H. Şenol COŞKUN, Özlem ER, Fatih TANRIVERDİ, Mustafa ALTINBAŞ, Bülent ESER, Ali ÜNAL, Mustafa ÇETİN

Transkript

1 Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(4): Metastatik Mide Kanserinin Palyatif Tedavisinde Tek Ajan Fluorourasil, Fluorourasil ve Folinik Asit Kombinasyonu ve Fluorourasil, Adriamisin ve Mitomisin (FAM) Kombinasyonunun Karş laşt r lmas H. Şenol COŞKUN, Özlem ER, Fatih TANRIVERDİ, Mustafa ALTINBAŞ, Bülent ESER, Ali ÜNAL, Mustafa ÇETİN Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, T bbi Onkoloji Bilim Dal, KAYSERİ ÖZET Amaç: Metastatik mide kanserinde kemoterapi düşük etkinliğe sahiptir. Palyatif kemoterapi uygulanmakta, fakat sağkalıma katkıları sınırlı olmaktadır. Yöntem: Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi nde Ocak 1990-Ocak 2001 tarihleri arasında palyatif kemoterapi uygulanan 99 metastatik mide kanseri olgusu retrospektif olarak değerlendirildi. Hastalardan 41 i fluorourasil (FU) 425 mg/m 2 ve folinik asit (FA) 20 mg/m gün, 4 haftada bir fluorourasil ve folinik asit kombinasyonu (FUFA); 14 ü, FU 400 mg/m 2 haftada bir 6 ay süreyle (Haf FU) ve 44 ü FU 600 mg/m 2 1, 8, 29, 36. gün, adriamisin 30 mg/m 2 1, 29. gün, mitomisin C 10 mg/m 2 1. gün 8 haftada bir (FAM); ile tedavi edildi. Bulgular: Hastaların 71 i erkek, 28 i kadındı. Median yaş 59 (29-80) yıl olarak saptandı. Hastaların 62 si adenokarsinom, 35 i taşlı yüzük hücreli karsinom ve 2 si musinöz adenokarsinomdu. Metastaz en sık olarak 61 olguda karaciğerde saptandı. Hiç tam cevap elde edilemedi. Tüm hastalarda %17.2 oranında kısmi cevap elde edildi. Hastaların %21.2 si stabil kalırken, %61.6 sı progresif olarak değerlendirildi. Tedavi cevabı kemoterapi kolları arasında farklı değildi. Tüm hastalarda hesaplanan progresyonsuz sağkalım süresi median 6 ± 0.77 ay (%95 GA ), toplam sağkalım süresi median 8 ± 0.82 ay (%95 GA ) olarak hesaplandı. Haf FU grubunda yaşam süreleri, FUFA ve FAM grubuna göre anlamlı kısa bulundu. FUFA ve FAM grupları arasında yaşam süreleri açısından fark yoktu. En sık saptanan yan etkiler, mukozit ve hematolojik toksisite oldu. Yorum: İleri evre mide kanserinde, palyatif kemoterapinin sağkalıma katkısı sınırlı olup, daha etkili tedavilere gereksinim vardır. Anahtar Kelimeler: Metastatik mide kanseri, fluorourasil, FAM SUMMARY Fluorouracil vs Fluorouracil and Folinic Acid vs Fluorouracil, Adriamycin and Mitomycin (FAM): A Comparison in Palliative Treatment of Metastatic Gastric Cancer Objective: Chemotherapy has minimal activity in metastatic gastric cancer. Palliative chemotherapy is used but survival benefit is limited. 145

