşturan hastaların oranları benzer saptanmıştır. Ancak özellikle MTX ile kombine tofasitinib alan hastalarda pnömoni aşısına karşı yeterli humoral immün yanıtın daha az oranda geliştig i gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre RA lı hastalarda genel bir öneri olarak MTX veya tofasitinib başlamadan önce pnömoni aşısı uygulanması tavsiye edilmelidir. EULAR 2013 te bildirilen ikinci güvenlik çalışması van Vollenhoven ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir (8). Bu çalışmada tofasitinibin lenfosit gelişimi, fonksiyonu ve homeostazı ile yakın ilişkili oldug u bilinen IL-2, 4, 7, 15, 21 sitokinlerini inhibe ettig i bilindig i için tofasitinib tedavisini takiben mutlak lenfosit sayısı ve enfeksiyon gelişimi arasındaki ilişki araştırılmıştır. RA lı hastalarda üç faz-3 ve iki açık etiketli uzatma çalışması olmak üzere 5 randomize kontrollü çalışmada mutlak lenfosit sayısı ve tedavi ilişkili advers olaylar, ciddi enfeksiyon ve fırsatçı enfeksiyonlar analiz edilmiştir. Lenfopeni OMERACT kriterlerine göre tanımlanmıştır (mutlak lenfosit sayısı x 1000/mm 3 ); hafif: 1.5 ve <2; orta-ciddi: <1.5 ve 0.5; ve yaşamı tehdit eden: <0.5. Bu çalışmada faz-3 çalışmalarına katılan 3252 hasta analiz edilmiş ve başlangıçta hastaların %35-39 unda mutlak lenfosit sayısı <1.5 olarak saptanmıştır. Faz-3 verilerin havuzlanmış analizi ile birinci ayın sonunda tofasitinib ile başlangıç deg erlere göre mutlak lenfosit sayısında artışlar belirlenmiş, ancak bunu takiben tedavinin 12. ayının sonunda mutlak lenfosit sayısı düzeylerinde kademeli olarak yaklaşık %10 civarında azalmalar gözlenmiştir. Açık etiketli uzatma döneminde ise ortalama mutlak lenfosit sayısında azalma izlenmemiştir. Faz-3 çalışmalarındaki lenfopeni sıklıg ı 3. ve 6. aylarda tofasitinib ve plasebo grubunda benzerdir. Mutlak lenfosit sayısı deg erleri 0.5 olan hastalarda tedavi ilişkili advers olay, ciddi enfeksiyon ve fırsatçı enfeksiyon sıklıg ında artış izlenmemiştir. Mutlak lenfosit sayısı deg erleri <0.5 hasta oranı faz-3 çalışmalarında %0.2 ve açık etiketli uzatmada %0.3 olmak üzere (toplam 15 hastada) oldukça nadir görülmüştür. Bu hastaların da 11 inde tedavi ilişkili advers olay, 4 ünde ciddi enfeksiyon ve 1 inde fırsatçı enfeksiyon gözlenmiştir. Bu verilere göre tofasitinib alan hastalarda yaşamı tehdit eden lenfopeni (mutlak lenfosit sayısı <0.5) oldukça nadirdir; ancak mutlak lenfosit sayısının <0.5 in altında olması önemli bir risk olarak gözlenmektedir. Tofasitinibin güvenlik verileriyle ilgili dig er ilginç bir çalışma da Burmester ve arkadaşları tarafından sunulmuştur (9). Bu çalışmada tofasitinib uygulanan DMARD ve biyolojiklere dirençli hastalarda güvenlik verilerinin farklı olup olmadıg ı araştırılmıştır. Bu araştırmada birincil karşılaştırma 6-12 ay günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen 5 randomize kontrollü faz-3 çalışma verilerinden yapılmıştır. Des- 2

7 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT tekleyici analiz ise havuzlanmış açık etiketli uzatma çalışmasında gerçekleştirilmiştir. Hastalarda havuzlanmış faz-3 çalışmalarından ve DMARD dirençli hasta grubu toplam 2389 ve biyolojik dirençli hasta grubu ise toplam 641 hastadan oluşmuştur. DMARD dirençli hasta grubuna göre, biyolojik dirençli hasta grubunda ciddi advers olay daha sık izlenmiştir. Bunun dışında, ölüm oranları, ciddi enfeksiyon, malinite ve majör kardiyovasküler olayların oranı gruplar arasında benzer bulunmuştur. Açık etiketli uzatma çalışmalarına ise DMARD dirençli 2715 ve biyolojik dirençli 514 hasta katılmıştır. DMARD dirençli hastalarla karşılaştırıldıg ında, biyolojik dirençli hasta grubunda ciddi advers olay, advers olay ve ciddi enfeksiyon daha sık olarak izlenmiştir. Bu veriler tofasitinib tedavi sürecinde yan etki açısından biyolojik dirençli hastalarda daha dikkatli olmanın gerektig ini düşündürmektedir. Mclnnes ve arkadaşları aktif RA lı hastalarda tofasitinibin lipid biyo-belirteçleri üzerine etkilerini araştırdıkları çalışmalarını sundular (10). Çalışmanın amacı tofasitinib veya plasebo ile tedavi edilen RA lı hastalarda lipid biyokimyası ve kardiyovasküler risk ile ilişkili biyo-belirteçlerdeki deg işiklikleri araştırmaktır. Kardiyovasküler biyo-belirteçler MTX veya dig er DMARD lara yetersiz yanıt veren RA lı hastalarda tofasitinibin uygulandıg ı iki faz-2 ve bir faz-3 çalışmada deg erlendirilmiştir. Analizler başlangıçta ve tedaviden (tofasitinib monoterapisi, kombine tedavi ve plasebo tedavisi) 3 ay sonra yapılmıştır. Tofasitinibin lecithin-cholesterol acyltransferase ve paraoxonase düzeylerini arttırdıg ı ve serum amyloid A (SAA) ve high-density lipoprotein (HDL)-associated SAA düzeylerini ise azalttıg ı bulunmuştur; Lipoprotein (a), cholesteryl ester transfer protein veya lipoprotein-associated phospholipase A 2 düzeylerinde ise bir deg işiklik gözlenmemiştir. Bu veriler lipoprotein partiküllerinin yapısal ve fonksiyonel modifikasyonunda JAK lara bag lı yolakların rol aldıg ını ve böylece tofasitinib ile tedavinin hastalardaki kardiyovasküler riskte de azalmaya neden olabileceg ini gösteren ipuçları olarak deg erlendirilebilir. Yeni JAK İnhibitörleri ile İlgili Çalışmalar EULAR 2013 te 3 farklı yeni JAK inhibitörünün farklı aşamalardaki çalışmaları bildirilmiştir. Bu çalışmalar arasında barisitinibin 52 haftalık uzun dönem verilerinin bildiren çalışmalar, GLPG0634 ve ASP015K gibi moleküllerin ise faz-1 ve faz-2 çalışmaları sayılabilir. Barisitinib (önceki ismi LY /INCB028050) RA tedavisinde araştırılan JAK-STAT sinyal yolag ında yeni bir oral JAK1 ve JAK2 inhibitörüdür. Faz-2b çalışmasında, barisitinib tedavisi 12. haftada plaseboya göre RA lı hastaların bulgu ve semptomlarını baskılamada çok başarılı olmuştur (11). Bu olumlu yanıtın ilave 12 haftalık çift kör dönemde de devam ettig i veya daha da geliştig i rapor edilmiştir. EULAR 2013 te Taylor ve arkadaşları bu faz-2b çalışmanın 52 haftalık açık etiketli uzatma çalışmasının güvenlik ve etkinlik verilerini sunmuşlardır (12). Çalışmaya haftalık faz-2b çalışmasını tamamlayan hastalar alınmıştır. Açık etiketli dönemde günde 8 mg barisitinib alan hastaların hepsi aynı dozda devam etmiş; ancak dig er tüm hastalar günde 4 mg barisitinib almaya başlamışlardır. Klinik bulguların baskılanamadıg ı hastalarda (şiş ve duyarlı eklem sayısı altıdan fazla oldug unda) 28. ve 32. haftalarda doz artışına gidilmiştir. Randomize çift kör dönemi bitiren 212 hastanın 201 i açık etiketli uzatma çalışmasın girmiş ve 184 ü 52 haftalık süreci tamamlamıştır. Bu açık etiketli çalışmada 108 hasta günde 4 mg barisitinib tedavisinde kalmış ve bu grupta advers olay %53, ciddi advers olay %13, enfeksiyon %31 ve ciddi enfeksiyon %4 oranında gözlenmiştir. Günde 8 mg barisitinib alan hastalarda ise (n: 93) benzer oranlarda advers olay (%63), ciddi advers olay (%9), enfeksiyon (%40) ve ciddi enfeksiyon (%2) gözlenmiştir. Fırsatçı enfeksiyon ve tüberküloz izlenmemiştir. Açık etiketli dönemde barisitinibin klinik etkinlig ini deg erlendirmek için başlangıçtaki yani tüm çalışmanın 24. haftası ve 52. haftasındaki ACR20, ACR50, ACR70, CDAI remisyon, SDAI remisyon, DAS28CRP 3.2, DAS28CRP <2.6, DAS28ESR 3.2, DAS28CRP <2.6 veya ACR/ EULAR Boolean remisyon kriterlerini karşılaştırmışlardır. Bu parametrelerin 52. haftada deg erlerini korudug u veya daha iyiye gittig i gözlenmiştir. Bu veriler barisitinibin etkinlig inin 52 haftada boyunca devam ettig ini ve hatta zamanla biraz arttıg ını; güvenlik verilerinde ise çift kör döneme göre deg işiklik olmadıg ını göstermektedir. EULAR 2013 te, oral yoldan alınabilen selektif bir JAK1 inhibitörü olan GLPG0634 ile ilgili çalışmalar da yer aldı. GLPG0634 selektif olmayan JAK inhibitörlerinin yan etkilerinden kaçınmak amacıyla üretilmiş bir moleküldür. Namour ve arkadaşları gönüllüler ve RA lı hastalarda GLPG0634 ve onun ana metabolitlerinin farmakokinetik, farmakodinamik ve etkinlig ini araştırmışlardır (13). Bu çalışmada 36 gönüllüye günde 2 x 25 mg, 2 x 50 mg ve 2 x 100 mg, 1x 200 mg, 1x 300 mg ve 1 x 450 mg dozlarında 10 gün GLPG0634 verilmiştir. Bunların yanında 24 RA lı hastaya mevcut MTX tedavisine ilave olarak 28 gün süresince günde 2 x 100 mg ve günde 1 x 200 mg GLPG0634 teda- 3

8 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 visi uygulanmıştır. Sag lıklı gönüllülerin kanlarında GLPG0634 ve aktif metabolitinin klinik farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri deg erlendirilmiştir. Farmakodinamik deg erlendirmede JAK1 aktivitesinin inhibisyonunu deg erlendirmek için için ex vivo olarak sag lanan IL-6 ile CD4+ hücrelerde indüklenen STAT1 fosforilizasyonu (pstat1) deg erlendirilmiştir. JAK2 inhibisyonunu ölçmek için CD33+ hücrelerde GM- CSF ile indüklenmiş pstat5 kullanılmıştır. İlacın ve metabolitinin JAK inhibisyonu ve selektivitesi üzerindeki etkisi in vitro olarak deg erlendirilmiştir. GLPG0634 nin yarı ömrü 7 saat, metabolitinin ise 22 saat olarak bulunmuştur. İlacın günde bir doz kullanımı ile JAK1 aktivitesinin 24 saat baskılandıg ı, ancak JAK2 aktivitesinin baskılanmadıg ı görülmüştür. Hasta grubunun %75 inde ACR 20 yanıtı sag lanmıştır. Bu veriler göre; GLPG0634 nin aktif metabolitinin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin GLPG0634 ün etkinlig ine katkıda bulundug u ve bu nedenle bu molekülün günde bir kez kullanılmasına olanak sag layabileceg ini söylemek mümkündür. Bu faz-1 çalışmaya ek olarak Vanhoutte ve arkadaşları GLPG0634 nın bir faz-2a çalışmasını da bildirmişlerdir (14). Bu 4 haftalık, çok merkezli çalışmada MTX e dirençli RA lı hastalarda kısa dönem güvenlilik ve etkinlik araştırılmıştır. Dig er bir hedef olarak da GLPG0634 ün dozunun belirlenmesine çalışılmıştır. Bu nedenle 91 hastaya günde bir kez 30 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg GLPG0634 ve plasebo verilmiştir. Hastalar MTX almaya devam etmişlerdir. Araştırıcılar GLPG0634 ün günde tek doz mg doz aralıg ında 4 hafta süresince RA lı hastalarda etkili oldug unu ve iyi tolere edildig ini bildirmişlerdir. EULAR 2013 te karşılaştıg ımız bir dig er JAK inhibitörü, orta derecede JAK3 ü selektif olarak inhibe eden ASP015K dır. Zhu ve arkadaşları sag lıklı gönüllülerde tek veya bölünmüş dozlarda kullanılan ASP015K nin farmakodinamig ini incelemek için yaptıkları iki faz-1 doz yükseltme çalışmalarını sunmuşlardır (15). Bu çalışmalarda JAK1/3 aktivitesinin biyo-belirteçleri olarak STAT5-P kullanılmıştır. Çalışma A: Gönüllülere 9 sekansiyel grup yapılarak günde tek doz 3 mg, 10 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg, 200 mg ve 300 mg aktif ASP015K veya plasebo verilmiştir (her grupta n=6 aktif ilaç ve 2 plasebo). Çalışma B: 3 grup erkek gönüllüye günde iki kez 30 mg, 100 mg, 200 mg ASP015K veya plasebo; ve bir grup kadın gönüllüye 2 x 100 mg ASP015K veya plasebo (her grupta; n=9 aktif ilaç ve 3 plasebo) 13.5 gün süresince verilmiştir. Farmakodinamik inceleme için seri olarak ilaç uygulamalarından önce ve sonra T hücrelerinde IL-2 ile uyarılan STAT5-P de azalma oranları, total lenfosit sayısı ve periferik lenfosit subtipleri ölçülmüştür. ASP015K nın doz ve konsantrasyona bag lı olarak STAT5-P inhibisyonu yaptıg ı gösterilmiştir. Total lenfosit sayısında ise doza bag lı olmayan deg işiklikler görülmüştür. Multipl dozlarda NK hücrelerinde doza bag ımlı azalma gözlenmiştir. Bu sonuçlar JAK1/3 inhibisyonunun farmakolojik etkileri olarak deg erlendirilmiştir. ASP015K ile ilgili dig er çalışmada Garg ve arkadaşları sag lıklı gönüllülerde ve hastalarda tamamlanmış olan 13 faz-1 ve faz-2 çalışmanın klinik güvenlik verilerini deg erlendirmişlerdir (16). Bu çalışmada daha önce yapılmış olan çalışmaların havuzlanmış güvenlik verileri tedaviye bag lı advers olay, ilaç ile ilişkili advers olay ve ciddi advers olay başlıkları altında deg erlendirilmiştir. Çalışmaya 382 sag lıklı gönüllü ve 139 hasta olmak üzere 521 kişi alınmış ve bunlardan 77 sine plasebo, 444 üne ASP015K uygulanmıştır. Tedaviye bag lı advers olay aktif tedavi grubunda %44.4, kontrol grubunda %24.7, ilaç ile ilişkili advers olay aktif tedavi grubunda %29.5 ve kontrol grubunda %15.6 olarak saptanmıştır. En sık advers olay baş ag rısı, diyare, bulantı, kusma olarak gözlenmiş; sadece iki ciddi advers olay (gastroenterit ve genitoüriner sistem enfeksiyonu) tespit edilmiştir. Tüberküloz ve ölüm hiç bir hastada bildirilmemiştir. Bu bulgular ASP015K nın iyi tolere edildig ini göstermektedir. Kaynaklar 1. Boyle DL, N. Wei N, Singhal AK, ve ark. The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT1 signalling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): van Vollenhoven RF ve ark. N Engl J Med 2012; 367: Genovese M, van Vollenhoven R, Wilkinson B ve ark. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in a rheumatoid arthritis open-label extension study following adalimumab therapy in a phase 3 randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):65 4. Vieira MC, Wallenstein G, Bradley, J ve ark. Tofacitinib versus biologic treatments in patients with active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors - a network meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Keystone E, Fleischmann R, van Vollenhoven R ve ark. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor: post-hoc analyses of efficacy and safety of monotherapy versus combination therapy in a phase 3 rheumatoid arthritis population. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Strand V, Fleischmann R, Alten RE ve ark. Oral start: effects of the oral JAK inhibitor tofacitinib monotherapy versus methotrexate on patient-reported outcomes in the phase 3 oral start trial of active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):252 4

9 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT 7. Winthrop KL, Neal J, Hrycaj P ve ark. Evaluation of influenza and pneumococcal vaccine responses in rheumatoid arthritis patients using tofacitinib. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): van Vollenhoven R, Riese R, Krishnaswami S ark. Relationship between lymphocyte count and risk of infection in rheumatoid arthritis patients treated with tofacitinib. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Burmester G, Charles-Schoemann C, Isaacs J ve ark. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor: safety comparison in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to nonbiologic or biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): McInnes IB, Kaplan I, Boy M ve ark. Effects of tofacitinib on lipid biomarkers in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Genovese MC ve ark. Arthritis and Rheumatism, 2012, Vol 63 supplment 10: Taylor P, Genovese MC, Keystone E, Schlichting D, Beattie, Macias W. Baricitinib, an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: safety and efficacy in open-label, long-term extension study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Namour F, Galien R, Vanhoutte FP ve ark. Once-daily dosing of glpg0634, a selective jak1 inhibitor, is supported by its active metabolite. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Vanhoutte FP, Van der Aa A, Meuleners L ve ark. Safety and efficacy of glpg0634, a selective jak1 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis: results of a 4-week phase ii a dose ranging, multi-center trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Zhu T, Valluri U, Lewand M ve ark. Pharmacodynamics of asp015k, a novel janus kinase inhibitor, in healthy volunteers. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Garg J, Ball G, Cao Y ve ark. Pooled analysis of clinical safety data for asp015k, a novel JAK inhibitor in development for treatment of autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):241 5

