Metastatik Pankreas Kanserli Hastalarda FOLFİRİNOX Rejiminin Etkinlik ve Tolerabilitesi

Transkript

1 Okmeydanı Tıp Dergisi ;():76- doi:.5/otd..7 Araştırma Metastatik Pankreas Kanserli Hastalarda FOLFİRİNOX Rejiminin Etkinlik ve Tolerabilitesi Çağlayan Geredeli, Şener Cihan, Nurgül Yaşar, Abdullah Sakin, Orçun Can, Mehmet Artaç, Mustafa Karaağaç, Lokman Koral Sağlık Bilimleri Üniversitesi Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Bölümü, İstanbul Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bölümü, Konya Çanakkale On Sekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bölümü, Çanakkale ÖZ Amaç: Metastatik pankreas kanseri tedavisinde FOLFİ- RİNOX rejiminin kullanımı hem progresyonsuz sağ kalımı hemde genel sağ kalım süresini uzatmıştır. Türk popülasyonunda metastatik pankreas kanserli hastalarda birinci seride FOLFİRİNOX rejimi kullanımının etkinlik ve güvenilirliğini retrospektif olarak araştırmak istedik. Gereç ve Yöntem: Çalışma retrospektif çok merkezli olarak dizayn edilmiştir. -6 yılları arasında birinci seri FOLFİRİNOX rejimi ile tedavi edilen metastatik pankreas kanserli hastalar dahil edilmiştir. Bulgular: Çalışmaya metastatik pankreas kanserli hasta alındı. Hastalardan u erkek (6,), ü kadındı (,). Hastaların yaş ortalaması 5,7 (-7) yıldı. Median takip süremiz ay idi. Hastaların metastaz bölgelerine bakıldığında 7,7 karaciğere,, akciğere,, peritona,,5 lenf nodlarına ve,5 kemiklere metastaz yapmıştı. Tedaviye yanıt oranlarına bakıldığında,9 hastada parsiyel yanıt,,6 hastada stabil yanıt, 5, hastada progresyon mevcuttu. Median progresyonsuz sağ kalım süresi ay (95 CI -) olarak bulundu. Median genel sağ kalım süresi ay (95 CI.-7.7), 6 aylık genel sağ kalım 76,, aylık genel sağ kalım 57,5, aylık genel sağ kalım 6 olarak bulundu. Toksisite oranlarına bakıldığında grade - Nöropeni 6, (grade 7,, grade 9,), grade - trombositopeni,6 hastada görüldü. Grade - anemi,6 hastada görüldü. Hematolojik dışı yan etkilerden grade - ishal 6 olmasına rağmen grade - ishal,5 oranında görüldü. Grade - periferik duysal nöropati 7,7 oranında görülürken grade - duysal nöropati tespit edilmedi. Sonuç: Metastatik pankreas kanserinde FOLFİRİNOX rejimi kullanılarak ayın üzerine çıkan bir genel sağkalıma ulaşılmıştır. Fakat grade - hematolojik yan etki oranı 9 lara kadar çıkmıştır. Anahtar kelimeler: metastatik pankreas kanseri, FOLFİ- RİNOX, Toksisite ABSTRACT Effectiveness and Tolerability of FOLFIRINOX Regime in Metastatic Pancreas Cancer Disease Objective: The use of the FOLFIRINOX regimen in the treatment of metastatic pancreatic cancer prolonged both progression-free survival and overall survival. We wanted to retrospectively investigate the efficacy and safety of firstline FOLFIRINOX regimen use in patients with metastatic pancreatic cancer in the Turkish population. Material and Methods: The study was designed as retrospective multicenter. Patients with metastatic pancreatic cancer treated with the first series FOLFIRINOX regimen between the years -6 were included. Results: Forty-four patients with metastatic pancreatic cancer were included in the study. patients were male (6.) and were female (.). The mean age of the patients was 5.7 (-7) years. Our median follow-up was months. When the metastatic sites of the patients were examined, 7.7 had liver,. lung,. peritoneal,.5 lymph nodes and.5 bones metastases. There was.9 partial response,.6 stable disease and 5. progression disease in the patients. The median progression-free survival time was months (95 CI -). Median overall survival time was months (95 CI.