İntravenöz İmmunglobulin Pasif İmmünoterapisinin Açıklanamayan Tekrarlayan Spontan Abortus Üzerine Etkisi

Transkript

1 İntravenöz İmmunglobulin Pasif İmmünoterapisinin Açıklanamayan Tekrarlayan Spontan Abortus Üzerine Etkisi Özet: Bu çalışmanın amacı, intravenöz immunglobulin (İVİG) ile yapılan pasif immünoterapinin açıklanamayan tekrarlayan spontan abortus (TSA) üzerine etkisini araştırmaktır. Canlı doğum oranları analiz edildi ve ikili veriler, risk oranı ve % 95 güven aralığı kullanılarak hesaplandı. 11 çalışmanın meta analizi, İVİG tedavisi ile plasebo grupları arasındaki canlı doğum oranındaki farkın anlamlılık sınırında olduğunu ortaya koymuştur(rr = 1.25, 95% CI 1.00 to 1.5). Hem kümülatif hem de deneme sıralı meta-analizler, İVİG'in potansiyel yararlı etkisini gösterdi ancak kanıtlar yetersiz kaldı. Subgrup analizi, primer (RR = 0.88,% 95 CI 0.71 ila 1.07) ve sekonder (RR = 1.26,% 95 CI ) TSA hastalarındaki canlı doğum oranı açısından, İVİG ve plasebo grupları arasında anlamlı bir fark olmadığını gösterdi. Canlı doğum hızı, İVİG, gebe kalmadan önce uygulandığında belirgin olarak farklıydı (RR = 1.67, 95% CI 1.30 to 2.14, P < ), fakat implantasyondan sonra değil (RR = 1.10, 95% CI 0.93 to 1.29). Kanıtlar İVİG in açıklanamayan tekrarlayan spontan abortlara olan katkısını desteklemek açısından yetersiz. İVİG'in etkililiğini aydınlatmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Giriş Tekrarlayan spontan abort (TSA), 20 haftadan küçük veya fetal ağırlığın 500 gramdan küçük olduğu iki kere veya daha fazla gerçekeşen (aynı partnerden) spontan düşük olarak tanımlanır. Daha ileri olarak primer TSA ve sekonder TSA olarak sınıflandırılır. Primer TSA daha önce canlı veya ölü doğumu olmayan hastalarda olan tekrarlayan spontan abortları tanımlar; sekonder TSA daha önce canlı veya ölü doğumu olan hastalarda olan tekrarlayan spontan abortları tanımlar. Doğurganlık çağındaki kadınların %1-5 i tekrarlayan spontan aborttan etkilenmiştir (Kuon ve ark. 2012). TSA sı olan hastalardaki spontan abort riski geçmişteki abort sayısı arttıkça artmaktadır. Risk iki gebelik kaybından sonra %50 ye kadar yükselmektedir. Kromozom anomalileri, endokrin bozukluklar, otoimmün bozukluklar, enfeksiyöz hastalıklar ve protrombofilik durumlar tekrarlayan spontan abortların gelişimine neden olmaktadır. Açıklanamayan tekrarlayan spontan abort yaşan hastaların bir kısmının durumu alloimmünite ile ilişkilidir (Cohen ve Bischof, 2007); insan lökosit antijenindeki artmış değişkenlik, immün hücre subgruplarındaki fenotipik değişiklikler, Th1/Th2 sitokin dengesizliği ve koruyucu antikorların eksiklikleri gibi (Lin, 2003). İmmünolojik bozuklukların TSA da önemli rol oynadığına dair yayınlar mevcut. TSA ları olan hastaların periferik kanlarında doğal öldürücü hücre gruplarının, otoantikorların ve inflamatuar sitokinlerin seviyeleri yüksek olarak bulundu. Bu hastaların desiduasında aktive lökosit ve bazı spesifik doğal öldürücü hücreler de normal seviyenin üstünde bulundu (Hill ve ark. 1995, Kruse ve ark. 2004, Quack ve ark. 2001, Xu ve ark. 1990). Daha ileri kanıtlar, sekonder TSA'nın, özellikle lökosit hücre heterojenitesinin immünolojik bozukluklarında primer TSA'ya kıyasla daha kötü immün rejeksiyon gösterdiğini gösterdi. Buna ek olarak sekonder TSA grubunda HLA-DR3 ve HLA-G gen ekspresyonları primer TSA ve kontrol