Türk Çocuk Hematoloji Dergisi

Transkript

1 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi Yay n Kurulu/Editorial Board Editör Ömer Devecio lu Editör Yard mc lar Tiraje Celkan Duygu Uçkan Çetinkaya Kaan Kavakl Türkan Pat ro lu Sekreter Ünal Ulusoy TPHD YÖNET M KURULU Baflkan: Sema Anak II. Baflkan: Sabri Kemahl G. Sekreter: Gülyüz Öztürk Sayman: Gönül Aydo an Üye: Gülersu rken Üye: Mualla Çetin Üye: M. Akif Yeflilipek Sabri Acar Leyla A ao lu Mehmet Nejat Akar Saadet Akarsu Recep Akda Serap Aksoylar Davut Albayrak Canan Uçar Albayrak Sema Anak Ali Bülent Antmen Yusuf Ziya Aral Gönül Aydo an Hilmi Apak Avni Atay Yeflim Ayd nok Gönül Aydo an Can Balkan Su Gülsün Berrak Betül Biner Özcan Bör Duran Canatan Cengiz Canpolat Tiraje Celkan Ümran Çal flkan Mualla Çetin Nazan Çetingül Duygu Uçkun Çetinkaya Ayhan Da demir Ömer Devecio lu Feride Duru Erol Erduran Mehmet Ertem Tunç F flg n Hüseyin Gülen Fatma Gümrük Ünsal Günay Aytemiz Gürgey Türkiz Gürsel Gülersu rken Savafl Kansoy Mehmet Kantar Ceyda Karadeniz Zeynep Karakafl Kaan Kavakl Rejin Kebudi Sabri Kemahl Yurdanur K l nç Tezer Kutluk Emin Kürekci Ahmet Koç Ülker Koçak Adalet Meral Lale Olcay Nur Olgun Ahmet Faik Öner Hale Ören Nam k Yaflar Özbek Okan Özcan Mehmet Akif Özdemir Ünsal Özgen Hatice Emel Özyürek Gülyüz Öztürk Figen Pekün Türkan Pat ro lu Aziz Polat Nazan Sarper Betül Sevinir Tansu Sipahi Murat Soker Lebriz Yüksel Soycan lgen fiaflmaz Tülin Revüde fiayl Atilla Tanyeli A Murat Tuncer Bahattin Tunç Hayri Bozkurt Toksoy Leyla Zümrüt Uysal Emel Ünal Selma Ünal Ayflegül Ünüvar Canan Vergin Nevin Yalman Ifl n Yaprak Nefle Yaral Nilgün Yar fl dil Yenicesu Mehmet Akif Yeflilipek nci Y ld z Y ld z Y ld rmak LET fi M ADRESLER ED TÖR Prof. Dr. ÖMER DEVEC O LU - Dergi editörü.ü..t.f. Çocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/ Onkoloji BD fiehremini/çapa/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: [email protected] Sahibi Türk Pediatrik Hematoloji Derne i Turkish Pediatric Hematology Society 3 ayda bir yay nlan r. TPHD OF S Türkoca Cad. stanbul Tabip Odas Binas No: 17/6 PK Ca alo lu/eminönü/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: [email protected] Web Adres: Haz rl k ve Bask Y ld z Posta Cad. Sinan Apt. No. 36 D.66/ Gayrettepe- stanbul Tel: Fax: nternet: [email protected]

