BioExPERT. ACR 2012 den Seçilmiş Çalışmalar

Transkript

1 ISSN: Cilt: 3, Sayı: 1, 2013 BioExPERT Bu sayımızın önemli bir özelliği de tüm yazarlarımızın bayan olması. Onların enerjik gayretleriyle tamamladıkları yazıları sayesinde ACR kongresinin ardından kısa sayılabilecek bir sürede bu dergiyi hazırlamak mümkün oldu. Kongreye katılanlara iyi bir hatırlatma, katılmayanlara ise derginin hedef alanı olan konularda toplantıda konuşulanları öğrenme açısından yararlı olması dileğiyle... Prof. Dr. Nurullah Akkoç

2

3 BioExPERT Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Prof. Dr. Sevil Kamalı İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Emire Seyahi İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Ayşe Cefle Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Kocaeli Prof. Dr. Servet Akar Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir BioExPERT Yıl: 3 Sayı: 1 Sayfa: 1-36 ISSN: YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Prof. Dr. Sevil Kamalı Prof. Dr. Emire Seyahi Prof. Dr. Ayşe Cefle Prof. Dr. Servet Akar Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson Has Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Tel : İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel : Faks : [email protected] Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

4 BioExPERT İçindekiler y Önsöz III Prof. Dr. Nurullah Akkoç y TNF-inhibitörü İlaç Kullanımı: Güncel Sorunlara Işık Tutabilecek Güncel Klinik Çalışmaların Gözden Geçirilmesi Prof. Dr. Sevil Kamalı y B Hücresini Hedef Alan Tedaviler Prof. Dr. Emire Seyahi y Küçük Moleküller Prof. Dr. Emire Seyahi y Romatoid Artrit Tedavisinde anti-tnf Dışındaki Diğer Biyolojik Tedaviler Prof. Dr. Ayşe Cefle y Spondiloartritlerde Biyoloji Tedavi Haberleri: ACR 2012 de Öne Çıkanlar Prof. Dr. Servet Akar

5 BioExPERT Önsöz Bioexpert in 2012 yılına ait son sayısında 9-14 Kasım 2012 tarihleri arasında Washington DC de yapılan Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) toplantısında sunulan, Romatoid Artrit ve Spondiloartrit tedavisinde kullanılan biyolojik ilaçlar ve Romatoid Artrit tedavisinde yeni bir sınıf olarak ortaya çıkmakta olan protein kinaz inhibitörleri ve diğer küçük moleküller ile ilgili bildirileri sizler için gözden geçirdik. Bu yılki ACR toplantısına kadar kişi katıldı. Ama, rekor sayılabilecek bu katılım, Berlin deki kişilik katılımcı sayısının yine de biraz altında kaldı. Toplantı boyunca yaklaşık 250 bilimsel oturum yapıldı. Toplantıda sunulan bildiri sayısı yaklaşık 2700 kadardı; bu sayı EULAR 2012 deki sunulan bildiri sayısının biraz altındaydı. Bu sayıda, daha önceki EULAR 2012 sayısında çıkan bildiriler büyük ölçüde dışlanmaya çalışılarak ACR 2012 de sunulan tüm sözlü ve poster bildirileri gözden geçirildi; önemli bulunan bildiriler seçildi. Romatoid Artrit tedavisinde küçük ve akıllı moleküller ve B hücresini hedef alan ilaçlarla ilgili bildiriler Dr. Emire Seyahi tarafından; TNF inhibitörleri ile yapılan çalışmalar Dr. Sevil Kamalı tarafından; TNF ve B hücresini hedef alanların dışındaki biyolojik ilaçlarla yapılan çalışmalar Dr. Ayşe Cefle tarafından; spondiloartritlerde biyolojik ilaçlarla ilgili çalışmalar Dr. Servet Akar tarafından özetlendi. Bu sayımızın önemli bir özelliği de tüm yazarlarımızın bayan olması. Onların enerjik gayretleriyle tamamladıkları yazıları sayesinde ACR kongresinin ardından kısa sayılabilecek bir sürede bu dergiyi hazırlamak mümkün oldu. Kongreye katılanlara iyi bir hatırlatma, katılmayanlara ise derginin hedef alanı olan konularda toplantıda konuşulanları öğrenme açısından yararlı olması dileğiyle... Prof. Dr. Nurullah Akkoç Ocak, 2013 III

6 Sigma Publishing Danışmanlık & Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel: Faks: [email protected]

7 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT Prof. Dr. Sevil Kamalı TNF-inhibitörü İlaç Kullanımı: Güncel Sorunlara Işık Tutabilecek Güncel Klinik Çalışmaların Gözden Geçirilmesi TNFa-inhibitörü (TNF-i) ilaçların kullanımı Romatoid Artrit (RA) tedavisinde büyük bir çığır açmıştır. Ancak TNF-i lerinin ruhsatlanması öncesinde, seçilmiş hasta gruplarında gerçekleştirilen, kısa süreli, randomize, kontrollü çalışmalar, ilk yıllarda etkinlik ve güvenlik kaygılarını da beraberinde getirmiştir. TNF-i kullanımının, bütün dünyada yaklaşık 2 dekadı tamamladığı günümüzde, pazar sonrası, büyük veri-tabanlarında veya hasta kohortlarında, farklı özellikte RA popülasyonlarında gerçekleştirilen, gözlemsel, açık etiketli, kontrollü çalışmalar ile, bu ilaçların gerçek hayattaki kullanımlarını yansıtan çok değerli sonuçlar elde edilmiştir. Burada, Amerikan Romatizma Cemiyeti nin bu yıl gerçekleştirdiği uluslararası toplantıda (ACR-2012) sunulan, farklı RA alt gruplarında, TNF-i kullanımının zamanlaması, süresi, ilacın bırakılması sonrası etkinliğin sürekliliği, ilaç antikorları ve etkinlik ilişkisi gibi klinik pratiğimizde önemli sorulara cevap olabilecek çalışmaların özetleri paylaşılmıştır. 1. Kanada da, Rhumadata Bilgisayar Veritabanı nda Gerçekleştirilen Bir Gerçek Hayat Veri Analizi: Anti-TNF İlaçları Metotreksatla Birlikte Kullananlarda 5. Yılda İlaca Devam Etme Oranı Daha İyi Bu çalışma, Montreal Romatoloji Enstitüsü nde, Rhumadata bilgisayar veritabanına kayıtlı, 249 RA lı hasta verisi ile gerçekleştirilmiş. İlk biyolojik ajan olarak, standart dozlarda Adalimumab (ADA) (95 hasta) ve Etanercept (ETA) (154 hasta) kullanan hastalarda, 5. yıldaki ilaç sağkalım oranları, tek başına TNF-i veya DMARD alan hasta gruplarında karşılaştırılmış. Başlangıca ait demografik ve klinik özelliklerin primer sonuca etkisi araştırılmış. TNF-i+DMARD alan grupta, kadın hasta oranının yüksek olması dışında, gruplar arasında fark bulunmamış. Kaplan-Meier sağkalım analizi ile, ADA ve ETA yı DMARD ile birlikte alan grupta, TNF-i monoterapi alan gruba göre, 5. yılda ilaç sağkalım oranları daha iyi bulunmuş (ADA+DMARD vs ADA - %56 vs %11 (p=0.03), ETA+DMARD vs ETA %67 vs %47 (p=0.007), ETA-ADA+DMARD vs ETA-ADA, %62 vs %40 (p=0.001), MTX + ADA veya ETA, %67 vs %57 (p=0.12)). Çalışmanın sonuçları TNF-i lerinin DMARD larla birlikte kullanılmasının, kısa dönemde olduğu gibi, uzun dönemde de TNF-i sağkalımını olumlu etkilediğini göstermiştir. 2. RA da, İnfliximab Kesildikten Sonraki 2 Yıl Boyunca Metotreksata Başka Bir DMARD Eklenmesi Alevlenme Oranını Azaltır BuSHIDO (Bucillamine Study of Holding remission after Infliximab Dose-Off)), prospektif, randomize, kontrollü bir klinik çalışma olarak planlanmış. RA da, 6 ay Infliximab kullanımı ile remisyon ( 6 ay DAS28-CRP <2.6, DAS28-ESH <3.2) sağlanan hastalarda, Metotreksat (MTX) monoterapisi ile MTX ve yapısal olarak penisilamine benzeyen Bucillamine (Buc) kombinasyonunun, 2 yıl süreyle hastalık alevlenme oranını azaltıp azaltmadığı araştırılmış. MTX monoterapisi alan 31 hastalık grup ile MTX+Bucillamine 200 mg/g alan 24 hastalık grup karşılaştırılmış. Primer sonlanma noktası, 2. yılda alevlenme (DAS28-CRP >2.6, DAS28-ESH >3.2) oranları olarak belirlenmiş. MTX+Buc alan grupta alevlenme oranı %31.8 (Buc a devam eden olgularda %26.7, intolerans nedeniyle devam etmeyenlerde %42.9), MTX monoterapisi alan grupta %63 bulunmuş. Alevlenme sıklığı infliximab tedavisi ile Boolean remisyon kriterlerini karşılayan ve karşılamayan hastalarda MTX grubunda belirgin farklılık göstermiş (remisyonda %40, non-remisyonda %91.7) MTX+Buc alan grupta ise benzer gözlenmiş (remisyonda %29.4 vs non-remisyonda %40). Bu çalışma, biyolojik tedavi ile remisyon sağlandıktan ve ilaç kesildikten sonra, MTX monoterapisi ile karşılaştırıldığında, MTX i başka bir DMARD ile kombine ederek, daha uzun süreli remisyon sağlanabileceği gösterilmiştir. 3. RA ve AS de Infliximab Uygulama Sıklığını Azaltmak Infliximab İmmünojenisitesi İle İlişkili Bu çalışmada, RA ve SpA da, INF antikoru gelişen olguların klinik ve biyolojik karakteristiklerini 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 1

8 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 araştırmak amaçlanmış. INF alan 22 RA ve 23 AS li hasta serumu ticari, multipleks ELISA kiti ile incelenmiş. Serumda INF antikorları (ATI) ve INF dip (trough) düzeyleri ölçülmüş ve ATI >10 ng/ml pozitif değer olarak kabul edilmiş. Klinik ve biyolojik veriler, hasta dosyalarından retrospektif olarak taranmış. INF, olguların %69 unda MTX ile birlikte, %33 ünde 8 haftadan uzun aralıklarla uygulanmış. Analiz sırasında %33 olgu remisyonda izlenmekteymiş. İki INF arası süre remisyondakilerde anlamlı olarak daha uzun bulunmuş. ATI %15 hastada pozitif saptanmış. INF kullanma süresi ve pozolojisi, ATI oluşumu ile ilişkili bulunmamış. ATI pozitif hastalarda, INF uygulama aralıkları anlamlı uzun ve beklenildiği üzere INF konsantrasyonları daha düşük bulunmuş. ATI titreleri ile INF konsantrasyonunun ters korelasyon gösterdiği görülmüş. Bu sonuçlar, INF uygulama aralıklarını açmanın, INF immünojenisitesini arttırabildiğini ve remisyondaki olgularda tedavi stratejilerini gözden geçirme gereğini ortaya koymuştur. 4. RA da, Fonksiyonel ve Radyolojik Hasar Olmaksızın, Sürekli Remisyon Sağlandıktan Sonra Adalimumab ın Kesilmesi (HONOR çalışması): 1. Yıl Sonuçları Uzun hastalık süresi olan, yetişkin RA lı olgularda, ADA+MTX ile sürekli remisyon ( 6 ay DAS28- ESH <2.6) sağlandıktan sonra, ADA kesildikten sonraki 1 yıllık takip sonuçları sunulmuş. ADA kesilmeden önce ve sonrasında DAS28, SDAI, CDAI, HAQ-DI ve DmTSS değerlendirilmiş. Primer sonlanma noktası, en az 1 yıl remisyonda kalma oranı olarak kabul edilmiş. Yaklaşık 3 yıl ADA kullanan 197 olgunun %35 i tam remisyona girmiş. Olguların %37 si ADA kesildikten sonra 1. yılda DAS28-ESH <2.6 kriterini karşılamış. ADA kesilme sonrası, 1. yılda remisyonda kalmayı öngördüren DAS28-ESH sınır değeri 1.98 saptanmış. SDAI 3.3 kriteri ile, %49 hastada 1 yıl süreyle remisyon sağlandığı görülmüş. Hastaların hemen tamamında, başlangıçta ADA ile sağlanan fonksiyonel düzelme korunmuş ve radyolojik ilerleme gözlenmemiş. ADA sonrası yeterli remisyon sağlanan hastalarda ADA sız remisyon sağlanabilmesinin, ilaç tatilini mümkün kılabileceği öngörülmüş. Bu çalışma ile, ADA+MTX ile kısa sürede, fonksiyonel kayıp ve hasar olmaksızın sağlanan remisyonun, ADA kesildikten sonra, 1 yıl başarıyla sürdürülebildiği gözlenmiş. 5. Tek Başına Metotreksat veya Adalimumab ve Metotreksat Kombinasyonu Başlanan ve Hedefe Yönelik Tedavi Yaklaşımı ile İzlenen Erken RA da Uzun Dönem Sonuçlar OPTIMA, 78 haftalık, faz IV, hastalık süresi <1 yıl, 18 yaş grubu, Metotreksat naiv, aktif RA lı olgularda gerçekleştirilen, randomize kontrollü bir klinik çalışma olarak planlanmış. ADA+MTX vs PBO+MTX ile 22. ve 26. haftada düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP <3.2) hedefini tutturan hastalar farklı tedavi kollarına ayrılmış (P1). ADA+MTX yanıtlı hastalar iki kola randomize edilmiş: ADA+MTX veya MTX. Diğer kolda olan PBO+MTX yanıtlılar, 52 hafta daha MTX e devam etmiş (P2). PBO+MTX yanıtsızlar, 52 hafta ADA+MTX (açık etiketli ADA ile devam etme ve ADA kurtarma alt kolları) koluna ayrılmış. Bu çalışmada, OPTIMA nın post-hoc analizi yapılmış. P2 periyodunda, 78. haftada, başlangıçtaki tedavi ile (ADA+MTX ve PBO+MTX grubundaki tüm kollar) düşük hastalık aktivitesi, normal fonksiyon (HAQ-DI <0.5) ve/veya radyolojik ilerleme göstermeyen (DmTSS 0.5) olguların oranı değerlendirilmiş. ADA+MTX grubu; ADA yı kesen, devam eden, açık etiketli devam eden, PBO+MTX grubu; MTX e devam eden ve ADA ile kurtarma kollarından oluşturulmuş. Yetmiş sekizinci haftada P2 grubuna giren ve ADA+MTX vs PBO+MTX ile 26 haftalık tedavi sonrasında P2 koluna giren (ADA+MTX, n=466; PBO+MTX, n=460) hastalarda, anlamlı düşük hastalık aktivitesi, normal fonksiyon, ve/veya radyolojik ilerleme olmadığı görülmüş. Başlangıçta tedavi grupları arasındaki klinik ve fonksiyonel parametreler arasındaki fark 26 veya 52. haftalarda, PBO+MTX e yanıtsız ve açık etiketli ADA+MTX koluna giren hastalarda kaybolmuş. Erken ADA+MTX e randomize edilenlerde, PBO+MTX grubuna göre daha çok hastada radyolojik progresyon saptanmamış. Başlangıçta PBO+MTX alan hastalarda, yanıtsız olgulara ADA eklenmek suretiyle, başlangıçta ADA+MTX kullanılanlara göre karşılaştırılabilir klinik ve fonksiyonel seyir elde edilebilmiş. Radyolojik ilerleme, 78 hafta sonunda, sürekli ADA+MTX alan grupta, daha az görülmekle birlikte bunun fonksiyonel bir karşılığı gözlenmemiştir. Bu çalışma ile, başlangıçtaki tedavi rejiminin erken değerlendirilmesi ve iyileştirilmesi ile uzun Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

9 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT dönemde benzer klinik ve radyolojik sonuçlar elde edileceği gösterilmiştir. 6. Stabil Klinik Remisyon Sağlanan Romatoid Artritli Olgularda Adalimumab Kesilmesinin Uygulanabilirliğini İnceleyen Çok Merkezli, Randomize, Kontrollü, Açık Etiketli Çalışma ADA+MTX tedavisi altında stabil klinik remisyonda ( 3 ay DAS28-ESH <2.6) saptanan RA lı hastalar, 52 hafta süreyle, ADA+MTX veya MTX koluna randomize edilmiş. DAS28 >2.6 veya DAS28 de 1.2 artış alevlenme kabul edilmiş. MTX altında alevlenenlere yeniden ADA başlanmış. Primer sonlanma noktası 28. haftada remisyonda kalma oranı kabul edilmiş. Olguların %67 si kadın, medyan (IQR) hasta yaşı 61 (53 65), medyan (IQR) hastalık süresi 8 (5 15) yıl, başlangıçtaki median (IQR) DAS ( ), MTX dozu 20 mg/hf ( ) olarak bildirilmiş. Uzun hastalık süresi olan ve ADA+MTX ile remisyona giren olguların çok küçük bir kısmında ADA kesildikten sonra remisyon sürdürülebilmiş. Bu çalışma ile, hastalık süresi uzun olgularda, MTX+TNF-i ile sağlanan remisyonun, TNF-i kesildikten sonra sürdürülemediği ortaya koyulmuştur (Tablo 1). 7. TNF-i Tedaviye Sekonder Etkisizlik Gelişen Romatoid Artritli Olgularda, 24 hafta Certolizumab Pegol ile Güvenli Etkinlik: Faz IV, Randomize, Çok Merkezli, Çift Kör, 12 Haftalık Çalışma ve Sonrasında 12 Hafta Açık Etiketli Uzatma Sekonder etkisizlik nedeniyle TNF-i tedavisi kesilen ve stabil DMARD tedavisi alan aktif RA da, 12 hafta çift kör Certolizumab Pegol (CZP) uygulanmış. TNF-i ye sekonder yanıtsız veya intoleransı olan 37 hasta, mevcut sentetik DMARD a devam edilmek üzere, 2:1 oranında cilt altı CZP (27 hasta) veya PBO ya (10 hasta) randomize edilmiş. Primer sonlanma noktası, 12. haftada ACR20 yanıtı olarak belirlenmiş. Tüm hastalar, 12. hafta sonrasında, 12 hafta daha açık etiketli, CZP almaya devam etmişler. Sonuçlar Tablo 2 de özetlenmiştir. Tabloda özetlendiği gibi, primer sonlanma noktası ve pek çok sekonder sonlanma noktalarına ulaşılmış. CZP ile, inkomplet TNF-i yanıtı olup başka bir TNF-i ilaca geçildiğinde, güvenlik ve tolerans sorunu olmaksızın, TNF-i ilaçlar için bildirilen yanıtların üzerinde (>%60) bir yanıt oranı saptanmış. Bu çalışma ile, TNF-i ilaca sekonder yanıtsızlık veya intolerans durumunda, CZP ile, kısa dönemde, diğer TNF-i ilaçlarla elde edilenden 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 3

10 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 daha yüksek oranda ve güvenli bir etkinlik elde edildiği sonucuna varılmış. 8. Erken ve Uzun Süreli Romatoid Artrit te, Etanercept ile 4. Haftada Alınan Hızlı Remisyon Yanıtı, 12. Haftada Daha Yavaş Gelişen Yanıta Göre, Uzun Dönem Etkinliği Daha İyi Öngördürür ETA ya hızlı (4. hafta) ve yavaş (12. hafta) yanıtlı RA lı hastaların, başlangıçtaki klinik ve laboratuvar karakteristikleri ile başlangıç ve 1. yıla ait Modifiye Van der Heide Total Sharp Skorları nı karşılaştıran, retrospektif, vaka kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiş. RA lı 186 hastanın %39.7 si hızlı yanıtlı bulunmuş. Etki kaybı, hızlı yanıtlılarda ortalama 3 yılda %10.8, yavaş yanıtlılarda %25 (p<0.05) saptanmış. Erken olgularda (hastalık süresi 1) bu farkın daha da belirginleştiği (%14.3 vs %64.7, p<0.05) görülmüş. Radyolojik ilerleme hızlı yanıtlılarda %5.8, yavaş yanıtlılarda %16.3 bulunmuş. İki grubun başlangıç bulguları benzer özellikler göstermekteymiş. Başlangıç bulgularının hızlı remisyon yanıtını öngördürmediği saptanmış. Bu çalışmada, erken ve uzun süreli RA da, ETA ile elde edilen hızlı remisyon yanıtının, diğer değişkenlerden bağımsız olarak uzun dönemdeki sonucu öngördürdüğü sonucuna ulaşılmış. 9. Romatoid Artritte Metotreksat ve Etanercept Kombinasyonu ile Metotreksat ve Çeşitli DMARD Kombinasyonlarının Kısa Dönem Etkilerinin Karşılaştırılması APPEAL (ETA 25 mg haftada iki kez+mtx veya DMARD+MTX) ve Latin RA (ETA 50 mg haftada bir kez+mtx veya DMARD+MTX) çalışmalarına dahil edilen MTX e dirençli orta-ciddi RA da, 16. haftada ACR 20, 50, 70 yanıtları, DAS28-CRP, DAS28- ESH, düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP veya DAS28-ESH 3.2), remisyon (DAS28-CRP veya DAS28-ESH <2.6), CDAI ile düşük hastalık aktivitesi ( 10), CDAI remisyon (CDAI <2.8) ve HAQ skoru 0.5 kriterlerini karşılama oranları karşılaştırılmış. Sonlanma noktalarını karşılayan hasta oranları dikkate alındığında, ETA+MTX, MTX+LEF dışındaki diğer DMARD kombinasyonlarından anlamlı etkili bulunmuştır. ETA+MTX ve ETA+DMARD karşılaştırıldığında, DAS28-CRP LDA, DAS28-ESR remisyon, CDAI-LDA ve HAQ 0.5 hedeflerini karşılayan hasta oranları anlamlı fark göstermemiştir. CDAI-remisyon bakımından, biyolojik ve DMARD kombinasyonları farksız bulunmuştur. LEF+MTX kombinasyonu, ACR50, DAS28-CRP LDA, DAS28- CRP remisyon ve CDAI-LDA sonlanma noktalarını, SSZ+MTX kombinasyonundan daha anlamlı yüksek oranlarda karşılamıştır. Bu çalışma ile, ETA+MTX kombinasyonunun orta-ciddi RA grubunda, kısa süreli değerlendirmede, MTX+LEF kombinasyonu dışındaki diğer MTX+DMARD kombinasyonlarından etkili olduğu gösterilmiştir (Tablo 3). 10. Yetersiz Tedavi Yanıtı Olan Romatoid Artritli Olgularda Etanercept ve Adalimumab Antikorları ve İnfliximaba Geçiş Sonrası Klinik Sonuç RESTART, MTX+ADA veya MTX+ETA kombinasyonuna yetersiz yanıt alınan aktif RA da (DAS28 skoru 3.6 ve 6 ağrılı ve şiş eklem), MTX+INF ye yanıtı değerlendiren, faz 4, çok merkezli, açık etiketli, değerlendiricinin kör olduğu bir Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

