Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde Mitomisin, İfosfamid ve Sisplatin İçeren Kemoterapi Rejiminin Etkinliğinin Araştırılması #

Transkript

1 Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde Mitomisin, İfosfamid ve Sisplatin İçeren Kemoterapi Rejiminin Etkinliğinin Araştırılması # Rıfat ÖZACAR*, Hatice İVİT*, Mehmet BÖNCÜ* * İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, İZMİR ÖZET Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) tedavisinde tek ajan olarak en etkili ilaçlar olan mitomisin, ifosfamid ve sisplatinin etkinliğinin saptanması amacıyla 60 KHOAK olgusunda bu ilaçların kombinasyonu uygulanmıştır. Toplam yanıt oranı %36.5 olarak bulunmuştur. Bir yıllık sağkalım yanıt gözlenenlerde %61.5, yanıtsız olgularda %31, progresif grupta %20.5 ve tüm grupta %31.5 olarak saptanmıştır. Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, mitomisin, ifosfamid, sisplatin. SUMMARY Mitomycin, Ifosfamide and Cisplatin in Nonsmall Cell Lung Cancer In an effort to confirm the efficiacy of mitomycine, ifosfamide and cisplatin, 60 evaluable patients with nonsmall cell lung cancer were treated with combination of these drugs. The overall response rate was 36.5%. The 1-year survival of responders was 61.5%, for stationary group was 31%, for progressive group was 20.5% and for the whole group 31.5%. Key Words: Nonsmall cell lung cancer, mitomycine, ifosfamide, cisplatin. # Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği (TÜSAD) nin XXIII. Ulusal Kongresi (11-14 Haziran 1995, İstanbul) nde sunulmuştur. Akciğer kanserinde tedavi sonuçlarının başarısızlığı önemli bir sorundur. En başarılı tedavi yöntemi cerrahi olmasına karşın tüm akciğer kanserlerinin %75-80 i ilk tanı döneminde rezeksiyon şansını yitirmiş durumdadır (1). Küçük hücreli akciğer kanserinde sistemik kemoterapi ile oldukça yüksek yanıt oranları sağlandığı halde, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (KHOAK) aynı etki sağlanamamıştır. Kombine kemoterapi programlarının, tek ajanlı programlara göre yanıt oranı ve sağkalım bakımından daha üstün olduğu, en yüksek yanıt oranlarının ifosfamid ile sisplatin veya mitomisinin kombine edilerek uygulandığı kemoterapi programlarında alındığı gösterilmiştir (1,8,18-22). 390

2 Özacar R, İvit H, Böncü M. Bu çalışmada mitomisin, ifosfamid ve sisplatinden (MIC) oluşan kombine kemoterapi programının, ileri evre KHOAK da etkin bir tedavi olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. MATERYAL ve METOD Aralık 1990-Ocak 1997 tarihleri arasında İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi 7A ve 12. servislerinde yatarak KHOAK tanısı alan, daha önce hiç tedavi görmemiş, inoperabl olan veya operasyonu reddeden ancak kemoterapiyi kabul eden, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün performans statüsüne göre 0, 1, 2 ve 3. derecede yer alan, 70 yaş ve altındaki 60 erkek hasta çalışmaya alındı. Klinik olarak evrelendirilmesi tamamlanan olgularda, MIC kemoterapi programı Tablo 1 de belirtilen dozlarda başlandı. Kemoterapi programı 3 haftada bir tekrarlandı ve tedavi süresi 6 siklus olarak belirlendi. Her kemoterapi siklusu öncesinde periferik kan sayımına ve kreatinin klerensine bakıldı. Lökosit 3.0 x 10 9 /L, trombosit 100 x 10 9 /L ve kreatinin klerensi 50 ml/dak olan olgularda kemoterapi uygulandı. Lökosit sayısı 3.0 x 10 9 /L veya trombosit sayısı 100 x 10 9 /L olan olgularda tedavi siklusu geciktirildi, ardarda olan birkaç gecikmede ise tedavi dozu 1/3 oranında azaltıldı. Tedaviye bağlı bulantı ve kusmalar metaklopramid ile kontrol altına alındı. Radyolojik yanıt, her kemoterapi siklusu sonrasında ve tedavinin sonlandırılmasından 1 ay sonra DSÖ nün belirlemiş olduğu kriterlere göre değerlendirildi. Yanıtın izlenmediği veya tedaviye bağlı