-7.7), 6 months overall survival was 76., months overall survival was 57.5 and months overall survival was 6. Grade - neuropeni was found in 6. (grade, 7., grade 9.) and grade - thrombocytopenia was found in.6 of the patients. Grade - anemia was seen in.6 of the patients.grade - diarrhea was seen in.5 of cases, although grade - diarrhea was 6 with nonhematologic side effects. Grade - peripheral sensory neuropathy was observed in 7.7 of the cases, whereas grade - sensory neuropathy was not detected. Conclusion: Patients with metastatic pancreatic cancer achieved a overall survival of over months using the FOLFIRINOX regimen. However, grade - hematologic side-effects were up to 9. Keywords: metastatic pancreas cancer, FOLFİRİNOX, Toxicity Alındığı Tarih:..7 Kabul Tarihi:.. Yazışma adresi: Uzm. Dr. Çağlayan Geredeli, Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümü, Şişli - İstanbul - Türkiye e-posta: caglayange@hotmail.com 76

2 Ç. Geredeli ve ark., Metastatik Pankreas Kanserli Hastalarda FOLFİRİNOX Rejiminin Etkinlik ve Tolerabilitesi GİRİŞ Pankreas kanseri Amerika birleşik devletlerinde kansere bağlı ölümlerde. Sırada gelmektedir (). Türkiye de ise erkeklerde görülen en sık 9. kanserdir (). Metastatik pankreas kanserinde 5 yıllık sağ kalım yaklaşık 6 civarındadır (). Matastatik pankreas kanserinde sağ kalımı uzatmak için çeşitli kemoterapi ilaçlar kullanılmıştır. Metastatik pankreas kanserinde genel sağ kalımı uzatan ilaçların başında gemsitabin gelmektedir (). Metastatik pankreas kanserinde gemsitabin tek ajan kullanımına karşı gemsitabinin sisplatin ile kombine kullanımında sağ kalım gemsitabin sisplatin kolunda bir miktar uzun olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (5). Gemsitabinin capesitabin ile kombine kullanımının tek ajan gemsitabine göre sağ kalımı uzattığı görülmüştür (6). Metastatik pankreas kanserinde gemsitabinin diğer sitotoksik ajanlarla kombinasyonunun sağ kalıma etkisini araştıran meta analizde gemsitabinin sisplatinle ve floroprimidin grup ilaçlarla sağ kalım avantajı gösterir iken irinotekan ve pemetrekset gibi ajanlarla kombinasyonunda herhangi bir sağ kalım avantajı göstermediği görülmüştür (7). Metastatik pankreas kanserinde oksaliplatin tek ajan kullanımının oksaliplatin ile 5-fu kombine kullanımının sağ kalıma etkisine bakıldığında kombine kullanımda sağkalım avantajı görülmüştür (). Sitotoksik ajanlardan okzaliplatin ve irinotekanın sinerjistik etki göstereceği düşünülerek oluşturulan FOLFİRİNOX ((oxaliplatin 5 mg/m, irinotecan mg/m, leucovorin mg/ m ve fluorouracil mg/m İV puşe takiben mg/m 6 saat sürekli İV infüzyon) rejimi ile önceki çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiş olan tek ajan gemsitabini karşılaştıran faz çalışmada FOLFİRİ- NOX rejimini alan hastalarda sağkalımın anlamlı bir şekilde uzun olduğu görülmüştür (9). Bizde bu retrospektif çalışmada metastatik pankreas kanserli türk hastaların FOLFİRİNOX rejimine olan yanıtını ve güvenliğini araştırmak istedik. GEREÇ ve YÖNTEM ila 6 yılları arasında İstanbul Okmeydanı Eğitim ve Araştırma hastanesi tıbbi onkoloji kliniğinde tedavi görmüş ve FOLFİRİNOX kemoterapisi uygulanmış metastatik pankreas kanserli hastaların dosya kayıtları incelendi. Hastaların yaş, cinsiyet, sigara ve alkol kullanımı, komorbidite olup olmadığı, patolojik tanı, tanı tarihi, metastaz tarihi, tümörün primer bölgesi, metastaz yeri, ilaca bağlı yan etkiler, ilaç doz redüksiyonu yapılıp yapılmadığı, hastaların son görülme tarihleri ve hastaların ex durumu hasta dosyalarından kayıt yapıldı. Hastaların metastaz tarihinden itibaren FOLFİRİNOX kullanırken progresyon gelişene kadarki zaman progresyonsuz sağ kalım süresi olarak ve hastaların metastaz tarihinden