11 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT çalışma şeklinde planlanmış. Primer sonlanma noktası, 10. haftada EULAR yanıtı olarak kabul edilmiş. İyi yanıtlı hastalar, 3 mg/kg dozunda tedaviye devam ederken, 14. ve/veya 22. haftalarda yetersiz yanıt veren veya başlangıçtaki yanıtı sürdüremeyenlerde doz arttırılmış ve son değerlendirme 26. haftada yapılmış. İlaç antikoru düzeylerinin ölçümü, ADA için, 0., 14., 26., ETA için, 0., 6., 14., 26. ve INF için, 0., 6., 14., 26. haftalarda gerçekleştirilmiş. ETA ve ADA ya yanıtsız RA popülasyonunda, düşük oranda (%6 ve %5) ancak, orta-yüksek titrede ilaç antikoru geliştiği görülmüştür. Bu hastalardan %12.3 ü anti-infliximab antikorları (ATI) geliştirmiş. Anti-ADA ve anti-inf arasında çapraz reaksiyon saptanmamış. İlginç olarak, anti-ada gelişen hastalarda, INF başlandıktan sonra ATI gelişmemiş de olsa, INF serum konsantrasyonları daha düşük bulunmuş. Genel olarak, INF ile, her üç biyolojik ilaca karşı gelişen antikorlardan bağımsız olarak, 26. haftada EULAR yanıtı elde edilebilmiş. Bu çalışmada başlıca, bir TNF-i ye karşı gelişen anti-ilaç antikorlarının, başka bir TNF-i ye geçişe engel olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 11. Metotreksat a Suboptimal Yanıt Veren Romatoid Artritli Olgularda Aktif Tedavilerin Karşılaştırılması: Biyolojik Tedavi Öncesi, Geleneksel Temel Etkili Antiromatizmal Tedavi Stratejisinin Validasyonu RA da, günümüze kadar, konvansiyonel DMARD larla biyolojik tedavileri karşılaştıran, kör olmayan bir çalışma bildirilmemiştir. Bu çalışma, çok merkezli, çift kör, non-inferiority çalışması olarak planlanmış. MTX e yanıtsız olgular, MTX+SSZ+HCQ veya ETA+MTX koluna randomize edilmiş. 24. haftada DDAS28 <1.2 olanlar, kör olarak birbirine değiştirilmiş. Başlangıçtaki grupların 48. haftada değerlendirilen DAS28 de düzelme oranları, primer sonlanma noktası kabul edilmiş. Sekonder sonlanma noktaları, başlangıç, 24. ve 48. haftaya ait modifiye Sharp skorları olarak belirlenmiş. Kadın-erkek oranının benzer olduğu, yüksek hastalık aktivitesi olan, ortalama 20 mg/hf MTX e yanıtsız RA grubunda, her iki grupta 24. haftada başlangıca göre anlamlı düzelme gözlenmiş. Tedavi değişikliği ihtiyacı (24. haftada) ve tedavi değişikliği sonrasında etkinlik oranları da gruplar arasında benzer bulunmuş. Primer ve sekonder sonlanma noktasını karşılayan hasta oranları ile toksisite profili gruplar arasında farksız bulunmuş. Bu çalışma, seçilmiş bir RA popülasyonunda, geleneksel DMARD kombinasyonlarının, TNF-i ilaç öncesi kullanımını cesaretlendiren, bu nedenle, TNF-i lerinin yüksek maliyet-etkinlik potansiyeli kaygısını da giderebilecek özelliktedir. 12. Adalimumab ve Metotreksat ile Düşük Hastalık Aktivitesi Sağlanan Romatoid Artrit li Olgularda Uzun Süreli Adalimumab Kullanımı İki yıl süreli, randomize, çift kör PREMIER çalışmasının post-hoc analizi olan, açık, gözlemsel 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 5

12 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 çalışmada, ADA+MTX ile 2. yılda düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP <3.2) elde edilen ve 5 yıla kadar yalnızca ADA kullanan hastalar değerlendirilmiş. Beşinci yıl verisi olan hastalarda, non-responder imputation (NRI) ve gözlemde kalanların (GK) analizi ile düşük hastalık aktivitesi veya normal fonksiyonlarını (HAQ <0.5) sürdüren hasta oranları incelenmiş yıllara ait ortalama TSS ve radyolojik ilerleme olmayanların (DTSS 0.5) oranı hesaplanmış. Randomize dönemde ADA+MTX alan 183 hastanın %83 ünde 2. yılda düşük hastalık aktivitesi sağlanabilmiş ve açık çalışmada ADA monoterapisi kullanımına geçen bu hastaların %60 ında ADA ile devam edilirken, %40 ında ortalama 28, medyan 5 haftada MTX yeniden başlanmış. ADA monoterapisi alan %63 hasta 5. yılı tamamlamış. ADA etkisizlik değil, yan etkiler nedeniyle bırakılmış. Bu hastaların yaklaşık yarısı DAS28-CRP remisyon değerlerini karşılamış ve normal fonksiyonlarını korumuş. Bu çalışma, uzun süreli ADA+MTX ile düşük hastalık aktivitesi sağlanan hastaların çoğunda tedaviye tek başına ADA ile devam edilebileceğini ve bu tedavinin radyolojik ilerleme olmaksızın sürdürülebileceğini ortaya koymuştur. 13. Kanada Metotreksat ve Etanercept Etki Çalışmasının Bir Yıllık Sonuçları: Romatoid Artrit te Etanercept ve Metotreksat Kombinasyonunu Etanercept Monoterapisi ile Karşılaştıran Randomize Çalışma TNF-i ilaç kullanmamış, 178 aktif RA lı hastada, >12 hafta MTX e (15 mg/hff veya intoleransı olan hastalarda 10 mg/hff) dirençli ( 3 şiş eklem, DAS28 3.2) hastalara, 6 ay süreyle ETA (50 mg/hf) ve MTX uygulanmış. Sonraki 18 ay boyunca hastalar ya ETA+MTX ya da ETA monoterapisi ile izlenmiş. Primer sonlanma noktası, ETA nın ETA+MTX e non-inferior (sınır randomizasyondan sonraki 6. ayda DAS28-ESH de -0.6 fark) olmaması şeklinde kabul edilmiş. Hastalık aktivitesine göre DAS28 <3.2 vs DAS alt analiz yapılmış. Hastaların 6. aydaki karakteristikleri benzer özelikteymiş. Randomizasyonun başlangıcı (6. ay) ile 12. ay arasında, DAS28 deki ortalama değişiklik, ETA grubunda 0.5 (0.30,7), ETA+MTX grubunda 0.04 ( ) bulunmuş. ETA vs ETA+MTX grubunda aylardaki düzeltilmiş DAS28 farkı, -0.4 (-0.7, 0.12) saptanmış ve non-inferiorite için belirlenen primer sonlanma noktası karşılanmamış. Bu çalışma ile, ETA+MTX kombinasyonunun 6. ayında düşük hastalık aktivitesi olan hasta alt grubunda, ETA monoterapisi ile kısa dönem ETA+MTX dekine benzer etkinlik elde edilebildiği; düşük hastalık aktivitesi elde edilemeyen hastalarda ETA ve MTX in birlikte kullanımının daha etkili olduğu gösterilmiş. 14. DMARD Tedavisine Rağmen Aktif RA da, Bir İnsan Anti-TNF Monoklonal Antikoru Olan Golimumab ın, 4 Haftada Bir Cilt Altı Uygulanması: Klinik, Radyografik ve Güvenlik Değerlendirmesinin 104 Haftalık Sonuçları DMARD tedavisine dirençli, aktif RA da gerçekleştirilen, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 52 haftalık GO-MONO çalışmasının 104. hafta sonuçları sunulmuş. Hastalar, 4 haftada bir, cilt altı, plasebo, GLM 50 mg veya GLM 100 mg tedavilerine randomize edilmiş. Plasebo grubu, 16. haftada 4 haftada bir GLM 50 mg ile devam etmiş. Golimumab 120. haftaya kadar sürdürülmüş. Primer sonlanma noktası, 14. haftada ACR20 yanıtı seçilmiş. GLM 50 mg ve 100 mg ile 104. haftada sürdürülebilen bir etkinlik sağlanmış. GLM nin güvenlik profili diğer TNF-i ilaçlardan farksız bulunmuş (Tablo 4). 15. İnflamatuar Artritte Eklem İçi Etanercept Tedavisi: Randomize Çift-Kör Plasebo- Kontrollü Çalışma RA (n = 12) veya PsA lı (n = 20), stabil dozda MTX ve/veya prednizon tedavisine rağmen diz, ayak bileği, el bileği, dirsek veya metakarpofalangeal eklem artriti olan olgularda, tek doz 25 mg ETA veya 2:1 oranında serum fizyolojik ile sulandırılmış plasebo enjeksiyonu yapılmış. Değerlendirme, kompozit indeks (ağrı vizüel analog skalası; ağrı, şişlik ve kısıtlılık 0-3 arasında klinik skorlama ile hastanın ve hekimin tedavi etkisinin değerlendirmesi) ile yapılmış. Yaş, cinsiyet, hastalık süresi, başlangıç CRP, şiş eklem gibi faktörlerin etkisi de değerlendirilmiş. Enjeksiyondan sonraki 1. ve 2. haftada anlamlı, ancak sonrasında plasebodan farksız, ETA serum düzeyi ile ilişkili etkinlik gözlenmiş. Bu çalışma ile, eklem içi ETA enjeksiyonunun, eklem içi glukokortikoid enjeksiyonunu tolere edemeyen ya da tedavinin etkisiz olduğu hastalarda, güvenli ve geçici olmak kaydıyla etkili bir tedavi seçeneği olduğu görülmüştür Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

13 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT 16. TNF-i Tedavi Alan Romatoid Artritli Hastalarda Lenfoma Riski: BSR Biyolojik Kayıt Sisteminin Verileri BSR biyolojik kayıt sistemine arasında kaydı yapılan, büyük oranda ciddi RA lı hastalardan oluşan, INF, ETA, ADA alan kohortun verileri, lenfoma riski açısından, aynı sisteme kayıtlı DMARD ile tedavi edilen kohortla karşılaştırılmış. Olgular, 30/09/2010 tarihine kadar veya ilk lenfoma veya ölüm gerçekleşene kadar takip edilmiş. Sentetik DMARD grubunda (3465 hasta) 20, TNF-i grubunda ( hasta) 64 olguda lenfoma saptanmış (152 vs 96/ hasta yılı). Kohortlar arasında, propensite (eğilim) skoru ile düzeltme yapıldıktan sonra, lenfoma riski açısından fark bulunmamış Anti-TNF için hazard ratio (HR) 1.13 (%95 CI 0.55, 2) saptanmış. Sentetik DMARD grubunda %22, TNF-i grubunda %13 Hodgkin lenfoma, sentetik DMARD grubunda %50, TNF-i grubunda %45 Non-Hodgkin lenfoma (en sık büyük B hücreli) gözlenmiş. Bu çalışmada, büyük bir hasta kohortunda, RA da TNF-i kullanımının hastalıkla ilişkili mevcut lenfoma riskini arttırdığı gösterilememiştir. 17. TNF-i Tedavi Sırasında Tüberküloz Gelişen Romatizmalı Hastalarda Biyolojik Tedaviye Ne Zaman Başlanabilir? BIOBA- DASER Veritabanında Gerçekleştirilen Bir Çalışma İspanya Biyolojik veri-tabanına yılları arasında kayıt olan, 6479 hastanın verisi incelenmiş. Biyolojik tedavi sırasında 52 aktif tüberküloz (TB) gelişen ve yeniden TNF-i başlanan hasta verileri gözden geçirilmiş. Ortalama hastalık süresi 18.8±9.4 yıl olan, RA (14 hasta), AS (6 hasta), PsA (3 hasta), JRA (2 hasta), sınıflandırılamamış SpA (1 hasta) ve Behçet Hastalığı (1 hasta) tanılı hastada TB (14 hastada akciğer, 12 hastada dissemine, 1 hastada cilt TB) gelişmiş. TB tedavisi bitmeden önce yeniden TNF-i başlanan hastalar grup 1, bitttikten sonra TNF-i başlananlar grup 2 olarak sınıflandırılmış. Grup 1 de, TB tanısı sırasında, 6 hasta INF, 2 hasta ETA, 1 hasta ADA, grup 2 de 14 hasta INF, 3 hasta ADA, 1 hasta ETA almaktaymış. TNF-i kullanma süresi medyan 13 ay imiş. Grup 1 de 28 hastanın 9 unda ortalama TB tedavisi 2.25±0.9 ay iken TNF-i başlanmış. Grup 1 de %56, grup 2 de %27.7 aynı biyolojik ilaçla devam edilmiş. Her iki grupta da ortalama 49.2±28.8 ay takip sürecinde (grup 1 de 42±30.7 ay, grup 2 de 53.2±27.8 ay) hiçbir hastada TB gelişmemiş. Bu çalışma ile, TNF-i tedavisi sırasında TB gelişmesinin, yeniden TNF-i başlanması için bir kontrendikasyon oluşturmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada, TB tedavisi sırasında, özellikle inflamatuar hastalığın alevlendiği hastalarda, en az 2 ay etkili TB tedavisi alınması halinde, TNF-i tedavinin yeniden başlatılabileceği vurgulanmıştır. 18. Certolizumab Pegol Kullanan Hastalarda Gebelik Sonucuı CZP, RA ve Crohn Hastalığı tedavisinde onay almış, Fc siz, PEGile (polyethylene glycolylated) edilmiş bir 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 7

14 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 TNF-i dir. Pre-klinik ve klinik veriler, CZP nin, aktif, Fc bağımlı plasenta transferinin sözkonusu olmadığını düşündürmektedir. Bu çalışmada, Amerika daki global CZP güvenlik veri tabanı incelenmiş. Kanıtlanmış gebelik öncesinde veya gebelik boyunca CZP maruziyeti olan hastalar, genel popülasyondaki gebelerle karşılaştırılmış. Sonuçlar Tablo 5 te gösterilmektedir. Genel popülasyondakine benzer şekilde CZP maruziyeti ile gerçekleşen 103 canlı doğumun 2 sinde konjenital hastalık (unilateral hidronefroz, vezikoüreteral reflü) görülmüş. Bu çalışma ile, CZP nin, yapısal özelliği nedeniyle, gebelikte kullanımları C kategorisinde yer alan diğer TNF-i ilaçlara göre daha güvenli bir kategoride yer alacağı gözükmektedir. 19. Romatizmal Hastalıklarda, İzoniyazid in Geleneksel ve/veya Biyolojik DMARD larla Kombinasyonu İyi Tolere Edilebilmektedir Tek merkezde gerçekleştirilen bu çalışmada, PPD veya QTB testleri pozitif, sentetik ve/veya biyolojik DMARD kullanırken, beraberinde 9 ay İzoniyazid (INH) kullanan 180 RA lı hastanın, 8-12 haftalık periyodlarla AST, ALT, ALP ve total bilirubin testleri gözden geçirilmiş. Aynı hastaların INH öncesi 6 aylık döneme ait karaciğer testleri kontrol olarak kullanılmış. Sonuçlar test üst sınırlarının katları şeklinde bildirilmiş. Kohortun DMARD sayısı 1.85±0.83 (%88 MTX ±2.6 mg/hf), TNF-i kullanımı %82 olarak bildirilmiş. Bazal AST ve ALT normal olan hasta oranı %96.6, %92.6, üst sınırı aşan herhangi bir AST/ALT yüksekliği olanların oranı INH öncesi %6.5/%3.8, INH sonrası %13.5/%10.8 (p=0.004, p=0.001) saptanmış. Ancak, üst sınırı 2 kat aşan AST/ALT yüksekliğinin oranları INH öncesi (%2.2/%1.5) ve sonrası (%0.4/%0.4) arasında anlamlı farklı bulunmamış. Hastaların %3.3 ünde INH, karaciğer testlerindeki artıştan sorumlu tutularak kesilmiş. Hiçbir hastada ciddi yan etki görülmemiş. INH kesildikten sonra karaciğer testleri düzelmiş. Bu çalışma ile, INH ve DMARD kombinasyonlarının karaciğer toksisite riskini arttırabileceğine ilişkin kaygılara rağmen, düzenli takip ile, sanıldığından daha güvenli olduğu sonucuna varılmıştır. 20. MTX+ETA ile Stabil Düşük Hastalık Aktivitesi Olan RA da ETA 50 mg/hf veya ETA 25 mg/hf ile Remisyonu Sürdürmek, ETA yı Kesmekten Daha Üstündür: Randomize, 3 Kollu, Çift-Kör Çalışmanın Sonuçları DOSERA olarak adlandırılan bu çalışmada, başından beri TNF-i ve stabil dozda MTX kullanan, ETA+MTX ile 11 ay düşük hastalık aktivitesi (DAS28-ESH 3.2) sağlanan erişkin hastalar, 2 ay daha aynı protokolle izlenerek, düşük hastalık aktivitesi veya remisyonu devam ettirip ettirmedikleri gözlenmiş. Hastalar, MTX devam edilerek ( mg/hf), 1:1:1 randomizasyon ile ET 50 mg/hf, ETA 25 mg/hf veya PBO kollarına ayrılmış. Tedavi yetersizliği ne, DAS veya DAS ile hekim veya hastanın hastalığın ilerlediğini düşünmesiyle karar verilmiş. Primer sonlanma noktası, 48. haftada, ETA ile PBO karşılaştırıldığında, tedavi yetersizliği olmayanların oranı, sekonder sonlanma noktaları, her üç grubun DAS28 ve yeterlilik oranlarının karşılaştırılması ile yetersizliğe kadar geçen süre olarak kabul edilmiş. Ortalama yaşları 57, hastalık süreleri 8.8 yıl ve %81 inde bazal DAS28 skoru 2.6 olan 73 hastanın (%70 kadın), 48. haftada tedavi yetersizliği görülmeme oranı, ETN50 ile %52, PBO ile %13 (OR 7.2 ( ), p=0.007) bulunmuş. ETN25 ile de bu oranın %44 saptanarak, PBO dan anlamlı farklı (OR 4.2 ( ); p=0.044 vs. PBO), ETA50 den farksız olduğu görülmüş. Bu çalışma ile, MTX+ETA50 ile stabil remisyonda izlenen hastalarda, ETA dozunu azaltarak remisyonun uzun süre sürdürülebileceği gösterilmiştir Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

15 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT 21. Geleneksel DMARD lara Yetersiz Yanıt Veren RA da, Biyolojik İlaçların Monoterapi Olarak ve Metotreksatla Kombine Kullanılması Halinde Etkinliklerinin Karşılaştırılması: Bir Network Metaanalizi Bu analiz ile, DMARD a dirençli, monoterapi olarak veya MTX ile birlikte ruhsatlı biyolojik ilaçları (tocilizumab (TCZ), ADA, CZP, ETA, GLM, INF, ABA veya anakinra) kullanan hastaların yer aldığı 22 randomize kontrollü çalışma, sistematik olarak gözden geçirilmiş. Bu çalışmalardan elde edilen 24. hafta ACR20 yanıtları, Bayesian network metaanaliz metodu ile, tüm tedavilerin birbirine etkisi, direkt veya indirekt karşılaştırmalı elde edilerek, birleştirilmiş. TNF-i lerin etkinliğinin birbiri ile değiştirilebilir olması ve TNF-i monoterapi verisinin azlığı nedeniyle, TNF-i verisi havuzlanmış. Çalışmanın 24. haftasında elde edilen ACR50 yanıtı Şekil 1 de gösterilmiştir. Random effect modeli ile TCZ+MTX kombinasyonunun diğer biyolojikler+mtx ile karşılaştırılabilir etkinlikte olduğu gösterilmiş. TCZ+MTX ile ACR70 yanıtı diğer biyolojik+mtx lerden daha yüksek bulunmuş. Bugüne kadar bildirilen çalışmalardakine benzer şekilde, TCZ monoterapisi, TCZ+MTX ile karşılaştırılabilir düzeyde bulunurken, TNF-i monoterapilerinde etkinlik oranı, MTX+TNF-i kombinasyonundan düşük bulunmuş. Bu sistematik literatür taraması ile, başlıca TNF-i ilaçlardan farklı olarak, TCZ nin monoterapi olarak daha etkin kullanılabildiği görülmüştür. 22. Romatoid Artritte DAS28 ile Remisyon Sağlandıktan Sonra, TNF-i İlaçları Azaltmak: DAS28 ile Yönlendirilen Azaltmalı Basamak Tedavisi Stratejisi ile Gerçekleştirilen Randomize Kontrollü Çalışma PROBE (prospective open blinded endpoint) çalışmasında, ETA veya ADA ile monoterapi veya DMARD kombinasyonu altında 1 yıl stabil remisyon sağlanan ( 6 ay, DAS28 2.6, radyolojik ilerlemesi olmayan, prednizon dozu 5 mg/g) hastalar, S (injeksiyon aralıkları 3 ayda bir %50 azaltılarak, 4. basamakta tamamen kesilmiş) (63 hasta) ve M (aynı tedavi rejimine devam) (74 hasta) kollarına randomize edilmişler. Primer sonlanma noktası, 18 ay boyunca 3 ayda bir DAS28 ölçümü ile M ve S kolunun benzer etkinlikte olduğunu göstermek olarak kabul edilmiş. Bazal karakteristikleri (ort. ± SD); yaş 55±11 yıl, %78 kadın, RA süresi 9.5±8.0 yıl, %68 RF+, %78 ACPA+, %88 erozif hastalık, DAS28 1.8±0.6, DAS44 1.0±0.5, HAQ 0.4±0.5, önceki DMARD sayısı 2.7±1.7, ETA kullanımı %54, ADA kullanımı %46 olarak bildirilmiş. Çalışmanın 18. ayında, S kolunda %15 hasta TNF-i yi tamamen bırakırken, %67 si azaltabilmiş. Her iki kolda da DAS28 ve HAQ değerleri arasında anlamlı fark bulunma- %60 %50 %40 %40 %50 %50 %48 %30 %20 %10 %15 %30 %25 %0 %5 Plasebo Anakinra Abatacept TNF-i Tocilizumab MTX+Biyolojik Biyolojik Şekil Haftada ACR50 Yanıtları 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 9