grupları ile karşılaştırıldığında daha yüksektir (Christiansen ve ark. 2012). Daha önceki bir çalışmada ilk çocuğu erkek olanlarda TSA riskinin ilk çocuğu kız olanlara göre daha yüksek olduğu, male spesifik antijenlerin (H-Y) immün sistemle reaksiyona girmesi dolayısı ile, gösterilmiştir (Nielsen ve ark., 2010) lerin sonunda intravenöz immunglobulin (İVİG) ile pasif immünizasyonun TSA ları engellemek için faydalı etkileri olabileceği gösterildi. Altında yatan mekanizma dolaşımdaki antikorları nötralize etmesi ile, doğal öldürücü hücrelerin inhibisyonu ile, kompleman aracılı sitotoksisitenin inhibisyonu ile ve regülatuar T hücrelerin salınması ile ilişkili olabilir (Schwab ve Nimmerjahn, 2013). Bugün açıklanamayan TSA yaygın olarak kayıt dışı olarak İVİG ile tedavi edilmektedir (Hutton ve ark.). İVİG normal kan vericilerinden ekstrakte edilir ve alıcıyı allerji, enfeksiyöz hastalıklar (HIV, hepatit ve prionlar gibi) açısından risk altında bırakır. Buna ek olarak İVİG prematür doğum oranını arttırmaz (Schwab ve Nimmerjahn, 2013). Açıklanamayan TSA nın tedavisinde İVİG tedavisinin etkisi tartışmalıdır. Coulam ve ark. (1995) ve Christiansen ve ark. (1995) İVİG ile tedavi edilen kadınların placebo ile tedavi edilenlere göre canlı doğum oranlarının daha yüksek olduğunu en azından bu yönde bir trend olduğunu göstermişlerdir. Aksini gösteren randomize kontrollü çalışmalar da vardır (Christiansen ve arkaşları, 2002; Jablonowska ve ark., 1999; Perino ve ark., 1997; Stephensonn ve ark., 1998,2010). Birbiriyle

2 uyuşmayan veriler olsa da primer TSA sı olan hastalarda İVİG tedavisinin etkililiği izlenmese de sekonder TSA sı olan hastalarda daha yüksek canlı doğum oranları izlenmiştir (Christiansen 2014 Christiansen ve Nielsen, 2005; Christiansen ve arkadasşları, 1995,2002; Hutton ve ark., 2007; Stephenson ve ark., 1998). Her çalışma bağıl olarak düşük katılımcı sayısı ile sınırlı olduğu için, bu gözlemlerin doğrulanmaya ihtiyacı vardır. Bizim bu çalışmamız, açıklanamayan TSA hastalarında İVİG in canlı doğum oranlarını arttırmadaki etkililiğini araştıran hali hazırda var olan randomize kontrollü çalışmaları incelemek ve daha ötesinde İVİG in farklı subgruplardaki etkililiğini araştırmayı amaçlıyor. Materyal ve Method Dahil Olma Kriterleri ve Katılımcılar Primer TSA daha önce canlı doğumu olmayan hastalarda 20 haftadan küçük iki veya daha fazla spontan abort olarak tanımlandı. Sekonder TSA ise daha önce canlı veya ölü doğumu olan hastalarda 3 veya daha fazla spontan abort olarak tanımlandı. Şu özelliklere sahip hastalar çalışmanın dışına tutuldu: kromozomal anomalisi olan çiftler, abort materyalinde kromozom anomalisi olanlar, ailede genetik hikayesi olanlar, maternal üreme sistemi anomalisi olanlar, uterin malformasyonlar, maternal endokrin anormallik, kazanılmış veya kalıtımsal trombofili, çevresel faktörler ve diğer açıklanamayan rekürren abortlar Müdahale Tedavi grubu gebelik öncesi veya ilk trimestrda İVİG alanlar, kontrol grubu plasebo alanlar Çalışmaların Çıktıları Birincil sonuçlar canlı doğum oranları, başarılı gebelik sayıları ve canlı doğum sayıları Çalışmaların Tipleri Çalışmalar ingilizce ve çince dillerindeki çalışmalardan seçildi. Çalışmalar randomize, randomize kontrollü ve randomize bölünmüş çalışmalardan randomizasyon yönteminden bağımsız olarak seçildi. Dışlama Kriterleri Dışlama