itibaren ex olana kadarki veya yaşayan hastalarda son görülme tarihine kadarki süre genel sağ kalım süresi olarak hesaplandı. FOLFİRİNOX rejimi için oxaliplatin 5 mg/m, irinotecan mg/m, leucovorin mg/m ve fluorouracil mg/m İV puşe takiben mg/ m 6 saat sürekli İV infüzyon kemoterapisi her günde bir 6 ay kullanıldı. Hematolojik yan etkileri azaltmak için kemoterapi sonrası 5 gün Filgrastim ile primer proflaksi uygulanmıştır. İstatistiksel analiz için SPSS 5. for Windows programı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler; sayısal değişkenler için ortalama, standart sapma, minumum, maksimum, kategorik değişkenler için sayı ve yüzde olarak verildi. Bağımsız iki grupta sayısal değişken normal dağılım koşulu sağladığından Student t testi ile analiz edildi. Gruplarda oranların karşılaştırılması Ki Kare Analizi ile yapıldı. Koşulların sağlanamadığı durumlarda Monte Carlo simülasyonu uygulandı. Sağ kalım Analizleri Kaplan Meier Analizi ile yapıldı. İstatistiksel alfa anlamlılık seviyesi p<5 olarak kabul edildi. BULGULAR Çalışmaya retrospektif olarak toplam hasta alındı. Hastalardan i erkek (6,), si kadındı (,). Hastaların yaş ortalaması 5.7 (-7) yıldı. Ortanca takip süremiz (-6) ay idi. Hastalardan si (9,) alkol, 6 ü (59,) sigara kullanıcısı idi. Hastaların primer tümör lokalizasyonuna bakıldığında si (77,) pankreas baş kısmında, ü (,) pankreas gövde kısmında, i (,5) pankreas kuyruk kısmında bulunuyordu. Hastaların metastaz bölgelerine bakıldığında (7,7) karaciğere, (,) akciğere, (,) peritona, (,5) lenfnodlarına, (,5) kemiklere metastaz yapmıştı (Tablo ). Hastaların progresyon durumlarına göre yaş, cinsiyet, alkol kullanımı, sigara kullanımı, tümörün lokalizasyonu ve tanı anındaki metastaz bölgesine göre istatis- 77

3 Okmeydanı Tıp Dergisi ;():76- Tablo. Hastaların genel özellikleri. Yaş Ort.±SD 5,7±,7 n Min-Maks -7 Tablo. Folfirinoxa yanıt, Progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım oranları. Tedavi yanıtı Median PR SD PD SE 6.9, Confidence Interval Cinsiyet Kadın Erkek, 6, Progresyonsuzluk süresi Alkol Sigara Primer tümör lokalizasyonu Tanıdaki evre Tanıda metastaz Baş Gövde Kuyruk Karaciğer Periton Lenf nodları Akciğer Kemik 6 tiksel olarak herhangi bir anlamlılık görülmedi (Tablo ). Tedaviye yanıt oranlarına bakıldığında (,9) hastada parsiyel yanıt, 6 (,6) hastada stabil yanıt, (5,) hastada progresyon mevcuttu (Tablo ). Ortanca progresyonsuz sağ kalım süresi ay (95 CI -) ve 6 aylık PSK 66,, aylık PSK 5,5, aylık PSK, olarak bulundu (Tablo ), (Şekil ). Ortanca genel sağ kalım süresi ay (95 CI.-7.7) ve 6 aylık GSK 76,, aylık GSK 57,5, 6 aylık GSK 6, olarak bulundu (Tablo ), (Şekil ). Toplam hastadan sında (7,) doz 9, 59, 77,,,5,5,5 9,9 7,7,,5,,5 Kümülatif PFS Yaşam süresi Kümülatif sağkalım 6 ay ay ay Median 6 ay ay 6 ay 6,,5, redüksiyonu yapıldı. Tam doz kemoterapi alanlar ile doz redüksiyonu yapılan hastaların genel sağ kalımı karşılaştırıldığında doz redüksiyonu yapılmayanlarda genel sağ kalım süresi ay bulunur iken doz redüksiyonu yapılan hastaların genel sağ kalım süresi ay olarak bulunmuştur ve istatistiksel olarak anlamlılık görülmemiştir (Tablo ), (Şekil ). FOLFİRİNOX kullanımına bağlı yan etkilere bakıldığında toplam grade - hematolojik yan etki 5, olmuştur. Nötropeni sırasıyla grade 6 (,6) hastada, grade (5) hastada, grade (7,) hastada ve grade (9,) hastada görüldü. Grade SE,9 76, 57,5 6, 95 Confidence Interval, 7,7 Tablo. Hastaların genel özelliklerine göre istatistiksel durumu. Var Ort.±SD Yok Ort.±SD p, Yaş 57,±,9 6,±,6 n n Cinsiyet Alkol Sigara Primer tümör lokalizasyonu Tanıdaki evre Tanıda metastaz Kadın Erkek Baş Gövde Kuyruk Karaciğer Periton Lenf nodları Akciğer Kemik 6 6 7, 7, 66,7 7,,,9 77,,, 5 5 5, 5, 5 5, 5,565,,6,6,,9,55,,5, 7