16 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 mış. Bununla birlikte S kolunda daha fazla nüks (%81 vs. %56, p=0.0009) gözlenmiş. Bu çalışma ile, TNF-i azaltma protokolünün, büyük oranda (%82) kullanışlı, TNF-i ilaca aynı dozda devam etme stratejisi ile eşit düzeyde olmamakla beraber, aktivite ve fonksiyonu etkilemeksizin, etkinliğin sürdürülebildiği bir tedavi stratejisi olduğu sonucuna ulaşılmıştır. 23. Hastalık Süresi Bir Yıl ve Altında Olan Orta-Ciddi Romatoid Artritli Hastalarda 52 Haftalık Etanercept ve Metotreksat Kombinasyonu ile Remisyon İndüksiyonu COMET çalışmasında, erken RA da ETA+MTX ile yüksek oranda klinik remisyon sağlandığı gösterilmişse de doz azaltma veya kesilme sonrası remisyonun sürdürülebileceği bilinmemektedir. PRIZE çalışması, erken, aktif, orta-ciddi (DAS28 >3.2) RA da ETA+MTX in ilk basamak tedavi olarak, devam, azaltma ve kesme stratejisi ile etkili olup olmadığını değerlendiren, prospektif, 121 haftalık, 3-periyodluk, bir çalışma olarak planlanmış. Bu çalışmada, ETA 50 mg/hf+mtx (10-25 mg/hf) ile 39 ve 52. haftada DAS28 remisyonu (39. haftada DAS haftada DAS28 <2.6) sağlamak hedeflenmiş. Düşük hastalık aktivitesi elde edilemeyen (DAS28 3.2) hastalar, 13 ve/veya 26. haftalarda kortikosteroid injeksiyonları alırken, 39. haftada yanıtsız kalanlar çalışmadan çekilmiş. DAS28 ve SDAI remisyon ve düşük hastalık aktivitesi yanısıra diğer standart klinik sonlanma noktaları da değerlendirilmiş. En az 1 doz ETA/MTX alan tüm hastalar etkinlik ve güvenlik analizine alınmış. Ortalama yaşı 50, hastalık süresi 6.5 ay, %94 ü beyaz, %70 i kadın, 306 hasta çalışmaya dahil edilmiş. Hastaların %72.6 sı çalışmayı tamamlamış. Sonlanma noktalarında başlangıca göre anlamlı değişiklik gözlenmiş (Tablo 6). Bu çalışma ile, erken orta-ciddi aktiviteli RA da, 52. haftada, ETA50+MTX kombinasyonu ile yüksek oranda remisyon sağlandığı gösterilmiştir. Farklı tedavi stratejileri ile remisyonun ne oranda sürdürülebileceği çalışmanın 2. ve 3. periyodlarında incelenecektir. Sonuç TNF-i ile gerçekleştirilen güncel çalışmalar, RA da, geleneksel üçlü DMARD kombinasyonunun TNF-i ile karşılaştırılabilir etkinlik ve güvenlik profili olduğunu, Kanada da gerçekleştirilen bilgisayar veritabanı analizinde, TNF-i+DMARD kombinasyonlarının kullanıldığı hastalarda, TNFi monoterapisi alan hastalara kıyasla yüksek oranda uzun süreli remisyon sağlanabildiğini, buna karşılık, randomize çalışmaların devamı olan çalışmalarda, TNF-i ilaçların monoterapi olarak sürdürme tedavisinde, kısa (ETA) ve uzun dönemde (ADA) TNF-i+DMARD kombinasyonuyla karşılaştırılabilir etkinlik sağladığını, TCZ nin monoterapi olarak etkinliğinin diğer TNF-i lerden daha ön plana çıktığını, erken ve geç RA lı olgularda TNF-i kullanımı ile sağlanan etkinliğin, ilaç kesildikten sonra da en az 1 yıl süreyle önemli ölçüde sürdürülebileceğini, bununla birlikte, erken RA da, geç RA ya göre TNF-i lerinin nisbeten güçlükle kesilebildiğini, TNF-i ile stabil remisyon sağlanan RA da, TNF-i lerinin (ETA) doz azaltma protokolü ile standart dozlardakine benzer şekilde remisyonu sürdürmede etkili olduğunu, TNF-i lerine karşı gelişen ilaç antikorlarının birbiri ile çapraz reaksiyon göstermediğini, TNF-i ve DMARD tedavisi ile birlikte uygulanan INH proflaksisinin, düzenli takip edilen olgularda, karaciğer toksisitesi açısından emniyetli olduğunu, TNF-i kullanımı sırasında tüberküloz gelişen ve tedavisi kesilen olgularda, TNF-i ihtiyacı gelişmesi halinde, en az 2 ay anti-tb kullanımı sonrasında yeniden TNF-i başlanabileceğini, geniş RA popülasyonunda, DMARD larla karşılaştırıldığında, TNF-i kullanımının lenfoma riskini arttırmadığını ve CZP nin Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

17 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT farklı molekül yapısı nedeniyle gebelikte diğer TNF-i lerinden daha güvenli bir profile sahip olduğunu ortaya koymuştur. Kaynaklar 1. Choquette D, Sauvageau D, Haraoui B and Raynauld JP. Better Retention RATE At 5 YEARS of ANTI-TNF Agents USED in Conjonction with Methotrexate Over Time in Patients with Rheumatoid Arthritis: REAL-Life DATA From Rhumadata Computarized Data- base. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Kameda H, Kurasawa T, Nagasawa H, Amano K, Takeuchi T. The Addition of Another Disease- Modifying Anti-Rheumatic Drug to Methotrexate in Place of Infliximab Reduces the Flare Rate During 2 Years After Infliximab Discontinuation in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Verdet M, Guillou C, Potier ML, Hiron M, Jouen F, Boyer O, Lequerré T, Vittecoq O. Immunogenicity of Infliximab Is Related to Reduction of Frequency of Infliximab Administration in Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthritis Patients. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Tanaka K, Hirata S, Fukuyo S, Nawata M, Kubo S, Yamaoka K, Saito K. Discontinuation of Adalimumab without Functional and Radiographic Damage Progression After Achieving Sustained Remission in Patients with Rheumatoid Arthritis (the HONOR study): 1-Year Results. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Fleischmann R, van Vollenhoven RF, Smolen JS, Emery P, Florentinus S, Rathmann SS, Kupper H, Kavanaugh A. Long-Term Outcomes of Early Rheumatoid Arthritis Patients Initi- ated with Adalimumab Plus Methotrexate Compared with Methotrexate Alone Following a Targeted Treatment Approach. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Chatzidionysiou K, Turesson C, Teleman A, Knight A, Lindqvist E, Larsson P, Cöster L, Rydberg, B van Vollenhoven RF, Heimbürger M. A Multicenter, Randomized, Controlled, Open-Label Pilot Study of the Feasibility of Discontinuation of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis Patients in Stable Clinical Remission. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Schiff M, Goldblum R, John RP Tesser. Rheumatoid Arthritis (RA) Incomplete Secondary Responders to TNF- Alpha Safely Achieve Efficacy by Switching to Certolizumab Pegol in a 24-Week Study: A Phase IV, Randomized Multicenter, Double-Blind, Twelve- Week Study Followed by a 12 -Week Open-Label Phase. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Raffeiner B, Botsios C, Ometto F, Canova M, Bernardi L, Vezzari C, Todesco S, Sfriso P, Punzi L. Fast Remission Response to Etanercept At Week 4 Predicts Better Long-Term Outcomes in Early and Established Rheumatoid Arthritis Compared to Slower Response At Week 12. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Fleischmann R, Koenig AS, Szumski A, Nab H, Marshall L, and Bananis E. Short-Term Efficacy of Etanercept Plus Methotrexate Vs.Various Disease- Modifying Anti-Rheumatic Combinations with Methotrexate in Established Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Pool C, Shankar G, Schantz A, Gunn G, Bolce R, Leirisalo-Repo M, Wang J, Goldman JA, DeHoratius RJ, Fleischmann RM, Decktor D. Antibodies to Etanercept and Adalimumab in Rheumatoid Arthritis Inadequate Responders and Clinical Outcomes After an Active Switch to Infliximab. Arthritis Rheum 2012;64(10):S O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor T, Ahluwalia V, Brophy M, Warren S, Lew R, Phibbs C, Anis AH, Cannella AC, Kunkel GA, Erickson AR, Keystone E and the CSP551 RACAT Research Group. Rheumatoid Arthritis Comparison of Active Therapies in Methotrexate Suboptimal Responders: Validation of the Strategy of Conventional Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs Before Biologicals. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Keystone E, Breedveld FC, Kupper H, Liu S, Florentinus S. Long-Term Use of Adalimumab As Monotherapy Following Attainment of Low Disease Activity with Adalimumab Plus Methotrexate. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Pope JE, Haraoui B, Thorne JC, Poulin-Costello M, Vieira A, Keystone E. One-Year Results From the Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome Study: A Randomized Trial of Etanercept and Methotrexate Versus Etanercept Alone in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Takeuchi T, Harigai M, Tanaka Y, Yamanaka H, Ishiguro N, Yamamoto K, Kanazawa M, Murakami Y, Yoshinari T, Baker D, Miyasaka N, Koike T. Golimumab, A Human Anti-TNF Monoclonal Antibody, Administered Subcutaneously Every Four Weeks As Monotherapy in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Despite Disease Modifying Antirheumatic Drug Ther- apy: Week 104 Results of Clinical, Radiographic and Safety Assessments. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Aalbers CJ, Gerlag DM, Vos K, Wolbink G, Landewe R, Tak PP. Intra-Articular Etanercept Treatment in Inflammatory Arthritis: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Mercer LK, Lunt M, Low AS, Galloway JB, Watson K, Dixon WG, Symmons DP, Hyrich KL and on behalf of the BSRBR. The Risk of Lymphoma in Patients Receiving Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy for Rheumatoid Arthritis: Results From the British Society for Rheumatology Biologics Register- Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Hernández MV, Descalzo MA, Cañete JD, Sanmarti R and BIOBADASER Study Group. When Can Biological Therapy Be Resumed in Patients with 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 11

18 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 Rheumatic Conditions Who Develop Tuberculosis Infection During Tumour Necro- sis Factors Antagonists Therapy? Study Based On the Biobadaser Data Registry. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Clowse M, Wolf DC, Stach C, Kosutic G, Williams S, Terpstra I and Mahadevan U. Outcomes of Pregnancy in Subjects Exposed to Certolizumab Pegol. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Cooray D, Waraich SA, Phan A, Moran RC, Kapouzas GA. Combination of Isoniazid for Latent Tuberculosis with Traditional and/or Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs Is Well Tol- erated in Patients with Rheumatic Diseases. Arthritis Rheum 2012;64(10):S van Vollenhoven RF, Østergaard M, Leirisalo-Repo M, Uhlig T, Jansson M, Klackenberg A, Hutchinson K Franck-Larsson K. In Rheumatoid Arthritis Patients with Stable Low Disease Activity On Methotrexate Plus Etanercept, Continuation of Etanercept 50 Mg Weekly or 25 Mg Weekly Are Both Clinically Superior to Discontinuation: Results From a Randomized, 3- Armed, Double-Blind Clinical Trial. Arthritis Rheum? Late-Breaking Abstract L Buckley F, Finckh A, Huizinga TW, Dejonckheere F, Jansen JP. Comparative Efficacy of Biologics As Monotherapy and in Combination with Methotrexate in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Conventional Dmards: A Network Meta-Analysis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Fautrel B, Pham T, Tubach F, Alfaiate T, Morel J, Dernis E, Puechal XJ, Gaudin P, Mariette X. Tapering TNF-Blockers in Established Rheumatoid Arthritis Patients in DAS28 Remission: Results of a DAS28-Driven Step-Down Strategy Randomized Controlled Trial. Arthritis Rheum? Late-Breaking Abstract L7 23. Emery P, Hamoudeh M, FitzGerald OM, Combe B, Gaylord S, Williams T, Bukowski J, Pedersen R, Koenig AS, Vlahos B. Induction of Remission in Patients with up to 12 Months of Moderate-to- Severe Rheumatoid Arthritis Symptoms Treated with Etanercept Plus Methotrexate Over 52 Weeks. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

19 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT Prof. Dr. Emire Seyahi B Hücresini Hedef Alan Tedaviler Bu bölümde, romatoid artritte (RA) CD-20 inhibisyonu ile ilgili bildirilere yer verilmiştir. RITUXIMAB a) Gerçek hayat etkinlik, güvenlilik verileri Anti-TNF dirençli RA hastaların tedavisinde RTX oldukça yaygın kullanım alanı bulmaya başlamıştır ACR bildirileri arasında birçok merkezin kendi RTX tecrübelerini bildirdiği dikkat çekmektedir (1-4). Gerçek hayat başlığı altında bu bildiriler özetlenmiştir. Bildirilerin ilk 2 si Romanya dan gelmektedir (1-2). İlkinde RTX etkinliği (1), ikincisinde ise maliyet-etkinlik verileri (2) sunulmuştur. Romanya da ulusal sağlık sigorta sistemine (National Health Insurance House NHIH-) kayıtlı 1126 hasta arasından Ekim 2011 itibarıyla RTX kullanan 400 hastanın verileri incelenmiştir. Bu hastaların tedaviye yanıtları RA ölçüm parametreleri kullanılarak değerlendirilmiştir (1-2). RTX standart olarak 24 haftada bir 2 g uygulanmıştır. Veriler arası retrospektif dosya verilerine dayanmaktadır. Araştırmacılar, çalışma hastalarının genel RA popülasyonunu temsil ettiğini ifade etmektedirler (1). Bütün hastalar RTX öncesinde ortalama 2.5 yıl süreyle anti-tnf almışlar. İki yüz sekiz hasta tek anti-tnf sonrası, 192 hasta ise 2 veya daha fazla farklı anti-tnf ilacı kullandıktan sonra RTX almışlar. Her RTX tedavisinden önce, DAS28 ve EULAR yanıtları değerlendirilmiş. Çalışmanın analizleri yapıldığı sırada 335 hasta 3. kursu, 211 hasta ise 4. kursu tamamlamış. Tablo 1 de tedavi yanıtları ve remisyon oranları görülmektedir. Dört yüz hastanın ortalama DAS28 skoru başlangıçta 6.7 iken, 2. kurs öncesi 4.5, 3. kurs öncesi ise 3.41, 4. kurs öncesi 3.0, ve 5. kurs öncesi 2.6 ya düşmüş. Tablodaki sonuçlara göre RTX in DAS28 yanıtlarında sabit ve kalıcı bir düşüşe sebep olduğu gözlenmektedir. Her RTX dozuyla kümülatif olarak remisyona giren hasta sayısı ve paralel olarak, EULAR iyi yanıt oranı da artmaktadır. İkinci çalışmada (2) araştırmacılar aynı kohortta klinik bulgular ile birlikte maliyeti de değerlendirmişler. Bunu yaparken tek anti-tnf den sonra RTX a geçenler (grup 1) ile birden çok anti- TNF den sonra geçenler (grup 2) karşılaştırılmış. Maliyet-etkinlik hesapları düşük hastalık aktivitesine ya da remisyona ulaşmak için ortalama harcanan para, DAS28 de 1 puan düşmek için gerekli para ve hedefe ulaşmak için geçen süre olarak tasarlanmış. 2. RTX kursu sonrasında grup 1 %51, grup 2 ise %23 oranında düşük aktivite veya remisyon hedefine ulaşmış. Aynı hedefe 4. RTX kursu sonrasında grup 1 in %91 i, grup 2 nin ise %81 i ulaşmış. Bu aşamada hedefe ulaşırken, NHIH bütçesi tarafından yapılan harcamaların %38 i grup 1, %62 si grup 2 tarafından yapılmış. DAS 28 de 1 puan düşmek için grup 2 hastaları 1 e göre %58 daha fazla harcamışlar. Sonuçta, araştırıcılar bir anti-tnf sonrası RTX tedavisine geçmenin, birden fazla anti-tnf kullanımından sonrasına göre daha erken ve daha iyi bir EULAR cevabına ulaş Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 13

20 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 tırdığını gösteriyor. Maliyet etkinlik hesapları da paralel olarak bir anti-tnf ilacı kullanıp RTX e geçmenin birden çok kullananlara kıyasla daha düşük maliyet sebep olduğunu gösteriyor. Benzer şekilde Kuzey Amerika Romatoloji araştırmacıları kayıtlarındaki (Consortium of Rheumatology Researchers of North America CORRONA-) RTX verisi de ACR 2012 de sunuldu (3). Bu çalışmada Şubat 2006 Mayıs 2011 arası RTX kullanan ve başlangıç ve 12 ay sonrası klinik hastalık aktivite indeks (KHAI) verileri mevcut olan hastaların kayıtları incelenmiş. Altı yüz on beş hastaya RTX başlanmış. Bu hastalar RTX a kadar ortalama 2.3 tane non-biyolojik ve 2.2 tane de biyolojik ilaç kullanmışlar. RTX öncesi kullanılan biyolojik ajan en çok etkisizlik (%65) nedeniyle kesilmiş. Bu 615 hastanın 265 i çalışma kriterlerini doldurmuş (%80 i kadın, medyan yaş 57 yıl; medyan hastalık süresi 13 yıl). Ortalama %43 hasta RTX öncesinde tek anti-tnf, %57 si 2 anti- TNF kullanmış. Aşağı yukarı %77 hasta RTX ile beraber DMARD almış, %42 si ise beraberinde steroid kullanmış. Başlangıç KHAI bütün hastalarda -8.1 (%95 GA: ) olarak saptanmış. Tek ya da 2 anti-tnf kullanan hastalar arasında etkinlik açısından bir fark gösterilmemiş. Aktif hastalığı olanlar arasında başlangıçta orta/yüksek hastalık aktivitesine (KHAI >10) sahip olanların %8 i remisyona girmiş, %29 u ise düşük aktiviteli hastalar haline gelmiş. Bu hastalarda KHAI de ortalama azalma (%95 GA: ) olarak bulunmuş ve gruplar arasında fark saptanmamış. Ancak tek anti-tnf kullanan hastalar, 2 kullananlara göre daha fazla oranda remisyona girmiş ya da düşük klinik aktiviteye ulaşmış (OR: 0.40 [%95 GA: ]). On ikinci ayın sonunda RTX ile beraber steroid alan hastaların %43 ü steroid dozunu azaltmış, %26 sı aynı dozda kalmış. RTX in tüm kardiyovasküler hastalık, ciddi enfeksiyon ve malinite için OR değerleri (100 hasta yılı için) ise sırasıyla 1.9 (%95 CI: ), 1.6 (%95 GA: ) ve 1.5 (%95 GA: ) olarak hesaplanmış. Sonuçta günlük hayat pratiğinde RTX anti-tnf ye dirençli hastalarda etkili bir ilaç gibi durmaktadır. Güvenlik profili de diğer biyolojik ajanlara benzer şekildedir. Tek anti-tnf kullananlarda hastalık daha çabuk kontrol altına alınmakla beraber birden fazla anti-tnf kullanan ağır hastaların verdiği yanıt da oldukça iyidir. Kanada da tek bir merkezde Keystone ve ark. yaptığı retrospektif bir çalışmada ise RTX ve abatacept (ABA) kafa kafaya karşılaştırılmış (4). Günlük hayat pratiğinden yola çıkarak TNF inhibitörlerine dirençli RA lı hastalarda RTX veya ABA etkinliği karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiş. Çalışmaya en az bir anti-tnf ajanına karşı direnç gösteren hastalar alınmış ve Kaplan-Meier ile ilaç hayatta kalım dağılımlarına hesaplanmış. Çalışmaya 61 hasta (RTX: 37, ABA: 24) katılmış. RTX grubunda 10 hasta önceden ABA ile tedavi edildiği için dışlanmış. RTX başlanan hastaların daha yüksek hastalık aktivitesine sahip oldukları (ort. KHAI RTX: 32.5 vs ABA 26.9) ve daha fazla anti-tnf (1.8 vs 1.7) veya ABA (2.1 vs 1.7) ile tedavi edildikleri dikkat çekmiş. Hayatta kalım oranları RTX kolunda biraz daha uzun hesaplanmış (Tablo 2) ancak eğrilerin hemen hemen benzer olduğu gözlenmiş (p=0.658). ABA dirençli RTX alan hastalar, hiç ABA kullanmayanlara göre daha kısa süre RTX da kalmışlar (p=0.015). 1 veya 3 TNF inhibitörüne dirençli hastalar değerlendirildiğinde yine RTX grubunun daha iyi olduğu ortaya çıkmış. Ayrıca tamamen farklı bir kohortta, tek anti-tnf dirençli 88 hastanın 2. anti-tnf ajanında kalma süresi, çalışmadaki RTX veya ABA süresinden daha kısa bulunmuş. Kanada da yapılan çalışmaya göre günlük hayatta RTX da kalma süresi, anti-tnf veya ABA nınkinden daha uzun gözükmektedir. b) Kanserli hastalarda RTX kullanımı 2012 ACR da RTX yan etkileri kapsamında oldukça merak edilen bir çalışmanın sonuçları da açıklandı. Fransız araştırmacılar kanser öyküsü Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