10 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 Cengiz Korkmaz EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri Romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS) ve psöryatik artrit (PsA) gibi romatizmal hastalıkların tedavisinde neredeyse 20 yıllık deneyime ulaşan biyolojik ilaçlar hastalıkların seyrinde ve sonlanım ölçütlerinde olumlu yönde deg işmeler yapmışlardır. Ancak bu süre içerinde hala etkileri, yan etkileri, doz deg işiklikleri, çapraz etkisizlik veya etkililik kavramları konusundaki tartışmalar ve bu tartışmaların uyardıg ı araştırmalar devam etmektedir. Bu derlemede, EU- LAR-2013 kongresinde sunulmuş olan TNF-α inhibitörleri ile ilgili bazı çalışmaların bir özeti yapılacaktır. Bu çalışmalar klinik uygulamada karşılaşılan bazı pratik soruların yanıtlanmasını sag layacag ından önemli olabilir. Yöntem olarak, birbirine benzeyen çalışmalar ortak başlıklar altında özetlenmeye çalışılmıştır. 1. Biyolojik İlaçlar Arasında Etkinlik ve Güvenirlik Karşılaştırmaları Öteden beri biyolojik ilaçlar arasında kafa kafaya yapılan çalışmaların eksiklig inden söz ederiz. Ancak son yıllarda bu konuda yapılan çalışmalar literatürde boy göstermeye başlamıştır. AMPLE çalışması, Abatacept (ABA) ile Adalimumab (ADA) arasında etkinlik, radyografik ilerleme ve güvenlik bag lamında yapılan 1 yıllık Faz IIIb çalışmadır. Bu çalışmanın aynı çalışma koşulları altındaki 2 yıllık sonuçları EULAR-2013 kongresinde sunulmuştur (1). AMPLE çalışmasında, MTX kullanmasına rag men hastalık aktivitesi devam eden, daha önce herhangi bir biyolojik ilaç kullanmamış 646 RA hastasının yarısına ABA, dig er yarısına ise ADA verilmiş ve tedaviye yanıt durumu, 2. yılda, ACR 20/50/70/90 a bakılarak yapılmış. Radyolojik ilerleme ise modifiye Total Sharp skoru (m-tss) ile deg erlendirilmiş. Sonuçta iki biyolojik ilaç arasında ikinci yılda da, birinci yılda oldug u gibi etkinlik açısından fark bulunamamış. Radyolojik ilerlemeyi engelleme konusunda da benzer etkinlik gösterdikleri saptanmış. Yan etki ve ciddi yan etki açısından istatistiksel fark bulunmamış (ABA %13.8, ADA %16.5). Otoimmün yan etkiler ABA kolunda biraz daha sık görülmüş (%3.8 e karşı %1.8). ADA kolunda 2 olguda tüberküloz gelişmiş ve ilaç bu olgularda kesilmiş. Sonuç olarak bu iki biyolojik ajan arasında etkinlik, radyografik ilerlemeyi engelleme konusundaki başarıları ve yan etki sıklıkları bakımından fark bulunamamış, ancak ABA grubunda yan etki, ciddi yan etki ve yerel ilaç reaksiyonlarına bag lı ilaç kesiminin daha az oldug u görülmüştür. İkinci çalışma, infliksimab (INF) ile INF ye benzer özellig e sahip olan CT-P13 ün karşılaştırılmasıdır (2). Bu iki ilacın 30 hafta karşılaştırma sonuçları 2012 EULAR kongresinde sunulmuştu. Son kongrede iki ilacın etkinlik ve yan etki bakımından karşılaştırması 54. hafta sonuçları ile birlikte bildirilmişir. RA hastası olup MTX kullanmasına rag men aktivitesi devam eden hastalar 1:1 şeklinde randomize edilerek 3 mg/ kg dozunda CT-P13 veya aynı dozda INF bilinen infüzyon aralıklarıyla uygulanmış. ACR 20 bakımından iki grup arasında farklılık gözlenmemiş (CT-P13 %57; INF %52; Güvenlik aralıg ı (GA): ). ACR- 50 ve ACR-70 sonuçları benzer bulunmuş (ACR 50 için %33.1 ve %31.6; ACR 70 için %16.2 ve %15.1). DAS-28-CRP ye göre, CT-P13 alanların %26.4 ü, INF alanların ise %27.8 i remisyona girmiş. Başlangıçta her iki grupta %80 olan yüksek hastalık aktivitesi, CT-P13 kullananların %14.3 ünde, INF kullananların %14.9 unda düşük hastalık aktivitesine gerilemiş. Her iki ilaca karşı gelişen antikor oranları da benzer bulunmuş (CT-P13 için %53.2, INF için %48.1). Total Sharp skoru, 54. haftada, her iki grupta da bazal deg ere göre benzermiş (CT-P13 için %104.6 ve 70.4; INF için %103.6 ve 73). Yan etki açısından da iki ilaç arasında farklılık yokmuş. İlaçla ilişkili en az bir yan etki görülme sıklıg ı CT-P13 alan hastalarda %43.4, INF alanlarda %44.7 bulunmuş. Ciddi yan etki oranları ise sırasıyla CT-P13 için %13.9, INF için ise 10.3 gözlenmiş. Sonuç olarak bu iki benzer biyolojik özelliklere sahip iki ilaç arasında da hem etkinlik hem de emniyet açısından anlamlı farklılıklar görülmemiş. Bir dig er kafa kafaya yapılan araştırma ADACTA çalışmasıdır (3). Randomize, çift-kör, paralel gruplu bir faz 4 çalışması olan ADACTA da Tosilizumab (TCM) ile ADA karşılaştırılmıştır. MTX alamayan ya da alması sakıncalı olan, en az 6 aydır hasta olan ve şiddetli seyreden 325 RA hastası eşit sayılabilecek 2 gruba bölünmüş ve bir gruba 4 haftada bir 8 mg/kg Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

11 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT dozunda TCM+2 haftada bir plasebo (sc); dig er gruba ise 2 haftada bir 40 mg ADA+4 haftada bir plasebo (sc) 24 ay verilmiş. Primer sonlanım noktası olarak, bazale göre 24. haftadaki DAS-28 skorundaki deg işim alınmış. Sonuçta, bazale göre 24. haftadaki DAS-28 deg işimi TCM grubunda -3.3 iken ADA grubunda -1.1 olarak gerçekleşmiş (P<0.0001). ACR 20/50/70 yanıtlarında da TCM daha etkili bulunmuş. Ciddi yan etki ADA grubunda %10 bulunurken, TCM grubunda %12 oranında gözlenmiş. TCM grubunda, LDL kolesterol yükseklig i, karacig er enzim yükseklig i, platelet ve nötrofil düşüklüg ü daha fazla hastada belirlenmiş. Sonuç olarak TCM, ADA ya göre MTX kullanamayan hastalarda daha etkin bir seçenek olarak önerilmiştir. 2. Biyolojik İlaçların Kan Düzeyleri ve Bunlara Karşı Antikor Gelişimi Klinik Yanıtı Nasıl Etkiliyor? Klinik uygulamalarda, biyolojik ilaç kullanan bazı hastaların tedaviye iyi yanıt vermedig ini veya yanıtın zamanla köreldig ini görüyor ve dirençli hastalık olarak deg erlendirebiliyoruz. Bu yanıtsızlıkta hastalık temelli bazı özelliklerin payı oldug unu (ileri dönem, erozif olma, başlangıçta yüksek şiş ve ag rılı eklem sayısı, vs) düşünüyoruz. Ancak ilaç temelli nedenler olabileceg ini de düşünmemiz gerekiyor. TNF inhibitörlerine karşı antikorların gelişebildig i ve bu antikorların ilacı nötralize ederek etkinlig i azalttıg ı artık biliniyor. Bu antikorların varlıg ı ile beraber, ilaç kan düzeyindeki düşüklük de bir başka araştırma konusu olma yolunda. Bu iki deg işkenin bilinmesi, ilaca klinik yanıtın devam edip etmeyeceg i ve ilaca devam edilip edilmeyeceg i kararı konusunda önemli gösterge olabilir. Eng ve ark. (4) ADA ya da INF kullanan ve remisyonda olan RA lı hastalarda hem ilaçların kan düzeylerine hem de bunlara karşı gelişen antikor titrelerine bakmışlar ve bunlardan 93 hastanın 13 tanesinde ilaca karşı antikor bulmuşlar; bu hastalardan 2 tanesi ADA (2/49, %4), 11 tanesi ise INF kullanan hastalarmış (11/44, %25). Sonuçta, remisyonda olan RA hastalarının %14 ünde TNF antikoru belirleyen araştırıcılar, bu antikorların, ilaç kesildikten sonra remisyonun devamını bozup bozmayacag ını test etmek gerektig ini vurgulamışlardır. Başka bir çalışmada ise ADA ve INF kullanan otoimmün hastalıg ı olan bireylerde hem ilaçların düzeylerine hem de antikor gelişimine bakılmış. Hastalar hastalık aktiviteleri göz önünde bulundurularak, ilaca yanıt verenler ve yanıtsızlar olmak üzere 2 gruba ayrılarak 101 hastadan INF için 131, ADA için 48 test örneg i elde edilmiş. Yanıt veren 51 hasta INF, 16 hasta ADA kullanmaktadır. Yanıtsız olan grupta 34 hasta anti-tnf tedaviye hiç yanıt vermemiş, 10 hasta ise yanıtın sonradan kayboldug u hastalarmış (24 hasta INF, 10 hasta ADA). Tedaviye iyi yanıt veren grupta INF ve ADA serum düzeyleri yanıtsız gruba göre daha yüksek bulunmuş; öte yandan antikor gelişimi, yanıtlı grupta yanıtsız gruba göre daha düşük titrelerde saptanmış. Hastalık alt gruplarına bakıldıg ında RA ve AS li hastalarda antikor düzeyleri PsA olan hastalara göre daha yüksek bulunmuş. INF ve ADA ya karşı gelişen antikor düzey yükseklig inin ilacın bırakılmasında bir öngörücü gibi davrandıg ı gözlenmiş. İlaç düzeylerinin ve antikor titrelerinin her ikisinin de düşük oldug u hastalarda tedavi aralıg ını kısaltmak etkinlikte düzelmeye yol açabilmekteymiş. Sonuç olarak biyolojik ilaç kullanan ve yeterli yanıt alınamayan hastalarda antikor titrelerine bakmak tedavinin yönlendirilmesinde kılavuz olacak gibi gözükmektedir. Düşük ilaç düzeyi ve düşük titrede antikor olan hastalarda tedavi aralığını kısaltmak ya da ilacın dozunu arttırmak bir çözüm gibi gözükürken, düşük ilaç düzeyi ve yüksek titrede antikor olan hastalarda başka bir biyolojik ilaca geçmek mantıklı gibi gözükmektedir (5). Plasencia ve ark. (6), Etanercept (ETN) kullanan RA hastalarında, ilaç serum düzeyi ile etkinlik arasındaki ilişkiyi ve ilaç kesilmesinin sonuçlarını test etmişler. ETN kullanan 44 RA hastasının alındıg ı bu çalışmada, hastalık aktivitesi DAS-28 ile, klinik iyileşme delta-das-28 ile, tedaviye yanıt EULAR ölçütlerine göre deg erlendirilmiş. ETN düzeyleri 6 aylık aralıklarla belirlenmiş. İlaç kan düzeyi 1000 ng/ml üzerinde ise yüksek titre (YT), altında ise düşük titre (DT) olarak kabul etmişler. Klinik aktivite DT li ETN grubunda daha yüksek bulunmuş. Klinik iyileşme (delta-das-28) DT li ETN hastalarında çalışma boyunca daha düşük seyrederken ilaçtan ayrılan hasta sayısı bu grupta daha fazla saptanmış. DT li ETN varlıg ı kötü klinik yanıtla dog ru orantılı bulunmuş. YT li ETN varlıg ında, yanıt oranı daha yüksek ve ilaç kesilmesi daha azmış. EULAR iyi ve orta derece yanıt ölçütlerini karşılayan hastalardaki ETN düzeyleri, EULAR yanıtsızlıg ı olan hasta grubuna göre daha yüksek bulunmuş. Bu yükseklik 1. ve 3. yıl karşılaştırmalarında anlamlılık düzeyindeyken, 2. yıl deg erlendirmesinde ETN düzeyleri daha yüksek olmasına rag men istatistiksel anlamlılıg a ulaşmamış. Sonuç olarak serum ETN düzeyi ile etkinlik arasında doğru bir orantı bulunmakta ve ilaç bırakılması bu grupta daha az olmaktadır. Antikor gelişimi ve buna bag lı etkinlik azalması nedeniyle biyolojik ilaçlar arasında deg işim (switch) yapılmaktadır. İlaca karşı gelişen antikorların varlıg ı 7

12 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 başka bir biyolojik ilacın etkisini deg iştirir mi? sorusu ilginç ve araştırılmaya muhtaç bir konu gibi gözükmektedir. Bu sorunun yanıtı RESTART çalışmasının hasta verilerinde aranmış. RESTART çalışması, çok merkezli, açık etiketli, faz 4, aktif bir switch çalışmasıdır (7). ETN veya ADA+MTX e yanıt vermeyen aktif RA lı hastalarda (DAS , şiş ve ag rılı eklem sayısı 6), yıkama periyodu uygulanmaksızın 3 mg/kg INF ye geçilmiş ve 1. sonlanım noktası olarak 10. haftada EULAR yanıtı deg erlendirilmiş; yeterli yanıt verenler aynı dozla INF ye devam ederken, yanıtı yetersiz olanlar ya da yanıtı devam ettiremeyenler 14. veya 22. haftalarda dereceli doz artışına tabi tutulmuşlardır. Son etkinlik deg erlendirilmesi 26. haftada yapılmıştır. Pool ve ark. bu çalışmadaki hastalarda aralıklarla ADA, ETN ve INF ye karşı gelişen antikorları ve serum INF düzeylerini ölçmüş ve ADA ve ETN ye antikor geliştirmiş ve geliştirmemiş hastalar arasında serum INF düzeyleri ve INF ye karşı gelişen antikorlar açısından, karşılaştırma yapmışlar (8). ETN ye yetersiz yanıt veren hastaların %71 inde (88/124) ETN ye karşı antikor gelişirken, ADA ya karşı yetersiz yanıt veren hastaların %50.6 sında (40/79) antikor gelişmiş. Bu hastalardan, ETN kullananların %40.3 ünde (50/124), ADA alanların %46.8 inde (37/79) INF uygulaması öncesi ölçülebilir antikorlar saptanmış. INF antikoru için 195 hastanın kan örneg i incelenebilmiş. Bu hastalar arasında INF ye karşı antikor belirlenen 24 hastanın (%12.3) 23 ünde başlangıçta antikor varmış (ETN (12/12), ADA (11/12). Her ne kadar INF ile anti-ada antikorları arasında çapraz reaksiyon gözlenmedig i rapor edilse de 26. haftada INF nin serum konsantrasyonu, anti-ada antikorları olan hastalarda olmayanlara göre çok daha düşük bulunmuş (p<0.0001). Bu durum ETN ye karşı antikor gelişen hastalarda gözlenmemiş. INF dozu 5 mg/kg veya 7 mg/kg a çıkartılan hastalarda, anti-ada antikoru ve INF antikoru birliktelig i olanlarda, INF antikoru pozitif ancak ADA antikoru negatif olanlara göre, INF serum seviyesi anlamlı olarak daha düşük bulunmuş. Hepsi birlikte deg erlendirildig inde, ADA antikoru pozitif olan hastalarda, INF ye EULAR yanıtı erken dönemde daha az iken, INF nin dozunda yapılan artışla, ADA antikoru negatif olan hastalara benzer yanıtlar elde edilmiştir. Daha önce yapılan çalışmalarda, ADA ve ETN kullanan erişkin RA hastalarında, sırasıyla %5 ve %6 oranında antikor gelişirken, bu çalışmada ADA ve ETN tedavisine yanıt vermeyen hastalarda orta ya da yüksek titrede antikor geliştig i gözlenmiştir. İşte bu grup hastalarda INF tedavisine geçiş yapıldıg ında, 26. haftada hastaların %12.3 ünde INF ye karşı antikor geliştig i saptanmıştır. Anti-ADA antikorları ile INF arasında çapraz bir reaksiyon gözlenmemiş olsa da, anti-ada antikorlarının INF nin dolaşımdan hızla temizlenmesine yol açarak ilacın düzeyini düşürdüg ü araştırıcılar tarafından ileri sürülmüştür. 3 Biyolojik İlaçlarla Metotreksatı Hangi Hastalarda Nasıl Kombine Edelim? Erken RA hastalarında, ETN+MTX birleşik tedavisinin sadece MTX kullanımına göre klinik ve radyolojik ilerlemeyi engelleme bakımından daha etkili oldug u gösterilmişti (9). Remisyondan sonra tedavinin nasıl devam ettirileceg i konusunda akla bir çok soru gelebilir. Örneg in, bu iki ilacın birlikte kullanımı ile remisyona giren hasta gruplarında ETN nin dozunu azaltalım mı? MTX in dozu bu aşamadan sonra nasıl olmalı? Tamamen keselim mi? Ya da ETN yi kesip sadece MTX ile mi yola devam edelim? Bu soruların bazılarının yanıtlarını PRIZE faz 1 çalışmasının devamı olan PRIZE faz 2 de bulmak olanaklı. PRIZE faz 1 çalışması, 52 haftalık açık etiketli, daha önce MTX ve ETN kullanmamış orta ve şiddetli erken RA (6 ay) hastalarını kapsayan bir çalışma olup 2012 ACR da sunulmuştur (10). Bu çalışmada remisyona giren (39. haftada DAS , 52. haftada <2.6) hastalar faz 2 çalışmasına dahil edilmişler (11). Hastaları 3 kola ayırmışlar ve ilk kolda ETN dozu 25 mg/hafta ya indirilmiş ve MTX eklenerek devam edilmiş. Dig er kolda ETN tamamen kesilerek MTX ile yola devam edilmiş, 3. kola ise sadece plasebo verilmiş. Remisyonun devam edip etmedig ini DAS-28 ve ACR/EULAR Boolean (AEB) kriterlerine göre deg erlendirmişler. 193 hasta, ETN-25/MTX: MTX/Plasebo injeksiyonu: Plasebo kapsül/plasebo injeksiyon içerecek tarzda 1:1:1 şeklinde gruplandırılmış. DAS-28 deg eri 3.2 den yüksek olan hastalara 56 ya da 64. haftalarda steroid verilmiş. Eg er bu hastalar gelecek vizitte de remisyonda deg illerse çalışmadan çıkarılmışlar. Sonuçta, ETN/MTX birlikte tedavisi ile devam eden grupta AEB e göre remisyonun devamı MTX grubuna ve plasebo grubuna göre daha yüksek bulunmuş. Hastaların %12 den azında radyolojik ilerleme gözlenmiş ama çalışma grupları arasında bir farklılık gözlenmemiş. ETN/MTX grubu beklendig i gibi ACR 50 ve 70 i karşılamada plaseboya göre daha başarılı bulunmuş. Bu çalışmadan çıkarılacak sonuç, RA hastalarında remisyon sağlandıktan sonra ETN dozu azaltılarak MTX ile yola devam etmek daha iyi gibi. Aynı araştırıcılar, aynı çalışma hastalarında (PRIZE faz 2) hasta bildirimine dayanan sonuçları da (Patient-reported outcomes) analiz etmişlerdir (12). Verileri deg erlendirirken Son gözlemin 8