tolere edilemez toksik etkilerin ortaya çıktığı olgularda 3. veya 4. siklustan sonra tedavi kesildi. Yaşam olasılıkları Kaplan-Meier metoduna göre hesaplandı. Tablo 1. MIC kemoterapi programı. Mitomisin İfosfamid Sisplatin Mesna 6 mg/m 2 IV bolus 3 g/m 2 IV infüzyon (3 saatte) 50 mg/m 2 IV infüzyon (1 saatte) 1.6 g/m 2 IV bolus (üç dozda 0, 4, 8. saatlerde) BULGULAR Çalışmaya alınan yaş arasındaki (ortalama 56.7) 60 erkek olgunun tedaviye yanıtları değerlendirildi. Olguların tedavi öncesi özellikleri Tablo 2 de gösterilmiştir. Altmış olgunun 30 una 6 siklus, 30 una 4 siklus kemoterapi uygulandı. Tam yanıt %11.5 (7 olgu), kısmi yanıt %25 (15 olgu) olmak üzere toplam yanıt oranı %36.5 bulundu. Olguların %21.5 inde hastalık stabil, %41.5 inde progresifti. Yanıt alınan grupta başlangıç performans statülerinin daha yüksek olduğu görüldü. Kemoterapi sonrası performans statülerindeki düşme yanıt alınamayan grupta daha fazla oldu. Tedavi öncesi iki gruptaki olguların kiloları arasında fark yoktu. Yanıt alınan olgularda %2.6, diğerlerinde %4 oranında kilo kaybı oldu. Olguların histolojik tip, evre ve kemoterapi süresine göre yanıt durumları Tablo 3 te gösterilmiştir. Yanıt alınan ve alınamayan gruplar arasında histolojik tip dağılımı bakımından anlamlı fark görülmedi. Evre 3B olan olgularda yanıt oranı evre 4 olan olgulara göre daha yüksekti. Evre 4 olguların çoğunluğunda progresif hastalık görüldü. Evre 1 olgulardan birinde hastalık progresif seyrederken diğer ikisinde regresyon izlendi. Tablo 2. Olguların tedavi öncesi özellikleri. Olgu sayısı DSÖ performans statüsü Histoloji Epidermoid 37 Adenokarsinom 6 Adenosquamöz 1 Büyük hücreli 1 Tip tayini yapılamayan 15 Evre 1 3 3B Evrelendirilemeyen 7 391

3 Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde Mitomisin, İfosfamid ve Cisplatin İçeren Kemoterapi Rejiminin Etkinliğinin Araştırılması Tablo 3. Yanıt oranları. Yanıt sayısı Kısmi Tam Toplam Olgu sayısı Oran (%) Histolojik tip Epidermoid Adenokarsinom Adenosquamöz Büyük hücreli Tip tayini yapılamayan Evre B Evrelendirilemeyen Kemoterapi süresi 6 siklus siklus Sağkalım analizleri, halen takip ettiğimiz veya kemoterapi siklusları tamamlandıktan sonra kesin ölüm tarihleri bilinen olgular üzerinde yapıldı. Yaşam süreleri kemoterapinin başlangıcından ölüm tarihine dek veya çalışmanın sonlandırıldığı Ocak 1997 ye kadar olan süre gözönüne alınarak hesaplandı. Tüm olguların sağkalımları hesaplandığında, 6 aylık sağkalım %67.5, bir yıllık sağkalım %31.5 olarak bulundu. Yanıt alınan 16 olgunun 4 ü halen yaşamakta olup bu grupta 6 aylık sağkalım %91, bir yıllık sağkalım %61.5 olarak bulundu. Yanıt alınamayan olguların stabil hastalık grubunda olanlarında bir yıllık sağkalım %31, progresif olanlarda %20.5 idi. Hastalığın progresif olduğu olguların tümü çalışma sonuna kadar eksitus oldu. Bu grupta ortalama sağkalım 9.4 ay olarak belirlendi. Yanıt alınan olgularda bir yıllık sağkalım, yanıt alınamayan gruba göre istatistiksel anlamda yüksek bulundu (p< 0.05), (Şekil 1). Evre 3B de bulunan 28 olguda 6 aylık sağkalım %90, bir yıllık sağkalım %55 iken evre 4 olan 15 olguda bu rakamlar sırasıyla %65 ve %29 oldu (p< 0.05). Altı siklus kemoterapi verilen olgularda bir yıllık sağkalım %41 iken 4 siklus verilenlerde %29 bulundu. İki grup arasında istatistiksel anlamda fark saptanmadı (p= ). Tedaviye bağlı olarak orta derecede toksisite görüldü. Olguların %60 ında hafif ve orta derecede bulantı ve kusma görüldü. Yalnız 2 olguda şiddetli bulantı ve kusma oldu. Hematolojik toksisite nedeniyle 13 (%21.5) olguda tedavinin birkaç siklusu geciktirildi. TARTIŞMA Kanada da Rapp ve arkadaşları tarafından 1988 yılında yapılan bir çalışmada, ilk kez kemoterapinin destek tedavisine üstünlüğü objektif olarak gösterilmiştir (9) da Ganz ve