21 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT olan hastalarda RTX güvenliliğini çalışmışlar. Fransız Romatoloji Topluluğu (French Society of Rheumatology) ülke çapında Otoimmünite ve Rituximab AIR- adı altında RTX uzun dönem güvenliliğini ve etkinliğini gerçek hayatta izlemek amacıyla 7 yıllık prospektif bir kayıt sistemi başlatmışlar. Bu kayıt sistemindeki 2000 hastanın içinde 272 (%13.6) tane kanser öyküsü olan hasta da mevcutmuş. Bu kanserler meme (%33), deri (%15), lenfoma (%14), prostat (%7), melanoma (%6), uterus (%6), kolorektal (%5), tiroid (%3) veya diğer tip kanserlerden (%17) oluşuyormuş. Kanser öyküsü olanlar olmayanlara göre daha yaşlı, daha az anti- TNF kullanmış ve daha hafif hastalık aktivitesine sahip bulunmuşlar. Kanser tanı süresi ile RTX infüzyonu arası geçen süre medyan 4 [0-46] yıl. İki yüz yetmiş hastanın en az bir takip viziti olmuş ve medyan 2.8 yıl süreyle takip edilmişler. Kanser öyküsü olmayanların da takip süresi benzer bulunmuş. Bir RTX kursu sonrasında kanser öyküsü olanlarda kanser rekürrensi veya ikinci bir kanser çıkma oranı (%7.4, 2.6 kanser /100 hasta/yıl), metastaz (%5, 1.7/100 hasta/yıl) ve yeni bir kanser çıkma oranı (%2.6, 0.9 kanser/100 PY) olarak hesaplanmış. Kanser öyküsü olmayan hastaların ise 43 ünde (%2, 0.9 kanser/100 hasta/yıl) kanser çıkmış. Ciddi enfeksiyon ve ölüm riski ise benzer bulunmuş. Sonuçta, ortalama 3 yıl takip sonrasında kanser öyküsü olan ve olmayanlarda güvenlilik benzer gibi gözükmekte; ancak benzer bir kontrol grubu (kanser öyküsü olup da başka bir ajanla tedavi edilen) olmadığı için çalışma sonuçlarını yorumlamak zordur. c) RTX ile ilişkili yan etkiler 2012 ACR toplantısında, RTX in immunoglobulin düşüklüğü ve lenfopeni yapması ile ilgili iki çalışmaya yer verilmiş (6-7). Van Vollenhoven ve ark. RTX infüzyonu sonrasında serumda immunoglobulin konsantrasyonları düşen hastalarda infeksiyon hızlarını araştırmış (6). Çalışmaya en az bir kez RTX infüzyonu alıp, düşük IgM veya IgG tanımına ( 4 ay boyunca veya 2 çalışma viziti boyunca normalin alt sınırının altında olmak) uyanlar alınmış. Başlangıçta Ig düzeyleri düşük olanlar dışlanmış. Hastalar RTX yanısıra, MTX ve sabit dozda steroid almışlar. 9.5 yıllık takip boyunca 17 kursun üstünde RTX alan 3194 hastanın 717 (%22) sinde düşük IgM ve 112 sinde (%4) düşük IgG gelişmiş. IgM düzeyleri düşenlerde artmış enfeksiyon gözlenmemiş; ancak düşük IgG gelişen hastalarda, IgG düzeyleri hiç düşmeyenlere oranla daha fazla enfeksiyon gözlenmiş. Ayrıca, bu hastalarda daha fazla alt solunum yolu enfeksiyonu görülmekle beraber, enfeksiyon profili genel olarak RTX de görülenlere benzer bulunmuş. Fakat IgG düşüklüğü gözlenen hastaların kontrol grubuna göre daha ağır hastalığa sahip olmak, daha yaşlı olmak ve daha yüksek anti-ccp düzeylerine sahip olmak gibi farklı klinik özellikler göstermesi nedeniyle bu etkinin saf IgG düşüklüğüne bağlanması oldukça tartışmalıdır. Çalışmanın plasebo kontrollü yapılmaması ve düşük örneklem sayısı nedeniyle sonuçları tartışmaya açık bırakılmıştır. Veriler kısıtlı olsa da RTX in geç ortaya çıkan nötropeni yaptığı bilinmektedir. Fransız araştırmacılar Otoimmünite ve Rituximab kayıt sistemi (AutoImmunity and Rituximab registry- AIR-) adı altında 2653 hastayı (2000 RA hastası ve 653 diğer otoimmün hastalıklar) 5 yıl boyunca 6 ayda bir takip etmişler (7). Seksen beş hastada nötropeni gelişmiş (48 RA hastası, 37 diğer otoimmün hastalıklar). Otuz beş hastada nötropeni RTX dışı nedenlere bağlanmış. Toplam 50 (32 RA, 18 diğer) hastada RTX kaynaklı nötropeni gözlenmiş; 6 sında <500/mm 3, 9 unda /mm 3 arası ve 35 inde /mm 3 olmuş. Hem RA da hem de diğer hastalıklarda medyan 6 ay sonra nötropeni gelişmiş. Hastaların yarısında ilk infüzyondan sonra, %32 sinde 2. kurs sonrası ve diğerlerinde daha sonraki kurslarda ortaya çıkmış. %6 sında fırsatçı olmayan enfeksiyon gelişmiş ve G-CSF injeksiyonları gerektirmişler. Yirmi beş hasta (%50) nötropeni düzeldikten sonra RTX ile tekrar tedavi edilmişler ve ancak 1/3 ünde (8 hasta) nötropeni tekrarlamış. Bu geniş seriden edinilen bilgiye göre, RTX sonrası %2 gibi geç nötropeni olduğu gözüküyor ancak bu oran lenfoma nedeniyle RTX alanlarda görülen orandan oldukça az. OCARATUZUMAB AME-133v olarak bilinen Ocaratuzumab, bir anti- CD 20 anti-cd monoclonal antikorudur (8). Hem CD 20 antijenine karşı hem de effektör hücrelerdeki CD16 (FcãRIIIa) reseptörüne yönelik geliştirilmiş Fc- ve Fab-insan yapısında moleküldür. RTX ile karşılaştırıldığında CD20 ye karşı kat yüksek affiniteli ve antikora bağımlı hücresel sitotoksik etkisi ise 6 kat daha fazladır. Ayrıca, düşük FcgRIIIa affiniteli reseptörleri olan hastaların RTX ile zayıf B hücre deplesyonuna uğradığı da bilinmektedir. ACR 2012 de sunulan Faz I kade Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 15

22 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 meli doz arttırıcı bir çalışmayla Ocaratuzumab ın B hücre deplesyonu etkinliği denenmiş (8). Beş RA hastası tek IV 5 mg ocaratuzumab infüzyonu, 3 hasta 7.5 mg IV almış. Bütün hastalarda hızlı (en erken 3 saat içinde) B hücre deplesyonu gerçekleşmiş. Yedi gün içersinde B hücreleri tekrar gelişmeye başlamış; ancak 2 ay sonrasında 8 hastanın 5 inde başlangıç seviyesinin yarısından azına ancak ulaşabilmiş. İki hasta 6 ve 13 ay izlenmiş, geri kalanı 3 ile 6 ay arası izlenmiş. Enfeksiyona eğilim gözlenmemiş. Sonuçta, ocaratuzumab RTX den çok daha hızlı ve uzun etkili gibi gözükmektedir. Özellikle düşük afiniteli FcgRIIIa fenotipi taşıyan ve sıradan monoklonal antikorlar ile cevap alınamayan hastalarda bir tedavi seçeneği olarak ümit vaat etmektedir. Ayrıca, daha düşük dozda etkili olduğundan subkutan uygulaması da ileride mümkün olacak gibi durmaktadır. Kaynaklar 1. Ancuta I, Codreanu C, Ionescu R, Parvu M, Bojinca M. Sustained and Cumulated Response Over Time in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Rituximab After Initial Failure of Anti Tumor Necrosis Factor Agents. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Ancuta I, Codreanu C, Ionescu R, Parvu M, Bojinca M. Rituximab After First Anti Tumor Necrosis Factor Failure Is More Efficient with High Impact in Reducing Time and Costs to Achieve Superior Rates of Low Disease Activity and Remission. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Harrold LR, Reed GW, Magner RP, Saunders KC, Greenberg JD, Kremer JM, John A, Reiss W, Zlotnick S, Shewade A. Rituximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis: Treatment Effectiveness in the Corrona Database. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Keystone E, Xiong J, Weber D, Sun Y. Rituximab Versus Abatacept in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Prior Biologic Therapy: A Retrospective, Single-Center Study. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Gottenberg JE, Duzanski MO, Bardin T, Cacoub PP, Cantagrel AG, Combe B, Dougados M, Flipo RM, Godeau B, Guillevin L, Hachulla E, Loet XL, Schaeverbeke T, Sibilia J, Pane I, Ravaud P, Baron G, Mariette X.Tolerance of Rituximab in Patients with a History of Cancer : Data From the RegistryAir. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S van Vollenhoven RF, Silverman GJ, Bingham III CO, Durez P, Lehane PB, Tyson N, Fisheleva E. Infection Risk in Patients with Low Immunoglobulins Following Rituximab Treatment in Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Salmon JH, Cacoub Sr PP, Combe BG, Sibilia J, Prades BP, Fain O, Cantagrel AG, Dougados M, Meyer O, Carli P, Pertuiset E, Pane1 I, Ravaud P, Mariette X, Gottenberg JE. Neutropenia After Rituximab in Rheumatoid Arthritis and Other Autoimmune Diseases Is a Rare Events : Date From the Autoimmunity and Rituximab Registry. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S O Reilly A, Davis T, Jain V. Low Doses of Ocaratuzumab, a Fc- and Fab-Engineered Anti- CD20 Antibody, Result in Rapid and Sustained Depletion of Circulating B-Cells in Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

23 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT Prof. Dr. Emire Seyahi Küçük Moleküller Bu bölümde, romatoid artritte küçük moleküllerin kullanımı ile ilgili 2012 ACR kongre bildirilerinden bir derleme sunulmuştur. Bir oral Janus kinaz inhibitörü olan tofacitinib ile ilgili 8 bildiriye burada yer verilmiştir. Bunlar faz 3 çalışmalarının 2. yıl sonuçları, faz 2, 3 ve açık etiket uzatma çalışmalarını kapsayan meta-analizler ve yan etkileri araştıran çalışmalardır. Tofacitinib dışında, baricitinib, stafilokok protein A ve pioglitazon hakkında bildiriler de yer almaktadır. Smolen ve ark. (1) şimdiye kadar yapılan 5 tane faz 3 tofacitinib çalışmasını eski ve yeni ACR/EULAR remisyon kriterlerine (2) göre bir meta analiz yaparak değerlendirmişler (1). Solo, Step, Scan, Sync ve Standard çalışmaları ele alınmış ve farklı tofacitinib dozları ve plasebo (PBO) kolları kendi aralarında birleştirilmiş. Sonuçta 3 ay gibi kısa bir döneme rağmen, %5-30 remisyon oranları ile tofacitinib PBO ya göre oldukça etkili bulunmuş. Ayrıca 10 mg ın 5 mg dan daha üstün olduğu gözlenmiş. Van der Heijde ve ark. geçen sene ACR da ilk yıl sonuçlarını (3) sundukları tofacitinib faz 3 çalışmasının 2. yıl etkinlik ve güvenirlik sonuçlarını bildirmişler (4). Stabil dozda MTX kullanan 797 hasta, 4:4:1:1 düzeninde tofacitinib 5 mg günde 2x1; 10 mg günde 2x1, PBO sonrası 5 mg günde 2x1, PBO sonrası 10 mg günde 2x1 kollarına randomize edilmiş. Beş yüz otuz beş (%67) hasta 24 ayı tamamlamış. İlacın her iki dozda da etkinliği 24 ayın sonuna kadar devam etmiş. Yapısal hasar radyografi skorları ile değerlendirildiğinde de tofacitinib PBO ya göre üstün bulunmuş. Yirmi dört aylık dönem boyunca, 5 mg dozda 36 hasta (%11), 10 mg dozda 37 hasta (%12), PBO sonrası 5 mg doza geçişte 8 hasta (%10), PBO sonrası 10 mg doza geçişte 10 hasta (%13) ilacı bırakmak zorunda kalmış. Yirmi dört ayda toplam 8 olmak üzere ay arası bir hastada fırsatçı enfeksiyon gelişmiş. Çalışma sonunda 4 ölüm meydana gelmiş, bunların hepsi 5 mg dozda ve hepsi kardiyovasküler hastalığa bağlanmış. Laboratuvar analizlerinde de bir anormallik göze çarpmamış. Çok merkezli 24 ay süreli başka bir faz 3 çalışmanın ilk 12 ay sonuçları bildirilmiş (5). MTX-naif hastalarda tofacitinib MTX (MTX, mg/hafta) karşılaştırması yapılmış. Dokuz yüz elli iki hasta 3 kola randomize edilmiş: Tofacitinib 5 mg günde 2x1, n=371; 10 mg günde 2x1, n=395; ve MTX, n=186. Demografik, klinik özellikleri ve radyografi skorları her 3 kolun başlangıçta benzer bulunmuş. Çalışmanın daha ilk 1. ayında MTX ile tofacitinib arasında belirgin fark ortaya çıkmış ve zaman içersinde giderek bu fark artmış. Altı aylık sonuçlara bakıldığında mtss ve ACR70 yanıtları, tofacitinib MTX den daha üstün bulunmuş. Eklem aralığı daralması ve erozyon açısından da tofacitinib MTX e göre daha etkili bulunmuş. İkincil sonlanım noktaları ACR20 ve ACR50 yanıtları, ortalama DAS28-4(ESR), DAS28-4(ESR) <2.6 ve HAQ-DI değişme hızları da tofacitinib kollarında MTX e göre daha iyi bulunmuş. Yan etkiler ve ciddi yan etkiler açısından tofacitinib ve MTX arasında fark saptanmamış. Çoğu yan etki hafif ve orta derecede imiş. En sık enfeksiyonlara rastlanmış. Tofacitinib 5 mg dozunda %2.2, 10 mg dozunda %2.5 ve MTX kolunda %1.1 sıklığında Herpes zoster ortaya çıkmış. Bir hastada kemik tüberkülozu (10 mg günde 2x1) ve 1 hastada CMV infeksiyonu (MTX) saptanmış. Ayrıca tofacitinib alan 2 hasta ölmüş. Nötrofil sayısında azalma, serum kreatinin artışı tüm çalışma kollarında aynı, ancak LDL ve HDL artışı tofacitinib alanlarda daha fazla olmuş. Karaciğer enzim artışı normalin 3 katından daha düşük bulunmuş. Sonuçta yazarlar, monoterapi şeklinde kullanılan tofacitinibin MTXnaif hastalarda RA ya bağlı klinik semptomları ve fonksiyon kaybını, solo MTX a göre daha etkili olarak düzeltmekte olduğu sonucuna varmışlar. van Vollenhoven ve ark. başka bir çalışmada (6) tofacitinib, faz 3 aktif kontrollü randomize ORAL Standard çalışmasının (7) post-hoc analizlerini yapmışlar. Tofacitinib veya adalimumab (ADA) kollarının ilk 3, 6 ve 12 ay DAS 28 sonuçlarına bakmışlar. Stabil MTX kullanan 717 RA hastası 4:4:4:1:1 düzeninde 5 kola randomize edilmişler: Tofacitinib 5 mg günde 2x1, 10 mg günde 2x1; 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 17

24 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 ADA 40 mg 2 haftada bir; PBO sonrası tofacitinib 5 mg günde 2x1 ve PBO sonrası tofacitinib 10 mg günde 2x1. PBO kolunda hastalar ağrılı/şiş eklem sayısında %20 azalma göstermiyorsa 3 ya da 6 ayda tofacitinib 5 veya 10 mg günde 2x1 kollarına randomize edilmişler. Çalışmanın 3 ve 6 ayında hem tofacitinib hem de ADA kolunda PBO ya göre istatiksel olarak daha iyi düzelme görülmüş ancak tofacitinib ve ADA sonuçları benzer bulunmuş. van Vollenhoven ve ark. bu sefer post hoc analizleri ile erken cevapsızlığın ilerideki cevapsızlığı öngördüğünü ortaya çıkarmışlar. ADA bu açıdan tofacitinibe göre biraz daha iyi bulunmuş. Şöyle ki, tofacitinib kolunda ilk 3 ayda düşük aktiviteye erişemeyenlerin hiçbiri 12. ayın sonunda da bu hedefe erişememiş. Halbuki ADA kullananlarda bu hedefe ulaşma oranı %10 bulunmuş. van der Heijde ve ark. ORAL Scan çalışması (8) sonuçlarına post hoc analizler yapıp tofacitinibin yapısal hasar önleyip önlemediğini araştırmışlar (9). ORAL Scan çalışmasında radyografik hasar skoru tofacitinib kolunda ve ancak 10 mg dozunda sınırlı düzelme göstermiş (8). Bunun sebebini ilk 6 ayın sonunda PBO kolundaki hastaların %78 inin radyolojik progresyon göstermemesine bağlamışlar. Bu sefer post-hoc analizlerle hasar progresyon potansiyeli yüksek hastaları belirlemek ve özellikle bu hastaları değerlendirerek tofacitinibin etkinliğini ölçmek istemişler (9). Bunun için literatür tarayarak yüksek risk öngören faktörleri saptamışlar. Faktörler: a) Anti-CCP+; b) BL DAS28-4(ESR) 5.1; hem RF hem anti-ccp+ olması ve BL erozyon skorunun 3 olarak tanımlanmış. BL mtss skorunu düşük orta ve yüksek olmak üzere 3 e ayırmışlar. Düşük grupta progresyon gösterilememiş ancak orta ve yüksek grupta PBO ve tofacitinib (hem 5 hem de 10 mg) arasındaki fark belirgin olarak açılmış. Bu son analizlerle tofacitinibin PBO ya göre daha az erozyon yaptığı sonucu pekişmiş. Burmester ve arkadaşları TNF inhibitörlerine dirençli RA lı hastaların katıldığı faz 2, 3 ve açık etiket uzatma çalışmalarını bir meta-analizle değerlendirerek tofacitinibin etkinliğine ve güvenirliğine bakmışlar (10). Hastaların başlangıç demografik ve klinik özellikleri benzer olması çalışmaların tümünün aynı havuzda toplanmasını kolaylaştırmış. Toplam 614 hastanın değerlendirildiği ilk 6-12 ay analizlerinde TNF direncinden (1 ya da 2 anti- TNF) bağımsız olarak ACR20 ve HAQ-DI değerlendirme ölçütleri PBO ya göre anlamlı olarak düzelmiş. Toplam 510 hastanın katıldığı analizlerde ilk 6 ay sonrasında gözlenen fark 24 aya kadar devam etmiş. Benzer şekilde ACR20/50/70 ve DAS-değerlendirmeleri de aynı yönde düzelme göstermiş. Tofacitinibin Yan Etkileri Bu bölümde tofacitinibin yan etkileri hakkında ilki herpes zoster (HZ) sıklığı (11), ikincisi ise tüm yan etkiler hakkında olmak üzere (12), iki bildiriye yer verildi. Winthrop ve ark. HZ sıklığını Mart 2011 e kadar yapılmış olan tüm faz 2 ve 3 çalışmalarda ve ayrıca açık etiket uzatma (extension) çalışmalarında HZ sıklığına bakmışlar (11). Toplam 4789 hasta 5651 hasta yılı boyunca tofacitinib tedavisi almış. Bu hastaların 239 unda HZ enfeksiyonu görülmüş. Hiçbirinde iç organ diseminasyonu ya da ölüm görülmemiş. Hastaların %11 i tamamen tofacitinibi kesmek zorunda kalmış, %7 si hastaneye yatırılıp anti-viral tedavi almış. Faz 3 çalışmalardaki HZ insidans hızı (IR) tofacitinib için 4.4, PBO için 1.5 ve ADA için 2.8 olarak hesaplanmış. Uzatma çalışmalarında da benzer IR a (4.5) rastlanmış. HZ daha çok Asya kökenlilerde gözlenmiş. Ayrıca yaşlı olmak, kadın olmak, kortizon kullanmak ve hastalık süresinin uzun olması da HZ enfeksiyonuna yakalanmak için risk faktörleri olarak belirlenmiş. İlginç olarak 5 mg ile tedavi edilenler 10 mg ile tedavi edilenlere göre daha fazla HZ e yakalanmışlar. Sonuçta, ADA ve PBO kullananlara oranla tofacitinib kullananlarda daha fazla HZ riski gözlenmiş. Ancak bunların komplike HZ vakaları olmadığı da dikkat çekmiş. Ahadieh ve ark. ciddi yan etkilerin sıklığını araştırmak amacıyla tofacitinib ile şimdiye kadar yapılmış randomize klinik çalışmaları (RCT) bir meta-analizle değerlendirilmişler (12). Araştırmacılar Medline, Embase, PubMed ve resmi onaylı çalışmaların özetlerini değerlendirmiş. RA da abatacept, rituximab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, adalimumab ve tocilizumab ile yapılan RCT ler taranmış. Tarama sonucunda >300 makale, 80 RCT, hasta sonuçları analize dahil edilmiş. RCT olmayan çalışmalar, uzun dönem uzatma çalışmaları ve gözlemsel çalışmalar dışlanmış. Tofacitinib ile klinikte kullanım için onaylı biyolojik tedavilerin karşılaştırmaları Tablo 1 de gösterilmiştir. Hepsi Faz 3, 5 RCT nin metaanaliz sonuçlarına göre, maligniteler için tahmin edilen insidans hızı (IR), ciddi enfeksiyon (SI) ve ciddi yan etki (SAE) hızları tüm biyolojik terapiler Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