13 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT ileri taşınması (Last observation carried forward) yöntemini kullanmışlardır. Bu yöntemde longitüdinal olarak bakılan parametrelerden deg erlendirme zamanında eksik olanlar, hastanın mevcut son gözlem verisi kullanılarak tamamlanır ve deg erlendirme anında eksik veri bu şekilde tamamlanarak hesaplama yapılır. Hasta temelli bu çalışmada Questionnaire disability index (HAQ-DI); EuroQol-5 Dimensions utility score (EQ-5D); Short Form Health Survey P/MCS Physical/ Mental Component Summary; Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-Fatigue); Work Productivity ve Activity Impairment Questionnaire (WPAI:RA) ve Work Instability Scale for Rheumatoid Arthritis (RA-WIS) ölçütleri kullanılmış. Sonuçta hemen hemen tüm ölçeklerde, ETN-25+MTX grubunda, plaseboya göre daha etkili bir idame etki sag landıg ı gözlenmiştir. PRESERVE çalışmasında (12), orta şiddetli RA hastalarına açık etiketli bir biçimde MTX+ETN birleşik tedavisinin 36 hafta verilmesinden sonra remisyon/düşük hastalık aktivitesine kavuşan hastalar üç gruba bölünerek hastaların bir kısmı aynı tedaviye devam etmiş, bir kısmında ETN dozu yarıya düşülmüş ve bir kısmında ETN kesilmişti. MTX ile birlikte tam doz ve düşük doz ETN alan hasta grupları arasında 88. hafta sonunda düşük hastalık aktivitesi yanıtları benzer bulunmuş; ancak sadece MTX kullanan ve ETN kesilen hastalara göre daha yüksek oranda oldug u rapor edilmişti (13). Ancak bu çalışma MTX kesilmesi halinde (ETN+MTX vs ETN) klinik seyrin nasıl olacag ını araştırmamıştı. Sözünü edeceg im çalışma bu konuyu açıklıg a kavuşturmayı amaçlayan bir çalışmadır (14). Önce Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome Study (CAMEO) çalışmasından söz etmek gerekir. CAMEO çalışması, açık etiketli, altı ay MTX+ETN birleşik tedavisinden sonra MTX kesilmesiyle, şiddetli ve orta dereceli hastalıg ı olan RA hastalarında iyilik halinin devam edip etmedig ini araştırmıştır. EULAR-2013 de sunulan sözünü edeceg im çalışma da benzer bir düzenlemeye sahip. Bu çalışmada daha önce TNF inhibitörü almamış, en az 12 haftadır 15 mg/hafta ya da daha yüksek dozda MTX almasına rag men hastalık aktivitesi (DAS ve 3 ya da daha fazla eklemde şişlik) devam eden hastalara 50 mg ETN eklenmiş, 6. ayda hastalar 2 kola ayrılmış, kollardan birine ETN+MTX birleşimi aynı dozlarda verilirken dig er kol sadece MTX ile takip edilmiş ve 18 ayın sonunda deg erlendirilmiş. Orta dereceli aktiviteye (ODA) sahip hastalarda, 6. ayda düşük hastalık aktivitesine gerileyen ya da remisyona ulaşan hasta sayısı (DAS ), şiddetli hastalık aktivitesine (ŞHA) sahip hastalara göre yaklaşık 2 kat daha fazla bulunmuş (49/80, %61.3; 43/129, %35.8; OR [%95 GA]=2.5[ ]). ODA ya sahip hastalar, ister MTX+ETN birleşik tedavi grubunda, ister sadece ETN tedavisi kolunda olsunlar 12. aya kadar DAS-28 skorunu istikrarlı bir şekilde korumuşlar. MTX+ETN kolunda ort. DAS (%95 GA; ) iken ETN kolunda ort DAS (%95 GA; ) bulunmuş. Tersine, ŞHA olan ve ET- N+MTX kullananlar 12. aya istikrarlı bir DAS-28 skoru ile giderken 3.39 (%95 GA; ), sadece ETN alanlarda bu gözlenmemiş 4.31 (%95 GA; ). Sonuç olarak, orta dereceli hastalık aktivitesine sahip RA hastalarında 6 aylık MTX+ETN birleşiminden sonra MTX i geri çekmek mümkün olabilir. Ancak şiddetli hastalık aktivitesine sahip olanlarda bu birleşimi devam ettirmek istikrarlı bir düşük hastalık aktivitesi için ya da remisyonun sürdürülebilirliği açısından gereklidir. Vollenhoven ve ark., PRIZE faz 2 çalışmasının metodolojik özelliklerine büyük benzerlik gösteren başka bir çalışmada (15) DHA ya ulaşmış veya remisyona girmiş RA hastalarında hem bu klinik istikrarın hem de radyolojik durumun devam edip etmeyeceg ini 3 ayrı uygulama ile (ETN 50+MTX; ETN-25+MTX; MTX) test etmişler. Ancak araştırıcılar, aynı çalışmada düşük hastalık aktivitesini ya da remisyonun devamını bozabilen klinik öngörücüleri de görmeyi amaçlamışlar. Bu çalışmaya, 50 mg/ hafta ETN ve oturmuş bir MTX dozuyla ( mg/ hafta), en az 11 ay DHA ya da remisyon hali devam eden hastalar alınmış. Hastalar, tedavide hiçbir deg işim yapılmaksızın 2 ay daha gözlendikten sonra 1:1:1 şeklinde çalışma kollarına ayrılmış. Tedavide başarısızlık DAS olması ve DAS28 de 0.6 ya da daha fazla artış olarak tanımlanmış. Primer sonuç, 48. haftada, ETN50 ve plasebo kollarında tedavi başarısı devam eden hasta oranlarının (%) karşılaştırması olarak ifade edilmiş. Sekonder sonuçlar ise, tedavi başarısızlıg ının öngörücüleri, aktivasyona kadar geçen süre, DAS-28 ve tedavi başarısızlıklarının karşılaştırılması şeklinde belirlenmiş. İstikrarlı durumu devam ettirenler ETN50 grubunda (%52) plasebo grubunda %13 olarak bulunmuş [OR 7.2 ( ), p=0.007]. ETN25 grubunda plaseboya göre daha fazla oranda (%44) [OR 4.2 ( ); p=0.044] DHA nın devamı sag lanmış. ETN50 ile ETN25 arasında bir farklılık gözlenmemiş. Alevlenme zamanına kadar geçen süre, ETN50, ETN25 ve plasebo gruplarında sırasıyla 48, 36 ve 6 hafta olarak saptanmış. Alevlenme öngörücüleri olarak yüksek erozyon skoru, yüksek VAS skoru, 9

14 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 tarama öncesinde kısa süreli ETN kullanımı bulunmuş. Sonuç olarak ETN50+MTX ile DHA veya remisyona sokulmuş RA hastaları, ya aynı tedavi ile veya ETN25+MTX ile bu istikrarlı durumlarını devam ettirebilmektedirler. Bu durum özellikle az ağrısı olan, erozyonsuz ve uzun süre ETN kullanan hastalar için öngörülebilir. 4. Biyolojik İlaçların Radyolojik Progresyon Üzerindeki Etkileri Özellikle RA tedavisinde, fırsat penceresi de denilen zaman aralıg ında, uygun ilaçların başlanması kabul edilebilir klinik ve radyolojik sonuçlara ulaşılmasında önemlidir. Çünkü yakınmaların başladıg ı dönemde bile radyolojik ilerleme başlamış olabiliyor. PRIZE çalışması MTX ve ETN naive erken RA hastalarında (Süre 12 ay), remisyonun sürdürülebilirlig ini ve hasta verimlilig ini deg erlendirmek amacıyla 52 ve 91 haftalık zaman çerçevesi çizilerek yapılmış bir faz 3 araştırmasıdır (NCT ). Emery ve ark. PRIZE çalışmasına dahil edilmiş bu hastaların bazal modifiye TSS (m-tss) sonuçlarından yararlanarak, 52 hafta sonuçlarını post-hoc analizi ile deg erlendirmişler (16). Amaçlarının, daha çok radyolojik ilerleme ile remisyon ölçütlerinin nasıl bir ilişki içinde oldug unu ortaya koymak oldug u anlaşılıyor. Hastalar, bazal m-tss nin 3 ve >3 olmasına göre ve 52. haftadaki radyolojik ilerlemenin ΔmTSS nin 0 ve >0 olmasına göre tabakalandırılmış. Klinik etkinlik deg erlendirmesi için DAS28-ESR, CDAI, SDAI, ACR 20/50/70 kullanılmış. 269 hastanın 141 inde m-tss >3 bulunmuş, 128 hastada ise m-tss 3 saptanmış. m-tss >3 olan grup m-tss si 3 olan gruba göre, daha yaşlıymış ve daha yüksek CRP ye, daha uzun semptom süresine ve daha düşük kadın hasta oranına (ort. 54 yıl, 18 mg/l, 6.9 ay, %59) ye karşı (45 yıl, 14 mg/l, 6.1 ay, %77, P<0.05) sahipmiş. 52. hafta deg erlendirmesinde, bazal m-tss >3 olan hastalarda dig er grup hastalarına göre DAS28- ESR, CDAI, CRP ve ESR de anlamlı iyileşme görülmüş. Ayrıca bazal m-tss 3 ve 52 hafta ΔmTSS >0 olan hastalar ile bazal m-tss >3 olan ve 52. hafta ΔmTSS 0 olan hastalar dig er hastalar ile karşılaştırıldıklarında sayısal olarak çok daha fazla ACR50/70 ve CDAI/SDAI remisyon ölçütlerini karşılamışlardır. Sonuç olarak bazal radyolojik hasarın miktarı ne olursa olsun, 52. haftadan sonra test edilen tüm hastalık sonlanım parametreleri ile radyolojik progresyon değişimi olan ΔmTSS arasında anlamlı bir ilişki olduğu görülmüştür. Ancak yine de yapılacak çalışmalarla m-tss nin öngörücü bir rolü olup olmadıg ını ortaya çıkarmak gerekir. 5. Biyolojik İlaçlar ve Tüberküloz Biyolojik ilaçların latent tüberkülozu (Tbc) alevlendirdig i ya da yeni Tbc enfeksiyonuna eg ilimi arttırdıg ı artık yerleşmiş bir bilgidir. Bunu dog rulayıcı verilerin gelmeye devam ettig ini söyleyebiliriz. Sözünü edeceg im çalışmada, RA, AS, PsA, inflamatuvar barsak hastalıg ı (İBH) ve psöryazis de kullanılan ve sadece 3 biyolojik ajanı (ADA, INF, CTZ) içeren randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ) Cochrane ve Med-line veri tabanlarından yararlanılarak oluşturulmuş toplu analizinde, Tbc riski deg erlendirilmeye çalışılarak, 86 RKÇ nin hastası deg erlendirilmiş (17). Anti-TNF kullanan hasta arasında 34 olguda Tbc ortaya çıkmış. Anti-TNF kullanmayan 7593 hastada hiç Tbc görülmemiş (P<0.001). Yirmi dokuz Tbc olgusu romatizmal hastalıklarda, 5 tanesi İBH de saptanmış. Psöryazisli hastalarda Tbc gelişmemiş. Biyolojik ajanlar arasında bir farklılık saptanmamış, ancak anti-tnf ilaçlar MTX ile kombine edildiklerinde Tbc olasılıg ının arttıg ı görülmüş (OR: 48.3 GA ). Sonuç olarak anti-tnf ilaçlar Tbc olasılığını arttırıyor ve artışta MTX in de rolü olduğu söylenebilir. Yoo ve ark. ise anti-tnf ilaç almadan önce Quantiferon testi negatif olan hastaların tedavi sırasında bu test sonucunun nasıl deg iştig ini INF veya CT-P13 kullanan, deg işik ülkelerden seçilmiş 501 hasta üzerinde (373 RA hastası, 14 ülkeden; 128 AS hastası, 8 ülkeden) deg erlendirmişler. Ülkeleri, Tbc sıklıg ına göre, çok düşük, düşük, orta sıklık ve sık olmak üzere 4 gruba ayırmışlar. Quantiferon testi 14, 30, 54 ve 62. haftalarda tekrarlanmış. Ancak, test, Tbc sıklıg ı çok düşük olan ülkelerde hekimin kararına göre bir kez yapılmış. Sonuçta olguların %22 sinde Quantiferon testi negatiflikten pozitife dönüşmüş. Pozitifleşme RA olgularında %20.9, AS olgularında %25 bulunmuş. Pozitifleşme oranı ülkelerin Tbc sıklıg ı ile dog ru orantılı saptanmış. Çok düşük sıklıg a sahip ülkelerde %16, düşük sıklıkta %15.9, orta sıklıkta %21, sık olan ülkeler de ise %26.5 bulunmuş. Pozitifleşme tedavinin 14. haftasında %11.8, 30. haftasında %7.6, haftalar arasında ise %6 olguda gözlenmiş. Testi pozitifleşen olgulara profilaksi uygulanmış. Tedavi sırasında Tbc gelişen hasta olmamış. Ancak tedaviden sonra başlangıçta testi negatif olan 4 olguda Tbc gelişmiş. Araştırıcılar bu bulgulara dayanarak, Tbc sıklığının yüksek olduğu ülkelerde anti-tnf tedavinin ilk yılında seri Quantiferon testi yapmanın ve pozitifleşenlerde profilaksi verilmesinin Tbc riskini azaltacağını ileri sürmüşlerdir. 10

15 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT 6. Biyolojik İlaçların Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Ne Yönde? RA hastalarının miyokard infarktüsü (Mİ) gibi kardiyovasküler hastalıklara (KVH) erken yakalandıg ını biliyoruz. Bu süreçte inflamasyon da önemlidir. Güçlü anti-inflamatuvar etkileriyle anti-tnf ilaçların bu konuda olumlu yönde deg işiklikler yapabileceg i beklenen bir durumdur. Reynold risk puanlaması (RRP) KVH riskini hesaplamak amacıyla geliştirilmiş, içerig inde yüksek sensitif CRP yi de alan bir puanlama sistemidir. Bu puanlama sisteminin RA hastalarında KVH riskini hesaplamada işe yarayabileceg i düşüncesiyle, Pappas ve ark. biyolojik ilaç kullanan hastalarda (Anti-TNF, Rituksimab, Tosilizumab, Abatasept) RRP ve lipid profilindeki deg işimlere bakmışlar (19). Çalışmaya orta dereceli hastalık aktivitesi olan 779 RA hastası alınmış (CDAI >10). Anti-TNF veya dig er biyolojik ilaçlara başlanmadan önce sensitif CRP ye, lipid düzeylerine ve RSP ye bakılmış. Tedavinin 3. ayında bu parametrelerdeki düzeltilmiş deg işimlere bakılarak biyolojik ajanlar arasında kıyaslama yapılmış. Sonuçta beklendig i gibi Tosilizumab kullananlarda, anti-tnf kullananlara göre kolesterol, trigliserit ve LDL düzeylerinde yükselme gözlenirken, log sensitif CRP de anlamlı düşme gözlenmiş. Log sensitif CRP deki deg işim ABA kullananlarda, anti-tnf kullananlara göre daha az bulunmuş. RRP nin bazal ve 3. ay deg işiminde biyolojikler arasında bir farklılık bulunmamış. Araştırıcılar bu sonuçlara dayanarak KVH üzerinde lipid değişikliklerinin inflamasyon ile birlikte değerlendirilmesi gerektiğini, tek başına lipid değişikliklerinin RRP ye yansımayacağını ileri sürmüşlerdir. Bir dig er çalışma hala devam eden İngiliz kohortunun verileridir. Bu kohortta, arasında kayıt edilen ve biyolojik ilaç (INF, ETN, ADA) kullanan hastalar ile sadece DMARD kullanan hastalar Mİ riski bakımından karşılaştırılmışlardır (20). Araştırmanın temel mantıg ı, anti-tnf ilaçların anti-inflamatuvar etkileriyle Mİ yi azalttıg ı ön kabulüne dayanmaktadır. Hastalar ilk 3 yıl için her 6 ayda bir, 3 yıldan sonra yılda bir kez anket sorularıyla sorgulanmış ve ulusal ölüm kayıtlarından yararlanılmış. Başka hastanelerdeki Mİ ile ilgili veriler dog rulukları açısından gözden geçirilmiş. Sonuçta, 235 Mİ olayının, 43 tanesi, hasta yılında DMARD kullananlarda, 192 tanesi hasta yılında anti-tnf kullananlarda oluşmuş. Daha anlaşılır bir dil ile ifade etmek gerekirse, DMARD ve anti-tnf kullanan hastalarda hasta yılı başına görülen Mİ oranı 42/35 olarak bulunmuş. Sonuç olarak, Anti-TNF kullananlarda MI riskinde bir azalma eğilimi olduğu gözükmektedir. Daha uzun takipli çalışmalar bu konuda daha inandırıcı veriler sunacaktır. 7. Osteoartrit Hastalarında Anti-TNF İlaçlar Kullanılabilir mi? Osteoartrit (OA) dejeneratif bir hastalık olmasına rag men düşük dereceli bir sinovyal inflamasyona sahiptir. Bu süreçte bazı sitokinler de rol oynamaktadır. OA nın farmakolojik tedavisinde en sık kullanılanlar parasetamol ve NSAI ilaçlardır. Richette ve ark. farmakolojik tedaviye yanıt vermeyen ag rılı el OA olan 85 hastaya (41 ADA, 42 Plasebo, 2 bilinmiyor) 2 ADA (0 ve 2. hafta) enjeksiyonu yaparak, primer sonlanım ölçütü olarak belirledikleri vizüel ag rı skorunda en az %50 azalan hasta sayısını plaseboyla karşılaştırmışlar (21). Altıncı hafta deg erlendirilmesinde ilaç grubu %31.7, plasebo grubu %24.3 oranında primer sonlanım ölçütünü karşılamış (RR, 1.05; %95 GA, ). Sekonder sonlanım ölçütleri bakımından iki grup arasında farklılık bulunamamış. Enjeksiyon sayısının arttırılmasıyla sonuçların ne olacag ı ve uzun takip sonuçlarının neler getireceg i yeni çalışmalara zemin hazırlayacaktır. Kaynaklar 1. Schiff M, Weinblatt M, Valente R, et al. Head to head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab on background methotrexate in RA: two year results from the AMPLE study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):64 2. Yee DH, Racewicz A, Brzezicki J, et al. A phase 3 randomized controlled trial to compare ZT-P13 with infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54 week results from the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):73 3. Gabay C, Emery C, Vollenhoven RV et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381 (9877): Eng G, Fana V, Omerovic E, et al. Presence of antibodies to adlimumab and infliximab in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Braun-Moscovici Y, Ben-Horin S, Dagan S, et al. The input of measuring of infliximab and adalimumab levels and levels of antibodies to these drugs in the management of patients with autoimmune diseases treated with anti-tnf monoclonal antibodies. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Plasencia C, Pascual-Salcedo D, Alcozer P, et al. Etanercept serum through levels are correlated with clinical activity in rheumatoid arthritis patients with long-term treatment with etanercept. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):428 11