2 Coşkun HŞ, Er Ö, Tanrıverdi F, Altınbaş M, Eser B, Ünal A, Çetin M Method: Ninthy-nine metastatic gastric cancer patients who had palliative chemotherapy between January 1990-January 2001 in Erciyes University Medical Faculty were evaluated retrospectively. Forty-one patients were treated with 5 fluorouracil (FU) 425 mg/m 2 for 5 days and folinic acid 20 mg/m 2 for 5 days every 4 week 6 cycles (FUFA), 14 patients FU 400 mg/m 2 every week during 6 months (Weekly FU), 44 patients FU 600 mg/m 2 days 1, 8, 29, 36, adriamycin 30 mg/m 2 days 1, 29 and mitomycin 10 mg/m 2 day 1 every 8 week, 6 cycles (FAM). Results: Seventy-one were men and 28 women. Median age was 59 (range 29-80) years. Sixty-two patients had adenocarcinoma, 35 had signet ring cell carcinoma and 2 mucinous adenocarcinoma. Metastatic sites were most frequently liver in 61 patients. Partial remission was obtained 17.2% of patients 21.2% of patients had stabile disease and 61.6% progressive disease. Treatment response was not statistically different between treatment arms. Median progression free survival (PFS) in all patients was calculated 6 ± 0.77 months (95% CI ), and overall survival (OS) 8 ± 0.82 (95% CI ). PFS and OS were shorter in Weekly FU groups than FUFA and FAM groups but similar between FUFA and FAM groups. Hematologic toxicity and mucositis were the most frequent side effect. Conclusion: Chemotherapy regimens have minimal activity in metastatic gastric cancer. We need to more effective chemotherapy regimens. Key Words: Metastatic gastric cancer, fluorouracil, FAM GİRİŞ Mide kanseri, gelişmekte olan ülkelerde en s k görülen gastrointestinal sistem tümörüdür. Dünyadaki insidans, çok belirgin coğrafik dağ l m göstermektedir. Erken evrede cerrahi tedavi ile kür şans mevcut iken, ileri evre mide kanserinde küratif tedavi seçeneği yoktur. Palyatif tedavide kemoterapi s k olarak kullan lmaktad r (1,2). Son y llarda kombine tedavilerle tam remisyonlar da içeren yüksek cevap oranlar bildirilmesine rağmen, kemoterapinin sağkal ma katk s s n rl d r (3-5). Bu çal şmada, 3 farkl kemoterapi rejiminin metastatik mide kanserindeki etkisi değerlendirildi. HASTALAR ve YÖNTEM Çal şmaya, Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi nde Ocak 1990-Ocak 2001 tarihleri aras nda takip edilen 99 metastatik mide kanseri hastas al nd. Hastalardan 41 i fluorourasil (FU) ve folinik asit (FA) kombinasyonu (FUFA) ile, 14 ü tek ajan FU ile haftal k olarak (Haf FU) ve 44 ü FU, adriamisin ve mitomisin (FAM) kombinasyonu ile tedavi edildi. Kemoterapi protokolleri aşağ da belirtildiği şekilde uyguland. FUFA; FU 425 mg/m 2 ve FA 20 mg/m gün, 4 haftada bir 6 kür, Haf FU; FU 400 mg/m 2 haftada bir 6 ay süreyle, FAM; FU 600 mg/m 2 1, 8, 29, 36. gün, adriamisin 30 mg/m 2 1, 29. gün, mitomisin C 10 mg/m 2 1. gün 8 haftada bir 6 kür olarak verildi. Tüm hastalar metastatik evredeydi ve tedavi seçimleri hepsinde ilk s ra tedavi olarak uyguland. Hastalar retrospektif olarak cevap oranlar ve sağkal m aç s ndan değerlendirildi. Kemoterapi kollar aras nda cinsiyet, histopatoloji ve metastaz bölgelerinin dağ l m Ki-kare testi, yaş ve kür say lar Mann- Whitney U testi ile karş laşt r ld. Sağkal m süreleri Kaplan Meier testi ile ortaya konuldu ve log-rank testi ile karş laşt r ld. p değeri 0.05 ten küçük ise anlaml kabul edildi. BULGULAR Çal şmada 99 hasta değerlendirildi. Hastalardan %41.4 ü FUFA, %14.1 i Haf FU, %44.5 i FAM kemoterapilerini ald. Kemoterapi kollar na göre hastalarda yaş, cinsiyet, histopatolojik tip ve metastaz bölgelerinin dağ l m aç s ndan fark yoktu. Hasta özellikleri Tablo 1 de gösterilmiştir. Hastalara FUFA median 4 kür (2-6), FAM median 3 kür (2-6) ve Haf FU median 16 hafta (8-24) olarak uyguland. Kür say lar aç s ndan FUFA ve FAM aras ndaki fark istatistiksel olarak anlaml değildi. Hastalardan hiçbirinde tam cevap elde edilemedi. Onyedi (%17.2) hastada k smi cevap elde edilirken, 21 (%21.2) hasta stabil kald. Geri kalan 61 (%61.6) hastada progresif hastal k gözlendi. K smi cevap oranlar FUFA, Haf FU ve FAM için s ras yla %19.5, %14.3 ve %15.9 olarak bulundu. Elde edilen tedavi cevaplar Tablo 2 de özetlenmiştir. Tedavi cevaplar aras nda kemoterapi kollar aras nda istatistiksel aç dan anlaml fark yoktu. Tüm hastalar n hesaplanan progresyonsuz sağkal m süresi median 6 ± 0.77 ay (%95 GA ), toplam sağkal m süresi 8 ± 0.82 (%95 GA 6.39 ± 9.61) olarak bulundu (Şekil 1, Şekil 2). Kemoterapi gruplar na göre hesaplanan sağkal m süreleri Tablo 3 te gösterilmiştir. Hem progresyonsuz sağkal m süresi 146

