İnoperabl Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Sisplatin/Vinorelbin Kemoterapisinin Etkinliği

Transkript

1 İnoperabl Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Sisplatin/Vinorelbin Kemoterapisinin Etkinliği Can ÖZTÜRK, Nurdan KÖKTÜRK, Melike ŞENER, Ender LEVENT, Gül GÜRSEL Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA ÖZET Bu çalışmada amaç, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde (KHDAK); sisplatin/vinorelbin (CDDP/VNR) kombine kemoterapi rejiminin etkinliğini, güvenilirliğini ve toksisitesini değerlendirmektir. Çalışmaya 4 ü kadın, 27 si erkek, toplam 31 hasta alınmıştır. Hastaların 20 si evre 4, 11 i evre 3B dir. Hastalara 80 mg/m 2 CDDP 1. gün ve 25 mg/m 2 VNR 1. ve 8. günler olmak üzere 21 günlük sikluslar halinde toplam 6 kür kemoterapi (KT) verilmiştir. Otuzbir hastanın 1 (%3.2) inde tam remisyon, 17 (%54.8) sinde parsiyel yanıt, 3 (%9.7) ünde stabil hastalık, 10 (%32) unda progresyon gelişirken, median remisyon süresi, yanıtları değerlendirilebilen 13 hastada 6 ay (2-9 ay) olarak saptanmıştır. Median sağkalım süresi 12 aydır. Uygulanan 105 siklusun 30 (%29) unda grade 2 (WHO) ve üzeri hematolojik toksisite, 2 (%2) sinde grade 2 nefrotoksisite; 31 hastanın 9 (%29) unda cilt toksisitesi gelişmiştir. Sonuç olarak, elde edilen yüksek yanıt oranı, düşük toksisite ve oldukça iyi tolere edilmesi nedeniyle CDDP/VNR kombinasyonu ileri evre KHDAK lar için ilk basamak tedavi seçeneği olarak uygun bulunmuştur. ANAHTAR KELİMELER: Vinorelbin, KHDAK SUMMARY EVALUATION OF THE EFFICACY AND TOLERANCE OF CISPLATIN/VINORELBINE COMBINATION IN NONSMALL CELL LUNG CANCER The purpose of this study is to evaluate efficacy, toxicity of the combination chemotherapy regimen with cisplatin/vinorelbine (CDDP/VNR). Thirty one consecutive patients (27 men, 4 women) were enrolled. 20 patients were stage 4, 11 were stage 3B. Patients were treated with CDDP 80 mg/m 2 on day 1 and VNR 25 mg/m 2 on day 1 and 8. The cycle was repeated every 21 days. One hundred five courses were completed. Grade 2 and more hematologic toxicity occured in 30/105 courses. Objective response rate was 58% with complete remission in 3.2% and partial response in 54% patients. Three patients (9.7%) had stable diseases and 10 patients (32%) had progression. The median response duration was 6 months (2-9 months) in the evaluated 13 patients. The median overall survival was 12 months. These findings suggest that the combination of CDDP and VNR appears to be suitable for the first line treatment of locally advanced and metastatic NSCLC. KEY WORDS: Vinorelbine, NSCLC 101

2 Öztürk C, Köktürk N, Şener M, Levent E, Gürsel G. GİRİŞ Bilindiği üzere akciğer kanserleri hem kadınlarda hem de erkeklerde kanserden ölümlerin en önemli nedenidir (1,2). Akciğer kanserlerinin %80 ini küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK) oluşturur (1). Bu gruptaki hastaların %70 i tanı konulduğunda inoperabldır (1,2). Prognoz son derece kötüdür ve tedavide amaç yaşam kalitesini arttırmak ve yaşam süresini mümkün olduğunca uzatmaktır (1-4). Tedavi verilmeyen olgularda