arkadaşları, sisplatin ve vinblastin kemoterapisi ile 6 aylık %45 ve bir yıllık %18 sağkalım elde ettiler (10). Bu sonuçlar da destek tedavisinden anlamlı şekilde üstündü. KHOAK tedavisinde bugüne dek etkinliği kanıtlanmış ajanlardan oluşan MIC kemoterapi programı ile çalışmamızda %32 oranında toplam yanıt alındı. Aynı kemoterapi programı ile Giron ve arkadaşları %68, Cullen ve arkadaşları %56, Currie ve arkadaşları %40, Rosell %60 oranında yanıt elde etmişlerdir (5,11-14). Yapılan çalışmalar, ileri evre KHOAK da alınan yanıtı ve sağkalımı belirleyen başlıca faktörlerin kemoterapi öncesi performans statüsü, hastalı- 392

4 Özacar R, İvit H, Böncü M Sağkalım (%) Yanıt alınan Yanıt alınamayan Zaman (ay) Şekil 1. Yanıt durumuna göre sağkalım zamanı. ğın yaygınlığı, metastaz bölgeleri ve yaş olduğunu kanıtlamıştır (15). Alınan sonuçların farklı olması olguların tedavi öncesi performanslarının, hastalığın yaygınlığının, metastaz durumunun ve yaş ortalamalarının farklı olmasına bağlanabilir. Giron ve arkadaşlarının çalışmasına alınan olgular kemoterapi öncesi performans durumları 1 ve 2, uzak organ metastazları ise santral sinir sistemi dışı olarak seçilmiştir. Çalışmamızda evre 4 olguların yarısından fazlasında uzak metastaz bölgesi beyindi. Beyin metastazları çalışma dışı bırakıldığında yanıt oranı %42 ye yükselmektedir. Ayrıca Giron ve arkadaşları, yanıt oranını yüksek bulmalarına rağmen bir yıllık sağkalım çalışmamıza benzer bulunmuştur. Cullen ve arkadaşlarının çalışmasında, olguların yarısından fazlası sınırlı hastalık grubundadır. Çalışmamızda evre 4 olgular değerlendirilmediğinde yanıt oranı %52 ye çıkmaktadır. Currie ve arkadaşlarının sonuçları çalışmamıza oldukça yakın olarak bildirilmiştir. Yalnız sağkalım değerlerinde çelişki gözlenmektedir. Çalışmamızda progresif hastalık grubunun sağkalım oranı, Currie ve arkadaşlarının çalışmasındaki tüm olgulara ait sağkalım oranından daha yüksektir. İlk tanı dönemindeki tümör büyüklüğü ve yaygınlığı arttıkça yanıt oranı azalmaktadır. Çalışmamızda evre 3B ve evre 4 olguların yanıt oranlarında anlamlı farklılıklar saptanmıştır. Bu fark Goldie ve Coldman tarafından öne sürülen, tümör kitlesi arttıkça kemoterapötik ajanlara dirençli hücre popülasyonunun gelişme riskinin artacağı hipotezine uygundur (16). ECOG, yılları arasında 893 akciğer kanseri olgusuna farklı kombine kemoterapi programları uygulamış, bir yıldan uzun sağkalımı belirleyen önemli bir faktörün tedavi öncesi performans statüsü olduğunu saptamıştır (17). Çalışmamızda performans statüsü 0-1 veya 2-3 olan olguların bir yıllık sağkalımları anlamlı şekilde farklı olarak sırasıyla, %36 ve %17 olarak bulunmuştur (p< 0.05). Çalışmamız ile birlikte birçok çalışmada histolojik tipin yanıt oranını etkilemediği görülmüştür. Sonuçta, evre 3B akciğer kanserli olgularda tümörün kemoterapiye yanıtı oldukça iyidir ve kemoterapi uygulanmalıdır. Evre 4 olgulardan santral sinir sistemi metastazı dışındaki tek organ metastazı olanlara kemoterapi verilebilir. Mevcut kemoterapi ajanlarının kan-beyin bariyerini terapötik düzeyde geçememesi beyin metastazlı olgularda yanıtı önemli ölçüde düşürmektedir. Kemoterapi öncesinde, yaşam kalitesinin bir göstergesi olan performans statüsü değerlendirilerek ECOG a göre 0-1 olan olgular kemoterapi programına alınmalıdır. 393