kriterleri: Hasta seçimindeki dahil olma ve olmama kriterlerini açıkça belirtmeyen çalışmalar, İVİG in dışında ek tedaviler de içeren çalışmalar, kesin olmayan tam olmayan veri içeren çalışmalar, birbirini tekrar eden çalışmalar analizin dışında tutuldu. Primer Sonuç Canlı doğum oranı (canlı doğum sayısı/gebelik sayısı) İstatistiksel Analiz İkili veriler risk oranı ve %95 güven aralığı kullanılarak Cochrane RevMan 5.2 yazılımı kullanılarak hesaplandı. Heterojeniteyi değerlendirmek için ki-kare methodu kullanıldı ve heterojenitenin derecesi I 2 istatistiği kullanılarak belirlendi. Kümülatif meta analiz STATA 13.1 (StataCorp LP, USA) kullanılarak yapıldı. Sonuçlar Çalışma Seçimi

3 Ön araştırmada 175 alakalı alıntı bulundu ve bunların 23 tanesi duplikasyon nedeni ile elendi. Toplamda 119 alıntı tarama kriterlerini karşılamadığı için çıkarıldı. Kalan 33 makale ayrıntılı incelemeye alındı ve 22 tanesi şu sebeplerden elendi: randomize kontrollü çalışma olmadığı için (n=4), dahil olma kriterlerini karşılamadığı için (n=7), uygulama stratejisine uymadığı için (n=2), kontrol grubu uygulama stratejisine uymadığı için (n=5), yetersiz veri nedeni ile (n=4). Sadece 11 makale dahil olma kriterlerini karşıladı ve meta analize alındı. Dahil Edilen Çalışmaların Özellikleri 1994 ve 2015 arasında arasında bildirilen çalışmalardan oluşmaktadır. Tüm çalışmalar TSA sı olan kadınların dahil edildiği çalışmalardı. 582 hastada gebelik izlendi, 297 hasta İVİG tedavi grubunda 285 hasta plasebo grubundaydı. Plasebo grubunda 202 hasta ve kontrol grubunda 151 hasta canlı doğum gerçekleştirdi. Primer TSA subgrubundaki İVİG ile tedavi edilen 90 kadından 57 si, plasebo grubundaki 90 kadından 63 ü canlı doğum gerçekleştirdi. Bu arada sekonder TSA grubunun İVİG grubundaki 112 kadından 69 u canlı doğum gerçekleştirildi, plasebo grubundaki 108 kadından 53 u canlı doğum gerçekleştirdi. Tüm çalışmalar çift kör olarak randomize edildi. Katılımcıların yaşları, kullanılan İVİG dozu ve kullanılan plasebo çalışmalar arasında değişiklik göstermektedir. Açıklanamayan TSA larda İVİG Pasif İmmünoterapisinin Veri Analizi İVİG tedavisi verilenler ve plasebo grupları arasındaki canlı doğum oran karşılaştırılması Çalışmalar arasında güçlü heterojenite mevcuttu (p=0,003, I 2 =%62). Bizim random efekt analizimiz İVİG tedavi grubu ve plasebo grubu arasındaki canlı doğum oranları arasındaki farkın anlamlılık sınırında olduğunu gösterdi (RR = 1.25, 95% CI 1.00 to 1.56; P =0.05). Kümülatif meta-analizimiz, çalışmaların eklenmesinden sonra rölatif risk ve güven aralığı için puan tahminlerinin stabil hale geldiğini ve İVİG tedavisi lehine bir trende sahip olduğunu gösterdi. Lin ve Li nin çalışmasını (2015) ekledikten sonra sınırda bir anlamlılık yakaladık (RR = 1.25, 95% CI 1.00 to 1.56; P =0.05 ). Lin ve ark. tarafından yürütülen klinik araştırma küçük bir örneklemden oluşuyordu ve bu nedenle toplam sonuç üzerinde çok az etkisi vardı. Bu çalışmanın eklenmesinden sonra ortaya çıkan bu önemli gözlem hala yeterince ikna edici değildir. Bu gözlemi ispatlamak için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Katılımcıların sayısı gerekli bilgi büyüklüğüne ulaşamamış ve konvansiyonel meta analizin yanlış bir pozitif sonuca yol açabileceğini düşündürmüştür. İVİG'in etkinliğini sonuçlandırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. TSA