4 Ç. Geredeli ve ark., Metastatik Pankreas Kanserli Hastalarda FOLFİRİNOX Rejiminin Etkinlik ve Tolerabilitesi,, Cum Survival,,6, Survival Function Censored Cum Survival,,6, Doz reduksiyonu Yok Var Yok-censored Var-censored Log Rank p=,,, PFS Şekil. Folfirinox kullanan metastatik pankreas kanserli hastaların progresyonsuz sağkalım grafiği. 6 os Şekil. Folfirinox doz redüksiyonu yapılan ve yapılmayan hastaların sağkalım oranları grafiği., Tablo. Folfirinox doz redüksiyonu yapılan ve yapılmayanların sağkalım oranları. Yok Var, Survival Function Censored Progresyonsuzluk süresi Median SE 5, 95 CI Median SE 95 CI, 5,, 6, 9,6 Cum Survival,6, Kümülatif PFS 6 ay ay ay 7, 66,,, 5 Tablo 5. Folfirinoxa bağlı yan etkiler., Grade FOLFİRİNOX bağlı hematolojik yan etki os FOLFIRINOX bağlı nötropeni (grade),6 5 7, 9, Şekil. Folfirinox kullanan metastatik pankreas kanserli hastaların genel sağkalım grafiği. FOLFIRINOX bağlı trombositopeni (grade), 6,,6 - trombositopeni,6 hastada görüldü. Grade - anemi,6 hastada görüldü. Hematolojik dışı yan etkilerden grade - ishal 6 olmasına rağmen grade - ishal,5 oranında görüldü. Yine hematolojik dışı yan etkilerden periferik duysal nöropati grade - 7,7 oranında görülürken grade - duysal nöropati tespit edilmedi (Tablo 5). FOLFIRINOX bağlı anemi (grade) FOLFIRINOX bağlı diyare (grade) FOLFIRINOX bağlı sensoral nöropati (grade),,6, 5,5,6,5 5,7 79

5 Okmeydanı Tıp Dergisi ;():76- TARTIŞMA FOLFİRİNOX rejimi metatstatik pankreas adenokarsinomlu hastalarda performans skoru - olanlarda hayli etkili bulunmuştur. Bizim retrospektif tek merkez çalışmamızda ECOG performans skoru - olan FOLFİRİNOX kemoterapisi kullanılan metastatik pankreas kanserli hastaların cevap oranı,9, ortanca progresyonsuz sağ kalım (PSK) ay ve ortanca genel sağ kalım (GSK) ay bulunmuştur. Hastaların 7 sinde doz modifikasyonu yapılmak zorunda kalındı. Metastatik pankreas kanserinde FOLFİRİ- NOX rejiminin kullanıldığı prospektif bir çalışma da Conroy T ve ark. (9) cevap oranı, ortanca PSK 6. ay ve ortanca GSK. ay bulunmuşlardır. Bizim bulmuş olduğumuz sağ kalım süreleri bu referans çalışmadan bir miktar daha uzun bulunmuştur. Bunun nedeni bizim çalışmamızın retrospektif bir çalışma olmasından kaynaklanıyor olabilir. Conroy T ve ark. nın çalışmasında grade - hematolojik yan etki sırasıyla nörtopeni 5,7, trombositopeni 9, ve anemi 7, bulunmuşken biz çalışmamızda grade - nötropeni 6,, trombositopeni,6 ve anemi,6 olarak bulundu. Bizim çalışmamız az sayıda hasta içermesine ve retrospektif olmasına rağmen tespit ettiğimiz grade - hematolojik yan etkiler Conroy ve arkadaşlarının bulmuş olduğu yan etkilerle benzerlik göstermektedir. Conroy ve arkadaşları çalışmasında grade - non hematolojik yan etkileri sırasıyla yorgunluk,6, kusma,5, ishal,7 ve duysal nöropati 9 olarak bulunmuşken biz çalışmamızda hematolojik dışı yan etki olarak sadece,5 oranında grade - ishal tespit ettik. Bizim tespit ettiğimiz hematolojik dışı yan etkilerin düşük olmasının nedeni çalışmanın retrospektif olmasından kaynaklanıyor olabilir. Chllamma MK ve ark. nın () retrospektif tek merkez çalışmasın da FOLFİRİNOX kullanılan metastatik pankreas kanserli hastaların ortanca PSK.7 ay ve ortanca GSK.9 ay bulunmuştur. Bizim bulmuş olduğumuz aylık ortanca genel sağ kalım süresi Chllamma ve arkadaşlarının bulmuş olduğu.9 ay olan ortanca genel sağ kalım süresine oldukça benzerlik göstermektedir. Bu çalışmada hematolojik grade - yan etki ve hematoloji dışı grade - yan etki bulunmuştur. Çalışmamızda grade - hematolojik yan etki 5. bulundu, bu oran Chllamma