16 BioExPERT Cilt 3, Sayı Pool C, Shankar G, Schantz A, et al. Antibodies to etanercept and adalimumab in rheumatoid arthritis inadequate responders and clinical outcomes after an active switch to infliximab. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Emery P, Breedveld F, van der Heide D et al. Twoyear clinical and radiographic results with combination etanercept-methotrexate therapy versus monotherapy in early rheumatoid arthritis: a two-year, double-blind, randomized study. Arthritis Rheum 2010;62: Emery P et al. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting-2012;64:S160, abstract Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O et al. Assessing maintenance of remission with reduced etanercept plus methotrexate, methotrexate alone, or placebo in patients with early rheumatoid arthritis who achieved remission with etanercept and methotrexate: The PRIZE study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Emery P, Wiland P, Dudler J et al. Reduced/withdrawn dose of etanercept-methotrexate therapy of early rheumatoid arthritis has a favorable impact on patient-reported outcomes compared with methotrexate alone or placebo: the prize study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Smolen JS, Nash P, Durez P et al. A Randomized, Double-Blind Study Comparing the Safety & Efficacy of Once-Weekly Etanercept 50 mg, Etanercept 25 mg, & Placebo in Combination With Methotrexate in Subjects With Active Rheumatoid Arthritis. Lancet 2013;381(9870): Keystone E, Haraoui, Thorne C, et al. Response to etanercept-methotrexate therapy and etanercept monotherapy in rheumatoid arthritis patients with moderate and severe disease in the CAMEO trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Vollenhove R, Franck-Larsson K, Leirisalo- Repo M, et al. In rheumatoid arthritis patients with stable low disease activity on methotrexate plus etanercept, continuation of etanercept at 50 mg or 25 mg weekly are both clinically superior to discontinuation: results from a randomized, 3-arm, double-blind study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Emery P, Szumski A, Jones H. Radiographic progression in patients with early rheumatoid arthritis treated with etanercept: results from the prize study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Bruzzese V., Lorenzetti R.,. Zullo A, et al. Anti-TNF therapy and tuberculosis risk in rheumatic diseases, psoriasis, and IBD: a pooled-data analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Yoo DH, Shevchuk S, Ramiterre E, et al. Local tuberculosis incidence affects the rate of positive conversion in the Quantiferon -Tb gold test among patients receiving infliximab or CT-P13 therapy. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Pappas DA, John A, Kremer J, et al. Effect of biologic agents on lipids and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Low A, Lunt M, Mercer L, et al. Influence of anti-tnf therapy on the risk of myocardial infarction in subjects with rheumatoid arthritis: results from the BSRBR-RA. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Richette P, Ravaud P, Maheu E. A randomized, multicentre, double blind, placebo controlled study of anti TNF- alpha (adalimumab) in refractory hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):54. 12

17 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT Veli Yazısız EULAR 2013; Romatoid Artrit ve Diğer Romatizmal Hastalıkların Tedavisinde TNF İnhibitörü Olmayan Biyolojikler Anti-Tümör Nekrosiz Faktör-α Dışındaki Biyolojik Ajanlar Son yıllarda, birçok romatizmal hastalıg ın tedavisinde bu hastalıkların patogenetik yolaklarındaki molekül ve hücreleri hedef alan biyolojik ajanlar kullanılmaktadır. Bu hedefler proinflamatuvar sitokinler, T ve B lenfositler, adezyon molekülleri, kemokinler ile hücre içi ve hücre dışı sinyalizasyon yolaklarıdır. En önemli pro-inflamatuvar sitokinlerden biri olan tümör nekrosiz faktör-α (TNF-α) inhibe eden ajanlar romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS), psöriasiz, psöriatik artrit (PsA) ve inflamatuvar barsak hastalıklarının tedavisinde oldukça etkindir (1). Mevcut biyolojik ajanların bazı hastalıklarda etkin olmaması, bazılarında tam kür sag layamaması ve yan etkilerin gelişmesi daha etkin ve daha az yan etki potansiyeline sahip başka biyolojik ajanların araştırılmasına neden olmuştur. Rituksimab (RTX), tosilizumab (TCZ) ve Abatacept (ABA) anti-tnf ajanlardan sonra geliştirilen ve kullanımı yaygınlaşan biyolojik ajanlardır. Belimumab ise SLE de son yıllarda en çok araştırma yapılan biyolojik ajandır (1). Bu derlemede, EULAR 2013 de sunulan rituksimab, tosilizumab, abatasept ve belimumabın son çalışmaları gözden geçirilecektir. 1. Rituksimab (RTX) Çalışmaları Rituksimab bildirilerinin iki tanesi ANCA-ilişkili vaskülitler üzerinedir. İlk bildiri Fransız Vaskülit Çalışma Grubu tarafından yapılan ANCA-ilişkili vaskülitlerin idame tedavisinde azatiyoprin (AZA) ile RTX in karşılaştırıldıg ı prospektif, randomize-kontrollü bir çalışma olan MAINRITSAN çalışmasının 34 aylık uzatma sonuçlarını içermektedir (2). Bu çalışmada konvansiyonel bir tedavi ile remisyon sag lanan hastalar iki kola randomize edilerek bir gruba altı ayda bir tekrarlanan RTX kürleri (1. ve 15. günlerde IV 500 mg), dig er gruba ise AZA 2 mg/kg/gün verilmiştir. Hastalar ortalama 34 ay sonunda relaps ve sag kalım oranları açısından deg erlendirilmiştir. AZA grubunda %45.3 oranında en az bir relaps gözlenirken, RTX grubunda bu oran %10.7 bulunmuştur. RTX grubunda ölüm gözlenmezken AZA grubunda 4 hasta ölmüştür. Sonuç olarak, 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. RTX alan hastalarda AZA grubundan daha az relaps görülmüş ve daha iyi bir sag kalım elde edilmiştir. ANCA-ilişkili vaskülitlerdeki dig er çalışma tek merkezli, gözlemsel bir güvenlik çalışmasıdır (3). Nükseden ANCA-ilişkili vaskülitlerde remisyonun sürdürülmesinde tekrarlayan RTX infüzyonlarının güvenlig i deg erlendirilmiştir. Çalışmaya her bir kürde 2x1000 mg RTX ve en az iki kür tedavi alan 30 hasta dahil edilmiştir. Hastalardan 8 i 6 kez, 10 u 5 kez dig erleri ise daha az sayıda RTX infüzyonu almıştır. RTX tedavisi süresince serum immunglobulin düzeyleri, ciddi enfeksiyon ve yan etkiler takip edilmiş ve 14 hastada toplam 26 ciddi yan etki, çog u üst solunum yolu olmak üzere 8 ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. İstatiksel olarak fark olmamasına rag men ciddi enfeksiyon geçiren hastalardan 6 sında bazal IgM düzeyi düşük bulunmuş ve tedavi süresince IgG düzeylerinde daha fazla azalma gözlenmiştir. Bir hastaya ciddi enfeksiyon sırasında intravenöz immunoglobulin verilmiştir. Nükseden ANCA-ilişkili vasküliti olan hastalarda tekrarlayan RTX tedavisi sırasında (eg er hastanın bazal düzeyi normal ise) serum IgG düzeylerinde progresif düşme gözlenmemiştir. Yazarlar makalenin sonuç bölümünde, özellikle nükseden hastalardaki tedavi opsiyonlarının sınırlı oldug una dikkat çekerek bu güvenlik verisinin önemine vurgu yapmışlardır. ANCA-ilişkili vaskülitlerde remisyonun sag lanması ve sürdürülmesinde RTX in etkinlig ine dair hem klinik deneyimler hem de randomize/non-randomize klinik çalışmaların sayısı her geçen gün artmaktadır (4, 5). RTX, oral ve intravenöz siklofosfamid tedavisinden daha az bir yan etki profiline sahiptir. Burada sunulan iki çalışmanın sonuçları birlikte deg erlendirildig inde RTX in uzun dönemde yan etki sıklıg ı artmadan etkinlig in devam ettig ine dair yeni kanıtlar sunmaktadırlar. RTX ile yapılmış bir dig er çalışma başka bir vaskülit tipi olan miks krioglobulinemik vaskülit te yapılmış, açık prospektif bir klinik çalışmadır (6); %96 sı HCV li ve sistemik tutulumları olan 27 hastaya 4 artı 2 infüzyon protokolü olacak şekilde farklı bir RTX uygulaması yapılmıştır. Bu uygulamaya göre hastalara ek bir immunosupresif verilmeden 1, 8, 15 13

18 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 ve 22. günlerde 375 mg/m 2 RTX verilmiş, 1. ve 2. ayda aynı doz tekrarlanmıştır. Ortalama 54.3 ay gibi oldukça uzun bir takip süresi sonunda tedavi öncesi purpurik cilt lezyonları ve iyileşmeyen bacak ülserleri olan hastaların tamamında, periferik nöropatili hastaların %80 inde tam remisyona ulaşılmıştır. Glomerulonefritli 15 hastada RTX uygulamasından iki ay sonra serum kreatinin ve proteinüri düzeylerinde iyileşme tespit edilmiştir. Ortalama 31. ayda nüks gözlenen 9 hastada re-induksiyon tedavisi uygulanmıştır. Takip süresince bir yan etki gözlenmemiştir. Araştırmacılar, miks krioglobulinemik vaskülitin membranoproliferatif glomerulonefrit, polinöropati ve şiddetli cilt tutulumlarında 4 artı 2 infüzyon protokolünün oldukça etkin ve güvenli oldug unu belirtmişlerdir. HCV-ilişkili krioglobulinemik vaskülitlerde RTX monoterapisinin etkinlig i daha önce randomize kontrollü bir çalışmada gösterilmişti (7). Burada sunulan bildiride Roccatello ve arkadaşları farklı bir infüzyon protokolü uygulamış ve daha uzun takip süresine ulaşmışlardır. SLE de RTX etkinlig ini deg erlendiren iki bildiri dikkati çekmiştir. Bunlardan ilkinde, uluslararası kayıt kütüg ü (International Registry for Biologics in SLE, IRBIS) Avrupa da endikasyon dışı olarak RTX kullanılan SLE hastalarının sonuçları incelenmiştir (8). Bu çalışmada Avrupa da SLE hastalarında RTX kullanım oranı % olarak bulunmuştur. RTX alan 103 hastanın sonuçları 72 konvansiyonel immunosupresif (%43 MMF, %33 AZA) alan hastaların sonuçları ile karşılaştırıldıg ında elde edilen veriler; iki grup arasında organ tutulumlarının dag ılımı açısından fark gözlenmedig ini; RTX ve dig er immunosupresiflerin en sık lupus nefriti için kullanıldıg ını; fakat RTX in daha yaşlı, daha uzun süredir hastalıg ı olan ve hastalık aktivitesi ile hasar indeksi yüksek olan hastalarda tercih edildig ini göstermiştir. Bu kayıt sisteminin sonuçları RTX in daha şiddetli hastalıg ı olan ve ileri evredeki hastalarda tercih edildig ine işaret etmektedir. Dig er SLE çalışması, böbrek dışı tutulumlarda RTX in etkinlik ve güvenilirlig ini deg erlendirmek için literatürdeki çalışmaların gözden geçirildig i bir derlemedir (9). Toplam 1015 hastayı kapsayan 22 makale (1 randomize-kontrollü, 2 açık, 19 kohort çalışması) deg erlendirmeye alınmıştır. Bu çalışmalarda RTX dozu ve uygulama şekli ile hedeflenen sonuçlar farklı olmasına rag men RTX alan hastaların çog unda böbrek dışı organ tutulumlarının düzeldig i ve steroid dozunun azaldıg ı görülmüştür. Hafif infüzyon reaksiyonları ve infeksiyonlar başta olmak üzere birkaç ciddi yan etki gözlenmiştir. Derlemenin sonucunda, RTX in SLE böbrek dışı organ tutulumlarında etkin (hastalık aktivitesini düzeltme, remisyonu sag lama, kortikosteroid ihtiyacını azaltma, anti-dsdna seviyesinde düşme ve kompleman düzeylerini artma) ve güvenilir oldug u kanaatine varılmıştır. Bu bildirinin bulgular kısmında RTX sonrası relaps oranları hakkında herhangi bir açıklayıcı bilgi olmamasına rag men sonuç bölümünde uzun dönemde hastalık relapslarının önemine vurgu yapılmıştır (Kanıt derecesi 2b-C ve Öneri düzeyi B). Yazarların bu vurgudan ne kastettikleri ve hangi bulgulara dayandırdıkları tam olarak anlaşılamamaktadır. SLE yog un şeklinde antikor üretimi olan ve B lenfositlerin etiyopatogenezde önemli rol oynadıg ı otoimmun bir hastalıktır. B lenfositleri hedef alan RTX den önemli yararlar beklenmesine rag men randomize kontrollü çalışmalarda bu etkinlik gösterilememiştir (10). Vaka serileri ve açık etiketli çalışmalarda RTX in SLE nin birçok organ ve sistem tutulumlarını iyileştirdig ine dair yayınlar vardır. Yukarıda özetlenen iki bildiride de görüldüg ü gibi birçok klinisyen immunosupresif tedavilere yanıtsız SLE hastalarında RTX kullanmaya devam etmektedir. Sonuçlar, RTX in SLE nin hem böbrek hem de böbrek dışı organ tutulumlarında seçilmiş hastalarda kullanılabileceg ini göstermekle birlikte etkinlig i randomize-kontrollü çalışmalarla kanıtlanan belimumabın kullanımının yaygınlaşması ile RTX kullanımı azalabilir. RA patogenezi çok karmaşık olmasına rag men, T lenfositlerin daha fazla rol oynadıg ı bilinmektedir. Hem otoantikorların olması, hem de spesifik olarak B lenfositleri hedef alan bir monoklonal antikor olan RTX in bir grup RA hastasında (özellikle RF ve/veya ACPA pozitif) etkin olması patogenezde B lenfositlerin de önemli rol oynadıg ını göstermektedir (11). EULAR 2013 de sunulan bir bildirinin (12) sonuçları RA da RTX in etkinlig inin sadece B lenfositler üzerinden olmayabileceg ini göstermektedir. RTX verilen çog unlug u RA 75 hastanın periferik kanlarındaki T ve B lenfosit deg işimleri akış sitometresi ile takip edilmiştir. CD4+ T lenfosit sayılarında belirgin azalma saptanmış ve bu azalma klinik yanıtla ilişkili bulunmuştur. Bildiride çalışmaya alınan hastaların kullandıg ı dig er ilaçlar ve hastalık aktivite düzeyleri hakkında yeterli açıklayıcı bilgi yoktur. Ayrıca, sıklıkla RTX ile birlikte kullanılan ilaçları alan bir hasta kontrol grubu oluşturulmamıştır. Bu çalışmanın sonuçlarının kontrol grubu içeren daha ileri çalışmalarla dog rulanması ve RTX sonrası CD4+ T lenfosit sayısındaki azalmanın mekanizmalarının açıklıg a kavuşturulması gerekmektedir. 2. Tosilizumab (TCZ) Çalışmaları TCZ ile ilgili bildiriler RA da etkinlig i deg erlendiren 14

19 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT yeni randomize-kontrollü çalışmalar ve daha önce yayınlanmış çalışmaların uzun dönem sonuçlarını içeren yayınlardır. Burmester ve arkadaşları tarafından yapılmış Roche firması tarafından desteklenmiş iki yeni randomize kontrollü çalışmanın (13, 14) ilk sonuçları yayınlanmıştır. SUMMACTA olarak isimlendirilen faz 3 çalışmada (13), daha önce BREVACTA (15) çalışmasında test edilen TCZ nin 162 mg haftalık subkutan (SC) enjeksiyon formunun alışılmış olan aylık 8 mg/kg IV infüzyon kadar etkin ve güvenilir olup olmadıg ı araştırılmıştır. İlk 24 hafta çift kör, daha sonraki 72 hafta açık etiketli olarak planlanan bu araştırmanın ilk 24 haftalık sonuçları yayınlanmıştır. Toplam 1262 hastanın randomize edildig i iki grup arasında yaş, hastalık süresi ve DAS-28-ESR deg erleri, 24. hafta sonundaki ACR 20 yanıtları, en az bir yan etki ve ciddi yan etki açısından fark bulunmamıştır (Tablo 1). Enjeksiyon yeri reaksiyonu SC formda daha fazla olmasına rag men ilaç kesilmesini gerektirecek düzeyde reaksiyon gözlenmemiştir. Evde kullanım ve uygulama kolaylıg ı nedeniyle TCZ nin 162 mg lık SC formu hasta ve klinisyenler tarafından daha çok tercih edilecektir. Mart 2013 de satışa sunulan SC TCZ formu Mayıs 2013 de ABD de geri ödeme listesine alınmıştır. Yakın gelecekte ülkemizde de kullanıma girebilecek ürünlerden biridir. Üretici firma tarafından desteklenen dig er araştırmada Burmester ve ark. (14) MTX almamış erken RA (tanıdan itibaren geçen süre 2 yıldan daha az) hastalarında TCZ ve MTX in tekli ve kombine formlarının etkinlik ve güvenirlilig ini incelemişlerdir. Toplam 1157 hasta dört gruba randomize edilmiştir: 1) TCZ 8 mg/kg + MTX; 2) TCZ 8 mg/kg monoterapi; 3) TCZ 4 mg/kg + MTX; 4) MTX monoterapisi. TCZ 4 haftada bir IV uygulanmış, 7.5 mg/hafta olarak başlanan MTX 8. haftaya kadar 20 mg/hafta dozuna yükseltilmiştir. Çalışma süresi 104 hafta, ana hedef DAS28 skorunda remisyon, ikincil hedefler van der Heijde modifiye Sharp skoru (mtts) ve fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme olarak belirlenmiştir. Halen devam eden çalışmanın 52. hafta sonuçları yayınlanmıştır. Sonuçlar, 24 ve 52. haftalarda DAS28 remisyon oranı ve ACR 20/50/70 yanıtlarının TCZ 8 mg/kg + MTX grubunda MTX monoterapi grubundan anlamlı oranda yüksek oldug unu ortaya çıkarmıştır. Elli ikinci haftadaki mtts ve fiziksel iyileşme oranı da daha yüksektir (p<0.005). TCZ monoterapi grubunda da primer amaca ulaşılmıştır. Yan etki ve ciddi yan etki açısından gruplar arasında fark bulunmamıştır. Bu çalışma, dig er biyolojik ajanlarda oldug u gibi, TCZ de de en iyi etkinlig in MTX ile kombine edilmesi halinde elde edildig ini göstermektedir. Takeucki ve ark. tarafından Japon hastalarda yapılan SURPRISE çalışmasında (16) ortalama 4 yıl hastalık süresi olan MTX yanıtsız RA hastaları iki gruba randomize edilmiştir. Bir grupta MTX kesilmiş ve TCZ monoterapi olarak başlanmış (SWITCH grubu), dig er grupta mevcut MTX tedavisine TCZ eklenmiştir (ADD-ON grubu). Çalışmanın 24. hafta sonuçları Tablo 2 de özetlenmiştir. DAS28 remisyon kriterini sag lamada TCZ-MTX kombinasyonu TCZ monoterapisinden daha üstün olsa da, dig er parametreler açısından gruplar arasında fark bulunmamıştır. Erken RA lı hastalarda yapılan bir önceki çalışmada (14) TCZ- MTX kombinasyonu MTX monoterapisinden DAS28 remisyonu dahil hemen tüm etkinlik parameterleri açısından üstün bulunmuşken, daha uzun süreli RA sı olan hastaların alındıg ı bu çalışmada TCZ-MTX kombinasyonu TCZ monoterapisinden yalnızca DAS28 remisyon kriterine göre üstün bulunmuştur. TCZ posterlerinden iki tanesi ilk sonuçları daha önce yayınlanmış çalışmaların devam sonuçlarıdır. SURPRISE çalışmasına benzer şekilde dizayn edilmiş, MTX yanıtsız RA hastalarında TCZ nin tekli veya MTX ile kombine etkinlig in deg erlendirildig i Tablo 1. SUMMACTA çalışmasının ilk 24 haftalık sonuçları SC (162 mg/haftada bir) Tosilizumab IV (8 mg/kg/4 haftada bir) ACR 20 %69.4 %73.4 En az bir yan etki %76.2 %77.0 Ciddi yan etki %4.6 %5.2 Enjeksiyon yeri reaksiyonu %10.1 %2.4 15