median yaşam süresi 4-6 ayken, tedaviye iyi yanıt veren olgularda 8-10 ay arasında değişmektedir (4). Sisplatin ve kombinasyonları günümüzde en çok kullanılan kemoterapi (KT) rejimleri olmasına rağmen KHDAK lar için bunların herhangi birinin diğerlerine karşı üstünlüğü belirlenememiştir (5,6). Bu çalışmada amaç, ileri evre KHDAK ta sisplatin/vinorelbin (CDDP/VNR) kombine KT rejiminin etkinliğini, güvenilirliğini ve toksisitesini değerlendirmektir. GEREÇ ve YÖNTEM Histolojik veya sitolojik olarak KHDAK tanısı almış 27 si erkek, 4 ü kadın toplam 31 hasta çalışmaya dahil edildi. Daha önce KT almamış, serum kreatinin düzeyleri 1.5 mg/dl nin altında, kreatinin klerensi > 60 ml/dakika, bilirubin düzeyleri < 2 mg/dl, hemoglobin düzeyleri > 11 g/dl, beyaz küre > 4000/mm 3, trombosit > /mm 3 olan hastalar çalışmaya alındı. Tedavi öncesinde tüm hastalara evreleme amacıyla toraks bilgisayarlı tomografisi (BT), kemik sintigrafisi, abdominal ultrasonografi ve fiberoptik bronkoskopi yapıldı. Gerek duyulan hastalara kranial BT, abdominal BT, kemik BT ve toraks manyetik rezonans incelemesi yapıldı. VNR, 25 mg/m 2 dozda 250 ml serum fizyolojik içerisinde 10 dakikada yavaş infüzyon şeklinde tedavi sikluslarının 1. ve 8. gününde uygulandı. Grade 3 hematolojik toksisiteye rastlanmadıkça doz değişikliğine gidilmedi. Nötropeni geliştiğinde uygun doz ve sürede Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) kullanıldı. CDDP, 80 mg/m 2 dozda 500 ml serum fizyolojik içerisinde yeterli hidrasyondan sonra bir antiemetik protokolü ile birlikte uygulandı. Tedavi, progresyon veya yeni metastazların oluşması halinde ya da ciddi toksisite gelişmesi durumunda sonlandırıldı. Antiemetik ajan olarak 5-HT 3 reseptör antagonisti ve gereken olgularda birlikte deksametazon kullanıldı. Tam kan sayımı ve böbrek fonksiyon testleri her siklus öncesi değerlendirildi. Her siklusta ayrıntılı fizik muayene ve akciğer grafisi ile değerlendirme yapıldı. Yanıt alınmış olgularda toplam tedavi 6 küre tamamlandı. Remisyon değerlendirmesi 3. ve 6. sikluslarda yapıldı. Tam remisyon, ölçülebilir lezyonun en az 4 hafta süreyle tamamen kaybolması olarak tanımlandı. Parsiyel yanıt, ölçülebilir lezyonun %50 den fazla küçülmesi ve en az 4 hafta süreyle bu durumu koruması; stabil hastalık, lezyonda %50 den az küçülme ve/veya yeni lezyonların belirmemesi; progresif hastalık, lezyonun %25 ten fazla büyümesi veya yeni metastazların ortaya çıkması olarak tanımlandı. Yanıt süresi tedavi başlangıcından itibaren hesaplandı. Toksisite Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterlerine göre değerlendirildi. İstatistiksel analiz için veriler SPSS for Windows ortamında bilgisayara kaydedildi. Evrelere ve histolojik subgruplara ait median yaşam süreleri belirlendi. Sağkalım analizleri Kaplan Meier testi kullanılarak yapıldı. p< 0.05 olduğunda istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. SONUÇLAR Çalışmaya 27 si erkek, 4 ü kadın toplam 31 hasta alındı. Hastaların yaş ortalaması 58.4 ± 7.2 yıl idi. Yirmi hasta evre 4, 11 hasta evre 3B olarak evrelendirildi. Bir evre 3B olgusu radyoterapiyi