25 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT dekine benzer bulunmuş. Bu meta-analiz sonuçlarına göre tofacitinib güvenirlik sonuçları RA da kullanılan biyolojiklere benzerdir. Baricitinib Baricitinib, JAK-STAT sinyal yolağında bulunan bir JAK1 ve JAK2 inhibitörü olarak tanımlanmaktadır. Baricitinib faz 2 çalışmasının 24 haftalık sonuçları ve aynı çalışmanın MRG sonuçları ayrı ayrı bildirilmiş (13-14). İlki Genovese ve ark. tarafından yapılan 24 haftalık, çift kör randomize bir çalışma (13). Üç yüz bir MTX e dirençli ve sabit dozda MTX kullanan orta ve ağır RA hastası çalışmaya katılmış. On iki haftalık çalışma sonuçları ACR 2011 de duyurulmuş (15). ACR 2012 de Genovese ve ark. 24 hafta sonuçlarını bildirmişler (13). Hastalar PBO veya baricitinib dozlarından (1, 2, 4, veya 8 mg) birine 12 hafta boyunca randomize olmuşlar. Bunlardan ilk 12 haftada 2, 4, veya 8 mg/gün grubundakiler bir 12 hafta daha aynı dozlarda çalışmaya kör olarak devam etmişler. İlk 12 haftada PBO veya 1 mg alanlar hafta süresince 4 mg/gün veya 2 mg günde 2x1 almak üzere tekrar randomize edilmişler; fakat PBO dan geçiş yapan hastalar analizlerden çıkarılmışlar. ACR20, ACR50 ve ACR70, DAS28CRP <2.6, CDAI 2.8, DAS28CRP, HAQ-DI ve CDAI değerlendirme ölçütlerine göre 12 hafta sonrasında PBO ile karşılaştırıldığında anlamlı fark saptanmış, 24. haftada ise 2 mg, 4 ve 8 mg baricitinib alanlar ya bu cevabı korumuş ya da daha iyi olmuşlar. Yan etkiler de benzer şekilde bulunmuş. Fırsatçı enfeksiyon ya da ölüm gözlenmemiş. Hemoglobin ve serum kreatininde düşüş gözlenmiş. Bu arada, LDL ve HDL de artış izlenmiş. Diğer çalışmada Peterfy ve ark. Genovese nin çalıştığı kohorttan el eklem MRG lerinde kesinlikle erozyon olan 208 hastayı özellikle seçmişler ve bu hastaları 12 ve 24. haftalarda yine MR ile değerlendirmişler (14). MRG ler hasta bilgilerine kör 2 farklı radyolog tarafından karışık sırayla bakılmışlar. Kıkırdak kaybı 9 puanlık bir skalayla değerlendirilmiş. On iki hafta sonunda osteitis PBO kolunda %15 azalırken, baricitinib 4 ve 8 mg dozlarında %29 azalma göstermiş. Benzer şekilde sinovit PBO kolunda %18 azalırken, baricitinib 4 ve 8 mg dozlarında %33 ve %29 azalmış. Kemik erozyonu ise PBO kolunda %20 ilerleme gösterirken, 4 ve 8 mg dozlarında %4 ve %12 oranında artmış. On iki hafta etkileri 24. haftanın bitimine kadar devam etmiş. MRG değişiklikleri CRP ve diğer klinik bulgular ile de paralellik göstermiş. Stafilokok Protein A PRTX-100 yüksek oranda saflaştırılmış GMP stafilokok protein A (SpA) yapısında bir proteindir. SpA insan monosit ve Vh3 B hücrelerine bağlanmaktadır. Faz 1 çalışmaları ile tek doz intravenöz kullanımının güvenilir olduğunu kanıtlanmıştır. ACR 2012 de bu proteinin çok merkezli faz 1, plasebo kontrollü çalışma sonuçları sunulmuş (16). Çalışmada kademeli olarak PRTX-100 dozları (0.15, 0.45, 0.9 ve 1.5 µg/kg) arttırılmış. MTX kullanan 37 aktif RA hastası çalışmaya alınmış. Dört hafta sonunda PRTX-100 güvenilir bulunmuş, iyi tolere edilmiş. Toplam 3 hastada infüzyon reaksiyonu görülmüş, 4 hastada RA alevlenmesi gelişmiş. Ancak hastaların çoğunluğunda dozdan bağımsız olarak antiilaç antikorları ortaya çıkmış. Araştırmacılar sonuçta PRTX-100 ün kabul edilebilir güvenirlik profili gösterdiğini ve yüksek dozlarda (1.5 µg/kg) RA aktivitesini baskıladığı görüşüne varmışlar. Pioglitazon RA nın insülin rezistansı yaptığı bilinmektedir. Ormseth ve ark. yaptığı ilginç bir çalışmada bir thiazolidinedion yani PPAR-g agonist olan pioglitazon un RA tedavisi yaparak insülin rezistansını azaltacağı hipotez edilmiş (17). Çok merkezli, ran Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 19

26 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 domize, çift kör, PBO kontrollü, çapraz 20 hafta süreli çalışmada, orta derecede hastalık aktivitesine mensup, DMARD ile stabilize olmuş 34 RA hastası (medyan yaş: 52.5 yıl) var olan tedaviye ek olarak 8 hafta boyunca pioglitazon 45 mg (n=17) veya PBO (n=17) almak üzere randomize edilmiş. Sekiz hafta sonrasında 4 hafta ilaç kesilmiş, sonrasında tekrar 8 hafta öteki kol ilaç veya PBO almak üzere çaprazlanmış. Sonuçta pioglitazon DAS28 CRP de (P=0.036), CRP de (P<0.001) ve HOMA ile ifade edilen insülin rezistansında (P=0.04) azalmaya sebep olmuş. Ancak, şişmiş (P=0.83) ve hassas (P=0.43) eklem sayısında anlamlı bir azalma görülmemiş. Benzer şekilde, hastalık aktivitesinde de ufak ama anlamlı bir azalma eğilimi gözlenmiş. Bununla birlikte, pioglitazon daha fazla alt ekstremite ödemine yol açmış. Bu sonuçlar, örneklem sayısının küçüklüğüne bağlı olabilir, bu nedenle pioglitazon ile daha geniş hastada çalışmak gerekmektedir. Kaynaklar 1. Smolen J. S., Aletaha D, Gruben D, Bradley JD, Zwillich SH, Krishnaswami S, Benda B and Mebus C. Remission Rates with Tofacitinib Treatment in Rheumatoid Arthritis: A Comparison of Various Remission Criteria. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Felson DT, Smolen JS, Wells G, American College of Rheumatology; European League Against Rheumatism. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis Rheum. 2011;63: van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann RM, et al. Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in Combination with Methotrexate Reduced the Progression of Structural Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis: a 24-Month Phase 3 Study. Arthritis Rheum 2011; 63 (10 supp): S107-S van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann RM, et al. Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Combination with Methotrexate Reduced the Progression of Structural Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis: Year 2 Efficacy and Safety Results From a 24-Month Phase 3 Study. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Lee EB, Fleischmann RM, Hall S, van Vollenhoven RF, Bradley J, Gruben D, Koncz T, Krishnaswami S, Wallenstein G, Zwillich SH, Wilkinson BE, ORAL Start Investigators. Radiographic, Clinical and Functional Comparison of Tofacitinib Monotherapy Versus Methotrexate in Methotrexate-Naive Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S van Vollenhoven RF, Krishnaswami S, Benda B, Gruben D, Wilkinson B, Mebus CA, Zwillich SH, Bradley J. Tofacitinib and Adalimumab Achieve Similar Rates of Low Disease Activity in Rheumatoid Arthritis Lack of Improvement in Disease Activity Score by 3 Months Predicts Low Likelihood of Low Disease Activity At 1 Year. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S van Vollenhoven RF, Fleischmann RM, Cohen SB et al. Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, or Adalimumab Versus Placebo in Patients with Rheumatoid Arthritis on Background Methotrexate: A Phase 3 Study. Arthritis Rheum 2011; 63: S van der Heijde, Tanaka Y, Fleischmann RM et al. Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in Combination with Methotrexate Reduced the Progression of Structural Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis: a 24-Month Phase 3 Study. Arthritis Rheum 2011; 63: S van der Heijde D, Landewe RBM, Gruben D.Tofacitinib Inhibits Radiographic Progression in Patients with Rheumatoid Arthritis Prone to Develop Structural Damage: A Post-Hoc Analysis of a Phase 3 Trial. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Burmester G, Blanco R, Rubbert-Roth A, Hendrikx T, Kwok K, Bradley J, Zwillich SH, Benda B, Mebus CA. Short- and Long-Term Efficacy of Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Patients with Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to TNF Inhibitors: Analyses of Pooled Phase 2, Phase 3, and Long-Term Extension Studies. Arthritis Rheum, 2012; 64 (12): Winthrop KL, Valdez H, Mortensen E, Chew R, Krishnaswami S, Kawabata T and Riese R. Herpes Zoster and Tofacitinib Therapy in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Ahadieh S, Checchio T, Tensfeldt T, French J, Krishnaswami S, Riese R, Menon S, Boy MG, Geier JL. Events with Tofacitinib or Biologic Treatment in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Genovese MC, Keystone E, Taylor P, Drescher E, Berclaz PY, Lee CH, Schülichting DE, Beattie SD, Fidelus-Gort RK, Luchi ME, Macias W. 24-Week Results of a Blinded Phase 2b Dose-Ranging Study of Baricitinib, an Oral Janus Kinase 1/Januse Kinase 2 Inhibitor, in Combination with Traditional Disease Modifying Antirheumatic Drugs in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Peterfy CG, Emery P, Genovese MC, Keystone E, Taylor P, Berclaz PY, DiCarlo JC, Lee CH, Schlichting DE, Beattie SD, Luchi ME, Macias W. Magnetic Resonance Imaging Substudy in a Phase 2b Dose-Ranging Study of Baricitinib, an Oral Janus Kinase 1/Janus Kinase 2 Inhibitor, in Combination with Traditional Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

27 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT 15. Keystone et al. 12- Week Results of a Blinded Phase 2b Dose-Ranging Study of Baricitinib, an Oral Janus Kinase 1/Januse Kinase 2 Inhibitor, in Combination with Traditional Disease Modifying Antirheumatic Drugs in Patients with Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3): Bernton E, Krantz E, Gannon W. A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multiple-Dose Study of Intravenous Staphylococcal Protein A in Patients with Active Rheumatoid Arthritis On Methotrexate: Safety, Pharmacokinetics and Efficacy. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Ormseth MJ, Oeser AM, Cunningham A, Bian A, Shintani A, Tanner SB, Stein CM. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Agonist Treatment for Rheumatoid Arthritis: A Proof-of- Concept Randomized Controlled Trial. Arthritis Rheum, 2012; 64 (10 supp): S Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 21

28 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 Prof. Dr. Ayşe Cefle Romatoid Artrit Tedavisinde anti-tnf Dışındaki Diğer Biyolojik Tedaviler Son yıllarda romatoid artrit (RA) tedavisinde çok daha etkili ilaçlar kullanıma girmiştir. ACR 2012 de RA tedavisinde kullanılan anti-tnf ajanlar dışındaki biyolojik ajanlar başlıca IL-6 yı, T hücrelerini, IL-17 yi ve IL-21 i hedef almaktadır. Bu tedavilerle ilgili bildirilerden bir kısmını bu derlemede sunuyoruz. TOSİLİZUMAB Tosilizumab (TCZ) monoterapisinin romatoid artritteki (RA) etkinliği üç randomize klinik çalışmada incelenmiştir (AMBITION, ACT-RAY, ADACTA). AMBITION, bir biyolojik monoterapinin metotreksat (MTX) monoterapisine üstün olduğunu gösteren ilk çalışmadır. Hiç MTX almamış veya son 6 aydır MTX almayan hastalarda TCZ 8 mg/kg monoterapisi ile anlamlı olarak daha yüksek ACR 20/50/70 cevabı elde edilmiş ve çalışma 24. haftada sonlandırılmıştır. Daha Önce MTX Kullanmamış veya Son 6 Aydır MTX Almayan RA lı Hastalarda TCZ Monoterapisinin Uzun Dönem Etkinliği (1) başlıklı çalışmada AMBITION çalışmasına katılan hastaların 240. haftadaki uzun dönem (LTE: long-term extension) sonuçları değerlendirilmiş. TCZ kullanmakta olan hastalarda ilave DMARD ekleme sıklığı, zamanı ve özellikleri de karakterize edilmiş. AMBITION çalışmasındaki 286 hastanın 243 ü çalışmaya alınmıştır. Ana çalışmadaki başlangıçtaki hassas ve şiş eklem sayısında %50 den fazla azalma olmayan hastalara hastanın tolere edebildiği ve araştırıcının uygun gördüğü DMARD eklenmiş. TCZ monoterapisi alan 243 hastadan %57.2 si (n=139) LTE de monoterapide kalmış. Hastaların %9.9 unda (n=24) LTE ye girişinden önce ve %32.9 unda (n=80) ise LTE ye girdikten sonra bir DMARD eklenmiş. Eklenen DMARD lar; MTX (%93, 97/104), hidroksiklorokin (%3, 3/104), leflunomid (%2, 2/104) ve parenteral altınmış (%2, 2/104). TCZ monoterapisinde kalan 139 hastadan 102 si (%73) tedavinin 240. haftasına kadar gelmişler; 37 sinde (%27) ise ilaç kesilmiş. Şiş eklem sayısı, hassas eklem sayısı ve DAS28 ilk 24 haftada keskin bir şekilde azalmış ve sonrasında azalmaya devam etmiş veya aynı kalmış. Yirmi dördüncü haftada hastaların %40.1 inde DAS28 <2.6 ve %16.7 sinde CDAI (clinical disease activity index) remisyonu görülmüş. Bu sonlanımlara ulaşan mutlak hasta sayıları 192. ve 120. haftaya kadar artmış. DAS ve CDAI düşük hastalık aktivitesine ulaşan mutlak hasta sayıları 120. ve 96. haftalara kadar yükselmiş. Sonuç olarak; LTE de tedaviye devam eden hastaların büyük kısmında TCZ monoterapisi ile uzun süreli etkinlik elde edilmiş; düşük hastalık aktivitesi ve remisyona ulaşan hasta oranlarında artış sağlanmış. RA lı hastalarda biyolojik ajan tedavisinin ne zaman başlatılacağına dair çok sayıda görüş olmakla birlikte bu ilaçların ne zaman kesileceğine dair veriler azdır. İlaç endüstrisi sponsorluğunda yapılan klinik çalışmaların sonlandırılmasından sonraki dönemde hastalık aktivitesinin takibi, kullanılan biyolojik ajan için ilaçsız remisyon süresi hakkında faydalı bilgiler verebilir. RA lı Hastalarda TCZ Kesilmesinden Sonra Klinik Remisyon ve Relaps Sıklığı (2) başlıklı çalışmada OPTION çalışmasına katılan ve 5 yıl TCZ kullandıktan sonra ilaç kesilen hastalarda remisyon süresi ve relaps sıklığı araştırılmış. Bütün hastalar son TCZ dozunu aldıkları 260. haftada remisyondaymış (DAS28 <2.6 ve 0 şiş eklem) ve takip sırasında stabil MTX dozu kullanıyorlarmış. Hastalar relaps olana kadar ( 1 şiş eklem) 8 haftada bir takip edilmişler. Kırk beş hasta çalışmaya alınmış (%87 kadın, ortalama yaş 52 ve ortalama hastalık süresi 14 yıl). Takibin ilk 12 ayı boyunca 26 hasta (%58) remisyonda kalmış ve son vizitte (17. ay) 17 hasta (%38) remisyonda kalmaya devam etmiş. Relaps 28 hastada (%62) görülmüş, bunların 14 ünde son TCZ dozundan üç ay sonra ortaya çıkmış. Remisyon süresi ile ilişkili bir parametre saptanmamış. Bu sonuçlara göre uzun süreli klinik remisyon TCZ kesilmesinden sonra önemli oranda bir RA hastasında mümkün gözükmekle birlikte, remisyon sonrasında bir biyolojik ajanın kesilmesini önermek için daha fazla veriye gerek vardır. Günlük pratikte RA lı hastalarda TCZ ile birlikte MTX kullanımının faydalarını araştırmak Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

29 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT üzere KEIO Üniversitesi Hastanesi nde bir çalışma yapılmış (3). Temmuz 2008-Mart 2011 tarihleri arasında TCZ tedavisi başlanan 115 ardışık hasta çalışmaya alınmış. Hastalara 4 haftada bir 8 mg/kg TCZ verildi ve 52 hafta boyunca klinik bulgular, yapısal değişiklikler ve güvenlik açısından değerlendirilmiş. Ortalama yaş 55.6 yıl, ortalama hastalık süresi 8.54 yıl, öncesinde anti-tnf ilaç kullanımı %46.6, birlikte MTX kullanımı %57.3 ve birlikte kortikosteroid kullanımı %43.7 olarak belirlenmiş. Hastaların karakteristik bulguları TCZ monoterapi ve MTX+TCZ kombinasyon gruplarında benzer bulunmuş. TCZ monoterapisi ile DAS28- ESR ile ölçülen hastalık aktivitesi 52. haftada bazal 5.02 den 1.97 ye inmiş. Hastaların %68.9 unda DAS28 remisyonu ve %50 sinde CDAI remisyonu sağlanmış. Yapısal remisyon (DTSS 0.5) %60.9 unda sağlanmış. DAS28 remisyonu, CDAI remisyonu ve yapısal remisyon yüzdeleri TCZ monoterapi ve TCZ+MTX gruplarında benzer bulunmuş. Elli ikinci haftada TCZ de kalma oranı monoterapi grubunda %81.4 iken, kombinasyon grubunda %86.4 olarak gerçekleşmiş. Güvenlik verileri her iki grup arasında farklılık göstermemiş. Bu çalışmada TCZ ile birlikte MTX kullanımının monoterapiye bir üstünlüğünün olmadığı görülmüş sonucuna varılabilinir. Biyolojik ajanlarla tedavi edilen RA hastalarının yaklaşık 1/3 ü bunu monoterapi olarak almaktadır. IL-6 reseptör blokeri olan TCZ, monoterapi olarak altı çalışmada değerlendirilmiş olmakla birlikte, bir anti-tnf ilaç monoterapisi ile karşılaştırması yapılmamıştır. ADACTA, RA tedavisi için onaylanmış bir biyolojik ajanın diğerine karşı üstünlüğünü (TCZ ye karşı adalimumab (ADA)) göstermek üzere özel olarak tasarımlanmış ilk çalışmadır. RA lı Hastalarda TCZ Monoterapisinin ADA Monoterapisi ile Karşılaştırılması: 52 Haftalık Çalışma Sonuçları (4) başlıklı abstraktta bu çalışmanın sonuçları sunulmuştur. ADACTA, RA süresi 6 ay, DAS28 >5.1 olan, MTX in etkisiz olduğu, MTX e intolerans gösteren veya MTX kullanımının uygun olmadığı hastalarda yapılan 24 haftalık, çift kör, randomize faz İV çalışmadır. Hastalar her 4 haftada bir 8 mg/kg TCZ+plasebo ADA ve iki haftada bir 40 mg SC ADA+plasebo TCZ almışlar. Primer sonlanım noktası 24. haftadaki DAS28 in bazal değere göre olan ortalama değişikliği olarak benimsenmiş. 163 TCZ ve 162 ADA kullanan hasta çalışmaya alınmış. Bazal karakteristikler TCZ ve ADA grubunda benzer bulunmuş: (ortalama yaş 54.4 ve 53.3, ortalama hastalık süresi 7.3 ve 6.3 yıl, ortalama DAS ve 6.76). 24. haftada DAS28 de bazal değerden ortalama değişiklik TCZ grubunda ADA ya göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuş (-3.3 ve -1.8, p<0.0001). TCZ de ADA ya göre anlamlı olarak daha yüksek oranlardaki hastada DAS28 <2.6, DAS ve ACR 20/50/70 cevaplarına ulaşılmış (p<0.005). CDAI ve SDAI (simplified disease activity index) remisyon oranları TCZ grubundaki hastalarda daha yüksekmiş. TCZ grubunda ACR/EULAR kriterlerine göre remisyon sağlayan hastaların oranı 16. haftadan itibaren yüksek bulunmuş. Ayrıca HAQ-DI, SF-36 MCS, SF-36 FCS ve FACIT yorgunluk için bazal değerden 24. haftaya olan değişiklik farkı TCZ grubunda ADA grubuna göre nümerik olarak daha fazla gözlenmiş. Yan etki sıklığı, ciddi yan etki sıklığı ve ciddi enfeksiyon oranları her iki kolda benzer bulunmuş. TCZ grubunda transaminaz yükselmesi ve nötrofil sayısında azalma daha sık görülmüş. Sonuç olarak; MTX e intolerans gösteren, MTX in etkisiz olduğu veya kullanımının uygun olmadığı durumlarda RA lı hastalarda belirti ve bulguların iyileştirilmesinde TCZ monoterapisi ADA monoterapisine üstündür. TCZ nin uzun dönem güvenilirliği ile ilgili çalışma Ortalama Tedavi Süresi 3.7 Yıl Olan RA lı Hastalarda TCZ nin Uzun Dönem Güvenilirliği başlıklı abstraktta bildirilmiştir (5). OPTION, TOWARD, RADIATE, AMBITION ve LITHE çalışmalarına ve uzun döneme uzatılmış (LTE) çalışmalara katılarak bir veya daha fazla TCZ dozu almış bütün hastalar dahil edilmiştir. İlk TCZ kullanımından 1 Nisan 2011 e kadar olan veriler biriktirilip incelenmiştir. Çalışmaya alınan 4009 hastanın ortalama hastalık süresi 3.7 yıl (medyan 4.6, min-max: ) ve toplam gözlem süresi hasta-yıl olarak hesaplanmış. Ciddi yan etkilerin, ciddi enfeksiyonların, miyokard infaktüsü (MI), inme, ciddi hepatik yan etkilerin ve gastrointestinal perforasyonların sıklığı zaman içinde stabil sürmüş. İlacın kesilmesine yol açan genel yan etki sıklığı 5.0/100 hasta-yılı olarak hesaplanmış. İnfeksiyonlar, laboratuvar anormallikleri ve maliniteler ilacın kesilmesine yol açan en sık yan etkilermiş; 8 hastada ilaç anafilaksi nedeniyle kesilmiş. Ciddi yan etkiler için 100 hasta-yıl başına olan sıklıklar ciddi yan etkiler için 14.6 ve ölümler için 0.57 olarak gözlenmiş. En sık yan etkiler enfeksiyonlarmış (4.5/100 hasta-yıl) ve en sık görülen ciddi 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 23