subgruplarının analizi 5 çalışmanın katılımcıları primer TSA olarak sınıflandırılabilirdi (Christiansen ve ark., 2002; Group, 1994; Jablonowska ve ark., 1999; Perino ve ark., 1997; Stephenson ve ark., 1998). İVİG tedavi grubundaki hamile olan 93 TSA hastasından 57'si canlı doğum yaptı, plasebo grubunda ise 90 TSA hastasından 63'ünün canlı doğum yaptığını gösterdi. Meta analiz çalışmalar arasında minimal heterojenite gösterdi (I 2 =%0). Sabit efektli meta-analiz, İVİG tedavisi ile plasebo grupları arasında canlı doğum hızı açısından anlamlı bir farklılık göstermedi (RR =0.88, 95% CI 0.71 to 1.07). Diğer yandan 6 çalışma sekonder TSA grubuna katıldı (Christiansen, 2014; Christiansen ve ark., 1995, 2002; Stephenson ve ark., 1998, 2010). İVİG grubundaki toplam 112 TSA hastası gebe kaldı ve 69'u başarılı doğum yaptı. Plasebo grubunda toplam 108 gebelik meydana geldi ve 53 hasta başarılı bir şekilde doğum yaptı. Meta-analizde plasebo ve tedavi grupları arasında çok az heterojenite gösterdi (I 2 =%0) ve sabit efektif analizler, iki grup arasında canlı doğum oranlarında (RR = 1.26, % 95 GA 0.99 ile 1.61) beklenmedik şekilde anlamlı fark göstermedi. Sekonder TSA alt grubunda başka kümülatif metaanalizleri yapılmıştır. Kümülatif meta-analiz, çalışmaların eklenmesinden sonra, relatif risk ve güven aralığı için nokta tahminlerinin istikrarlı hale geldiğini ve İVİG tedavisi ile plasebo grupları arasındaki canlı doğum hızında anlamlı bir fark olmadığını gösterdi. Verilerimiz İVİG'in klinik yararının önemli olmadığını göstermektedir. Sekonder TSA hastalarında İVİG'in etkililiğini doğrulamak için daha fazla çalışma gerekmektedir. İVİG Uygulama Zamanlamasının Analizi Konsepsiyondan önce veya implantasyondan sonra uygulanan İVİG'in canlı doğum hızına etkisi bu çalışmalarda analiz edildi. TSA öyküsü olan 213 kadının konsepsiyon öncesi İVİG ya da placebo

4 tedavisi aldığı dört çalışma (Coulam ve ark., 1995; Liu and Chen, 2010; Stephenson ve ark., 1998, 2010), 369 TSA hastasının gebelik teyit edildikten sonra İVİG ya da placebo ile tedevi edildiği yedi çalışma (Christiansen, 2014; Christiansen ve ark., 1995, 2002; Group, 1994; Jablonowska ve ark., 1999; Lin and Li, 2015; Perino ve ark., 1997) incelendi. Konsepsiyon öncesi İVİG uygulanan gruplarda İVİG ve placebo grubu arasında canlı doğum açısından anlamlı fark saptandı (RR = 1.67, 95% CI 1.30 to 2.14; P< ). Embriyo implantasyonu sonrası İVİG uygulananlarda iseivig ve placebo grupları arasında canlı doğum açısından anlamlı bir fark saptanmadı (RR = 1.10, 95% CI 0.93 to 1.29). Bizim verilerimiz TSA öyküsü olan kadınlarda konsepsiyon öncesi İVİG uygulamasının faydalı olduğunu desteklemektedir. Duyarlılık Analizi ve Yayın Biası Bulgularımızın sağlamlılığını değerlendirmek için bir duyarlılık analizi yapıldı. Her çalışma birer birer çıkarıldı ve etki boyutu yeniden hesaplandı. Her çalışmayı tek tek dışarda bırakarak yaptığımız duyarlılık analizimiz benzer ve tutarlı sonuçlar verdi, bu da hiçbir bireysel çalışmanın toplam etki büyüklüğünü önemli ölçüde etkilemediğini gösteriyor. Harbord'un değiştirilmiş ve Egger'ın doğrusal regresyon testlerini gerçekleştirdik ve bu testlerde yayın biası bulgusu bulamadık. Tartışma Klinik olarak İVİG, açıklanamayan TSA tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır, ancak etkinliği henüz klinik olarak