ve arkadaşlarının bulmuş olduğu lük grade - hematolojik yan etki ile oldukça benzerlik göstermektedir. Hematoloji dışı yan etkilere bakıldığında biz grade - yan etkiler 7,7 gibi yüksek oranlarda görülmesine rağmen grade - yan etki sadece,5 bulunmuştur. Halbuki Chllamma ve arkadaşları grade - hematoloji dışı yan etki oranları gibi yüksek bir oranda görülmüştür. Bolus 5-FU nun verilmediği modifiye FOLFİRİNOX kullanılan küçük bir çalışma da ortanca PSK.5 ay ve ortanca GSK 9 ay bulunmuştur (). Yine diğer bir modifiye FOLFİRİNOX (irinotekan 5mg/m ) uygulanılan çalışmada ortanca PSK 7. ay ve ortanca GSK 9. ay bulunmuştur (). Toksisite göreceli olarak daha az görülmüştür. Fakat genel sağ kalım referans çalışma olan Conroy ve arkadaşlarının çalışmasında bulunan. aylık genel sağ kalımın altında bulunmuştur. Çalışmamızda tam doz FOLFİRİNOX uygulanmıştır lakin tolere edemeyen hastalarda doz redüksiyonu yapılmıştır. Doz redüksiyonu yapılan hastalarda genel sağkalım ay olarak bulundu. Bu oran toplam hastalarda bulunan aylık genel sağ kalımdan daha kısa olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi. Sonuç olarak, metastatik pankreas kanserinde FOL- FİRİNOX kemoterapisinin uygulanması metastatik pankreas kanserinde genel sağ kalım avantajı gösteren literatürdeki çalışmalarla karşılaştırıldığında etkin bulunmuştur. Tam dozda kullanılması sonucunda lar civarında grade - yan etkiler görülmüştür. Fakat bu yan etkiler yönetilebilmiştir. Modifiye dozda FOLFİRİNOX uygulanan küçük çalışmaların sonucunda grade - yan etkiler çok fazla azalmamış fakat genel sağ kalım süreleri ayın altında kalmıştır. Bu yüzden bizim görüşümüz performansı uygun hastalarda öncelikle tam doz FOLFİRİNOX kullanılması eğer tolere edilemez ise doz redüksiyonu yapılması yönündedir. KAYNAKLAR. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics,. CA Cancer J Clin. ;6: Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı kanser istatistikleri... Sant M, Allemani C, Santaquilani M, Knijn A, Marchesi F, Capocaccia R. EUROCARE-: survival of cancer patients diagnosed in : results and commentary. Eur J Cancer. 9;5: Burris HA III, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas

6 Ç. Geredeli ve ark., Metastatik Pankreas Kanserli Hastalarda FOLFİRİNOX Rejiminin Etkinlik ve Tolerabilitesi cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 997;5: Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol. 6;: Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicenter, phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 7;5: Heinemann V, Boeck S, Hinke A, Labianca R, Louvet C. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer. ;:. Ducreux M, Mitry E, Ould-Kaci M, et al. Randomized phase II study evaluating oxaliplatin alone, oxaliplatin combined with infusional 5-FU, and infusional 5-FU alone in advanced pancreatic carcinoma patients. Ann Oncol. ;5: Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, et al. FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. ;6: Chllamma MK, Cook N, Dhani NC, Giby K, Dodd A, Wang L, Hedley DW, Moore MJ, Knox JJ, et al. FOL- FIRINOX for advanced pancreatic cancer: the Princess Margaret Cancer Centre experience. Br J Cancer. 6;5(6): Epub 6 Jul.. Mahaseth H, Brutcher E, Kauh J, Hawk N, Kim S, Chen Z, Kooby DA, Maithel SK, Landry J, El-Rayes BF. Modified FOLFIRINOX regimen with improved safety and maintained efficacy in pancreatic adenocarcinoma. Pancreas. ;:-5. Ghorani E, Wong HH, Hewitt C, Calder J, Corrie P, Basu B, et al. Safety and efficacy of modified FOLFI- RINOX for advanced pancreatic adenocarcinoma: A UK Single-Centre Experience Oncology. 5;9(5):-7. Epub 5 Sep 6.