2 YAZARLARA B LG Çocuk Hematoloji dergisi Türk Pediatrik Hematoloji Derne inin resmi yay n organ d r. Çocuk kan ve kanser hastal klar alan ndaki araflt rmalar, ilginç olgular ve davetli derlemeleri yay nlar. Derginin yay n dili Türkçe'dir. Yaz lar n dergide yer alabilmesi için daha önce baflka bir dergide yay nlanmam fl olmas ve yay nlanmak üzere gönderilmemifl olmas gereklidir. Sunulan yaz yay n kurulu taraf ndan belirlenen en az iki hakem taraf ndan de erlendirilir. Son karar dergi yay n kurulunundur. Yay n kurulu hakem kurulu taraf ndan yay n koflullar na uygun bulunmayan yaz lar yay nlamamak, düzeltmek üzere yazar na geri vermek, biçimce düzenlemek ve düzeltmek ya da k saltmak yetkisindedir. Yay n kurulu bilimsel aç dan yeterli görülen bir yaz n n yay nlanmas n etik nedenlerden dolay reddedebilir. Yaz kabul edildi i takdirde bütün bask haklar (copyright) dergiye geçmifl olur. nsan denekleri üzerindeki çal flmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983'de düzenlenmifl flekline uygun olmal, her denekten bilgilendirilmifl onay ve lokal Etik Kuruldan izin al nm fl olmal d r. Ayr ca çocuklarla ilgili çal flmalarda belirlenmifl kesin etik standartlar olmad ndan yazarlar Arch Dis Child 1978; 54: 441-2'de bildirilen politikay ve çal flmalar n hukuki yönü için Arch Dis Child 1978; 53: ve Lancet 1977; 2: 754-5'de yay nlanan kriterleri benimsemifltir. Yaz m koflullar için Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals bafll alt nda yay nlanan kurallar kabul edilmifltir. Yaz lar n Haz rlanmas Yaz lar orijinali ve 2 fotokopi olmak üzere 3 nüsha fleklinde gönderilmelidir. Beraberinde tüm yaz ve flekilleri içeren bir disket de bulunmal d r. Disket içeri inin yaz s Times New Roman karakteriyle ve 10 punto büyüklü üyle yaz lmal d r. Düzeltme istenen yaz larda, yaz n n düzeltilmifl halini içeren bir disket de tekrar ayr ca gönderilmelidir. Derlemeler en fazla 10, araflt rmalar ise 7 sayfa olmal, olgu bildirileri ise 5 sayfay geçmemelidir. Yaz lar bir baflvuru mektubu ile gönderilmeli ve bu mektubun sonunda tüm yazarlar n imzas bulunmal d r. Yaz lar n sorumlulu u yazarlara aittir. Yaz lar standart dosya ka d na daktilo veya bilgisayar ile, sayfan n sadece bir yüzüne olacak flekilde, iki aral kl olarak yaz lmal, sayfan n her iki kenar nda yaklafl k üçer santim boflluk b rak lmal d r. Yaz lar, bafll k sayfas ndan bafllamak üzere ve sa alt köflede olacak flekilde numaraland r lmal d r. Yaz larda bulunmas gereken k s mlar flunlard r: A) Araflt rmalar için: 1-Bafll k sayfas, 2-Türkçe özet, 3- ngilizce özet, 4-Girifl, 5-Gereç ve Yöntem, 6-Bulgular, 7-Tart flma, 8-Kaynaklar, 9-Tablolar, 10-fiekil ve Foto raflar B) Olgu bildirileri için: 1-Bafll k sayfas, 2-Türkçe özet, 3- ngilizce özet, 4-Girifl, 5-Olgu bildirisi, 6-Tart flma, 7-Kaynaklar, 8-Tablolar, 9-fiekil ve Foto raflar. Bafll k sayfas : Çal flman n ad Türkçe ve ngilizce, büyük harflerle olacak flekilde alt alta yaz lmal d r. Yazarlar n aç k ad (küçük harf)-soyad (büyük harf), ünvanlar, çal flt klar kurum ve çal flman n yap ld kurum belirtilmelidir. Yaz ile ilgili bilgi (kongrede sunulmufl olmas, herhangi bir kurum deste i, ald ödül vb) varsa belirtilmelidir. Yaz fl lacak yazar n posta adresi ile telefon, faks ve e-posta adresleri yaz lmal d r. Özet: Bafll k sayfas ndan sonra, ayr bir sayfada araflt rma ve derlemeler için en fazla 250 kelimeyi, olgu bildirileri için 100 kelimeyi aflmayan bir özet bulunmal ; özetin amaç, gereç-yöntem, bulgular ve ç kar mlar alt bafll klar olmal d r. Türkçe özetin alt nda ayn düzendeki ngilizce özet yer almal d r. ngilizce özette aim, methods, results, conclusion alt bafll klar olmal d r. Her yaz da özetlerin hemen alt nda Türkçe ve ngilizce 3-10 kelime aras nda anahtar kelime verilmeli, anahtar kelimeler Index Medicus'un konu bafll klar na uygun olmal ve ilk harflerine uygun alfabetik s ralanmal d r. Ana Metin: Girifl, gereç ve yöntem, bulgular ve tart flma bölümlerinden oluflur. Varsa teflekkür yaz s, kaynaklardan önce konulmal d r. Olgu sunumlar : 100 kelimeyi aflmayan bir Türkçe ve ngilizce özetten sonra, en az 3 kelimelik bir anahtar kelimeler k sm içermelidir. Ana metin, olgu/ olgular, tart flma, kaynaklar bölümlerinden oluflmal d r. fiekil ve Foto raflar: Siyah-beyaz ve parlak ka da bas lm fl olmal ve ayr bir zarf içinde herhangi bir ka da yap flt r lmadan gönderilmelidir. Grafikler ve teknik resimler çini mürekkebi ile ayd nger ka d na veya beyaz ka da çizilmeli, ya da bilgisayarda yap lmal d r. fiekil ve foto raflar da üç nüsha fleklinde gönderilmelidir. Her fleklin arkas na fleklin yönü, numaras ve ilk yazar n ismi kurflun kalemle yaz lmal d r. fiekillerin alt yaz lar ayr bir ka da, flekil numaras bildirilerek yaz lmal ve flekil numaralar metin içinde mutlaka belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütülme oran ve boyama tekni i aç klanmal d r. Tablolar: Ayr bir ka da çift aral kl olarak yaz lmal, tablo içinde enine ve boyuna bölme çizgileri kullan lmamal d r. Her tablonun üzerine numara (romen rakkam ile) ve bafll k yaz lmal d r. Tablo numaralar metin içinde mutlaka kullan lmal - d r. Kaynaklar n yaz l fl : Kaynaklar yaz da geçifl s ras na göre numaraland r lmal ve numaralar parantez içinde olarak, cümle sonunda veya cümle içinde araflt r c ismi varsa bu isimden hemen sonra yaz lmal - d r. Dergi isimleri Index Medicus'a uygun olarak k salt lmal d r. Yazar isimleri alt y geçiyorsa, ilk üç isim yaz lmal ve sonunda Türkçe kaynaklarda "ve ark.", yabanc dildeki kaynaklarda "et al" kelimeleri eklenmelidir. Örnek: Pizzo PA, Rubin M, Freifeld A, Walsh TJ. Child with cancer and infection. II. Nonbacterial infections. J Pediatr 1991; 119: Yazar verilmemiflse kaynak afla daki gibi yaz lmal d r. Örnek: Coffee drinking and cancer of the pancreas (editorial). BMJ 1981; 283: 628.