20 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 Tablo 2. SURPRISE çalışmasının 24. hafta sonuçları TCZ (SWITC) MTX + TCZ (ADD-ON) Hasta sayısı (n) Bazal DAS ± ± 0.1 Hastalık süresi (yıl) 4.0 ± ± 0.3 MTX dozu (mg) 8.4 ± ± 0.2 HAQ-DI 1.0 ± ± Hafta DAS28 remisyon oranı* %59.4 %71.6 ACR20 %66.7 %64.3 ACR50 %53.2 %48.7 ACR70 %36.0 %27.8 CDAI %27.0 %36.5 SDAI %30.6 %40.0 ACR/EULAR remisyon %20.7 %20.0 Ciddi yan etki %9.9 %8.7 *p= ACT-RAY çalışmasının (17) ilk sonuçları daha önce yayınlanmıştı. ACT-RAY çalışma planına göre 2. yıla ulaşıldıg ında 12 haftadır remisyonda (DAS28 <2.6) olan hastaların ilaçlarının kesilmesi (önce TCZ daha sonra DMARD) ve ilaçsız dönemde atak olan hastalara en son kullanmakta oldukları ajanların tekrar başlanması gerekiyordu. Çalışma halen devam etmekte olup hastalardan 2. yılı tamamlamış olanların (%76) ara sonuçları yayınlanmıştır (18). Protokolde tanımlanan remisyon kriterlerini tamamlayan ve tedavi kesilen hasta oranı yaklaşık %50, tedavi kesildikten sonraki relaps oranı yaklaşık %86 bulunmuştur. ACT- RAY çalışmasında tespit edilen klinik iyileşmenin ikinci yılda da büyük ölçüde devam ettig i fakat TCZ tedavisi sonlandırılınca relaps riskinin yüksek oldug u gözlenmiştir. LITHE çalışması (19) orta ve şiddetli hastalık aktivitesi olan MTX yanıtsız RA hastalarında 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmadır. Bu kongrede LITHE çalışmasının açık etiketli olarak devam eden 3. yıl sonuçları yayınlanmıştır (20). LITHE çalışmasında hastalar 3 gruba randomize edilmiş; MTX + TCZ 4 mg/kg, MTX + TCZ 8 mg/kg ve MTX + plasebo. On altıncı haftada aktif hastalıg ı olanlara TCZ ile kurtarma yapılmış, 52. haftadan sonra açık etiketli olarak TCZ 8 mg/ kg ile devam edilmiştir. Çalışmaya alınan ve en az 1 doz TCZ uygulanan hastalardan (toplam 1149 hasta) %34 ü 5. yılını doldurmuştur. Başlangıçta TCZ alan 545, plasebo alan 258 hastanın grafileri Genant-modifiye total Sharp skoru (GmTSS), hastalık aktiviteleri ise ACR 20/50/70, DAS28-ESR ve HAQ skorları ile deg erlendirilmiştir. Beşinci yıl sonunda, başlangıçta plasebo alanlarla karşılaştırınca TCZ alan hastalarda eklem hasarının büyük ölçüde engellendig i (%56 olguda); TCZ alanların %53 ünde ilerleme olmadıg ı (GmTSS 0), plasebo grubunda bu oranın %35 oldug u, klinik iyilik halinin sürdüg ü tespit edilmiştir. TCZ- MTX kombinasyonu ile uzun dönemde radyolojik kötüleşmenin engellendig i, klinik yanıtların sürdüg ü ve yan etki profilinin 2. yıl sonunda gözlenen profile benzer oldug u gözlenmiştir. RA tedavisinde kortikosteroidlere olan ihtiyacın azaltılması önemli hedeflerden biridir. Doz ve süre 16

21 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT bag ımlı olan kortikosteroid yan etkileri için 5 mg/gün ve altı dozlarda risk belirgin azalmaktadır. Fransa da yapılan çok merkezli prospektif bir klinik çalışmanın (SPARE-1) ara analizlerinde TCZ nin steroid ihtiyacını azaltıp azaltmadıg ına bakılmıştır (21). TCZ tedavisi başlanan hastaların %34 ünde 6. ayın sonunda 5 mg prednizolon doza inilmiş, %9 unda steroidler tamamen kesilmiştir. Günlük rutin pratik içinde ve prospektif bir çalışma olması nedeniyle sonuçları gerçek rutin pratig i yansıtmaktadır. RA da hastanın hangi biyolojik ajana daha iyi yanıt verebileceg ini öngören ve biyolojik ajanları tercihte etkili olabilecek belirteçlerin tespiti konusunda araştırmalar devam etmektedir. EULAR 2013 kongresinde sunulan bildirilerde TCZ ye klinik yanıtı belirlemede bazal solubl interlökin-6 reseptörü (s-il6r) seviyesi (22) ve sinovyal dokudaki IL-6 üretiminin önemli olabileceg ine işaret eden çalışmalar sunulmuştur (23). 8 mg/kg/4 hafta da bir TCZ infüzyonu yapılan 51 hastanın tedavi öncesi s-il6r düzeyi için kan alınmış, tedavinin 24. haftasında hastalık aktiviteleri deg erlendirilmiştir. Tedavi öncesi s-il6r düzeyi ile 24. haftadaki tedavi yanıtları arasındaki ilişki irdelenmiştir. Lojistik regresyon analizleri bazal s-il6r seviyesinin 24. haftadaki remisyonu belirlemede önemli bir prediktör olabileceg ini ortaya çıkarmıştır (p<0.01). Hastaların medyan s-il6r düzeyi 1556 pg/ml bulunmuş; bu deg er sınır olarak kabul edildig inde remisyonun öngörülmesinde sensitivite %82, spesifisite %65 ve odds oranı 6.0 (%95 CI: ) bulunmuştur. Benzer bir ilişki daha önceki infliksimab çalışmalarında da tespit edilmiştir (24). Bu sonuç bir kaç açıdan önemlidir; 1) s-il6r yükseklig i için sınır deg er daha yüksek tutulur ise remisyonu öngörmede sensitivite düşer, fakat spesifite artabilir; 2) Bazal s-il6r düzeyi çok yüksek olan hastalarda TCZ dışı başka bir biyolojik ajan tercih edilebilir; veya 3) daha yüksek doz TCZ (>8 mg/ kg) veya daha sık aralıklarla infüzyon (< 4 hafta) yaparak daha iyi klinik yanıt elde edilebilir. Ducreux ve ark. (23) tarafından yapılan dig er bir çalışmada, 5 osteoartrit, 7 tedavi almamış RA, adalimumab (ADA) başlanan 8 MTX-yanıtsız RA, RTX başlanan 12 anti-tnf-yanıtsız RA, TCZ öncesi tedavi almamış 12 erken RA hastasının sinovyal biyopsi örneklerinde global sinovyal gen ekspresyon profillerine bakılmıştır. ADA, RTX ve TCZ başlanan hastaların tedavi öncesi ve 3. ayda gen ekspresyonları ayrı ayrı deg erlendirilmiştir. TCZ ve RTX alan hastaların gen ekspresyonlarındaki deg işikliklerin korelasyon gösterdig i (r:0.5797, p<0.0001), ancak ADA alanlarda farklılıklar oldug u görülmüştür. Ayrıca, TCZ alan ve 6. ayda remisyon sag lanamayan hastalarda IL-6 tarafından uyarılan transkriptlerin bazal ekspresyonları immunglobulinler dahil yüksek bulunmuş; ancak bunun aksine immunglobulin gen ekspresyonları RTX e yanıt veren hastalarda daha yüksek gözlenmiştir. Bu sonuçlar 1) TCZ ve RTX etki mekanizmalarının hastalık patogenezinde önemli olan IL-6 üreten B lenfositler noktasında birleştig ini; 2) sinovyal dokudaki IL-6 düzeyinin TCZ yanıtını belirledig ini (sinovyal IL-6 artıkça daha az etkinlik); 3) sinovyal dokuda IL-6 yüksek olan hastalarda RTX tedavisinin tercih edilebileceg ini göstermektedir. Hem s-il6r hem de sinovyal IL-6 düzeylerinin TCZ yanıtını belirlemedeki rolünü inceleyen ek çalışmalara ihtiyaç vardır. 3. Abatasept (ABA) Çalışmaları ABA bildirileri ag ırlıklı olarak RA hastalarında yapılan randomize kontrollü çalışmaların sonuçlarıdır. AMPLE çalışmasından 3, ACTION, ORION ve AG- REE çalışmalarından birer bildiri yayınlanmıştır. AMPLE çalışması (25) daha önce MTX alan, başka bir biyolojik ilaç almayan aktif RA hastalarında ABA 125 mg/hafta ve adalimumab (ADA) 40 mg/2 hafta tedavilerinin bire bir karşılaştırıldıg ı randomize, tek kör, faz IIIb çalışmasıdır. Çalışma süresi 2 yıl olarak belirlenmiştir. 646 aktif RA hastası klinik ve demografik özellikleri benzer (318 ABA kolu, 328 ADA kolu) iki kola randomize edilmiştir. Tüm analizler intent-to-treat popülasyonu kullanılarak yapılmıştır. EULAR 2013 de yayınlanan iki bildiri birinci yıl sonuçlarıyla ilgilidir. Birinci yıl sonunda, ABA ve ADA alan hastalarda remisyon ve düşük hastalık aktivitesine ulaşılan hasta oranları, fiziksel fonksiyon ve radyolojik iyileşme oranları benzer bulunmuştur (26). Dig er bildiride hasta bazlı deg erlendirmelerin (HRQoL, PROs, HAQ, SF- 36, ALQ) sonuçları yayınlanmıştır. Her iki grupta da hasta bazlı deg erlendirmelerde 169. günde ortaya çıkan ve 1. yıl sonuna kadar devam eden iyileşmeler görülmüştür (27). Sözel olarak sunulan dig er bildiride (28) 2. yıl sonu etkinlik ve güvenilirlik sonuçları paylaşılmıştır. Buna göre, birinci yıl sonunda elde edilen klinik etkinlik ve radyolojik iyileşmenin ikinci yıl sonunda da devam ettig i ve gruplar arasında fark olmadıg ı görülmektedir. ABA grubunda daha az enjeksiyon yeri reaksiyonu ve ciddi enfeksiyon olmasına rag men yan etki profilleri benzer, yan etki nedeniyle ilaç kesilme oranı daha düşük bulunmuştur. Tablo 3 de AMPLE çalışmasının daha önce yayınlanan 1. yıl sonuçları ile EULAR 2013 de sunulan 2. yıl sonuçları gösterilmektedir. Biyolojik ajanlarda tedavide kalma oranları son yıllarda üzerinde çalışılan, yeterli klinik yanıt ve ilacın 17

22 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 Tablo 3. AMPLE çalışması 1. ve 2. yıl sonuçları (kaynak 25 ve 28) Abatasept (125 mg/hafta SC) Adalimumab (40 mg/2 hafta'da bir SC) 1. yıl sonu 2. yıl sonu 1. yıl sonu 2. yıl sonu ACR20 (%) ACR50 (%) ACR70 (%) ACR90 (%) DAS28-CRP deg işiklig i Remisyona ulaşan hasta oranı (%) (DAS28-CRP <2.6) Radyolojik ilerleme olmayan hasta oranı (%) stss deg işimi Erozyon skoru deg işimi Eklem aralıg ında daralma skoru Yan etki (%) Malinite (%) Otoimmün olaylar (%) Enjeksiyon yeri reaksiyonu (%) tolere edilebilirlilig inin göstergesi olarak kabul edilen bir parametredir. İki çalışmada ABA işe tedavide kalış oranlarının belirlenmesi amaçlanmıştır. Kanada daki RHUMATA veritabanındaki tek merkezin sonuçlarını içeren bildiride (29), MTX e yanıtsızlık nedeniyle ADA, ETA veya ABA başlanan 203 RA hastası ile ilk anti-tnf tedaviye yanıtsızlık nedeniyle ADA, ETA veya ABA başlanan 87 RA hastasının 5. yıl sonuçları karşılaştırılmıştır. MTX yanıtsızlıg ı nedeniyle tedavi başlanan hastalarda 5. yıl sonunda tedavide kalma oranları bakımından gruplar arasında fark gözlenmezken (ABA için %63, ADA için %54, ETA için %50, p=0.6779), birinci anti-tnf yanıtsızlıg ı nedeniyle tedavi başlanan hastalarda ABA da kalma süresinin ikinci anti-tnf lerden daha fazla oldug u bulunmuştur (ABA için %48, ADA için %31, ETA için %31, p=0.0381). İlginç olan dig er bir bulgu, tüm biyolojik ajanlarda MTX ile kombinasyon halinde daha yüksek ilaçta kalma oranına ulaşılmaktadır. Dig er çalışma 2 yıllık prospektif bir araştırmadır (30). ACTION olarak isimlendirilen bu çalışma ilk çalışmaya göre daha kısa süreli, fakat daha yüksek hasta sayısına sahip ve çok merkezlidir. %86.6 sı 1 biyolojik ajana yanıtsız (%98 i anti-tnf) 999 hasta çalışmaya alınmıştır. Çok deg işkenli analizler ile ABA da kalmayı etkileyen faktörlere bakılmış ve sonuç olarak, anti-ccp pozitif ve 2 den daha az anti-tnf ajana yanıtsızlık nedeniyle ABA başlanmış ise daha yüksek oranda ABA tedavisinde kalındıg ı tespit edilmiştir. Biyolojik tedavi başlanırken kardiyak sorunlar varsa ABA kesilme oranı dig er biyolojiklerden daha az bulunmuştur. Ülkeler arasında ilaç kesilme oranlarının farklı olmasında ülkelerin sag lık hizmeti sistemi ve popülasyonlardaki farklılıkların etkili olabileceg i belirtilmiştir. Bu iki çalışmanın sonuçları birlikte deg erlendirilir ise; MTX yanıtsız hastalarda ABA nın MTX ile kombine kullanımı halinde en az anti-tnf ler kadar etkin/güvenli oldug u, ilk anti-tnf ye yanıtsız hastalarda ikinci anti-tnf den daha etkin/güvenli oldug u, anti-tnf tedavinin kontrendike oldug u kardiyak sorunlar gibi durumlarda iyi bir seçenek oldug u görülmektedir. RA tedavisinde amaçlardan birisi tedavi ile sag lanan iyilik halinin tedavi kesildikten sonra da devam etmesidir. Biyolojik ajanlarla sag lanan iyilik halinin daha sonra belli oranlarda devam ettig ini gösteren çalışmalar vardır. ABA için yapılmış bir faz II/III çalış- 18