5 Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde Mitomisin, İfosfamid ve Cisplatin İçeren Kemoterapi Rejiminin Etkinliğinin Araştırılması MIC kombinasyonu KHOAK olgularında etkili bir kemoterapötik olduğunu kanıtlamıştır. Çok yüksek yanıt oranı elde edilememekle birlikte sağkalımı önemli ölçüde arttırmaktadır. Yan etkilerinin tolere edilebilir düzeyde olması da tercih edilmesinin bir nedenidir. KAYNAKLAR 1. Veeder M, Jett JR, Su JO, et al. A phase III trial of mitomycin C alone versus mitomycin C, vinblastin, and sisplatin for metastatic squamous cell lung carcinoma. Cancer 1992; 70: Wagner H. Rational integration of radiation and chemotherapy in patient with unresectable stage III A or III B NSCLC. Chest 1993; 103: Haskell CM. Drugs used in cancer chemotherapy. Cancer tratment. In: Haskell CM (ed). 3 rd ed. Philadelphia: W Saunders Company 1990: Drings P. European experience with ifosfamide in nonsmall cell lung cancer. Seminars in Oncology 1989; 16: Giron CG, Ordonez A, Jalon I, et al. Combination chemotherapy with ifosfamide, mitomycin, and cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987; 71: Paccagnella A, Favaretto A, Brandes A, et al. Cisplatin, etoposide, and ifosfamide in nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 1990; 65: Rosell R, Esteve A, Moreno I, et al. A randomized study of two vindesin plus cisplatin-containing regimens with the addition of mitomycin C or ifosfamide in patient with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 1990; 65: Gurney H, Sydney E, Podwell D, et al. Ifosfamide and mitomycine in combination for the treatment of patients with progressive advanced nonsmall cell lung cancer. Eur J Cancer 1991; 27: Rapp E, Pater JL, Willan A, et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced nonsmall cell lung cancer-report of a Canadian multicenter randomized trial. J Clin Oncol 1988; 6: Ganz AP, Figlin RA, Haskell CM, et al. Supportive care versus supportive care and combination chemotherapy in metastatic nonsmall cell lung cancer. Cancer 1989; 63: Cullen MH, Joshi R, Chetiyawardana AD, et al. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in nonsmall cell lung cancer; treatment good enough to compare. Br J Cancer 1988; 58: Currie DC, Miles DW, Drake JS, et al. Mitomycine, ifosfamide, and cisplatin in nonsmall cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1990; 25: Cullen MH. Mitomycin, ifosfamide and cisplatin in nonsmall cell lung cancer. Oncology 1993; 50: Rosell R, Maestre J, Font A, et al. A randomized trial of mitomycine/ifosfamide/cisplatin preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery alone in stage III A nonsmall cell lung cancer. Seminars in Oncology 1994; 21: Greco FA. The rational for chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer. Royal society of medicine services international congress and symposium series, no 150. In: Gralla RJ, Einhorn LH (ed). Nashville, Royal Society of Medicine Services 1989: Joss RA, Barki K, Dalquen P, et al. Combination chemotherapy with mitomycin, vindesin, and cisplatin for nonsmall cell lung cancer. Cancer 1990; 65: Minna JD, Pass H. Cancer of the lung. In: Devita VT, Hellman S (eds). Cancer: Principles and practice of oncology. 3 rd ed. Philadelphia: JB Lippincott Company 1989: Crino L, Corgna E, Porrozzi S. A better therapeutic profile for the combination of mitomycin-c, ifosfamide and sisplatin (MIC) in advanced nonsmallcell lung cancer: A useful dose-schedule modification. Ann Oncol 1997; 8: Palmer AJ, Brandt A. The cost-effectiveness of four sisplatin-containing chemotherapy regimens in the treatment of stages III B and IV nonsmall cell lung cancer: An Italian perspective. Monaldi Arch Chest Dis 1996; 51: Rosell R, Font A, Pifarre A. The role of induction (neoadjuvant) chemotherapy in stage IIIA NSCLC. Chest 1996; 109(5 Suppl): Urban T, Bedin A, Baud M. Efficacy and toxicity of mitomycin, ifosfamide, and sisplatin (MIP) in patients with inoperable nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer 1996; 14: Milroy R, Macbeth F. Neoadjuvant chemotherapy in stage IIIa nonsmall cell lung cancer. Thorax 1995; 50 (Suppl): Yazışma Adresi: Dr. Rıfat ÖZACAR İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Yenişehir, İZMİR 394