takiben adjuvan amaçlı KT ye alındı, diğer olgulara ise küratif dozda radyoterapi öncesi 3 ile 6 kür arasında değişen KT uygulandı. Onsekiz olguda performans statusu %80 in üzerinde iken, 13 olguda %60-80 aralığında idi. Yirmiiki olgu epidermoid karsinoma (Ca), 4 olgu büyük hücreli Ca, 2 olgu adeno Ca, 3 olgu tip ayrımı yapılamayan KHDAK idi. Hasta tanımlayıcı özellikleri Tablo 1 de özetlenmiştir. Otuzbir olgunun 1 (%3.2) inde tam remisyon, 17 (%54.8) sinde parsiyel remisyon, 3 (%9.7) ünde stabil hastalık, 10 (%32) unda progresif hastalık saptandı (Tablo 2). Median yanıt süresi bazı hastaların takipten çıkması, bazı hastaların ise halen remisyonda olmaları nedeniyle sadece 13 hastada değerlendirilebildi ve 6 ay (2-9 ay) olarak belirlendi. Olgulara en az 3, en fazla 6 siklus KT uygulandı. Tüm sikluslar boyunca toplam 139 kez G-CSF (30 milyon U) enjeksiyonu yapıldı. Yüzbeş siklusun 16 sında 1 haftanın üzerinde gecikme mevcuttu. 102

3 İnoperabl Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Sisplatin/Vinorelbin Kemoterapisinin Etkinliği Tablo 1. Hastaların özellikleri. Hasta sayısı 31 Ortalama yaş (yıl) 58.4 ± 7.2 Evre 3B 11(%35) Evre 4 20 (%65) Performans status= % (%42) Performans status %80 18 (%58) Histoloji Epidermoid Ca 22 (%70) Büyük hücreli Ca 4 (%13) Adeno Ca 2 (%7) Tip ayrımı yapılamamış KHDAK 3 (%10) Bunlardan 2 si komplians, 2 si nefrotoksisite, 2 si nötropenik olmayan infeksiyon, 5 i nötropenik ateş nedeniyle idi. Yüzbeş siklusun 30 (%29) unda grade 2 ve üzeri hematolojik toksisite gelişirken, 2 (%2) sinde grade 2 ve üzeri nefrotoksisite gelişti. Hiçbir siklusta karaciğer toksisitesi gelişmedi. Lokal cilt reaksiyonu 31 hastanın 9 unda saptandı. Otuzbir hastanın 22 si eksitus oldu. Kaplan Meier sağkalım analizine göre, tüm hastalar için median yaşam süresi 12 ± 1.34 (%95 CI: 9.37, 14.63) ay olarak belirlendi. Histolojik subgruplar dikkate alınmaksızın evre 3B olan 11 olguda median yaşam süresi 13 ± 2.87 (%95 CI: 7.37, 18.63) ay iken, 20 evre 4 olgusunda 12 ± 1.81 (%95 CI: 8.46, 15.54) ay olarak saptandı. Bu iki grup arasın- Tablo 2. Alınan yanıtlar. Yanıt Hasta sayısı Evre 3B Evre 4 n= 31 % n= 12 % n= 19 % TR PR SH PH TR: Tam remisyon, PR: Parsiyel remisyon, SH: Stabil hastalık, PH: Progresif hastalık. 1.2 Sağkalım 1.0 Kümülatif yaşam süresi EVRE 4 4-sağ 3B 3B-sağ Süre (ay) Şekil 1. Evre 3B ve evre 4 hastaların sağkalım eğrileri. 103

4 Öztürk C, Köktürk N, Şener M, Levent E, Gürsel G. da yaşam süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p> 0.05) (Şekil 1). Olgu sayısının azlığı nedeniyle histolojik subgruplar arası sağlıklı bir istatistiksel karşılaştırma yapılamadı. TARTIŞMA Oldukça kemorezistan olduğu düşünülen KHDAK larda şu an için mevcut tedavi rejimleri ile çok düşük oranda tam yanıt elde edilirken, bu tedavilerin yaşam süresi üzerine etkisi de sınırlıdır. Bu nedenle ileri evre KHDAK larda antineoplastik kullanımı halen tartışmalıdır. Ancak son yıllarda yapılan çeşitli klinik çalışmalar ve meta-analizler, kombine KT rejimleri ile median yaşam süresinin çok belirgin olmamakla beraber klinik ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde uzadığını göstermiştir (4-9). Sisplatin temelli rejimler en sık tercih edilen tedavi protokolleridir (1-3,5,10). Günümüze kadar bu protokoller arasından henüz standart bir rejim belirlenememiştir. Örneğin, son yıllarda yapılan bir çalışmada, sisplatinin diğer antineoplastiklerle olan kombinasyonları (gemsitabin, dosetaksel) ile sisplatin + paklitaksel kombinasyonu arasında median yaşam süreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilememiştir (7). Bu nedenle, bu rejimler içinde en etkili, en tolere edilebilir ve en az maliyetli olanı seçmek son derece önemlidir. Vinorelbin ile bugüne kadar yapılan çalışmalarda gerek tek ajan kullanımında gerekse kombine protokollerde %15 ile %40 arasında yanıt oranları ortaya konmuştur (1,5,10-14). Ülkemizde Fırat ve arkadaşlarının yaptıkları bir araştırmada, VNR 25 mg/m 2 (1. ve 5. günler) ve CDDP 20 mg/m 2 (5 gün süreyle) uygulanan olgularda toplam yanıt oranı %29 olarak saptanmıştır (15). Bir diğer çalışmada Kurt ve arkadaşları, aynı KT kombinasyonunu VNR 30 mg/m 2 (1. ve 8. günler) ve CDDP 100 mg/m 2 (1. gün) olarak uygulamışlar ve %47 parsiyel remisyon oranı elde etmişlerdir (16). Her iki çalışmada da rejimin iyi tolere edildiği vurgulanmıştır (15,16). Bu bulgularla uyumlu olarak bizim çalışmamızda CDDP/VNR kombine KT rejimi ile toplam %58 lik yanıt oranı elde edilmiştir. Literatür incelendiğinde de en iyi yanıt ve sağkalım süreleri CDDP ile olan kombinasyonlarda elde edilmiştir (1,14,17,18). VNR nin doz sınırlayıcı yan etkisi granülositopenidir. Ender olarak periferik nöropati yapar. Sisplatin nefrotoksisitesini ise potansiyalize etmez (1,4,6,12,14,19). Çalışmamızda hiçbir hastada toksisite nedeniyle tedavi kesilmek durumunda kalınmamış ve 105 siklusun sadece 30 (%29) unda grade 2 ve üzeri hematolojik toksisite (anemi, granülositopeni, trombositopeni) gelişmiştir. Bu bulgularla kullanılan rejimin iyi tolere edilebilir olduğu görüşüne varılmıştır. Bulgularımız literatürle uyumludur (1,4,14). Le Chevalier ve arkadaşlarının 612 olguda yaptıkları çok merkezli araştırmada, CDDP/VNR, CDDP/vindesin ve tek ajan VNR rejimleri yanıt, toksisite ve yaşam süresine etkileri açısından karşılaştırılmış, en yüksek yanıt oranı %30 ile CDDP/VNR kombinasyonuyla elde edilmiştir. Median yaşam süresi bu kombinasyon ile 40 hafta iken, tek ajan VNR ile 32 hafta olarak saptanmıştır (1). Bizim olgularımızda da 12 ay olarak belirlenen median sağkalım süresi yüz güldürücüdür. Sonuç olarak, CDDP/VNR kombine rejimi, evre 3B ve evre 4 KHDAK larda oldukça güvenilir, iyi tolere edilebilen, etkinliği yüksek bir KT rejimidir ve ilk seçenek KT için uygun bir alternatif olabilir. KAYNAKLAR 1. Le Chevalier T, Brisgard D, Douillard JY et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced nonsmall cell lung cancer: Results of a European Multicenter Trial Including 612 Patients. J Clin Oncol 1994;12: Baldini E, Tibaldi C, Angeletti CA et al. Combination chemotherapy with vinorelbine, ifosfamide, and cisplatin: A phase 2 study in stage 3B-4 nonsmall cell lung cancer. Sem Oncol 1994;21(Suppl 