23 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT mada remisyon sag lanan hastaların kendi istekleri de göz önünde bulundurularak tedavileri kesilmiş (n=34) veya devam ettirilmiştir (n=17). Hastalıkta alevlenme olanlara tekrar ABA başlanmıştır. ORION çalışması olarak adlandırılan (31) bu çok merkezli prospektif gözlemsel çalışmada takip süresi 52 haftadır. Bu sürenin sonunda ABA kesilen hastaların %41.2 sinde remisyon, %58.8 inde düşük hastalık aktivitesi; ABA devam eden hastaların %64.7 sinde remisyon hali saptanmıştır. Bu bulgulara göre, günlük pratikte ABA ile remisyon sag lanan hastalarda tedavinin kesilebileceg i, önemli bir grup hastada biyolojik tedavisiz remisyonun devam edebileceg i, nüks olanlarda tekrar aynı biyolojik ajanın başlanabileceg i görülmektedir. RA da ABA kullanımı ile ilgili bir bildiri AGREE çalışmasındandır (32, 33). Bu çalışmaya kötü prognostik faktörlü erken RA hastaları alınmış, ABA+MTX kombinasyonunun etkinlig i tek başına MTX alanlarla karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaya alınan hastaların 3. ayda hastalık aktivitesini gösteren skorları (SDAI, CDAI ve DAS28 ile ayrı ayrı) ile 12 ay sonundaki yapısal deg işiklikler (Genant-modifiye Sharp skoru ile) ve fonksiyonel durum (HAQ-DI skoru) arasındaki ilişkiye bakılmıştır. Post hoc analiz sonuçlarına göre 3. ayda remisyon veya düşük hastalık aktivitesi olan hastalarda 12. ay sonunda daha az radyolojik hasar ve daha iyi fonksiyonel durum gözlenmektedir. Tüm gruplarda, fakat en belirgin olarak üçüncü ayda orta/ şiddetli hastalıg ı olan grupta ABA+MTX kombinasyonu ile MTX monoterapisine göre (istatistiksel anlamlılıg a erişmese de) daha az radyolojik hasar ilerlemesi olmuştur. Primer SjS tedavisinde etkin biyolojik ajan arayışları devam ediyor. Potansiyel bir ajan olan ABA nın primer SjS deki etkinlig i ve güvenlilig ini araştıran açık etiketli bir çalışmanın ara sonuçları paylaşılmıştır (34). ASAP çalışması olarak isimlendirilen bu çalışmaya 15 erken dönem (hastalık süresi <5 yıl) primer SjS li hasta alınarak bu hastalara 5 ayda 10 mg/kg dozunda 8 kez ABA infüzyonu yapılmıştır. Yanıtlar tedavi süresince 4, 12 ve 24. haftalarda ESSPRI ve ESSDAI indeksleri ile hesaplanmıştır. Tedavi sonlandırıldıktan sonraki dönemde de yanıtlara bakılması (36 ve 48. haftalarda) planlanmış; fakat henüz 24 haftalık süreç tamamlandıg ı için ilk 24 haftalık ara sonuçlar verilmiştir. ESSPRI skorunda ilk 4 haftada hızlı bir azalma olmuş ve bu etki 24. haftaya kadar sabit kalmıştır; ESSDAI skorunda ise ilk 4 haftada hızlı bir düşüş gerçekleşmiş, 12. ve 24. haftalarda eg imi azalmakla birlikte bu düşüş devam etmiştir. Hastalık aktivite skorlarındaki iyileşme anlamlıdır. Serum RF seviyesi düşmüş, T ve B lenfosit sayıları ılımlı şekilde azalmış; fakat uyarılmış tükürük salımı stabil kalmıştır. Ciddi yan etki ve ölüm görülmemiştir. Çalışmanın ara sonuçları istatiksel olarak ABA nın SjS de etkin ve güvenilir oldug unu göstermekle birlikte sonuçların dikkatli yorumlanması gerekmektedir. Bildiride gösterilen grafiklere göre ESSPRI skoru (normal deg eri 0-10 arasında) tedavi öncesi yaklaşık 7.8 birim iken 4. haftada yaklaşık 6.0 birime gerilemiş ve 24. haftaya kadar sabit kalmıştır. ESSPRI skorunda hastaların kendileri daha belirleyicidir ve subjektif semptomlar deg erlendirilir. Hekim tarafından belirlenen ve daha objektif bulgulara dayanan ESSDAI skoru (normal deg eri arasında) tedavi öncesi yaklaşık 11 iken 4 haftada 6 ya, 12. haftada 4 e ve 24. haftada yaklaşık 3 e gerilemiştir. Organ tutulumları hakkında ayrıntılı bilgi verilmemiştir; ancak ESSDAI skoru ortalamalarına göre çalışmaya alınan hastaların hafif-orta aktivite düzeyine sahip oldug u görülmektedir. Halbuki, SjS de biyolojik tedavilere daha çok vaskülit, pulmoner ve nörolojik tutulum gibi ciddi organ tutulumlarının tedavisi için ihtiyaç vardır. ABA nın hangi organ tutulumunda ne kadar etkili oldug unu gösteren ayrıntılı sonuçların, tedavi kesildikten sonraki etkinlig in ve ciddi organ tutulumlarındaki nüks oranlarının görülmesi gerekmektedir. Ayrıca sonuçlar çift-kör, randomize-kontrollü çalışmalar ile dog rulanmalıdır. 4. Belimumab Çalışmaları SLE nin tedavisinde anti-tnf ajanlar ve RTX in etkinliklerine dair vaka serileri ve klinik deneyimler olmasına rag men, çift kör, randomize-kontrollü çalışmalarda yeterli etkinlik sag layamadıkları anlaşılınca üzerinde en çok çalışılan biyolojik ajan belimumab olmuştur. Belimumab, B lenfosit stimülatörü (BlyS) olarak da bilinen B hücre aktive edici faktörü (BAFF) inhibe eden bir insan monoklonal antikorudur. ABD, Kanada ve Avrupa ülkelerinde SLE tedavisi için onay almıştır. SLE nin farklı organ tutulumlarındaki tedavi başarısını inceleyen araştırmalar devam etmektedir. EULAR 2013 de SLE de belimumabın etkinlig ine dair üretici firma (GSK) destekli iki araştırmanın sonuçları yayınlanmıştır (35, 36). İlk yayında, iki ayrı randomize, çift kör, çok merkezli çalışmanın (BLISS-52 ve BLISS-76) verileri birleştirilmiş ve yüksek aktiviteli SLE hastalarında belimumabın etkinlig ine bakılmıştır. Yüksek aktiviteli hastalık renal, nörolojik, hematolojik veya kardiyovasküler/ pulmoner tutulum, ds-dna pozitiflig i ve kompleman düşüklüg ü olarak kabul edilmiştir. Belimumab tedavisi alan hastalar iki gruba ayrılarak (1 mg/kg ve 10 mg/kg) sonuçlar plasebo gru- 19

24 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 Tablo 4. Belimumab tedavisinin 52. haftasında elde edilen sonuçlar (35) Belimumab (1 mg/kg) Belimumab (10 mg/kg) Plasebo SLE Responder Indeks (SRI) iyileşme %45.9 %49.6 %33.6 SELENA-SLEDAI 4 puan azalma %47.1 %50.7 %35.8 Yıl için ortalama atak 3.98 Ω 3.96 Ω 4.81 Ω PGD azalma 0.54* 0.40* FACIT-Yorgunlukta düzelme 4.72 & 2.05 & SF-36??? EQ-5D düzelme Ω p<0.001, *p<0.0001, & p<0.0007, P= Farklar belirtilmemiş fakat anlamlı iyileşme bildirilmiş. bundaki hastaların sonuçları ile karşılaştırılmıştır. Belimumab tedavisinin 52. haftasında SLE yanıt indeksi, SELENE-SLEDAI, SF-36, hastalık alevlenme sayısı, doktor global deg erlendirme (PGD), EQ-5D ve FA- CIT-Yorgunluk skorlarına bakılmıştır. Elli ikinci hafta sonuçları Tablo 4 de özetlenmiştir. Elli ikinci haftada 10 mg/kg belimumab tedavisi alanlarda önemli etkinlik, atak sıklıg ında azalma, hasta ve doktor global deg erlendirmelerinde iyileşme görülmektedir. Dig er araştırma (36) retrospektif dizaynda gözlemsel bir çalışmadır. Doksan iki romatoloji uzmanı tarafından 8 belimumab infüzyonu alan 501 hastanın kayıtları deg erlendirilmiştir. En az 6 ay süre ile belimumab alan yüksek aktiviteli SLE hastalarında, SLE nin klinik semptomlarında düzelme, SELENE-DAI skoru ve kullanılan steroid dozlarında azalma (ortalama steroid doz azalması mg/gün) tespit edilmiştir. Gözlemsel olan bu çalışmanın sonuçları, belimumabın SLE de etkinlig i gösteren randomize kontrollü klinik çalışmaların sonuçlarını destekler niteliktedir. Kaynaklar 1. Rosman Z, Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G. Biologic therapy for autoimmune diseases: an update. BMC Med Apr 4;11:88 2. Terrier B, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab Versus Azathioprine For Maintenance In Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA)-Associated Vasculitis (MAINRITSAN): Follow Up At 34 Months. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Yusof MY, Vital E, Dass S et al. Safety Of Rituximab For Remission Maintenance In Relapsing ANCA Associated Vasculitis: Repeat Cycles On Clinical Relapse Are Associated With Low Rates Of Hypogammaglobulinaemia. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. RAVE-ITN Research Group.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med Jul 15;363(3): Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. European Vasculitis Study Group.Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med Jul 15;363(3): Roccatello D, Sciascia S, Baldovino A, Rossi D. Very Long-Term Effects Of The 4 Plus 2 Infusion Protocol Of Rituximab Alone In Patients with HCV-Associated Mixed Cryoglobulinemia with Diffuse Membranoproliferative Glomerulonephritis, Severe Polyneuropathy And Necrotic Ulcers Of Skin. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): De Vita S, Quartuccio L, Isola M, A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum Mar;64(3): van Vollenhoven RF, Mild M, Dörner T et al. Off-Label Use Of Rituximab For SLE In Europe: A Comparison to Patients Treated with Conventional Immuno-suppressive Medications. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Cobo-Ibanez T, Loza-Santamaria E, Pego Reigosa JM et al. Rituximab for the Treatment of Non-Renal Systemic Lupus Erythematosus. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum Jan;62(1): Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) Jul;51 Suppl 5:v Melet J, Mulleman D, Goupille P, Ribourtout B, Watier H, Thibault G. Rituximab-Induced T-Cell Depletion in Patients with Rheumatoid Arthritis: Association with Clinical Response. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. SUMMACTA: A Randomized, Double-Blind, Parallel 20

25 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT Group Study of the Safety and Efficacy of Tocilizumab SC Versus Tocilizumab IV, In Combination With Traditional DMARD s in Patients with Moderate to Severe RA. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Burmester GR, Rigby W, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab (TCZ) in Combination and Monotherapy Versus Methotrexate (MTX) In MTX-Naive Patients (Pts) with Early Rheumatoid Arthritis (RA): Clinical and Radiographic Outcomes From A Randomised, Placebo-Controlled Trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A Randomized, Double-Blind, Parallel Group Study of the Safety and Efficacy of Tocilizumab SC Versus Tocilizumab IV, In Combination With Traditional DMARD s in Patients with Moderate to Severe RA. Arthritis Rheum. 2012;64 (suppls 10): Takeuchi T, Kaneko Y, Atsumi T, et al. Adding Tocilizumab or Switching to Tocilizumab Monotherapy in RA Patients with Inadequate Response to Methotrexate: 24-Week Results From A Randomized Controlled Study (SURPRISE Study). Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT- RAY) Ann Rheum Dis (2012) doi: /annrheumdis Huizinga TWJ, Donka T, Conaghan G, et al. Clinical and Radiographic Outcomes at two Years and the Effect of Tocilizumab (TCZ) Discontinuation Following Sustained Remission in the Second Year of the ACT-RAY Study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Kremer JM, Blanco R, Brzosko M, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: Results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year. Arthritis Rheum. 2011;63 (3): Kremer JM, Halland AM, Brzosko M, et al. LITHE: Tocilizumab (TCZ) Inhibits Radiographic Progression and Improves Physical Function in Patients (Pts) with Rheumatoid Arthritis (RA) at 5 Years With Maintenance of Clinical Efficacy Over Time. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Saraux A, Rouanet S, Flipo RM et al. Description of Glucocorticoid Sparing Effect In Rheumatoid Arthritis (RA) Patients Treated By Tocilizumab (TCZ) In Real Life: An Interim Analysis of The SPARE-1 Study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Nishina N, Kikuchi J, Hashizume M, Yosimoto K, Kameda H, Takeuchi T. Baseline Soluble Interleukin-6 Receptor Levels Predict The Clinical Effectiveness Of Tocilizumab In Patients with Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Ducreux J, Durez P, Nzeusseu Toukap A, Houssiau FA, Lauwerys BR. Tocilizumab and Rituximab, But Not Adalimumab, Display Highly Concordant Molecular Effects In The Rheumatoid Arthritis Synovium. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Marotte H, Maslinski W, Miossec P. Circulating tumour necrosis factor-alpha bioactivity in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab: link to clinical response. Arthritis Res Ther. 2005;7(1):R Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum Jan;65(1): Flaischman R, Schiff M, Weinblatt M, et al. Remission, Low Disease Activity, And Associated Changes In Physical Function And Radiographic Outcomes With Subcutaneous Abatacept Or Adalimumab: Results From The AMPLE Trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Flaischman R, Weinblatt M, Schiff M, et al. Improved Quality Of Life, Work Productivity, General Activity And Independence In Response To Subcutaneous Abatacept Or Adalimumab In Rheumatoid Arthritis: Results From The AMPLE Trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Schiff M, Weinblatt M, Valento R, et al Head-To-Head Comparison Of Subcutaneous Abatacept Versus Adalimumab On Background Methotrexate In Ra: Two Year Results From The AMPLE Study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Choquette D, Sauvageau D, Haraoui B, et al. Use Of Abatacept In Patients With Rheumatoid Arthritis From The RHUMADATA DATABASE: Experience As First Or Second Line Agent Compared With Adalimumab And Etanercept. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Nüblein H, Alten R, Galeazzi M, et al. Predictors Of Retention With Abatacept In Patients Who Have Failed One Or More Biologic Agents: Results From The International, Real-World Action Study. Ann Rheum Dis 2013;72 (Suppls 3): Matsubara T, Ohta S, Mukaı M, et al. on behalf of ORION study group. Abatacept Biologic-Free Remission Study In Established Rheumatoid Arthritis Patients ORION Study (SAT0100) Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis Dec;68(12): Smolen JS, Yazici Y, Wollenheupt J, et al. Relationship Between Early Disease Activity Status And Structural And Functional Changes In MTX-Naïve Patients With Early Ra Treated With Abatacept Plus MTX Versus MTX Alone In The AGREE Trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Meiners P, Vissink A, Kroese F et al. Abatacept Treatment Reduces Disease Activity In Early Primary Sjögren s Syndrome (Phase Ii Open Label ASAP Study). Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Schmitt C, Roth D, Birch H, Kleoudis C, Vries JD. Efficacy Of Belimumab In Systemic Lupus Erythematosus Patients With High Disease Activity In Key Organ Systems: BLISS Sub-Populations. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3): Kan H, Collins C, Dall Era M, et al. Outcomes In Systemic Lupus Erythematous (SLE) Patients With High Disease Activity Treated With Belimumab: Results From An Observational Study In The United States (U.S.). Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):253 21

26 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 Süleyman Serdar Koca EULAR 2013; Spondiloartrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri ve Diğer Biyolojikler Bu makalede, 2013 yılı EULAR (European League againist Rheumatism) kongresinde sunulmuş, spondilartrit (SpA) lerin tedavisini konu edinen çalışmaların sonuçları derlenmiştir. Aksiyel SpA 2009 yılında yayınlanmış olan ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society) kriter seti ile SpA lar arasındaki aksiyel ve periferal ayrımı daha da keskinleşmiştir. Sonrasında yapılan çalışmalarda, katılımcı gruplarının bu ayrım dikkate alınarak seçildig i görülmektedir. Bu kongrede, aksiyel SpA tedavisinde etanercept (1) ve adalimumabın (2) etkinliklerinin araştırıldıg ı iki çalışmanın verileri sunulmuştur. Erken aksiyel SpA (hastalık süresi <5 yıl) hastalarının dahil edildig i prospektif randomize kontrollü ESTHER çalışmasında, hastalara bir yıl süre ile etanercept veya sulfasalazin tedavileri verilmiştir. Birinci yılın sonunda, aktif tedavi grubunda etanercepte devam edilmiştir. Geçtig imiz kongrede, Song ve ark. (1) ESTHER çalışması kapsamında etanercept ile tedavi edilmiş hastaların iki yıllık manyetik rezonans (MR) bulgularını sunmuşlardır. Etanercept ile tedavi edilen hastalarda, tüm vücut MR ile tespit edilen spinal inflamasyon bulgularının birinci yılın sonunda %78 inin, ikinci yılın sonunda %87 sinin; sakroiliak eklemde tespit edilen inflamasyon bulgularının ise birinci yılın sonunda %73 ünün, ikinci yılın sonunda %71 inin kayboldug u gösterilmiştir. Yeni oluşan inflamasyon bulguları açısından bakıldıg ında, erken aksiyel SpA hastalarının etanercept ile tedavileri sırasında, spinal bölgede birinci ve ikinci yılların sonunda %2, sakroiliak eklem bölgesinde ise sırasıyla %4 ve %3 yeni inflamasyon bulgusunun oluştug u raporlanmıştır. Bu çalışma, erken aksiyel SpA da etanerceptin MR bulguları üzerine etkisinin uzun süre devam ettig ini göstermektedir. Ancak, daha güncel bir tartışma konusu olan, biyolojiklerin kemik proliferasyonu üzerine etkisi bu çalışmada deg erlendirilmemiştir. Pedersen ve ark. (2), ise çift kör randomize plasebo kontrollü çalışmalarında, adalimumabın aksiyel SpA tedavisinde klinik olarak etkin oldug unu ortaya koymuşlardır. Bu çalışmaya ESSG (European Spondylarthropathy Study Group) kriter setine göre aksiyel SpA ölçütlerini karşılayan, sakroiliiti olan, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanmasına karşın BASDAI 40 mm olan hastalar alınarak iki koldan birine 40 mg adalimumab, dig er kola plasebo verilmiştir; 12 haftalık periyottan sonra, açık etiketli 12 haftalık ek bir uzatma dönemine giren tüm hastalar aktif ilaç ile devam etmişlerdir. On iki hafta süre ile adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen hastaların tamamı (n=52) açık uzatma evresinde adalimumab ile tedavi edilmişlerdir. On iki haftanın sonunda adalimumab grubunda daha fazla hastada ASAS40 yanıtının (%56 vs. %28, p=0.04) elde edildig i bildirilmiştir. BASDAI (%48 e karşı %24, p=0.07) ve ASAS20 (%63 e karşı %44, p=0.17) yanıtları ise plaseboya göre daha iyi olmakla beraber istatistiksel anlamlılıg a erişmemiştir. Yirmi dördüncü haftada her iki grupta %80 ve üstünde BASDAI yanıtı alınmıştır (Tablo 1). Çalışmanın sonucunda adalimumabın aksiyel SpA lı hastalarda etkin oldug u ve bu etkinlikte daha genç ve hastalık süresinin daha kısa olmasının önemli oldug u vurgulanmıştır. Non-radyografik Aksiyel SpA Ankilozan spondilit (AS) omurga ve sakroiliak eklemin ankilozu ile karakterize bir SpA dır. Radyografide belgelenmiş sakroiliit, 1984 yılında yayınlanmış olan modifiye New York AS kriter setine göre karşılanması gerekli bir kriterdir. Gelişen teknik olanaklar hastalıg ın daha erken tanınmasının olası oldug unu ortaya koymuştur. Ek olarak, etkin tedavi ajanları klinik kullanıma sunulmuştur. Modifiye New York AS kriter setine göre tanı koymak için radyografik sakroiliitin şart olması nedeniyle hastalıg ın erken döneminde tanısal deg eri düşüktür. Bunun üzerine, daha erken dönemdeki hastalarda tanınabilmesine yönelik olarak ESSG ve ASAS sınıflandırma kriterleri geliştirilmiştir. ASAS aksiyel SpA tanı kriterleri ile birlikte non-radyografik aksiyel SpA kavramı günlük klinik pratig imize girmiştir. Böylece, non-radyografik aksiyel SpA tedavisinin biyolojikler ile tedavisi güncel araştırmaların konusu olmuştur Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