ispatlanmamıştır (Hutton ve ark., 2007). Bu immünoterapinin yüksek maliyet, sınırlı tedarik ve potansiyel yan etkileri nedeni ile uygun uygulamalar için bir kılavuz önermektedir (Hutton ve ark., 2007). PubMed, EMBASE, CNKI, VIP, elektronik dergi veritabanı, ScienceDirect, MEDLINE ve OVID'de 1966 ve 2016 yılları arasında yayınlanan toplam 175 adet literatür tarandı. Taramadan sonra meta-analize 11 randomize kontrollü çalışma dahil edildi (Christiansen, 2014; Christiansen ve ark., 1995, 2002; Coulam ve ark., 1995; Group, 1994; Jablonowska ve ark., 1999; Lin and Li, 2015; Liu and Chen, 2010; Perino ve ark., 1997; Stephenson ve ark., 1998, 2010). Dahil edilen 11 çalışma, düşük bias riski olan yüksek kaliteli denemelerdi. Gebeliğe ulaşan 582 kadından 353'ü canlı doğum yaptı. Bizim analizimiz açıklanamayan TSA tedavisinde İVİG tedavisinin başarılı olabilme ihtimalinin bulunduğunu göstermektedir. Kümülatif meta analiz İVİG'in etkililiğini doğrulamak için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç olduğunu gösterdi; çünkü terapötik değeri hala kesin değil (Hutton ve ark. (2007), İVİG'nin primer TSA'ya kıyasla sekonder TSA'da daha etkili olduğunu göstermiştir, bu derlemede ileri metaanaliz için TSA primer veya sekonder TSA olarak iki gruba bölünmüştür. Dahil edilen 11 çalışmadan beş çalışma primer TSA hastalarını (Christiansen ve ark. 2002, Grup, 1994; Jablonowska ve ark., 1999; Perino ve diğerleri, 1997; Stephenson ve ark., 1998) ve altı çalışma da sekonder TSA hastalarını içermektedir (Christiansen, 2014; Christiansen ve diğerleri, 1995, 2002; Jablonowska ve ark., 1999; Stephenson ve ark., 1998, 2010). Hutton ve ark.nın yaptığı incelemeyi takiben (2007), mevcut meta-analizimiz, 2010 ve 2014 yıllarında yayınlanan ve geniş örneklem boyutlarından (Christiansen, 2014; Stephenson ve ark., 2010) oluşan iki yüksek kaliteli, randomize kontrollü çalışma daha içermektedir. Bununla birlikte, sonuçlarımız, İVİG'in sekonder TSA hastaları üzerindeki klinik yararını desteklemedi; bu durumhutton ve ark. tarafından yapılan sonuca ters düştü. Kümülatif meta-analiz mevcut çalışmaların kesin olmadığını ve daha ileri araştırmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir. Mevcut meta-analiz, dahil edilen çalışmalar arasında heterojenite gözlemledi. Heterojenlik, çalışma tasarımının tutarsızlığı, özellikle katılımcıların seçimi ve kontrol grubu, girişimsel strateji ve terapötik rejim ile ilişkili olabilir. Örneğin, periferal NK hücrelerin yüksek seviyeleri kötü gebelik sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir (Seshadri ve Sunkara, 2014). Birden fazla rapor, İVİG tedavisinin doğal öldürücü hücrelerin periferik kan seviyeleri ve aktiviteleri azalttığını (Kwak ve ark., 1996; Morikawa ve ark., 2001; Rigal ve diğ., 1994; Roussev ve ark., 2007; Ruiz ve ark., 1996; Szereday ve ark., 1999; Yamada ve ark., 2015), TSA hastalarında üreme sonuçlarının iyileştirdiğini bildirmiş (Cohen ve Machupalli, 2015; Moraru ve ark., 2012; Perricone ve ark., 2006; Ramos-Medina vd., 2014; Shimada ve ark., 2009; Van den Heuvel ve diğerleri, 2007). Dolayısıyla, periferik doğal öldürücü hücre düzeyleri yüksek olan hastalar İVİG tedavisinden düşük olanlara göre daha fazla faydalanabilir. Bu değişkenler, katılımcıların çalışmaya alınması sırasında dikkate alınmadı, bu da çalışmaların sonuçlarını etkilemiş olabilir.