30 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 enfeksiyon ise pnömoniymiş (0.95/100 hasta-yıl). 100 hasta-yıl başına olan genel MI, inme, hepatik ciddi yan etkiler ve GI perforasyon sıklığı sırasıyla 0.25, 0.31, 0.04 ve 0.2 olarak hesaplanmış. Saptanan 194 malinitenin (SIR:1.19 ( )/100 hasta-yılı) 65 i melanom dışı cilt kanseri tanısı almış (1.29 (%95 CI )/100 hastayılı). Melanom dışı cilt kanserleri çıkartıldığında ise SIR 0.86 ( )/100 hasta-yılı olarak bulunmuş. Bütün maliniteler için hesaplanan SIR in Amerika Birleşik Devletleri ndeki genel popülasyondan istatistiki olarak faklı olmadığına dikkat çekilmiş. MTX ile birlikte veya tek başına İV 8 mg/kg (4 haftada bir) TCZ kullanımının karşılaştırıldığı ACT-RAY çalışmasının 24. hafta verileri daha önce bildirilmiştir. Her iki grupta da sonlanımlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olmaksızın klinik ve radyolojik yarar gösterilmiştir. ACT-RAY çalışmasının Dougados ve ark. tarafından sunulan 1 yıllık verilerine göre 556 hasta randomize edilmiş ve hastaların %85 i 52 haftalık tedaviyi tamamlamış (6). Bazal değerler iki grupta benzer bulunmuş (hastalık süresi 8.2 yıl, DAS28- ESR 6.3 ve HAQ-DI 1.47). Sadece TCZ alan grupta Genant-modifiye Sharp skoru daha yüksekmiş. Yirmi dördüncü haftadaki klinik ilerlemeler (bazı sonlanım noktalarında TCZ+MTX grubu lehine) her iki grupta 52. haftaya kadar korunmuş ya da daha da iyileşmiş. Hastaların çoğunda başlangıca göre bir değişiklik olmamakla birlikte sadece TCZ grubunda anlamlı olarak daha fazla hastada radyografik ilerleme olmuş (%14.5 ve %7.6). Hastaların %3.7 si 52. haftaya kadar anti-ilaç antikorları geliştirmişler (MTX alan grupta 10/272 almayan grupta 11/271). Ciddi yan etki ve ciddi enfeksiyon oranları 100 hasta-yıl başına MTX alan grupta 14.2 ve 4.9; MTX almayan grupta ise 17.7 ve 6.3 olarak hesaplanmış. Bazal değerleri normal olan hastalarda ALT değerlerinde 3 kattan daha fazla yükselme MTX alan grupta %11 ve almayan grupta %3 görülmüş. Bu bir yıllık analiz sonuçları, MTX i tolere edemeyen veya kontrendike olan hastalarda TCZ monoterapisinin kabul edilebilir bir tedavi stratejisi olduğunu düşündürmektedir. ABATASEPT Abataseptin (ABA) farklı kullanım şekilleri ile ilgili birkaç çalışma sunulmuştur. MTX e yetersiz yanıt veren hastalarda ABA nın subkutan (SC) ve intravenöz (İV) kullanımı karşılaştırılmış ve 6. ayda benzer etkinlik ve güvenilirlik göstermiştir (ACQUIRE çalışması). Subkutan ABA: ACQUI- RE Çalışmasının Uzun Dönem Sonuçları (7) başlıklı abstraktta çalışmanın 32 aylık uzun dönem sonuçları (LTE) sunulmuş. Tüm hastalar bu dönemde SC 125 ABA mg/hafta almışlar. LTE ye giren 1372 hastanın 1134 ü (%82.7) bildirim sırasında tedaviye devam etmiş. Ortalama hastalık süresi 7 yılmış. Hassas ve şiş eklem sayısı 30 ve 20, HAQ-DI 1.7 olarak bulunmuş. Medyan ABA kullanımı 33 (8-44) aymış. Ciddi yan etki insidens oranı (IR: olay/100 hasta-yıl) 8.76 olup ilk 6 aylık çalışmadakiyle (çift kör periyod) benzer bulunmuş ve kullanım süresi ile artmamış. Genel ve ciddi enfeksiyon IR 44.8 ve 1.72 olarak hesaplanarak çift kör periyoda göre artmadığı görülmüş. Bakteriyel, viral ve hastaneye yatış gerektiren enfeksiyonlar için IR sırasıyla 27.28, ve 1.55 bulunmuş. Malinite için hesaplanan IR (1.19) çift kör periyoda göre (IR: 0.59) anlamlı olarak artmamış. Enjeksiyon yeri reaksiyonu 27 hastada görülmüş (%2) ve hiçbiri ciddi değilmiş. LTE ve çift kör periyoddaki hastalarda immünojenisite oranları %10.2 ve %0.7 bulunmuş. ACR yanıtları 6. aydan 32. aya kadar sürmüş. DAS28-CRP <2.6 oranları ve HAQ-DI de bazale göre değişiklik oranları 169. ve 981. günlerde benzer bulunmuş. Sonuçta, 32 ay boyunca SC ABA tutarlı bir güvenlik göstermiş ve ilaçta kalım oranları yüksek (%82.7) olarak gözlenmiş. ACR, HAQ-DI ve DAS28 remisyon oranları uzun dönem takipte de korunmuş. Bir başka çalışmada, MTX e yetersiz yanıt veren aktif RA lı hastalarda SC ABA kullanılmış ve hastaların bir kısmına başlangıçta İV ABA yüklemesi yapılmış (8). Bütün hastalara sabit olarak 125 mg/hafta SC ABA ve MTX verilmiş. ACQUI- RE grubundaki hastalar İV yükleme dozu almışlar (ağırlığına göre yaklaşık 10 mg/kg); AMPLE grubundakiler yükleme dozu almamış. Altı ay içinde ACR 20 ve HAQ-DI daki iyileşme ( 0.3) değerlendirilmiş. Tedaviyi bırakanlar cevapsız kabul edilmiş. Altıncı ayda DAS28-CRP deki bazal değere göre olan değişiklik, başlangıçta DAS28 >5.1 olan hastalarda değerlendirilmiş. ACQUIRE çalışmasındaki 736 hasta ve AMPLE çalışmasındaki 318 hasta çalışmaya alınmış. Bütün hastalar daha önce hiç biyolojik ajan kullanmamış. ACQUIRE ve AMPLE çalışmasındaki hastalarda sırasıyla ortalama hastalık süresi 7.6 ve 1.8 yıl, DAS28-CRP 6.2 ve 5.5, HAQ-DI 1.72 ve 1.5 olarak hesaplanmış. Etkinlik kıyaslandığında ACR 20 yanıtları yükle Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

31 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT me yapılan ve yapılmayan gruplar arasında benzer bulunmuş. HAQ-DI yanıtlarında da fark gözlenmemiş. Bazalden 169. güne olan DAS28 ortalama değişikliği ACQUIRE ve AMPLE çalışmasında sırasıyla -2.57±1.3 ve -2.09±1.38 bulunmuş. Sonuç olarak ACR 20 ve HAQ-DI yanıtına kadar geçen süre ve bunların büyüklükleri ABA ile tedavi edilen hastalarda yükleme yapılsın veya yapılmasın benzer gözlenmiş. Bazal DAS28 >5.1 olan hastalarda zaman içindeki ortalama değişiklik her iki grupta farklı değilmiş. Bu çalışmanın sonuçları SC ABA nın İV yükleme yapılmadan etkin bir şekilde verilebileceğini düşündürmektedir. RA da hastalık modifiye edici tedavilerin etkinliği kanıtlanmıştır. Ancak bu ilaçların malinite gibi tedavinin süresi ile artabilen yan etkileri olabilmektedir. IR nin periyodik olarak gözden geçirilmesi zaman içindeki kümülatif ya da yeni olayların değerlendirilmesini sağlamaktadır. ABA klinik çalışmaları veri havuzunu kullanarak İV ve SC ABA nın uzun dönem güvenilirliği araştırılmıştır (9). On üç çalışmadan elde edilen kümülatif veriler (çift kör + kısa açık uzatma + uzun açık uzatma dönemleri beraber) değerlendirilmiş. 100 hasta-yıl başına yan etki, ciddi yan etki, enfeksiyon, ciddi enfeksiyon, malinite ve otoimmün yan etki olayları için IR hesaplanmış. Kümülatif periyoda 6028 hasta İV veya SC ABA almış; ABA kullanımı hasta-yılı olarak gerçekleşmiş hasta beş yıldan daha uzun süre ABA kullanmış. Kısa dönem açık uzatma periyodu ile karşılaştırıldığında kümülatif grupta yan etki, ciddi yan etki, enfeksiyon ve ciddi enfeksiyon gibi olayların IR leri artmamış. Kümülatif grupta en sık bildirilen ciddi enfeksiyonlar pnömoni (IR:0.43), üst solunum yolu enfeksiyonu (IR:0.18) ve sellütit (IR:015) olarak gözlenmiş. Hospitalizasyon, fırsatçı enfeksiyon ve tüberküloz açısından kısa süreli ve kümülatif periyodda farklılık görülmemiş. Lenfoma ve akciğer kanseri de dahil olmak üzere genel olarak malinite sıklığı kümülatif periyodda artmamış. Kümülatif periyoddaki en sık malinite bazal hücreli karsinom (IR:0.46), squamöz hücreli karsinom (IR:0.15), meme kanseri (IR:0.12) ve derinin squamöz hücreli karsinomu (IR:0.08) oldu. Kümülatif periyoddaki otoimmün yan etki sıklığı kısa dönem ile benzer bulunmuş ve en sık yan etki psöriazis idi (IR:0.51). Sonuç olarak, İV veya SC ABA yı kısa dönem veya uzun süreli kullanan 6028 hastadaki yan etki IR leri benzer bulunmuş ve ilaç kullanım süresindeki uzama ile bir artış gözlenmemiş. ABA nın RA lı hastalarda klinik remisyonu sağlamadaki etkinliği TNF inhibitörlerininkine benzer bulunmuş. Klinik kanıtlar TNF inhibitörü ile tedavi edilen RA lı hastalarda biyolojik ajansız remisyonun sağlanabileceğini göstermekle birlikte ABA için biyolojik ajansız remisyon kanıtı yoktur. RA lı Hastalarda ABA Biyolojik Ajansız Remisyon Çalışması: ORION Çalışması (10) başlıklı abstraktta ABA ile klinik remisyona ulaşan RA lı hastalarda ABA nın biyolojik ajansız remisyonu sağlama etkinliği bir Japon faz II-III çalışmasının sonunda DAS28-CRP <2.3 olan RA lı hastaların toplandığı çok merkezli, randomize olmayan, 12 aylık, prospektif gözlemsel çalışma ile değerlendirilmiştir. Hastanın kararına göre ABA devam ettirilmiş veya kesilmiş. On iki aylık takipte hastalık alevlenmesi (arka arkaya iki vizite DAS28-CRP >2.7) olan veya doktorun kararına göre ABA tedavisi yeniden başlanmış. Birinci sonlanım noktası olarak ABA kesildikten 1 yıl sonra biyolojik ajansız olarak remisyonda olan hastaların oranı kabul edilmiş. DAS28-CRP ve van der Heijde-modifiye Sharp skorundaki değişiklik (DTSS) ilacı kesen ve devam eden gruplarda karşılaştırılmış. Toplam 51 hasta çalışmaya alınmış. Bunların 34 ü tedaviyi bırakmış, 17 si devam etmiş. İlacı kesen ve devam eden gruplarda ortalama yaş (57.1 ve 61.4), ortalama hastalık süresi (6.6 ve 12.0) ve ortalama ABA tedavi süresi (3.3 ve 3.3 yıl) bulunmuş. Kesme grubundaki 12 hasta (%35.3) biyolojik ajansız remisyonu 12 ay sürdürmüş. Kesme grubundaki diğer 21 hasta içinde 14 ünde hastalık alevlenmiş ve bunların 9 unda ABA tekrar başlanmış; 7 hasta çalışmadan düşmüş ve 1 i verilerin eksikliği nedeniyle çıkartılmış. İlacı kesen ve devam eden gruplarda 12. aydaki remisyon oranları (p=0.058, sırasıyla, %23.5 ve %52.9) DTSS (p=0.19, sırasıyla, 0.64 ve 0.32) farklı bulunmamış. Radyolojik progresyon göstermeyen hastaların oranları ilacı kesen ve devam eden grupta %52.9 ve %70.6 olarak gerçekleşmiş. On ikinci aydaki HAQ-DI da belirgin faklılıklar gözlenmemiş. Sonuç olarak biyolojik ajansız remisyon, ilacı bırakan grupta %35.3 olup her iki grubun %50 sinden fazlasında radyografik progresyon gözlenmemiş. Dahası, biyolojik ajansız remisyon grubundaki hastalarda fonksiyonel devam etmiş. Bulgular ABA nın RA lı hastalarda biyolojik ajansız remisyonu sağlayabileceğini göstermektedir. RA tedavisinde birçok biyolojik ajan bulunması kıyaslayıcı bir değerlendirme gereğini ortaya 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 25

32 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 koymuştur. AMPLE; MTX geçmişi olan, fakat hiç biyolojik ajan kullanmamış olan RA lı hastalarda SC ABA ve ADA yı kıyaslayacak güçte ilk kafa kafaya çalışmadır (11). Primer etkinlik sonlanım noktası 12. ayda değerlendirilen, 24 ay süreli, randomize, araştırmacıların kör olduğu ve halen devam etmekte olan bir faz IIIb çalışmadır. Hastalar MTX ile birlikte hafta 125 mg ABA veya iki haftada bir 40 mg ADA alacak şekilde randomize edilmişler. Primer sonlanım noktası 12. aydaki ACR 20 yanıtının ABA grubunda ADA grubundan daha kötü olmaması (non-inferiority) olarak seçilmiş. Sekonder sonlanım noktaları; radyografik ilerleme olmama oranı, güvenlik, enjeksiyon yeri reaksiyonu ve ilaca devam oranları olarak belirlenmiş. Toplam 646 hasta randomize edilmiş. ABA grubunda %86.2 ve ADA grubunda %82 hasta 12 ayı tamamlamış. Bazal karakteristikler her iki kolda dengeli olarak gözlenmiş (Ortalama DAS28- CRP 5.5 ve hastalık süresi 1.8 yıl). Birinci yılda ABA hastalarının %64.8 inde ve ADA hastalarının %63.4 ünde ACR 20 yanıtı elde edilmiş, iki kol arasındaki hesaplanan fark ABA nın ADA dan kötü olmadığını göstermiş. Birinci yıldaki ACR 50 ve 70 yanıtları, radyografik ilerleme olmayan hasta oranları ve DTSS de benzer bulunmuş. Yan etki, ciddi yan etki, ciddi enfeksiyon ve malinite sıklıklarında fark gözlenmemiş. ADA koluna göre, ABA kolunda daha fazla otoimmün yan etki (%3.1 ve %0.9) gözükmekle birlikte hiçbiri ciddi değilmiş. ADA grubuna göre ABA grubunda yan etkilere bağlı (%3.5 ve %6.1) ve ciddi enfeksiyonlara bağlı (%0 ve %1.5) ilaç kesilmesi daha az görülmüş. Enjeksiyon yeri reaksiyonları ABA grubunda daha az görülmüş %3.8 ve %9.1). Sonuç olarak RA lı hastalarda biyolojik ajanların kıyaslandığı bu ilk kafa kafaya çalışmanın sonuçlarına göre radyografik ilerleme de dahil olmak üzere pek çok etkinlik ölçütü bakımından SC ABA, ADA ile kıyaslanabilir bir ajandır. Her iki biyolojik ilacın güvenlik verileri benzer olup ilaç kesilmesi ve enjeksiyon yeri reaksiyonları ABA grubunda daha az gözükmektedir. YENİ BİYOLOJİK AJANLAR IL-17A ligandı inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalardan gelen veriler IL-17 nin RA da potansiyel bir rolü olabileceğini desteklemektedir. Brodalumab (AMG 827) IL-17 reseptörünü inhibe eden bir insan IgG2 monoklonal antikorudur. RA lı hastaların sinoviyal sıvısında artmış IL-17 düzeyleri saptanmıştır. Brodalumabın etkinlik ve güvenliğini değerlendiren birkaç çalışma sunulmuştur. MTX e Yetersiz Yanıt Veren RA lı Hastalarda Brodalumabın Güvenlik, Tolerabilite ve Etkinliğini Değerlendirmek İçin Yapılan Randomize Çift Kör ve Plasebo Kontrollü Multipl Doz Çalışması (12) başlıklı sunumda MTX e yetersiz yanıt veren ve daha önce hiç biyolojik ajan verilmemiş RA lı hastalar 1:1:1:1 şeklinde brodalumab 70 mg, 140 mg, 210 mg ve plasebo olacak şekilde randomize edilmişler. Birinci günde ve 1, 2, 4, 6 ve 10. haftalarda ilaç ve plasebo SC olarak verilmiş. Primer sonlanım noktası 12. haftada ACR 50 yanıtına ulaşan hastaların oranı olarak belirlenmiş. Güvenilirlik, yan etkiler monitörize edilerek değerlendirilmiş. İki yüz elli iki hasta randomize edilmiş (189 ilaç, 63 plasebo), 242 hasta (183 ilaç ve 59 plasebo) çalışmayı tamamlamış. Demografik ve bazal karakteristikler tedavi grupları arasında benzer bulunmuş. İlaç ve plasebo gruplarında sırasıyla ortalama yaş 50.6 ve 53.3 yıl ve ortalama hastalık süresi 8.1 ve 7.5 yıl olarak hesaplanmış. On ikinci haftada ACR 50 yanıtları %16 (70 mg), %16 (140 mg), %10 (210 mg) ve %13 (plasebo) bulunmuş. Plasebo ile karşılaştırıldığında anlamsızmış. ACR 20 ve 70 yanıtları da plasebo ile karşılaştırıldığında hiçbir tedavi grubunda anlamlı değilmiş (p>0.05). On ikinci haftada brodalumab tedavi gruplarındaki ortalama DAS28 değişimi plasebodan farklı değilmiş. CRP düzeylerinde de anlamlı azalma sağlanamamış. Cinsiyet, yaş ve kiloya dayalı alt grup analizleri etkinlik sonlanımlarında farklılık göstermemiş. Bütün yan etkiler tedavi gruplarında benzer bulunmuş. Tedavide mg doz aralığında ilaç iyi tolere edilmiş. Sonuç olarak, brodalumab tedavisi ile anlamlı klinik etkinlik veya CRP değişikliği sağlanamamış. Brodalumabın orta-ciddi RA lı hastalarda (>6/66 şiş ve 8/68 hassas eklem) güvenlik, farmakokinetik ve erken klinik yanıtını değerlendiren başka bir faz IB, randomize kontrollü, çift kör ve çoklu artan doz çalışması da sunulmuştur (13). Primer sonlanım noktası yan etki sıklığı, güvenlik ve tolerabilite olarak belirlenmiş. Değerlendirmeler 127. güne kadar yapılmış. Kırk hasta randomize edilmiş. Tedavi ile IL-17 reseptör sinyalinde baskılanma olmuş. Ortalama reseptör bağlanmasının büyüklüğü ve süresinde doza bağlı artışlar gözlenmiş. Tedaviye bağlı yan etkiler brodalumab alan 30 hastanın 7 sinde (%23) ve plasebo alan 10 hastanın 3 ünde (%30) görülmüş. Plasebo grubunda baş ağrısı ve ilaç grubunda ise lökositoz en sık görülen yan etkiler olmuş. Seksen beşinci Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

33 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT günde brodalumab alanların %36.7 sinde ve plasebo alanların %22 sinde ACR 20 yanıtı gözlenmiş. Bu küçük çalışma brodalumabın multipl doz verilişinin tolere edildiğini göstermiştir; fakat çalışma tasarımı nedeni ile etkinliğe dair çıkarımlarda bulunulamamıştır. Aktive olmuş T hücreleri (özellikle T17 ve TFH hücreleri) tarafından üretilen bir sitokin olan interlökin-21 (IL-21), proinflamatuar ve pleiotropik özellikleri olan bir sitokondir. Hem IL-21 hem de IL-21R nin RA lı hastalarda arttığı gösterilmiştir. NNC , IL-21 e bağlanan ve onu nötralize eden bir insan rekombinan IgG1 monoklonal antikorudur. Halen RA tedavisi için geliştirilme aşamasındadır. Sağlıklı bireylerde ve RA lı hastalarda NNC in İV ve SC dozlarının güvenlik ve tolerabilitesini araştıran bir çalışma sunulmuştur (14). Kırk dört sağlıklı erkek (18-60 yaş arası) ve 20 RA lı hasta (18-75 yaş arası, 4 haftadır 7-25 mg/h dozunda stabil MTX alan, DAS28-CRP >3.2) faz I, randomize, tek merkezli, plasebo kontrollü, çift kör ve doz ölçekli bu çalışmaya alınmış. Sağlıklı kontroller 3:1 (ilaç:plasebo) oranında artan miktarlarda 8 İV dozuna ( mg/kg) ve üç SC dozuna (0.1, 1 ve 4 mg/kg) randomize edilmişler. RA lı hastalar da 3:1 olacak üç değişik İV dozuna (0.25, 4 ve 25 mg/kg) randomize edilmişler. Yan etkiler, enjeksiyon yeri reaksiyonları ve nötralizan antikorlar araştırılmış. Farmakokinetik, farmakodinamik ve etkinlik parametreleri de değerlendirilmiş. Toplamda 31/64 (%48) denekte 55 yan etki bildirilmiş. En sık yan etkiler baş ağrısı (%22) ve nazofarenjitmiş (%16). Yan etkilerde doza bağımlılık saptanmamış. Enjeksiyon yeri reaksiyonu ve ilaca karşı nötralizan antikor gözlenmemiş. Laboratuvar bulgularında, vital parametrelerde ve EKG de klinik olarak anlamlı değişiklik olmamış. NNC in ortalama yarı ömrü 3 haftadır. Genel olarak lenfosit alt gruplarında, B hücre alt gruplarında veya lenfositlerde IL-21 ekspresyonunda tedaviden sonra klinik olarak anlamlı değişiklik olmamış. DAS28-CRP deki azalma 25 mg/kg NNC ile tedavi edilen RA lı hastalarda daha fazla olmuşsa da istatistiki anlamlılık gözlenmemiş. Sonuç olarak NNC sağlıklı ve RA lı deneklerde güvenli ve iyi tolere edilebilir bulunmuş. İlacın farmakokinetik özellikleri sağlıklı ve RA lı denekler arasında fark göstermemiş. En yüksek doz ilaç kullanan hastalarda DAS28- CRP de düzelme olması ilacın biyolojik ve klinik aktivitesinin göstergesi olabilir. Kaynaklar 1. Jones G, Sebba A, Lepley D ve ark. Long-Term Efficacy of TocilizumabMonotherapy in Patients with Rheumatoid Arthritis Previously Methotrexate Naive or Methotrexate Free for 6 Months. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S197-S Vargas-Sarafin C, Aguilar-Lozano L, Padilla-Ibarra J ve ark. Clinical Remission and Rate of Relapse After Tocilizumab Withdrawal in Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S193-S Izumi K, Kaneko Y, Yasuoka H ve ark. Lack of Additive Benefits of Concomitant Methotrexate Use to Tocilizumab. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S197-S Kavanaugh A, Emery P, van Vollenhoven RF ve ark. Tocilizumab Monotherapy Compared with Adalimumab Monotherapy in Patients with Rheumatoid Arthritis: Results of a 24-Week Study. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S333-S Long-Term Safety of Tocilizumab in Patients with Rheumatoid Arthritis and a Mean Treatment Duration of 3.7 Years. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S197-S Dougados M, Kissel K, Conaghan PG ve ark. Clinical, Radiographic, and Immunogenic Effects After 1 Year of Tocilizumab- Based Treatment Strategy with and without Methotrexate in Rheumatoid Arthritis: The ACT-RAY Study. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S1077-S Genovese MC, Pacheco-Tena C, Covarrubias A ve ark. Subcutaneous Abatacept: Long-Term Data From the Acquire Trial. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S201-S Schiff M, Alten R, Weinblatt M ve ark. Weekly Subcutaneous Abatacept Confers Comparable Onset of Treatment Response and Magnitude of Efficacy Improvement Over 6 Months When Administered with or without an Intravenous Abatacept Loading Dose. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S1076-S Prolonged Exposure to Subcutaneous and Intravenous Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Does Not Affect Rates of Infection, Malignancy and Autoimmune Events: Results From Pooled Clinical Trial Data. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S725-S Takeuchi T, Matsubara T, Ohta S ve ark. Abatacept Biologic-Free Remission Study in Established Rheumatoid Arthritis Patients. Orion Study. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S552-S Head to Head Comparison of Subcutaneous Abatacept Versus Adalimumab in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Key Efficacy and Safety Results From the Ample (Abatacept Versus Adalimumab Comparison in Biologic-Naive RA Subjects with Background Methotrexate) Trial. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S1031-S Pavelka K, Chon Y, Newmark R ve ark. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multiple-Dose Study to Evaluate the Safety, 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 27