3 Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(4): Tablo 1. Hasta özellikleri. FUFA Haf FU FAM Genel Hasta sayısı Cinsiyet Erkek Kadın Yaş 57 (31-80) 62 (36-80) 60 (29-76) 59 (29-80) Histopatoloji Adenokarsinom Musinöz adenokarsinom Taşlı yüzük hücreli karsinom Metastaz bölgeleri Karaciğer Periton Karaciğer + periton Diğer Progresyonsuz sağkal m Aylar Şekil 1. Tüm hastalar n Kaplan Meier eğrisinde progresyonsuz sağkal m oranlar. 147

4 Coşkun HŞ, Er Ö, Tanrıverdi F, Altınbaş M, Eser B, Ünal A, Çetin M Tablo 2. Hastalarda elde edilen tedavi cevaplar (hasta say s ve %). FUFA Haf FU FAM Genel Sayı % Sayı % Sayı % Sayı % Tam cevap Kısmi cevap Stabil hastalık Progresif hastalık Toplam sağkal m Aylar Şekil 2. Tüm hastalar n Kaplan Meier eğrisinde toplam sağkal m oranlar. Tablo 3. Hastalar n hesaplanan sağkal m süreleri. FUFA Haf FU FAM Genel Progresyonsuz sağkalım süresi (ay) 7.0 ± ± ± ± 0.77 (median ve %95 GA) ( ) ( ) ( ) ( ) Toplam sağkalım süresi (ay) 10.0 ± ± ± ± 0.82 (median ve %95 GA) ( ) ( ) ( ) ( ) GA: Güven aralığı. 148

5 Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(4): hem de toplam sağkal m süresi Haf FU grubunda, FUFA ve FAM grubuna göre anlaml olarak düşük bulundu. FUFA ve FAM gruplar aras nda sağkal m süreleri aç s ndan fark yoktu (Şekil 3, Şekil 4). Karş laş lan en s k yan etkiler FUFA ve Haf FU grubunda mukozit, FAM grubunda hematolojik toksisite oldu. TARTIŞMA İleri evre mide kanserinde kemoterapi palyatif amaçl olarak kullan lmaktad r (1,2,4). Son y llarda özellikle yeni kombinasyonlarla yüksek cevap oranlar bildirilmesine rağmen, kemoterapinin sağkal ma katk s hala s n rl d r. İleri evre mide kanserindeki s n rl say da hasta içeren çal şmalarda, özellikle seçilmiş hasta gruplar nda kemoterapi alan hastalar n iyi destek tedavisi alanlara göre daha iyi sağkal ma sahip olduğu gösterilmiştir (3,4). Tek ajan tedavilerde yayg n olarak FU, mitomisin C, adriamisin ve diğer antrasiklin antibiyotikler, sisplatin yayg n olarak kullan lm şt r. Tek ajan ile elde edilen cevap oranlar %20 civar ndad r. FU ya FA eklenmesinin, özellikle kolorektal kanserlerde etkinliğini artt rd ğ bilinmektedir. Mide kanserinde de FU içeren rejimlere FA eklenmesi ile daha iyi sonuçlar elde edilebileceğini düşündüren veriler vard r. Tek ajan ile elde edilen cevaplar n tamam na yak n k smi cevap olup, tam cevap çok nadirdir (4,6-9). Kombine tedaviler, tek ajan tedavilerden daha iyi sonuçlar vermektedir. Özellikle Faz 2 çal şmalarda yüksek cevap oranlar bildirilmektedir. Bu çal şmalarda s k olarak tam cevaplar da bildirilmektedir. Bu yüksek cevap oranlar, Faz 3 ve çok merkezli çal şmalarda genellikle tekrarlanamam ş ve bildirilen sonuçlar, Faz 2 çal şmalara göre çok daha düşük bulunmuştur (4,5,9). FU, mitomisin C ve adriamisinden oluşan FAM kombinasyonu ilk kez 1980 li y llarda kullan lm şt r (11). İlk raporda bildirilen cevap oran %42 dir. Median sağkal m süresi 12 ayd r. FAM ve benzeri kombine kemoterapilerin genel cevap oranlar %30 civar ndad r (12,13) Progresyonsuz sağkal m Aylar Şekil 3. Kemoterapi kollar na göre hastalar n progresyonsuz sağkal m oranlar. ( FUFA, Haf FU, FAM) 149