5 Müdahale yöntemindeki değişiklikler, örneğin konsepsiyon öncesi veya implantasyon sonrası İVİG uygulamasının zamanlaması da sonucu etkileyebilir. Sapir ve ark. (2005), konsepsiyon öncesi İVİG tedavisinin primer TSA öyküsü olan kadında canlı doğum şansını arttırdığını, sekonder öyküsü olan kadında ise embriyo implantasyonundan sonra verilen İVİG'nin başarı oranı daha yüksek olduğunu bildirmiştir. Hutton ve ark. (2007), TSA öyküsü olan kadınlara ovülasyondan önce verilen İVİG infüzyonunun, gebeliğin doğrulanmasından sonra verilen tedavilere kıyasla daha etkili olmadığını göstermiştir (Hutton ve ark., 2007). Bizim meta-analizimiz, gebelik öncesi verilen İVİG tedavisinin TSA hastalarında canlı doğum oranını artıracağını gösterdi. Zamanla, TSA ve komplikasyonları hakkında daha derin bir anlayış kazandık. TSA'daki yakın tarihli araştırmalarla birlikte, genetik polimorfizmler, dolaşımdaki mikro-partiküller, glikoproteinler ve yeni immünolojik risk faktörleri de dahil olmak üzere birçok yeni risk faktörleri ortaya çıkmıştır (Alijotas-Reig ve Garrido-Gimenez, 2013). Bu faktörler önceden bilinememektedir ve bu nedenle 1994 yılındaki denemeler, TSA katılımcılarını çalışmaya alırken bu faktörleri dikkate almamıştır. Bu nedenle, TSA hakkındaki sınırlı bilgi, İVİG tedavisinin etkinliğini doğrulamak için iyi kontrollü bir klinik çalışma tasarlama çabasını engeller. Buna ek olarak, çift kör, randomize çalışmaların yürütülmesi zordur. Katılımcıların plasebo gruplarına randomize edilme konusundaki isteksizlikleri (Silver, 2015) ve tedavinin invaziv olması, bir çalışmada ki katılımcı sayısının düşük olması için bazı nedenlerdir. Yüksek masraflı tedavi, aynı zamanda klinik araştırmaların başlamasını engeller ve katılımcıların giriş-çıkışlarını sınırlar ve bu nedenle optimal bir İVİG dozunun ve süresinin belirlenmesini engellemektedir. Bunun dışında, çalışmalar arasında tedavi protokolündeki farklılıklar da sonuçlarda farklılıklar yaratabilir. Örneğin konvansiyonel tedavi protokolleri şunları içerir: 3-4 hafta aralıklarla 1-3 gün boyunca günde mg/kg İVİG verilir, haftaya kadar verilir; düşük dozda İVİG (günde 200 mg/kg) 4 haftada bir haftaya kadar verilir; İVİG'in sürekli uygulanması İVİG'in 5 gün süreyle hamilelikten sonra tek bir yüksek dozda (20-30 g/gün) uygulanması; 3-4 aylık aralıklarla 1-3 gün boyunca sürekli olarak, günde mg/kg heparin (günde iki kez 5000 IU subkutanoz) ve aspirin (75 mg / gün, oral) ile İVİG'in kombine (günde mg / kg) uygulanması. Bu nedenle, bu varyasyonlar optimum İVİG uygulaması için protokolün standardize edilmesini gerektirir. Yüksek kaliteli, düşük riskli 11 randomize kontrollü çalışmadan İVİG tedavisinin primer TSA hastalarında fayda sağlamadığı halde sekonder TSA öyküsü olan kadınlarda genel etkisini değerlendirmek için yetersiz bilgi olduğu sonucuna varılmıştır. Yeterli sayıda katılımcıyla ve titiz çalışma tasarımlarıyla daha ileri düzeyde çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Gelecekteki denemeler, sonucu etkileyebilecek şu konuları ele almaya yönelik çabaları içermelidir: Çalışmalar çift kör ve randomize dizayn edilerek bias azaltılmalı, katılımcılar; yaş, spontan düşük öyküsü, endokrin durum, genetik polimorfizm ve immunulojik karakter açısından kontrol edilmeli; İVİG uygulaması için en uygun zamanlama tanımlanmalı (konsepsiyon öncesi ya da implantasyon sonrası); ve tedavi için en efektif ve optimal doz öğrenilmeli..