27 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT Tablo 1. Non-radyografik aksiyal spondilartritli hastalarda adalimumabın etkinliği (2) BASDAI Yanıtı (%) ASAS20 Yanıtı (%) ASAS40 Yanıtı (%) Adalimumab Plasebo Adalimumab Plasebo Adalimumab Plasebo 12. hafta 13 (48) 6 (24) 17 (63) 11(44) 15 (56) 7 (28)* 24. hafta 23 (85) 20 (80) 24 (89) 20 (80) 21 (78) 20 (80) *p<0.05'in öneüne kısaltmalar yazılmalıdır: BASDAI: BATH Ankilozan spondilit hastalık aktivite indeksi; ASAS: Assessment of SpondyloArthritis international Society. Dougados ve ark. (3) prospektif randomize plasebo kontrollü çalışmalarında etanerceptin bu hastalık grubunda etkinlig ini deg erlendirmişlerdir. Yakınma süresi 3 ay ile 5 yıl aralıg ında olan ASAS kriterlerine göre aksiyel SpA kabul edilen ancak modifiye New York AS kriterlerini karşılamayan ve 2 NSAİİ kullanmasına karşın halen aktif olan (BASDAI 4) hastalar çalışmaya alınmıştır (3). On iki haftalık tedavi sonunda, plasebo grubu ile karşılaştırıldıg ında, etanercept grubunda daha fazla sayıda hastada ASAS40 yanıtı (%32.4 vs. 15.7, p=0.006), ASAS kısmi remisyonu (%25.7 vs. 11.9, p=0.014), BAS- DAI50 yanıtı (%43.8 vs. 23.9, p=0.003) elde edildig i; ASDAS-CRP (-1.1±0.1 vs. -0.5±0.1, p<0.001), BASDAI (-2.0±0.3 vs. -1.3±0.3, p=0.019), BASFI (-1.4±0.2 vs. -0.8±0.2, p=0.016) ve SPARCC sakroiliak eklem (-4.0±0.7 vs. -0.8±0.6, p<0.001) skorlarının daha fazla azaldıg ı gözlenmiştir. Bu çalışma, günlük klinik pratikte non-radyografik aksiyel SpA tanısı alan hastalarda, etanerceptin plasebodan üstün oldug unu göstermiştir. Prospektif çok merkezli randomize kontrollü çift kör faz 3 çalışma olan ABILITY-1 de adalimumabın non-radyografik aksiyel SpA hastalarındaki etkinlig i deg erlendirilmişti. Bu çalışmada ilk 12 haftalık kör dönemin ardından tüm hastaların aktif tedavi grubuna dahil edilerek adalimumab ile devam etmişler (4). İki yıllık açık uzatmanın sonunda %82 ASAS20, %66 ASAS40, %69 BASDAI50 yanıt oranları elde edildig i ve %44 hastanın ASAS kısmi remisyon kriterini, %49 hastanın ise ASDAS remisyon kriterini (ASDAS <1.3) karşıladıg ı ortaya konulmuştur. Yakınma süresi <5 yıl ve 5 yıl olanlarda remisyon oranlarının benzer oldug u bildirilmiştir. Çalışma sürecinde hiçbir hastada malinite veya demiyelinizan hastalık gelişmedig i, ölüm, lupus benzeri sendrom, tüberküloz ve dig er enfeksiyonlardan oluşan advers olayların dig er çalışmalarda elde edilen verilerle benzer oldug u raporlanmıştır. Bu çalışma, non-radyografik aksiyel SpA hastalarında adalimumabın uzun dönem etkinlig ini göstermektedir. Aynı çalışma grubunda (ABILITY-1), MR bulgularında remisyon (SPARCC <2) ile klinik remisyonun (ASDAS <1.3) ilişkisi de deg erlendirilmiştir (5). Adalimumab tedavisinin, non-radyografik aksiyel SpA hastalarında, birinci ve ikinci yılın sonunda MR skorlarında da belirgin iyileşmeye yol açtıg ı gösterilmiştir (Şekil 1). Ancak, iki yılın sonunda, klinik olarak remisyonda kabul edilen hastaların sırasıyla %74, %76 ve %58 inde sakroiliak eklem, spinal ve sakroilak + spinal bölgelerde MR de remisyon izlendig i bildirilmiştir. Dig er taraftan, MR bulguları açısından remisyonda kabul edilen her hastanın da klinik açıdan remisyonda olmadıg ı ortaya konulmuştur (Tablo 2). Bu sonuçlar, MR de inflamasyon bulgularının düzelmesi veya yoklug unun her zaman klinik remisyon anlamına gelemeyeceg ini önermektedir. Biyolojiklerin İş Gücü Kaybı Üzerine Etkileri SpA lar neden oldukları sakatlıkların yanında aktif dönemlerinde fiziksel fonksiyonları ve yaşam kalitesini etkilemektedir. Sonuçta, iş gücü kaybına neden olabilmektedir. Boonen ve ark. (6) etanercept tedavisinin 6. ve 12. ayların sonunda AS hastalarının iş gücü kaybı üzerine etkilerini deg erlendirmişlerdir. Etanerceptin AS hastalarındaki mesleki yetersizlikleri anlamlı olarak iyileştirdig i gösterilmiştir. Hastaların 6. ve 12. ayın sonunda işe devamsızlık (sırasıyla; %26 ve %31) ve özürlülük nedeniyle para yardımı alma (sırasıyla; %22 ve %22) oranlarının belirgin azaldıg ı (her ikisi için; p<0.001) ortaya konulmuştur. Ek olarak, iş gücü kaybındaki düzelmenin hastalık aktivite indeksleri (BASDAI vb.), fiziksel fonksiyon ve ag rı indekslerindeki iyileşmelerle ile ilişkili oldug u bildirilmiştir. Mease ve ark. (7) ise, adalimumab tedavisinin periferal SpA hastalarının iş gücü kaybı üzerine etkilerini incelemişlerdir. Bu kapsamda planlanan çok merkezli 23

28 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 MR Skorlarındaki Değişimler SPARCC sakroiliak SPARCC spinal hafta 104. hafta -4.5 Şekil 1. ABILITY-1 çalışmasında adalimumab tedavisi ile SPARCC MR skorundaki 52. ve 104. haftadaki değişimler (5) MR: manyetik rezonans, SPARCC: spondilarthritis research consortium of Canada. Tablo ve 104. haftalarda MR (SPARCC skoru<2) ve klinik remisyon (ASDAS <1.3) oranları (5) n=116 SPARCC SİE Skoru SPARCC Vertebra Skoru SPARCC SİE ve Vertebra Skoru <2 2 <2 2 < hafta ASDAS < hafta ASDAS hafta ASDAS < hafta ASDAS SPARCC: spondilarthritis research consortium of Canada, SİE: sakroiliak eklem, ASDAS: ankylosing spondylitis disease activity score. n=101 prospektif çift kör randomize plasebo kontrollü faz 3 çalışmaya (ABILITY-2) 165 periferal SpA hastası dahil edilmiştir. On iki haftanın sonunda, plasebo grubu ile karşılaştırıldıg ında, adalimumab grubunda işe devamsızlık oranının (-4.4 vs.1.5, p=0.047) ve aktivite yetersizlig inin (-19.5 vs.8.5, p=0.003) anlamlı olarak daha fazla iyileştig i gösterilmiştir. Bu çalışma, adalimumab tedavisinin periferal SpA hastalarında erken dönemde dahi iş gücü kaybını engelleyebildig ini ortaya koymaktadır. Biyolojiklerin Ateroskleroz Üzerine Etkileri Kronik inflamatuar hastalıklarda aterosklerotik hastalıkların riskinin arttıg ı bilinmektedir. Ayrıca, aterosklerozun subklinik inflamasyonla karakterize olması nedeniyle biyolojikler ve konvansiyonel temel etkili ilaçların hastalarımızdaki hızlanmış ateroskleroz üzerine etkileri ilgi konusu olagelmiştir. Van Sijl ve ark. (8) AS tanısı ile 5 yıl süre ile anti-tnf ilaç kullanmış hastalardaki (n=67) karotis intima-media kalınlıklarındaki deg işimi yayınlamışlardır. Biyolojik tedavileri remisyon nedeniyle kesilmiş hastalarda, bazale göre, 5 yılın sonunda intima-media kalınlıklarındaki artışın anlamlı oldug u bildirilmiştir (p=0.025). Biyolojik tedaviyi sürekli alan hastaların 5. yılın sonundaki intima-media kalınlıklarının bazal ile benzer oldug u gösterilmiştir. Anti-TNF ajan kullananlarda karotis intima-media kalınlıg ındaki artışın yaklaşık 5 kat 24

29 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT daha yavaşladıg ı raporlanmıştır. Bu çalışma, anti-tnf ajanların AS hastalarında oluşabilecek aterosklerozu engelledig ine işaret etmektedir. Hastaların Biyolojiklerde Devamlılıkları Anti-TNF tedavi ajanı başladıg ımız hastaların tedavilerine devam etmesini ilacın etkinlig inin göstergesi olarak kabul edebiliriz. Zufferey ve ark. (9) retrospektif çalışmalarında, anti-tnf başladıkları aksiyel SpA hastalarını ASAS kriterlerini karşılayan (n=111) ve karşılamayan (n=36) olarak iki gruba ayırmışlar; kriterlerin tedavi devamlılıg ına katkılarını incelemişlerdir. Bir ve iki yıllık tedavi alan hastalarda kriterleri karşılayan ve karşılamayanlar arasında tedaviye devam oranları açısından fark bulunmadıg ı bildirilmiştir. Ancak, her iki alt grupta, tedavi öncesi yüksek CRP düzeyinin (>10 mg/l) tedavide kalma için iyi bir prediktör oldug u (Hazard Ratio [HR]; 7.8, %95 güven aralıg ı [CI]; , ve p<0.001) ortaya konulmuştur. Benzer şekilde, INFAST çalışmasında da, tedavi başlangıcındaki yüksek CRP düzeyinin infliksimab tedavisine iyi yanıtla ilişkili oldug u gösterilmiştir (10). Prospektif çift kör randomize kontrollü INFAST çalışmasına aktif aksiyel SpA hastaları alınmıştır. Hastalar infliksimab+naproksen (n=105) ve plasebo+ naproksen (n=51) gruplarına randomize edilmişler ve çalışma 28. haftada sonlandırılmıştır. İnfliksimab grubunda ASAS kısmi remisyon oranlarının daha yüksek oldug u (%61.9 vs. %35.3, p=0.0021) gösterilmiştir. Ek olarak, infliksimab grubunda bazalde CRP düzeyleri yüksek hastalarda daha da yüksek ASAS kısmi remisyon rakamlarına ulaşılabilmesine (Şekil 2) karşın, plasebo grubunda CRP düzeyi yüksek ve düşük hastaların remisyon rakamlarının benzer oldug u ortaya konulmuştur. Dig er taraftan, Kristensen ve ark. (11) bir başka çalışmada bazal CRP düzeyinin non-radyografik aksiyel SpA hastalarının tedaviye devam oranlarını etkilemedig ini bildirmişlerdir. Bu çalışmada, ilaca devam oranları birinci yılın sonunda %75, ikinci yılın sonunda ise %64 olarak gözlenmiştir. CRP düzeyinin tersine, MR bulgusuna sahip olmak (HR; 0.33, %95 CI; , ve p=0.002) ve erkek olmanın (HR; 0.45, %95 CI; , ve p=0.011) tedaviye devamın prediktörleri oldug u ortaya konulmuştur. Anti-TNF ajan başlanan aksiyel SpA hastalarında ilacın etkinlig ini kestirme konusunda BIORHEUMA (BIOlogic treatment of patients suffering from inflammatory RHEUMAtic disorders in Norway) projesinin sonuçları ilgi çekicidir (12). İlk kullanılan anti-tnf ajan oldukça etkin, ikinci ve üçüncü kullanılan anti-tnf ajanların etkinlig inin ise giderek azaldıg ı ortaya konulmuştur. Kan ilaç düzeyi ve immünojenisite biyolojiklerin klinik etkinliklerini deg iştirebilmektedir. Bu konu romatoid artritte daha yog un araştırılmıştır. Bu kongrede AS de yapılmış iki çalışmanın (13, 14) verileri sunulmuştur. AS tanısı ile etanercept kullanan hastaların 24. hafta kan etanercept düzeyi çalışılmış ve klinik yanıt ile ilişkileri deg erlendirilmiştir (13). Yirmi dört haftanın sonunda, kan etanercept düzeyinin, etanercept ile düşük hastalık aktivitesi (ASDAS <2.1) elde edilmiş hastalarda, tedaviye rag men yüksek hastalık aktivi- ASAS kısmi remisyon (%) INF+NAP Yüksek CRP PLA+NAP Düşük CRP Şekil 2. INFAST çalışmasında (10) 28. haftadaki ASAS kısmi remisyon oranları CRP; C-reaktif protein, ASAS; Assessment of SpondyloArthritis international Society, INF+NAP; infliksimab+naproksen grubu, PLA+NAP; plasebo+naproksen grubu. 25

30 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 tesine sahip (ASDAS 2.1) olan hastalardan yüksek oldug u (p=0.01) ortaya konulmuştur. Ancak, etanercept düzeyinin, BASDAI50 yanıtı ile ilişkili olmadıg ı bildirilmiştir. Aynı merkezden gelen bir dig er çalışmada (14), AS tanısı ile adalimumab kullanan hastalarda adalimumab kan düzeyi ve anti-ilaç antikor varlıg ı araştırılmıştır. Yirmi dört haftalık adalimumab tedavisi sonunda %27 hastada anti-ilaç antikoru geliştig i gözlenmiştir. Antikor tespit edilen hastalarda, antikorun negatif oldug u hastalarla karşılaştırıldıg ında, adalimumab kan düzeyinin anlamlı olarak düşük oldug u (p<0.001) görülmüştür. Bir önceki çalışmaya (13) benzer şekilde, adalimumab kan düzeyi BASDAI50 yanıt oranları ile ilişkili deg ilken, ASDAS ile ilişkili bulunmuştur. Ek olarak, kan adalimumab düzeyinin ölçülebilir düzeyin altında ve anti-ilaç antikorun yüksek titrede (>100 AU/ml) pozitif olan hastalarda (%9.6) CRP düzeylerinin tedavi süresince yüksek devam ettig i bildirilmiştir. Bu iki çalışma (13, 14), immünojenisitenin AS hastaları için de problem oluşturabileceg ini düşündürmektedir. Anti-TNF Ajan ile Remisyon Elde Edilen Hastaların Tedavisi Anti-TNF tedavi ajanları aksiyel SpA tedavisinde oldukça etkindir. Ancak, güvenlik sorunları ve yüksek maliyeti uzun dönem kullanımında kaygılara neden olmaktadır. Dig er taraftan, aksiyel SpA hastalarında klinik remisyon elde edildig inde biyolojikleri kesildig inde relaps (reaktivasyon) sıklıkla kısa sürede gelişmektedir. Almirall ve ark. (15) anti-tnf ilaç (7 etanercept, 7 infliksimab ve 36 adalimumab) kullanımı sırasında remisyon (>6 ay NSAİİ kullanmayan, BASDAI 2, artrit veya entezit yok ve CRP düzeyi yüksek deg il) elde edilen aksiyel SpA hastalarında ilaçların dozlarını azaltmışlar. Etanercept 50 mg/10 gün veya 25 mg/hafta, infliksimab 3 mg/ kg 8 hafta ara ile, adalimumab ise 40 mg 3 hafta ara ile uygulanmış. Remisyon ve relaps (BASDAI 4) oranlarının 3. ayın sonunda sırasıyla %85 ve %5; 6. ayın sonunda ise sırasıyla %71 ve %16.5 oldug u gözlenmiştir. GLAS (Groningen Leewarden AS) kohortunda anti-tnf ajan başlanan AS hastalarında >6 ay süre ile düşük hastalık aktivitesi (BASDAI <4) elde edildig inde anti-tnf ilacın (35 etanercept, 8 infliksimab ve 6 adalimumab) dozu azaltılmış (16); düşük hastalık aktivitesinin ve 24. aylarda sırasıyla %88, %83, %89 ve %86 hastada devam ettig i, azaltılmış dozlarda ilaçlarına devam eden hastaların oranlarının ise sırasıyla %71, %54, %47 ve %42 oldug u gösterilmiştir. Bu iki çalışma (15, 16), remisyon elde edildig inde etkili olan ajanın dozunu azaltmak veya uygulamaların arasını açmanın başvurulabilecek yöntemler oldug unu göstermektedir. Paramarta ve ark. anti-tnf tedavi ile remisyon elde edildikten sonra ilacı kesilen periferal SpA hastalarındaki relaps oranlarını bildirmişlerdir (17). 12 hafta (n=12) veya 24 hafta (n=14) süre ile adalimumab aldıktan sonra tedavisi kesilen hastaların %73 ünde ilk 16 hafta içerisinde (ortalama 10.0±3.2 haftada) relaps ( 1 eklemde şişlik veya BASDAI, hasta-, hekim-global deg erlendirme veya BAS- DAI de 2 artış relaps olarak kabul edilmiş) geliştig i bildirilmiştir. Relapsa kadar olan sürenin, sadece adalimumab tedavisinin süresi (r=0.72, p<0.001) ve şiş eklem sayısı (r=-0.59, p=0.002) ile ilişkili oldug u bildirilmiştir. Aksiyel SpA Tedavisinde Sertolizumab Romatid artrit tedavisinde onaylanan, Fab fragmenti pegile edilmiş humanize anti-tnf antikoru olan sertolizumab pegol (CZP) ün SpA hastalarındaki etkinlikleri araştırma konusudur (18-20). Bu amaçla planlanmış olan çift kör randomize plasebo kontrollü faz 3 çalışmaya (RAPID aksiyel SpA) aksiyel SpA hastaları (AS ve non-radyografik SpA) alınmıştır. CZP 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg (yükleme dozu) devamında ise 200 mg/iki hafta ara ile veya 400 mg/4 hafta ara ile uygulanmıştır (18-20). Yirmi dört haftalık tedavi sonunda CZP tedavisi ile BASDAI (-3.1 vs. -1.1), BASFI (-2.3 vs. -0.4) ve BASMI (-0.5 vs. -0.1) skorlarında daha fazla düzelme (hepsi için; p<0.001) elde edilmiştir (18). ASAS20 yanıt oranı açısından farkın CZP lehine ilk haftadan itibaren açıldıg ı ve 24 haftanın sonuna kadar devam ettig i ortaya konulmuştur. Ek olarak, bu çalışma ile, CZP doz rejimleri arasında klinik etkinlik açısından fark olmadıg ı ve CZP nin AS ve non-radyolojik aksiyel SpA hastalarında benzer etkinlik sergiledig i gösterilmiştir. Bu çalışmada, hastalık süresinin 5 yıldan kısa olması, hastanın 45 yaşın altında olması ve erkek olmasının yanıtı arttırıcı faktörler oldug u gözlenmiştir. CZP nin, aksiyel SpA daki klinik etkinlig inin yanında, hastaların işyeri ve evdeki verimliliklerini de iyileştirdig i (Tablo 3), hatta iş gücü kaybı üzerine bu olumlu etkisinin 4. haftadan itibaren anlamlı duruma geldig i ortaya konulmuştur (19). Van der Heijde ve ark. (20) aynı çalışma kohortunda CZP tedavisinin MR bulguları üzerine etkilerini araştırmışlardır. Plasebo tedavi grubu ile karşılaştırıldıg ında 12 haftalık 26