6 Coşkun HŞ, Er Ö, Tanrıverdi F, Altınbaş M, Eser B, Ünal A, Çetin M Toplam sağkal m Aylar Şekil 4. Kemoterapi kollar na göre hastalar n toplam sağkal m oranlar. ( FUFA, Haf FU, FAM) Daha sonraki y llarda geliştirilen EAP (etoposid, adriamisin, sisplatin), ELF (etoposid, lökovorin, FU), FAMTX (FU, adriamisin, metotreksat) gibi kombinasyonlar s k olarak kullan lm şt r. Bu kombinasyonlarda, %50 yi geçen cevap oranlar bildirilmiştir (14-17). Yeni ç kan ajanlardan paklitaksel, irinotekan, dosetaksel gibi ajanlarla çal şmalar devam etmektedir. Tek ajan kullan mlar nda cevap oranlar %20 civar ndad r. İleri evre mide kanserinin tedavisinde, yeni ve etkin tedavi kombinasyonlar araşt r lmaya devam etmektedir. Bizim retrospektif analizimizde cevap oranlar FUFA ve Haf FU ile %20 ve alt ndaki literatür bilgileri ile uyumludur. FAM grubunun cevap oran bizim çal şmam zda düşük bulundu. Literatürde buna benzer şekilde %10 lar civar nda cevap bildiren yay nlar olmas na karş n, FAM için genel cevap oranlar %30 civar ndad r (4,9). Hesaplanan sağkal m süreleri ise tüm FUFA ve FAM grubunda literatüre benzemektedir. Haf FU alan grupta sağkal m süreleri, diğer iki gruba göre çok k sa bulundu. Cullinan ve arkadaşlar n n yapt ğ Faz 3 çal şmada, tek ajan FU, FU ve adriamisin kombinasyonu ve FAM kombinasyonu karş laşt r lm ş, elde edilen sonuçlar tüm ajanlar için farkl bulunmam şt r (12). Yeni kombinasyonlar n FAM dan daha üstün olduğunu gösteren yay nlar vard r. Fakat yeni kombinasyonlar n çoğu, yan etki nedeniyle yayg n kullan labilir değildir. Metastatik mide kanseri için şu an önerilebilecek standart bir kemoterapi rejimi yoktur. Yeni ajanlar ve yeni kombinasyonlarla daha uygun tedavi aray şlar devam etmelidir. KAYNAKLAR 1. Wils J. The treatment of advanced gastric cancer. Semin Oncol 1996; 23: Karpeh MS, Kelsen DP, Tepper JE. Cancer of the stomach. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer Principles & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:

7 Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(4): Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with nonresectable gastric cancer. Br J Cancer 1995; 71: Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8: Preusser P, Wilke H, Achterrath W, et al. Phase II study with the combination etoposide, doxorubicin, and cisplatin in advanced measurable gastric cancer. J Clin Oncol 1989; 7: Cocconi G, DeLisi V, Di Blasio B. Randomized comparison of 5-FU alone or combined with mitomycin and cytarabine (MFC) in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer Treat Rep 1982; 66: Lin YC, Liu HE, Wang CH, et al. Clinical benefit and response in patients with gastric cancer to weekly 24- hour infusion of high-dose 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV). Anticancer Res 1999; 19: Sasaki T, Maeda Y, Kobayashi T. Leucovorin and 5-FU for advanced gastrointestinal cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1999; 26: Tsavaris NB, Tentas K, Kosmidis P, et al. 5-fluorouracil, epirubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil, epirubicin, mitomycin C, and leucovorin in advanced gastric carcinoma. A randomized trial. Am J Clin Oncol 1996; 19: Preusser P, Achterrath W, Wilke H, et al. Chemotherapy of gastric cancer. Cancer Treat Rev 1988; 15: MacDonald JS, Schein PS, Woolley PV, et al. 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Intern Med 1980; 93: Cullinan SA, Moertel CG, Fleming TR, et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. Fluorouracil vs fluorouracil and doxorubicin vs fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin. JAMA 1985; 253: Park JO, Chung HC, Cho JY, et al. Retrospective comparison of infusional 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin-c (modified FAM) combination chemotherapy versus palliative therapy in treatment of advanced gastric cancer. Am J Clin Oncol 1997; 20: Findlay M, Cunningham D, Norman A, et al. A Phase II study in advanced gastroesophageal cancer using epirubicin and cisplatin in combination with continuous infusion 5-fluorouracil (ECF). Ann Oncol 1994; 5: Wilke H, Preusser P, Fink U, et al. High dose folinic acid/etoposide/5-fluorouracil in advanced gastric cancer--a phase II study in elderly patients or patients with cardiac risk. Invest New Drugs 1990; 8: Klein HO. Long-term results with FAMTX (5-fluorouracil, adriamycin, methotrexate) in advanced gastric cancer. Anticancer Res 1989; 9: Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin--a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol 1991; 9: YAZIŞMA ADRESİ Dr. H. Şenol COŞKUN Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi MK Dedeman Onkoloji Hastanesi T bbi Onkoloji Bilim Dal KAYSERİ hscoskun@erciyes.edu.tr hscoskun@isbank.net.tr 151

8 152 Coşkun HŞ, Er Ö, Tanrıverdi F, Altınbaş M, Eser B, Ünal A, Çetin M