4): Vokes EE, Drinkard LC, Samuels BL et al. A phase 2 study of cisplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin augmented by vinorelbine (navelbine) for advanced nonsmall cell lung cancer: Rationale and study design. Sem Oncol 1994;21(Suppl 10): NSCLC Collaborative Group. Chemotherapy in NSCLC: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br BMJ J 1995; 311: Le Chevalier T, Pujol JL, Douillard JY et al. A three arm trial of vinorelbine (navelbine) plus cisplatin, vindesine plus cisplatin, and single agent vinorelbine in the treatment of nonsmall cell lung cancer: An expanded analysis. Sem Oncol 1994;21: Coltman CA. Vinorelbine (navelbine)-a new agent for the treatment of nonsmall cell lung cancer: AQ summary. Sem Oncol 1994;21(Suppl 10): Schiller J, Harrigton D, Sandler A et al. A randomized phase III trial of four chemotherapy regimens in advanced nonsmall cell lung cancer. ASCO 2000;19:Abstract Kelly K, Crowley T, Bunn PA Jr et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine 104

5 İnoperabl Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Sisplatin/Vinorelbin Kemoterapisinin Etkinliği plus cisplatin in the treatment of patients with advanced NSCLC: A southwest oncology group trial. J Clin Oncol 2001;19: Coukell AJ, Noble S, Faulds D. Vinorelbine in advanced nonsmall cell lung cancer a pharmacoeconomic review. Pharmacoeconomics 1999;15: Rapp E, Pater JL, William A et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced nonsmall cell lung cancer- report of Canadian multicenter randomized trial. J Clin Oncol 1988;6: Depierre A, Chastang Cl, Quoix E. Vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer: A randomized trial. Ann Oncol 1994;5: Crawford J. Update: Vinorelbine (navelbine) in nonsmall cell lung cancer. Sem Oncol 1996;23(Suppl 5): Furuse K, Fukuoka M, Kuba M et al. Randomized study of vinorelbine (VNR) versus vindesine (VDS) in previously untreated stage 3B or 4 nonsmall cell lung cancer (NSCLC). The Japan Vinorelbine Lung Cancer Cooperative Study Group. Ann Oncol 1996;7: Douillard JY. The use of vinorelbine (Navelbine ) in nonsmall cell lung cancer: Current issues and perspectives. Bull Cancer 1996;83: Fırat D, İçli F, Topuz E et al. Navelbine (NVB) + cisplatin (CDDP) 20 mg/m 2 /5 days in inoperable stage 3 & stage 4 nonsmall cell lung cancer: Multicentre Study. Annals of Oncology 1996;7(Suppl 5): Kurt B, Gulhan M, Erkan L ve ark. İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde vinorelbin-sisplatin kombine kemoterapisi. Türk Hematoloji Onkoloji Dergisi 1998;8: Johnson SA, Harper P, Horbagyi GN, Poulliart P. Vinorelbine: An overview. Cancer Treat Rev 1996;22: Perng RP, Shih JF, Chen YM et al. Preliminary results of phase II study: Navelbine (NVB) and cisplatin (CDDP) for the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC). 4 th Hong-Kong International Cancer Congress 1997,(abst. 27.3). 19. Wargin WA, Lucas SL. The clinical pharmacokinetics of vinorelbine (navelbine). Sem Oncol 1994;21:21-7. Yazışma Adresi Can ÖZTÜRK Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Beşevler/ANKARA 105