31 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT Tablo 3. Sertolizumabın aksiyel SpA hastalarının işyeri ve evdeki verimlilikleri üzerine etkisi (19) PBO (n=106) CZP1 (n=111) CZP2 (n=107) İş yerinde devam edilemeyen gün sayısındaki (ayda) deg işim * İş yerinde verimlilig in % 50 azaldıg ı gün sayısındaki (ayda) deg işim Evde işlerin yapılamadıg ı gün sayısındaki (ayda) deg işim * -2.5* Evde verimlilig in % 50 azaldıg ı gün sayısındaki (ayda) deg işim * -4.0* Sosyal etkinliklere katılamadıg ı gün sayısındaki (ayda) deg işim * -1.7 SpA; spondilartrit, PBO; plasebo, CZP1; sertolizumab pegol 200 mg/2 haftada, CZP2; sertolizumab pegol 400 mg/4 haftada. *Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında p<0.05. tedavi sonunda SPARCC sakroiliak eklem MR skoru ve ASspiMRI skorundaki düzelmelerin her iki CZP kolunda da daha fazla oldug u (hepsi için; p<0.001) bildirilmiştir (20). Ankilozan Spondilit Tedavisinde Yeni Umutlar Anti-TNF ajanlar oldukça etkili ancak pahalı tedavi seçenekleridir. Hematoloji pratig inde daha önceden biyolojik tedavi ajanlarının biyobenzerlerinin etkili oldug u ortaya konulmuş ve klinik kullanıma sunulmuştur. Bu durumlar, anti-tnf ajanların biyobenzerlerini geliştirme konusunda araştırmacıları heveslendirmiştir. İnfliksimabın biyobenzeri olan CT-P13 ün AS hastalarının tedavisinde denendig i PLANETAS (Programme evaluating the Autoimmune disease investigational drug ct-p13 in AS patients) çalışmasının birinci yıl etkinlik ve güvenlik verileri EULAR 2013 de sunulmuştur (21). Bu çift kör çok merkezli ve çok uluslu çalışmaya modifiye New York kriterlerini karşılayan AS hastaları alınmış ve hastalar 1:1 oranında CT-P13 ve infliksimab gruplarına randomize edilmişler; CT-P13 ve infliksimab aynı doz ve zaman aralıklarında kullanılmıştır. Bir yılın sonunda, CT-P13 ve infliksimabın farmakokinetiklerinin ve ilaçlara karşı gelişen antikor oranlarının (%22.9 vs. %26.7) benzer oldug u görülmüştür. Ek olarak, bir yılın sonunda, CT- P13 ve infliksimab gruplarındaki ASAS40 (sırasıyla; %54.7 ve %49.1) ve ASAS kısmi remisyon (sırasıyla; %19.8 ve %17.6) oranlarının benzer oldug u bildirilmiştir. Dig er taraftan yan etkiler bakımından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. IL-17 birçok inflamatuar hastalıkla ilişkilendirilmekte ve tedavi hedefi olarak dikkat çekmektedir. Secukinumab (AIN457) humanize IL-17A monoklonal antikorudur. Psöriyazis, psöryatik artrit (PsA) ve AS de secukinumabın etkinlig ini deg erlendiren faz 3 çalışmalar halen devam etmektedir. Baraliakos ve ark. AS hastalarında secukinumabın MR bulguları üzerindeki etkilerini araştırmışlardır (22). Daha önceden kısa dönem verileri yayınlanmış olan secukinumabın proof-of-concept (PoC) çalışmasının açık uzatma evresinde secukinumab kullanan, bazal, 28. ve 94. hafta sonunda MR verileri olan AS hastalarında (n=13) tedavi ile MR bulgularındaki deg işiklikler burada sunulmuştur. Randomize plasebo kontrollü PoC çalışmasında secukinumab 3 hafta ara ile 10 mg/kg dozda intravenöz (iv) uygulanmış ve randomize kontrollü dönemin (28. hafta) ardından hastalar 4 haftada bir secukinumab 3 mg/kg iv alarak açık uzatma evresinde izlenmeye devam edilmişti. Bu hastaların MR görüntüleri incelendig inde 28 haftanın sonunda MR spinal inflamasyon bulgularının, bazal ile karşılaştırıldıg ında, belirgin azaldıg ı saptanmıştır (%9.9 vs. %3.7). Daha düşük dozlarda idame kullanımında bile 94 haftanın sonunda inflamasyon bulguları üzerinde olumlu etkinin hala devam ettig i gözlenmiştir (22). Ancak, secukinumabın MR bulgularından yag lı dejenerasyon üzerine etkili olmadıg ı (bazalde; %13.5, 28. haftada; %14.3 ve 94. haftada; %13.7) görülmüştür. Psöryatik Artrit Tedavisi PsA da IL-17 yolag ını hedef alan tedavi ajanları brodalumab (23) ve ustekinumab ın (24) etkinlik ve 27

32 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 güvenlik çalışmalarının bulguları da bu kongrede sunulmuştur. Brodalumab humanize anti-il17 reseptör A monoklonal antikorudur. Mease ve ark. randomize plasebo kontrollü çalışmalarında, 140 veya 280 mg dozlardaki brodalumabı iki hafta ara ile uygulamışlardır (23). On iki haftanın sonunda brodalumab gruplarında daha fazla hastada ACR20 ve ACR50 yanıtlarına (Şekil 3) ulaşıldıg ı raporlanmıştır. Tedavi sürecinde hiçbir hastada fırsatçı enfeksiyon, tüberküloz veya ölüm oluşmadıg ı, gözlemlenen yan etkilerin ise plasebo grubundan fazla olmadıg ı bildirilmiştir. Bu çalışma, brodalumabın PsA tedavisindeki kısa dönemde etkin ve güvenli oldug unu göstermektedir. IL-23 Th17 subtip T lenfositlerin proliferasyonunu uyaran, IL-17 üretimini artıran pro-inflamatuar bir sitokindir. IL-12 ve IL-23 ün p40 bölümü ortaktır. Ustekinumab p40 ı hedef alır ve bu iki sitokinin reseptörlerine bag lanmasını engeller. Böylece, IL-17 yolag ını etkiler. Ritchlin ve ark. (24) ustekinumabın PsA da etkinlik ve güvenirlig ini deg erlendiren çok merkezli randomize plasebo kontrollü faz 3 çalışmanın (PSUMMIT 2) birinci yıl verilerini sunmuşlardır. Ustekinumab (45 veya 90 mg) 0., 4. ve 16. haftalarda subkutan yolla uygulanmış ve sonrasında uygulamalara 12 hafta ara ile devam edilmiştir. Yirmi dört haftanın sonunda, ACR20, ACR50, ACR70 ve PASI75 (psoriasis area and severity index) yanıtları plasebo grubunda sırasıyla %20.2, %6.7, %2.9 ve %5 ve ustekinumab grubunda sırasıyla %43.8, %20.2, %7.7 ve %53.4 hastada elde edilmiştir (sırasıyla; p<0.001, p<0.01, p>0.05 ve p<0.001); 52. haftadaki ACR20, ACR50, ACR70 ve PASI75 yanıtları ise sırasıyla %47.6, %27, %15.3 ve %60.6 olarak gözlenmiştir. Ustekinumabın her iki dozunda da klinik etkinlik benzer bulunmuştur. Anti-TNF naif hastalardaki yanıt oranları daha önceden anti-tnf kullanmış hastalarınkinden yüksek bildirilmiştir. Çalışma süresince, ustekinumab tedavi gruplarında, %1.1 hastada malinite (hastalar daha önceden anti-tnf ilaç kullanmışlar), %1.1 hastada ciddi enfeksiyon ve %1.6 hastada miyokard infarktüsü gelişmiştir. Ustekinumabın her iki dozunda da benzer advers olaylar gözlenmiştir. Fosfodiesteraz tip 4 (PDE4) inhibitörü olan apremilast siklik AMP metabolizmasını modüle eder ve inflamatuar hücrelerden pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını baskılamaktadır. PsA tedavisinde apremilastın etkinlik ve güvenirlig i randomize plasebo kontrollü faz 3 çalışmalar olan PALACE 1 (Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy) ve PALACE 3 ile test edilmiştir (25, 26). PALACE 1 çalışmasına temel etkili anti-romatizmal ilaç ve/ veya biyolojik kullanmasına karşın aktif PsA hastaları (n=504) alınmış (25); PALACE 3 çalışmasında ise hastaların (n=505), PsA açısından aktif olması yanında, en az bir adet 2 cm çaplı psöryatik lezyona sahip olması şart koşulmuş (26). Her iki çalışmada, apremilast 20 veya 30 mg günde iki defa oral kullanılmıştır. Bu iki çalışma, apremilastın PsA tedavisinde etkin oldug unu (Tablo 4) ve yan etkiler açısından plaseboya benzer oldug unu ortaya koymuştur. Yanıt oranları (%) * 39 * 4 PBO BRO140 BRO * 0 ACR20 Şekil hafta ACR20 ve ACR50 yanıt oranları (23) PBO; plasebo, BRO; brodalumab, ACR; American Collage of Rheumatology *Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında p<0.05. ACR50 28

33 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT Tablo 4. PsA da apremilastın etkinliği PBO APR20 APR30 PALACE haftada ACR20 (%) * haftada ACR20 (%) PALACE haftada ACR20 (%) 19 29* haftada ACR20 (%) haftada DAS-28 <2.6 (%) 12 22* 21* 24. haftada PASI50 (%) * 24. haftada PASI75 (%) * PBO; plasebo, APR20; apremilast 2 20 mg, ARP30; apremilast 2 30 mg, PALACE; Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy, ACR; American College of Rheumatology, DAS; disease activity score, PASI; psoriasis area and severity index. Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında; *p<0.05 ve p< Kaynaklar 1. Song IH, Hermann KG, Haibel H, Althoff CE, Poddubnyy D, Listing Y, Weiß A, Lange E, Freundlich B, Rudwaleit M, Sieper J. Effective prevention of new inflammatory bony lesions on magnetic resonance imaging in patients with early axial spondyloarthritis during treatment with etanercept over 2 years - data of the ESTHER trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Pedersen SJ, Sørensen IJ, Loft AG, Hindrup JS, Thamsborg G, Asmussen K, Kluger E, Nørregaard J, Christensen TG, Jurik AG, Møller JM, Hasselquist M, Skjødt T, Mikkelsen D, Østergaard M. Efficacy of adalimumab in patients with axial spondyloarthritis: results of an investigator-initiated 12-weeks randomized double-blind placebo controlled trial with a 12 weeks open-label extension phase. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Dougados M, van der Heijde D, Sieper J, Braun J, Maksymowych WP, Citera G, Pedersen R, Bonin R, Bukowski J, Koenig AS, Vlahos B, Alvarez D. Clinical and imaging efficacy of etanercept in early non-radiographic axial spondyloarthritis: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Sieper J, Baeten DL, Van den Bosch F, Rathmann SS, Anderson J, Pangan AL. Sustained clinical remission in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis after two years of adalimumab treatment. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Van der Heijde D, Maksymowych W, Sieper J, Lambert R, Brown MA, Rathmann S, Anderson J, Pangan AL. Relationship between MRI and clinical remission in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis after two years of adalimumab therapy. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Boonen A, Boone C, Albert A, Mielants H. Work productivity in a cohort of employed ankylosing spondylitis patients treated with etanercept. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Mease PJ, Rao S, Betts KA, Lu M, Fan L, Pangan AL, van der Heijde M, Cifaldi MA. Effect of adalimumab on physical function, health-related quality of life, and work productivity in patients with peripheral spondyloarthritis: results from the ability-2 clinical trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Van Sijl AM, van Eijk IC, Peters MJ, Serne EH, van der Horst-Bruinsma IH, Smulders YM, Nurmohamed MT. Tumor necrosis factor blocking agents inhibit the progression of preclinical atherosclerosis in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Zufferey P, Ghosn J, Finckh A, Fabreguet I, Aubry-Rozier B, Dudler J, Neto D, So A. Anti-TNF drug survival in axial spondylarthritis is not related to the new ASAS classification criteria. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Sieper J, Rudwaleit M, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Myasoutova L, Park S, Song Y, Yao R, Govoni M, Chitkara D, Vastesaeger N. Role of baseline C-reactive protein in response to infliximab plus naproxen vs naproxen alone in patients with axial spondyloarthritis in the INFAST study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Kristensen L, Kapetanovic M, Saxne T, Gulfe A, Geborek P. Efficacy and tolerability of anti-tnf therapies in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: an observational cohort study from Southern Sweden. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Haugeberg G, Kalstad S, Soldal DM, Hansen IJW, Bakland G. The effect of anti-tnf treatment in axial spon- 29

34 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 dyloarthritis patients treated in ordinary clinical practice results from two BIORHEUMA clinics in Norway. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Kneepkens EL, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, van der Horst-Bruinsma IE, Wolbink GJ. Lower etanercept levels are associated with high disease activity in ankylosing spondylitis patients at 24 weeks of follow-up. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Kneepkens EL, Wei JC, Nurmohamed MT, Chen CY, Yeo KJ, van der Horst-Bruinsma IE, Wolbink GJ, Krieckaert CL. Immunogenicity, adalimumab levels and clinical response in ankylosing spondylitis patients during 24 weeks of follow-up. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Almirall M, Salman TC, Lisbona MP, Iniesta S, Maymó J. Dosage reduction of biological therapy in patients with axial spondyloarthritis in persistent clinical remission. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Arends S, van der Veer E, Kamps FB, Efde M, Leijsma MK, Bootsma H, Brouwer E, Spoorenberg A. Successful dose reduction of TNF-alpha blocking agents in ankylosing spondylitis patients with stable low disease activity. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Paramarta J, Heijda T, Baeten D. Fast relapse upon discontinuation of tumor necrosis factor blocking therapy in patients with peripheral spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Landewé R, Rudwaleit M, van der Heijde D, Dougados M, Maksymowych WP, Braun J, Deodhar A, Stach C, Hoepken B, Coteur G, Kielar D, Fichtner A, Arledge T, Sieper J. Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis: 24-week results of RAPID-axSpA study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Van der Heijde D, Braun J, Rudwaleit M, Purcaru O, Kavanaugh A. Improvements in work and household productivity after 24 weeks of certolizumab pegol in treatment of axial spondyloarthritis patients, including patients with ankylosing spondylitis: results of RAP- ID-axSpA study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Van der Heijde D, Maksymowych WP, Landewé R, Stach C, Hoepken B, Fichtner A, Kielar A, Braun J. Effect of certolizumab pegol on inflammation of spine and sacroiliac joints in patients with axial spondyloarthritis: 12-week magnetic resonance imaging results of RAPID-axSpA study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Park W, Jaworski J, Brzezicki J, Gnylorybov A, Kadinov V, Goecke Sariego I, Abud-Mendoza C, Otero Escalante WJ, Kang SW, Andersone D, Blanco F, Yoo DH, Ahn C, Kim HU, Braun J. A randomised, double-blind, parallel-group, phase 1 study comparing the pharmacokinetics, safety and efficacy of CT-P13 and infliximab in patients with active ankylosing spondylitis: 54 week results from the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Baraliakos X, Braun J, Laurent D, Baeten D, van der Heijde D, Sieper J, Emery P, McInnes I, van Laar J, Landewe R, Wordsworth P, Wollenhaupt J, Kellner H, Wright A, Vandenhende F, Radford K, Borah B, Hueber W. Long term inhibition of IL-17A with secukinumab reduces spinal inflammation but has no influence on fatty lesions as assessed by magnetic resonance imaging in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Mease PJ, Genovese MC, Greenwald MW, Ritchlin CT, Beaulieu A, Newmark R, Feng J, Erondu N, Nirula A. Efficacy of brodalumab, an anti-il-17r antibody, in subjects with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Ritchlin C, McInnes I, Kavanaugh A, Puig L, Rahman P, Li S, Shen Y, Doyle M, Mendelsohn A, GottliebA, on behalf of PSUMMIT 2 Study Group. Maintenance of efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-tnf biologic therapy: 1 yr results of the PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Kavanaugh A, Mease PJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Hu C, Shah K, Stevens RM, Gomez-Reino JJ. Longterm (52-week) results of a phase 3, randomized, controlled trial of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Birbara C, Blanco FJ, Crowley JJ, Hu C, Stevens R, Edwards CJ. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis including current skin involvement: results of a phase 3, randomized, controlled trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):85. 30

35

36 Bioexpert in bu yılki 3. sayısında Haziran 2013 tarihleri arasında Madrid de yapılan EULAR kongresinde sunulan bildirileri sizler için gözden geçirdik. Bildirileri seçerken her zamanki gibi biyolojik ilaçlar ve protein kinaz inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalara önem verdik. Bu bildiriler arasından seçilen, spondilartritlerde biyolojik ilaçlar ile ilgili çalışmalar Dr. Süleyman Serdar Koca tarafından; romatoid artritte TNF inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Cengiz Korkmaz tarafından; romatoid artrit ve diğer romatizmal hastalıklarda TNF-inhibitörü olmayan biyolojikler ile ilgili çalışmalar Dr. Veli Yazısız tarafından, romatoid artritte protein kinaz inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Salih Pay tarafından sizler için gözden geçirildi. Prof. Dr. Nurullah Akkoç