34 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 Tolerability, and Efficacy of Brodalumab (AMG 827) in Subjects with Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S362-S Churchill MA, Flores-Suarez LF, Wallace DJ ve ark. A Phase Ib Multiple Ascending Dose Study Evaluating Safety, Pharmacokinetics, and Early Clinical Response of Brodalumab (AMG 827), a Human Anti-Interleukin 17 Receptor (IL-17R) Antibody, in Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S555-S Ignatenko S, Skrumsager BK, Steensberg A ve ark. First in Human Study with Recombinant Anti-IL-21 Monoclonal Antibody in Healthy Subjects and Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheum, 2012; 64 (10 supp): S547-S Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

35 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT Prof. Dr. Servet Akar Spondiloartritlerde Biyoloji Tedavi Haberleri: ACR 2012 de Öne Çıkanlar Spondiloartritler (SpA) başlıca sakroiliak eklem ve omurga olmak üzere aksiyal iskeleti tutan kronik, sistemik, inflamatuvar bir hastalık grubudur. Bu grubun başlıca üyeleri arasında ankilozan spondilit (AS), psöriatik artrit (PsA), inflamatuvar barsak hastalıklarının seyrinde görülen artrit (enteropatik artrit), reaktif artrit (ReA), farklılaşmamış (undiferansiye SpA; uspa) ile çocukluk yaş grubunda görülen SpA bulunmaktadır. Klinik kullanımda, bu alt tiplerin yanında SpA grubu hastalıklar; öncelikle aksiyal iskeleti tutulumu olanlar (AxSpA) veya öncelikle periferik tutulum yapanlar (periferik artrit, entezit ve daktilit olmak üzere) şeklinde de gruplandırılmaktadır. Birkaç dekat öncesine kadar AS başta, SpA lı hastalar için kullanılabilecek tedavi ajanları oldukça kısıtlı idi. Nitekim romatoid artritli (RA) hastalarda kullanılan hastalık modifiye edici ajanların (disease modifying anti-rheumatic drugs; DMARD), SpA nın periferik tutulumunda ve PsA da kullanılabilmekle birlikte, aksiyal tutulumda etkili olmadıkları anlaşılmıştır. Ayrıca yine RA tedavisinde önemli yeri olan kortikosteroidler ancak yüksek dozlarda ve lokal olarak kullanıldıklarında etkili görülmektedir. Bu durumda steroid olmayan anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAID) tedavinin temelini oluşturmaktaydı (1). Tümör nekroz faktörü inhibe eden ilaçların (anti-tnf) SpA da kullanılmaya başlanması ile tedavide adeta yeni bir devir açılmıştır. Günümüzde SpA tedavisinde onaylanmış bulunan dört anti-tnf ajan bulunmaktadır (infliximab [IFX], etanercept [ETN], adalimumab [ADA], ve golimumab [GLM]). Maalesef anakinra, abatacept ve rituximab gibi RA tedavisinde kullanılan diğer bazı biyolojik ilaçlar ya SpA grubunda çalışılmamış ya da yalnızca küçük açık çalışmalarda kullanılmıştır. Öte yandan interlökin-6 yı (IL-6) hedef alan tedaviler ise AS de etkisiz bulunmuştur (1). Bu yazıda Amerikan Romatizma Cemiyeti (American College of Rheumatology; ACR) 2012 yıllık toplantısında biyolojik ajanlarla ilgili olarak yanıtlanmaya çalışılmış olan sorular aşağıda özetlenmiştir. Spondiloartrit hastalarında anti-tnf kullanımı İmmünojenisite, spondiloartritte de anti-tnf değişiminde tedavi yanıtını etkiliyor mu? İmmünojenisite, yabancı maddelere karşı adaptif immün sistem tarafından antikor geliştirilmesi olarak tanımlanmaktadır (2). Biyolojik ilaçlara karşı antikor geliştirilmesinin; ilaç etkinliğinde azalmaya neden olabileceği gibi bazen hayatı tehdit edebilen komplikasyonlara da neden olabileceği düşünülmektedir. İmmünojenisitenin klinik sonuçları, özellikle çok sayıda biyolojik ajanın tedavi seçenekleri arasına girdiği, RA da giderek artan sayıda çalışma ile irdelenmektedir. Hatta ilaca karşı antikor gelişiminin RA da yeni anti-tnf ajana geçişte yanıtı tahmin ettiren parametrelerden birisi olduğu ileri sürülmüştür (3). Bu nedenle bu toplantıda İspanya da yapılan bir çalışmada ikinci anti-tnf başlanan 33 SpA lı hastanın 6. aya kadar verileri sunuldu. İlk biyolojik kullanımı sırasında %27 hastada ilaca karşı antikor geliştiği ve ilaç değişiminin 6. ayında daha önce antikor geliştirmiş olan hastaların anlamlı olarak daha düşük hastalık aktivitesine sahip oldukları görülmüştür. Spondiloartritte anti-tnf ilaçların erken vs geç kullanımı farklı olabilir mi? Aksiyal SpA lı hastalarda daha önce ETN ve ADA kullanımının etkinliğini ve/veya güvenilirliğini araştıran iki randomize kontrollü çalışmanın (RKÇ) (4, 5) verilerinin havuzlandığı bir çalışmada (6) hastalar semptom süresi kısa (<4 yıl) ve uzun ( 4 yıl) olanlar şeklinde iki gruba ayrılarak; birinci yıl sonunda hastalık aktivitesine ait çeşitli klinik ve laboratuvar parametreler yanında sakroiliak eklem (SİE) manyetik rezonans görüntülemede (MRG) saptanan inflamatuvar lezyonlar açısından karşılaştırılmış. İki çalışmada grubunun benzer olmasına dayalı olduğunu düşündüğümüz bu analizde; birinci yıl sonunda anti-tnf tedavi ile Bath ankilozan spondilit hastalık aktivite indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; BASDAI) (3.2 vs 1.7), Bath ankilozan spondilit fonksiyonel indeks (Bath Ankylosing Spondylitis 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 29

36 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 Functional Index; BASFI) (2.4 vs 1.2) ve ankilozan spondilit hastalık aktivite skoru (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; ASDAS) (1.5 vs 1.1) gibi klinik sonlanım noktalarının kısa hastalık süresine sahip hastalarda anlamlı olarak daha fazla iyileştiği gösterilmiş. Oysa C-reaktif protein (CRP), Bath ankilozan spondilit metroloji indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index; BASMI) ile SİE ve spinal MRG skorlarındaki değişim gruplar arasında benzer bulunmuş. Kısa hastalık süresine sahip olan hastalarda BASDAI deki bazale göre değişim; SİE skoru ve CRP değişimi ile daha iyi ilişkili olduğu saptanmış. Yine alt grup analizinde CRP-negatif kısa hastalık süresine sahip hastaların daha iyi yanıt verdikleri de görülmüş. Bu çalışmanın sonuçları aksiyal SpA lı hastaların (anlamlı yapısal hasarın gelişmediği dönemde de) geç dönemde anti-tnf tedaviye daha az yanıt verdikleri şeklinde yorumlanmış. Benzer bir klinik soru ile SpA için ruhsatlı endikasyonu olan IFX in ilk sırada kullanımının, özellikle SİE ve spinal MRI lezyonları üzerindeki etkisi için bir RKÇ olan INFAST dizayn edilmiştir. Bu çalışmanın (7) ilk bölümünde erken (<3 yıl hastalık süresine sahip), NSAID naif ya da sub-maksimal doz NSAID kullanımına rağmen aktif AxSpA sı olan (MRG de aktif sakroiliiti olan) hastalarda; 5 mg/kg IFX+1000 mg naproksen ile 1000 mg naproksen kullanımının 28. haftadaki sonuçları gözden geçirilmiş. Çalışmanın ikinci kısmında ise 28. haftada ASAS parsiyel remisyon kriterlerini sağlayan hastalar IFX tedavisi kesilerek, ya naproksen ya da tedavisiz izleme yeniden randomize edilmişler. Beklenildiği üzere 28. haftada; tek başına naproksene göre (%35), IFX+naproksen grubunda daha fazla oranda hastada (%62) ASAS parsiyel remisyonu elde edilmiş. Çalışmanın 52. haftasına ulaşıldığında ise naproksen ve tedavisiz gruplarda, parsiyel remisyonda kalma oranları benzermiş (%47.5 vs %40). Başlangıca göre MRG de inflamasyonun değişimi (başlangıçta pozitif olup negatifleşme) 28. haftada SİE lerde (%22 vs %4) ve spinal+sie de (%16 vs %0) IFX grubunda daha sık gözlenmiş. Çalışmanın ikinci kısmında bu ölçümler açısından gruplar arasında fark gözlenmemiş. Yazarlar bu bulgular ışığında; IFX in erken dönemde kullanımının, tek başına NSAID ile karşılaştırıldığında gerek klinik gerekse MRG parametrelerinde daha fazla iyileşmeye neden olduğu şeklinde bir yorum yapmışlardır. Sertolizumab pegol AxSpA tedavisinde onay alabilir mi? AS ve non-radyografik aksiyal SpA hastalarında Fc içermeyen pegile edilmiş bir anti-tnf olan sertolizumab pegol (CZP) kullanımının etkinliğini araştıran bir faz 3, RKÇ olan, RAPID-AxSpA sonuçları üç ayrı bildiri halinde sunuldu. Bu çalışmaya; 1 NSAID e yanıtsız veya bir anti-tnf ye sekonder yanıtsız AS veya ASAS aksiyal SpA kriterlerine göre aksiyal SpA olarak sınıflanan, nonradyografik (nr) AxSpA lı 325 hasta randomize edilmiş. Toplamda 158 hafta sürmesi planlanan bu çalışmada CZP; 0, 2 ve 4. haftalardaki yükleme dozundan sonra ya 200 mg her iki haftada bir ya da 400 mg her 4 haftada bir kullanılmış. İlk bildirimde (8) klinik sonuçlar sunulmuş ve primer sonlanım ölçeği 12. haftadaki ASAS20 yanıtı olarak belirtilmiştir. ASAS20 yanıtı 12 hafta kadar erken dönemde de aktif tedavi kollarında, plasebo grubundan anlamlı olarak daha iyi bulunmuş ve bu fark 1. haftadan itibaren istatistiki anlama ulaşmış (%40.5, %34.6 vs %14.2 ve P<0.001). Bunun yanı sıra ASAS40. ASAS5/6, ASAS parsiyel remisyon, BASDAI, BASFI gibi ölçekler de aktif tedavi grubunda 12. ve 24. haftada plasebo grubundan anlamlı olarak daha fazla iyileşmiş. Bu yanıt gerek AS gerekse nraxspa gruplarında benzer imiş. Doz grupları arasında benzer iyileşme saptanmış ve yan etki plasebo grubu ile benzer bildirilmiş. Sieper J tarafından (9) sunulan hasta bildirimine dayalı ölçeklerde 24. haftada beklenildiği gibi her iki CZP grubunda da plaseboya göre anlamlı şekilde, hastanın bildirimine dayalı; spinal ağrı, yorgunluk, BASFI ve ASQOL özet skorları birinci haftadan itibaren anlamlı olarak daha fazla iyileşmiş olduğu gözlemlenmiş. SF-36 fiziksel komponent özet skoru da aktif tedavi kolunda 24. haftada daha iyi bulunmuş. Ancak uyku ve SF-36 mental komponent skorları anlamlı bulunmamış. RAPID-AxSpA çalışması için sunulan üçüncü özette CZP nin, 12. haftada AxSpA da spinal ve SİE MRG üzerindeki etkileri sunuldu (10). MRG çalışmasında 153/325 randomize hasta değerlendirilmiş. Başlangıçta gerek AS gerek nr-axspa hastalarının SİE skorları benzer, spinal skorları AS grubunda daha fazla imiş. Her iki CZP grubunda da plasebo ile kıyaslandığında aksiyal SpA hastalarında hem SİE hem spinal inflamasyon skorlarında anlamlı iyileşme gözlenmiş ve bu iyileşme hem AS hem de nraxspa hastalarında benzer şekilde Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

37 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT anlamlı bulunmuş. Alt grup analizinde 5 yıl altında hastalık süresine sahip olanlar ve 45 yaş altındaki erkeklerde daha fazla iyileşme saptanmış. Yukarıda özetlenen bu üç bildirinin sonuçları CZP nin AxSpA da gerek klinik gerekse görüntüleme bulguları açısından etkili olduğunu düşündürmektedir. Anti-TNF kullanımı radyografik progresyon (yeni kemik oluşumu) ile ilişkili mi? Bu soruya cevap arayan dikkat çekici iki çalışma sunuldu. İlk çalışmada Avrupa AS infliksimab kohortu (EASIC) isimli kayıt kütüğüne kaydedilmiş, çoğu IFX olmak üzere anti-tnf almış hastaların görüntülemeleri, zamanlamaya kör olarak, skorlanmış (11). Bu çal1_mada 2. yılda inflamasyon (INF) anlamlı olarak azalmış (%22.5-%1.5), ancak yağlı dejenerasyon (FD) sıklığı artmış (%23.9-%32.4) bulunmuş. Beşinci yılda sindesmofit görülen vertebral köşe oranı da %5.3 den %7.7 ye çıkmış. Ancak %57.1 oranında yeni sindesmofit başlangıçta INF veya FD olmayan köşelerde gelişmiş. Yeni sindesmofit gelişimi için tek bağımsız prediktif faktör olarak başlangıçta sindesmofit varlığı imiş. INF/FD kombinasyonunun varlığının, sindesmofit gelişimi için RR 2. yıl için 5.0 ve 5. yılda 3.3 bulunmuş; ancak bu risk yalnızca 2. yılda anti-tnf tedavi ile MRG FD skoru değişmediği koşullarda anlamlı bulunmuş. Sonuç olarak bu çalışmada anti-tnf tedavi ile 5 yılda az sayıda sindesmofit geliştiği gösterilmiş. Hem spinal inflamasyon hem de FD sindesmofit gelişimi ile ilişkili olmakla birlikte FD daha riskli olduğu bulunmuş. Ancak bu çalışmanın sonuçları daha önce ileri sürülen INF FD sindesmofit gelişimi şeklindeki döngüyü doğrulamamakta ve anti-tnf tedavinin erken dönemde yeni kemik gelişimi için daha faydalı olabileceğini düşündürtmektedir. Diğer bir çalışmada da (12) anti-tnf tedavinin radyolojik progresyonu yavaşlatabilece i yönünde veriler elde olunmuş. En az 1.5 yıl arayla çekilmiş grafileri olan 376 (%75 erkek ve ortalama yaş 40.8 yıl, HLA-B27 pozitifliği oranı %92 olan hastaların alındığı bu çalışmada, %35 hastada 1 msasss ünitesi/yıl ilerleme gösterilmiş. Tek değişkenli analizlerde erkek cinsiyet, sigara içimi, başlangıçtaki yaş, bazal ve zaman içerisindeki CRP ve ESR ile kümülatif anti-tnf dozu radyolojik progresyon ile ilişkili bulunmuş. Çok değişkenli analizde ise erkek cinsiyet, bazal ESR, bazal msasss skoru radyografik progresyon için risk faktörleri olarak bulunurken, anti-tnf kullanımının sindesmofit gelişimi için koruyucu (OR=0.44) olduğu görülmüş. Psöriatik artritte anti-tnf kullanımı Düşük doz ile IFX tedavisinin etkinliği nasıldır? IFX tedavisinin maliyeti azaltılabilir mi? Danimarka biyolojik kayıt kütüğü (DANBIO) temelinde geliştirilmiş olan İzlanda biyolojik kayıt kütüğü (ICEBIO) verilerinin analiz edildiği bir çalışmada (13) 5 mg/kg dozda önerilmesine karşın daha düşük dozlarda (<4 mg/kg) kullanılan (grup I) ancak doz artırma (>4 mg/kg) olanağının tanındığı (grup II) IFX ile edilen yanıtın, olağan dozlarda kullanılan ETN (grup III) ve ADA (grup IV) ile karşılaştırılması amaçlanmış. İlk defa anti-tnf başlanan 185 hastanın (84 IFX, 66 ETN, 35 ADA) verilerinin analiz edildiği bu çalışmada grup I de ortalama IFX dozu 2.9 mg/kg imiş ve %19 hastada doz artırma gereği duyulmuş (ortalama IFX dozu; 4.5 mg/kg). Takipte dört grupta da tedavi yanıtları benzer bulunmuş. Bu sonuçlara dayalı olarak yazarlar; çoğu PsA lı hastada önerilenin oldukça altındaki bir IFX dozu ile tedaviye başlamanın kabul edilebilir bir yaklaşım olacağını ve maliyetin belirgin azaltılabileceğini vurgulamışlardır. Golimumabın PsA da uzun süreli kullanımında etkinlik değişiyor mu? Aktif PsA lı hastalarda GLM nin beşinci yıla kadar etkinlik ve güvenilirliğini araştıran ilk çalışma olan GO-REVEAL in 104. haftadan itibaren 256. haftaya kadar olan uzun dönem sonuçları bu toplantıda sunuldu (14). Bu çalışmada bilindiği üzere 24. haftadan itibaren tüm hastalar GLM kullanmışlar. Ancak 52 haftadan itibaren her iki GLM dozunun değişimi de söz konusu olabilmiş. Etkinlik analizlerinin çalışmayı tamamlayan hastalar üzerinden (%69) yapıldığı bu bildiride; beklenildiği üzere tüm tedavi kollarında (başlangıçta plasebo alan ve GLM ye geçen; GLM 50 mg ile başlayan aynı doz ile giden veya doz artıran; GLM 100 mg ile başlayan aynı doz ile giden veya doz azaltan) ACR ve PASI ile ölçülen klinik yanıtların anlamlı şekilde idame ettiği bulunmuş (ACR 20 yanıtları; %77-78, ACR50 yanıtı %49-59, PASI75 %69-79). Fiziksel fonksiyonlar da 5. yılda iyileşmeye devam etmiş. Bu çalışmada bazale göre radyografik skor değişimleri çok minimal bulunmuş. Güvenilirlik verisi ise ITT yöntemi ile analiz edilmiş ve %21 hastanın ciddi yan etki gösterdiği ve %12 hastanın yan 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 31

38 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 etki nedeni ile ilacı bıraktığı bildirilmiş. Bu çalışmada %6 hastanın anti-glm antikoru geliştirdiği de rapor edilmiş. Gruplar arasında yukarıda bahsedilen geçişler bu çalışmanın sonuçlarının yorumlanmasını güçleştirse de dozlar arasında etkinlik ve güvenilirliğin farklı olmadığı ve yanıtın 5 yıl kadar süreyle devam ettiği ifade edilmiş. Psöriatik artritte ilaçta kalım ve anti-tnf ajanlar arasında değişimin sonuçları nasıl? Bu toplantıda PsA da anti-tnf ilaçlar için sağ kalım oranları veya daha önce anti-tnf kullanmış olmanın ilacın etkinliği veya ilaçta kalma üzerindeki etkileri birkaç bildiride ele alınmıştı. Daha önceki çalışmalarda ilk anti-tnf ile 12. ayda ilaçta kalmanın %70-87 olduğu ve ikinci anti-tnf ilacın birinci yılda %74-81 aralığında devam edildiği bildirilmişti. PsA lı hastalarda anti-tnf ajanlarla tedavi yanıtı, ilaçta kalma ve ilaçlar arası değişim (switch) sonuçlarının değerlendirildiği tek merkezli bir çalışmada (15) anti-tnf kullanan (%58 ETN, %35 ADA ve %7 IFX), PsA lı 71 hastanın medyan 36 ay takip sonuçları sunulmuş. Bu çalışmada 6, 12, 24 ve 36. aylarda ilaçta kalma sırasıyla %92, %87, %74 ve %70 olarak bulunmuş. Ancak ikinci anti-tnf için bu oranlar belirgin düşük saptanmış (6 ayda %67 ve 12 ayda %53). Bu çalışmada yan etki nedeni ile ikinci biyolojiğe geçilen hastaların, sekonder yanıtsızlık nedeni ile geçilenlere göre daha fazla ilaçta kaldıkları bildirilmiş. Almanya da klinik rutin bakımı yansıttığı ifade edilen, ADA başlanan 3320 aktif PsAli hastanın dahil edildiği çok merkezli, prospektif, gözlemsel bir çalışmanın verileri sunuldu (16). Bu çalışmanın sonuçları ADA nın, daha önce kullanılan anti- TNF sayısından bağımsız olarak, hastalık aktivitesinde klinik anlamlı azalmaya neden olduğu göstermiş. ADA tedavisi; artrit, entezit, daktilit ve cilt tutulumu gibi hastalığın tüm yönlerinde etkili bulunmuş. Şiş eklem sayısı, daktilit ve hedef lezyon skoru tüm hastalarda benzer şekilde azalırken DAS28 ve entezit yanıtı, daha önce anti-tnf almamış hastalarda daha iyi bulunmuş. Bunun yanında Danimarka ve Norveç biyolojik veritabanlarına dayalı yapılan üç bildirim daha yer almaktaydı: DANBIO verileri ile hazırlanan bir bildirimde {Glintborg, 2012 #114}; PSA lı hastalarda switch sıklığı, nedenleri, ilaçta kalma ve bunun öngördürtücü faktörleri araştırılmış. DANBIO veritabanında PsA nedeni ile anti-tnf başlanan 1422 hasta bulunmuş ve bunların %39 nun (548 hasta) ikinci ve %13 nün (189 hasta) üçüncü biyolojiğe geçtiği tespit edilmiş. Bu çalışmada ikinci anti- TNF ile ASAS20 yanıtına %22 ve EULAR iyi yanıtına %19 hastada ulaşılabildiği gösterilmiş. İkinci biyolojiğe geçen hastaların diğerlerine göre; ilk anti- TNF ye başlarken hastalık sürelerinin daha kısa (3 vs 4 yıl), medyan HAQ (1.1 vs 0.9), DAS28 (4.8 vs 4.4), ağrı (65 vs 62) ve yorgunluk (67 vs 64) skorlarının daha yüksek olduğu ve bu grupta daha fazla kadın hastanın (%56 vs %45) olduğu belirlenmiş. Medyan ilaçta kalım süreleri birinci, ikinci ve üçüncü biyolojik için sırasıyla 2.2, 1.3 ve 1.1 yıl olarak bulunmuş. İkinci biyolojikte kalma süresi birinciden istatistiki olarak kısa imiş. İkinci anti-tnf ye geçiş sebebi ne olursa olsun (yanıtsızlık vs yan etki) ilaçta kalma süreleri benzermiş. Bu çalışmada erkek cinsiyetin, daha az hassas ekleme ve daha düşük yorgunluk skoruna sahip olmanın ikinci anti- TNF de kalma şansını artırdığı bulunmuş. Bu toplantıda benzer soruları cevaplamak üzere dizayn edilmiş; Norveç te DMARD başlanılan erişkin, inflamatuvar artropatili hastaların izlendiği gözlemsel bir çalışma olan, NOR-DMARD verilerine dayalı iki çalışma da sunuldu. Bunlardan ilkinde {Fagerli, 2012 #100} PsA nedeni ile anti- TNF başlanan 440 PSA lı hastanın verileri ile tedaviye MTX ilavesinin ilaçta kalmayı iyileştirip iyileştirmediği sorusuna cevap aranmış. Anti-TNF tedavinin 3, 6 ve 12. aylarında, hekim global değerlendirmesi dışında, tedavi yanıtları MTX alan ve almayan hastalarda benzer bulunmuş. Tüm grup için çalışmanın ilk bir ve ikinci yıllarında MTX ilavesinin ilaçta kalma süresini uzattığı tespit edilmiş (P değerleri sırasıyla ve 0.02). İlaçta kalma süresinin uzaması özellikle IFX tedavisi için belirgin imiş (P=0.01), ETN (P=0.79) ve ADA için (P=0.12) böylesi bir iyileşme gözlenmemiş. Ancak bu çalışma gruplarının bazı başlangıç değerlerinin istatistiki olarak anlamlı farklı olduğu hatırda tutulmalıdır. NORDMARD verileri ile sunulan ikinci bildiride (17) ise 344 ilk anti-tnf başlanılan hastalar ile ikinci anti-tnf ye geçen hastaların verileri karşılaştırılmış. Switch yapılan ve ilk anti-tnf ajanı kullanmaya devam eden hastaların başlangıç karakteristikleri benzer olmasına karşın; 3. ayda switch ihtiyacı olan hastaların ACR20, DAS28, hasta ve hekim global değerlendirmeleri gibi elde olunan yanıtları anlamlı oranda az bulunmuş. Bu çalışmada Danimarka grubundan daha yüksek yanıt değerleri elde edilmiş nitekim ACR20/50/ Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

39 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT yanıtları 3. ayda sırasıyla %40.7, %24.1 ve %13 olarak bildirilmiş. İkinci anti-tnf ye yanıt ilk ilacı kesme nedeni ile (yan etki veya etkisizlik) ilişkili değilmiş. Bu veri tabanında ilk anti-tnf için 1. yılda ilaçta kalma oranı %74 imiş ve ikinci anti- TNF den anlamlı olarak yüksek bulunmuş. Sertolizumab pegol PsA tedavisinde onay alabilir mi? Toplantı esnasında CZP nin PsA da kullanımına ilişkin RAPID-PsA çalışması hakkında dikkat çeken iki özet bulunmakta idi. PSA lı hastalarda CZP kullanımının hastalık belirti, bulguları üzerindeki etkilerini inceleyen ilk çalışmada (18) 1 DMARD a yetersiz yanıtlı veya bir anti-tnf ye sekonder yanıtsız 409 hasta 200 mg CZP 2 haftada bir, 400 mg CZP 4 haftada bir ve plasebo kollarına 1:1:1 oranında randomize edilmişler. CZP gruplarında, plasebo grubu ile kıyaslandığında ACR20 (% vs %24.3) yanıtı anlamlı olarak daha yüksek oranda gözlenmiş. Diğer ACR yanıtları da CZP gruplarında benzer ve plasebodan daha yüksek tespit edilmiş. ACR yanıtlarında gözlenen bu fark çalışmanın 1. haftasından itibaren ortaya çıkmakta imiş. Ayrıca gözlenen ACR yanıtları daha önce anti-tnf alan ve almayan gruplar arasında farksız bulunmuş. Bazalde vücut yüzey alanının %3 tutulumu olan hastalar arasında bakılan PASI75 yanıtı da plasebo grubundan daha yüksek oranda imiş (% vs %15.1). Kısa süreli de olsa bu çalışmada CZP ile ilgili yeni bir güvenlik sinyali de dikkati çekmemiş. Aynı çalışmada CZP nin radyografik ilerleme üzerindeki etkileri ise Dafna Gladman tarafından sunuldu (19). Primer sonlanım noktası olarak önceden belirlenmiş bir imputasyon yöntemine göre 24. haftada modifiye total Sharp skorunda (mtss) bazale göre değişim karşılaştırılmış. Yazarlar primer sonlanım noktası olarak <2 grafisi olan tüm hastalarda olmayan verilerin bazalde gözlenen minimum skor (0) ve 24. haftada gözlenen maksimum skor (365.5) ile impute edilmesini kararlaştırmışlar; ancak bu imputasyon yöntemine göre yapılan analizde gruplar arasında radyografik olarak istatistiki fark olmadığı gözlenmiş. Oysa anlamlı olarak daha fazla hastanın CZP gruplarında radyografik ilerleme göstermediği bulunmuş (sekonder sonlanım ölçeği). Yine diğer imputasyon yöntemleri kullanıldığında veya hiç imputasyon yapılmadığında, bazale göre radyografik skor değişimlerinin aktif tedavi grubunda anlamlı olarak daha az olduğu bulunmuş. Bu çalışma PSA lı hastalarda CZP nin radyografik ilerleme üzerinde 6 ay kadar kısa sürede de etkin olabileceğinin yanında primer sonlanım ölçeği veya analiz yöntemi seçiminin de önemini vurgulamaktadır. PSA da diğer anti-tnf ilaçların radyografik ilerleme üzerinde etkilerine ait yeni kanıt var mı? Mart 2011 e kadar yayınlanmış çalışmalara dayalı olarak yapılan bir meta-analizde (20) anti-tnf grubunda %83, plasebo grubunda %68 hastanın 24. haftada radyografik progresyon göstermediği saptanmış hastanın verilerinin havuzlandığı bu meta-analizde anti-tnf kullanımı için OR 2.68 (p<0.0001). Bu çalışmada 48. hafta sonuçlarının da benzer şekilde anti-tnf lehine (OR 2.42) bulunduğu belirtilmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak yapılan analizde 24. haftada anti-tnf grubunda mtss da ortalama değişim daha düşük olmasına rağmen, bu analizde anlamlı oranda heterojenite gözlenmiş. MTX kullanımının ilave rolü olup olmadığının değerlendirilebilmesi için yeterli veri olmadığı da vurgulanmış. PSA da anti-tnf tedavi dozu azaltılabilir/ara verilebilir mi? Bu toplantıda aynı zamanda bir süredir romatoloji camiasında cevabı aranan bir sorunun PSA lı hastalar içinde gündeme geldiği görülüyor (21). Dafna Gladman ve ekibinin sundukları bir çalışmada anti-tnf kullanılan PSA lı 307 hastanın, ortalama 23.7±18.6 aydır minimal hastalık aktivitesine (MDA) sahip 17 sinin ilaç dozunu azaltabildikleri veya kesebildikleri gözlenmiş (11 hasta remisyon, 3 hasta enfeksiyon, 2 hasta kendi isteği ile 1 hasta cilt lezyonlarının faydalanmaması nedeni ile); 15 hasta ETN, 2 hasta ADA almakta imiş. Doz azaltılan 8 hastanın 38.7±16.3 ay alevlenmedikleri, 9 hastanın ise 13.2±11.2 ayda alevlendikleri gözlenmiş. Bu çalışmanın sonucunda yazarlar; PSA da anti-tnf tedavinin optimum süresine karar vermek için RKÇ gerektiği şeklinde bir yoruma ulaşmışlar. Anti-IL17 temelli tedaviler Anti-IL17 ankilozan spondilit tedavisinde yer alabilir mi? 2011 yılında AS li hastalarda secukinumab (anti- IL-17A monoklonal antikoru) kullanımına dair kavram ispatı (proof-of-concept (POC)) çalışması 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 33

40 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 sonuçları verilmişti. Kısaca bu çalışmada 6. haftada secukinumab grubunda %61, plasebo grubunda %17 hastanın ASAS20 yanıtına ulaştığı bildirilmişti. Bu toplantıda POC çalışmasında secukinumab tedavisi ile akut faz (CRP, ESR) ve inflamasyon göstergelerinin ilişkisi sunuldu (22). Bu çalışma altı haftalık secukinumab tedavisinin; CRP, S100 proteini A8 (calgranulin A) ve S100 proteini A9 (calgranulin B) düzeylerinde istatistiki anlamlı azalmaya sebep olduğunu göstermiş. Ancak bazal CRP veya CRP değişimi 6. haftadaki ASAS20 ve ASAS40 yanıtları ile ilişkili bulunmazken gerek bazal S100 A8 ve A9 proteinleri gerekse bu proteinlerdeki değişim düzeyleri altıncı haftadaki yanıt ile ilişki göstermekte imiş. CRP düzeylerinin yanıt ile ilişkili olmaması bazalde yüksek CRP düzeylerine sahip hastaların göreceli az olmasına bağlanmış. POC çalışmasının uzun dönem sonuçlarının değerlendirildiği bir diğer bildiride (23) takip MRG lerinin elde edildiği, uzatma çalışmasına katılan 13 hastanın 94. hafta MRG leri değerlendirilmiş. Bu değerlendirmede ana çalışmada secukinumab almış olan 10 hastada tedavinin devamı ile 24. ay sonunda, 28. haftada elde edilen iyileşmenin sürdüğü, inflamatuvar lezyonların azaldığı ancak buna karşılık yağlı lezyonlarda artış olmadığı gösterilmiş. Bu toplantıda interlökin (IL-12) ve IL-23 e karşı bir insan monoklonal antikoru olan, ustekinumab (UST) kullanımının aktif PsA lı hastalarda etkinliğini araştıran PSUMMIT I çalışması sonuçları 2 ayrı özet halinde sunuldu. Bu çalışmada anti-tnf dışı DMARD ve/veya NSAID e rağmen aktif hastalığı olan 615 PsA lı hasta plasebo, 45 ve 90 mg UST kollarına randomize edilmişler (24). Primer sonlanım noktası olarak 24. haftada ASAS20 yanıtı belirlenmiş, ikincil sonlanım ölçekleri arasında ASAS50/70, DAS28-CRP yanıtları, bazale göre HAQ, PASI75 yanıtı ile bazale göre entesit, daktilit skorlarındaki değişimler yer almış; 24. haftaya ulaşıldığında UST gruplarında, plasebo ile kıyaslandığında anlamlı olarak daha yüksek oranda ASAS20 (% vs %22.8), ASAS50 (% vs %8.7), ASAS70 (% vs %2.4) ile DAS28 (% vs %34.5) yanıtı elde edilmiş. Ayrıca diğer sonlanım ölçekleri de aktif tedavi kollarında UST lehine anlamlı farklı bulunmuş. On altıncı haftada plasebo ve UST grupları arasında yan etki sıklığı açısından fark gözlenmemiş. PSUMMIT 1 çalışması ile ilgili olarak sunulan ikinci özette (25) 24. haftada HAQ, Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi (Dermatology Quality Life Index; DLQI), SF-36 fiziksel komponent özet skorlarının UST gruplarında anlamlı olarak daha fazla iyileştiği gösterilmiş. Ayrıca bu çalışmada ağrı, hastalık aktivitesi ile iş üretkenliği; aktif tedavi gruplarında anlamlı olarak daha fazla iyileşmiş. Aynı toplantıda PSUMMIT 1 çalışmasından farklı olarak, daha önce anti-tnf kullanmış olan hastaların da alındığı, PSUMMIT 2 çalışmasının da verileri sunuldu (26). Bu çalışmada da ilk çalışmaya benzer şekilde aktif erişkin PSA lı 312 hasta 45 veya 90 mg UST veya plasebo kollarına randomize edilmişler. Yirmi dördüncü haftada UST gruplarında anlamlı olarak daha yüksek oranda hasta, ACR20 ve DAS28-CRP yanıtına ulaşmış ve ACR20 yanıtı daha önce TNF kullanan ve kullanmayan hastalarda benzer bulunmuş. ACR50 yanıtı yalnızca TNF-naif+90 mg UST alan grupta elde edilmiş ve ACR70 yanıtı plasebo grubundan farklı bulunmamış. Hastaların yaklaşık yarısı MTX kullanmakta imiş ve ACR yanıtı MTX kullanımından bağımsız bulunmuş. UST gruplarında, yine daha önce TNF kullanımından bağımsız gibi görülen şekilde, PASI75 yanıtı anlamlı olarak daha yüksek oranda görülmüş. Bu çalışmada da UST ve plasebo gruplarında yan etki açısından fark gözlenmemiş. Diğer etki mekanizmalarının tedavide yeri olabilir mi? Apremilast Toplantıda spondiloartritte, hücre içindeki pro- ve anti-inflamatuvar mekanizmaların modülasyonunda görev alan bir oral fosfodiesteraz 4 inhibitörü olan apremilast kullanımı konusunda yapılmış tek çalışma sunuldu. Söz konusu çalışma ilacın daha önce DMARD veya biyolojik kullanımına rağmen aktif PsA sı olan hastalarda etkinliğini plasebo ile karşılaştıran bir faz 3, RKÇ idi (PALACE 1) (27). Bu çalışmada %23.6 oranında daha önce biyolojik kullanmış olan 504 hasta; günde iki kez plasebo, 20 mg apremilast ve 30 mg apremilast kollarına randomize edilmişler. Çalışmanın 16. haftasında apremilast gruplarında daha yüksek oranda hastanın ACR20 yanıtına ulaştıkları görülmüş (% vs %19.4). Genel olarak apremilast 30 mg günde 2x1kolunda daha iyi yanıt söz konusu imiş. Apremilast 30 mg günde 2x1kolunda; tek başına apremilast kullanımında (apremilast vs apremilast+dmard için ACR20 yanıtları %50.8 vs %35.0) ve daha önce biyolojik maruziyeti olmayan Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

41 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT larda (%58.8 vs %50.8) daha yüksek oranda ACR 20 yanıtı elde edilmiş. Çalışmanın 16. haftasında daha önceden belirlenmiş yanıt parametrelerine ulaşamayan plasebo hastaları, apremilast 20 veya 30 mg kollarına yeniden randomize edilmiş veya apremilast grubundaki hastalar orijinal dozlarda devam etmişler. Aktif tedavi ile 24. haftaya ulaşıldığında ACR20/50/70, HAQ, SF-36 fiziksel fonksiyon, DAS-28 ve EULAR yanıtları plasebo grubundan anlamlı olarak daha iyi bulunmuş. İstatistiki anlamlılığı bildirilmemiş olmakla birlikte apremilast gruplarında, dozla da ilişkili görülen şekilde, daha yüksek oranlarda ishal, bulantı, baş ağrısı görülmüş ancak bu çalışmada apremilastın iyi tolere edildiği ve yeni bir güvenlik sinyali olmadığı belirtilmiş. Kaynaklar 1. Baraliakos X, Braun J. Biologic therapies for spondyloarthritis: what is new? Curr Rheumatol Rep. Oct;14(5): Alawadhi A, Alawneh K, Alzahrani ZA. The effect of neutralizing antibodies on the sustainable efficacy of biologic therapies: what's in it for African and Middle Eastern rheumatologists. Clin Rheumatol. Sep;31(9): Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, Stapel S, Lems WF, Aarden L, et al. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and anti-tumour necrosis factor naif patients: a cohort study. Ann Rheum Dis. May;69(5): Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Heldmann F, Wong RL, Kupper H, et al. Efficacy of adalimumab in the treatment of axial spondylarthritis without radiographically defined sacroiliitis: results of a twelve-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial followed by an open-label extension up to week fifty-two. Arthritis Rheum Jul;58(7): Song IH, Hermann K, Haibel H, Althoff CE, Listing J, Burmester G, et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. Apr;70(4): Weiss A, Song IH, Haibel H, Listing J, Male JS. Analysis of Clinical, CRP- and MRI- Responses to TNF-Blockade in Axial Spondyloarthritis Patients with Short Vs Long Symptom Duration. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S944-S. 7. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Mazurov V, Myasoutova L, Park SH, et al. Changes in Active Inflammatory Lesions Assessed by Magnetic Resonance Imaging: Results of the Infliximab As First Line Therapy in Patients with Early Active Axial Spondyloarthritis Trial. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S338-S. 8. Landewe RBM, Rudwaleit M, van der Heijde D, Dougados M, Maksymowych WP, Braun J, et al. Effect of Certolizumab Pegol On Signs and Symptoms of Ankylosing Spondyltitis and Non- Radiographic Axial Spondyloarthritis: 24 Week Results of a Double Blind Randomized Placebo- Controlled Phase 3 Axial Spondyloarthritis Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S336-S7. 9. Sieper J, Kivitz AJ, Van Tubergen AM, Deodhar AA, Coteur G, Woltering F, et al. Rapid Improvements in Patient Reported Outcomes with Certolizumab Pegol in Patients with Axial Spondyloarthritis, Including Ankylosing Spondyltitis and Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis: 24 Week Results of a Phase 3 Double Blind Randomized Placebo-Controlled Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S243-S. 10. van der Heijde D, Maksymowych WP, Landewe RBM, Stach C, Hoepken B, Fichtner A, et al. Effect of Certolizumab Pegol On Inflammation of Spine and Sacroiliac Joints in Patients with Axial Spondyloarthritis: 12 Week Magnetic Resonance Imaging results of a Phase 3 Double Blind Randomized Placebo-Controlled Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S730-S. 11. Baraliakos X, Heldmann F, Listing J, Callhoff J, Braun J, Easic. The Relationship of Inflammation, Fatty Degeneration and the Effect of Long-Term TNF-Blocker Treatment On the Development of New Bone Formation in Patients with Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S338-S. 12. Haroon N, Inman RD, Learch TJ, Weisman MH, Ward MM, Reveille JD, et al. Anti-TNF Therapy Slows Radiographic Progression of Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S339-S Gudbjornsson B, Krogh NS. Low dosage with Escalating Dosage of Infliximab in Psoriatic Arthritis Gives the Same Treatment Results as Standard Dosage of Adalimumab or Etanercept: Results From the Nationwide Registry ICEBIO. Arthritis Rheum- Us Oct;64(10):S943-S. 14. Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, Mease P, Krueger GG, Gladman D, et al. 5 Year Safety, Efficacy, and Radiographic Data in Patients with Active Psoriatic Arthritis Treated with Golimumab: Results From the Long-Term Extension of a Randomized, Placebo-Controlled Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S938-S Wallis D, Jadon D, Tillett W, Waldron N, Cavill C, McHugh N, et al. Psoriatic Arthritis and Biologic Therapy: Treatment Response, Drug Survival and Outcome After Switching. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S585-S. 16. Behrens F, Koehm M, Thaci D, Krummel-Lorenz B, Greger G, Wittig B, et al. Even After Pretreatment with up to Three Biologics, Anti-TNFs Shows Effectiveness in Active Psoriatic Arthritis Patients. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S938-S. 17. Fagerli KM, Lie E, van der Heijde D, Heiberg MS, 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 35

42 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 Lexberg AS, Mikkelsen K, et al. Switching Between TNF-Inhibitors in Psoriatic Arthritis: Data From the NOR-DMARD Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S1083-S. 18. Mease P, Fleischmann RM, Wollenhaupt J, Deodhar AA, Kielar D, Woltering F, et al. Effect of Certolizumab Pegol On Signs and Symptoms in Patients with Psoriatic Arthritis with and without Prior Anti-TNF Exposure: 24 Week Results of a Phase 3 Double-Blind Randomized Placebo- Controlled Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S1107-S. 19. Gladman DD, Fleischmann RM, Coteur G, Woltering F, Mease P. Effect of Certolizumab Pegol On the Multiple Facets of Psoriatic Arthritis As Reported by Patients: 24 Week Patient Reported Outcome Results of a Phase 3 Double Blind Randomized Placebo-Controlled Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S242-S Goulabchand R, Mouterde G, Lukas C, Barnetche T, Morel J, Combe B. Effect of TNF Antagonists On Radiographic Progression in Psoriatic Arthritis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S246-S Haddad A, Thavaneswaran A, Chandran V, Gladman DD. Anti-TNF alpha Discontinuation in Psoriatic Arthritis: Is It Possible After Achieving Minimal Disease Activity? Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S580-S Baeten DL, Bek S, Wei JW, Brachat A, Sieper J, Emery P, et al. Improvement in Signs and Symptoms of Active Ankylosing Spondylitis Following Treatment with Anti-Interleukin (IL)-17A Monoclonal Antibody Secukinumab Are Paralleled by Reductions in Acute Phase Markers and Inflammatory Markers S100A8 and A9 (Calgranulin A and B). Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S942-S. 23. Baraliakos X, Braun J, Laurent DD, Baeten D, van der Heijde D, Sieper J, et al. Long Term Inhibition of Interleukin (IL)-17A with Secukinumab Improves Clinical Symptoms and Reduces Spinal Inflammation As Assessed by Magnetic Resonance Imaging in Patients with Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S250-S Kavanaugh A, McInnes IB, Gottlieb AB, Puig L, Rahman P, Ritchlin CT, et al. Ustekinumab in Patients with Active Psoriatic Arthritis: Results of the Phase 3, Multicenter, Double-Blind, Placebo- Controlled Psummit I Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S1083-S Kavanaugh A, McInnes IB, Gottlieb AB, Puig L, Rahman P, Ritchlin CT, et al. Ustekinumab Improves Arthritis-Related and Skin-Related Quality of Life in Patients with Active Psoriatic Arthritis: Patient Reported Outcomes From Randomized and Double Blinded Phase III Psummit I Trial. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S248-S. 26. Ritchlin CT, Gottlieb AB, McInnes IB, Puig L, Rahman P, Li S, et al. Ustekinumab in Active Psoriatic Arthritis Including Patients Previously Treated with Anti-TNF Agents: Results of a Phase 3, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Arthritis Rheum-Us Oct;64(10):S1080- S Kavanaugh K, Mease P, Gomez-Reino J, Adewale A, Wollenhaupt J, Hu CC, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis: results of a phase 3, randomized, controlled trial Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.