3 Kaynak kitap ise afla daki flekilde yaz lmal d r. Örnek: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatic Hematology 3rd ed. Massachusetts: Blackwell, 2006: Kaynak kitap içinde bölüme ait ise afla daki flekilde yaz lmal d r. Örnek: Shahlaee AH, Arceci RJ. Histiocytic disorders In: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP (eds). Pediatic Hematology third ed. Massachusetts:Blackwell, 2006: K saltmalar Bafll k ve özette k saltma kullan lmamal d r. Metin içinde k - saltma ilk kez kullan ld nda önüne kelime veya kelimeler grubunun tümü aç k olarak yaz lm fl bulunmal d r. Yaz flma adresi: Prof. Dr. Ömer Devecio lu.ü..t.f. Çocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD fiehremini/çapa/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: [email protected] Yazarlar için"kontrol Listesi": 1) Tüm yazarlar n imzalad baflvuru mektubu 2) Yaz n n 3 kopyas (bafll k sayfas ndan itibaren numaraland - r lmal d r) * Bafll k sayfas (Çal flman n Türkçe ve ngilizce ad, yazarlar n aç k ad, ünvanlar, çal flt klar kurum ve çal flman n yap ld kurum, yaz fl lacak yazar n posta adresi, telefon ve faks numaras, adresi) * Türkçe ve ngilizce özet (anahtar kelimeleri ile birlikte) * Girifl * Gereç ve Yöntemler * Bulgular * Tart flma * Kaynaklar * Tablolar * fiekil ve foto raflar 3) Yaz y flekil ve tablolar ile birlikte içeren bir disket (disket üzerinde çal flman n ad ve ilk yazar n ad bulunmal d r).

4 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi Ç NDEK LER Demir Metabolizmas ve Demir Eksikli i Anemisi Zümrüt UYSAL... Glukokortikoidlerin Yeni Kullan m fiinasi ÖZSOYLU... Çocukluk Ça Lösemilerinde Risk Faktörleri Tar k SER N, Mine SER N, Ela ERDEM, Y ld z YILDIRMAK... Yenido an Döneminde Afl r Uyku Nutrisyonel Megaloblastik Aneminin lk Bulgusu Olabilir mi? Yasemin ALTUNER TORUN, Türkan PATIRO LU, Musa KARAKÜKCÜ, Mehmet Akif ÖZDEM R... Baflkent Üniversitesi Adana Hastanesinde Yatan Çocuk Hastalarda Lökopeni S kl ve Nedenleri Zekai AVCI, Bülent AL O LU, Eren KALE ÇEK NMEZ, Bar fl MALBORA, Emel ÖZYÜREK, Nam k ÖZBEK... mmünoadsorbsiyon ve Trombosit Transfüzyonu S ras nda Geliflen Hipotansif Reaksiyon Yasemin IfiIK BALCI, Yasemin AKDEM R, Emine GÜDER, U ur CANPOLAT, Mualla ÇET N, Aytemiz GÜRGEY, Duygu UÇKAN ÇET NKAYA... Tan n z Nedir? Tiraje CELKAN Türk Pediatrik Hematoloji Dergisi üç ayda bir (y lda 4 say ) olarak yay nlan r. Bu dergide yay mlanan yaz lar n telif haklar Logos Yay nc l k Tic. A.fi. ye ait olup, yay nc n n yaz l izni olmadan hiçbir flekilde tümü veya herhangi bir bölümü kopya edilemez, herhangi bir dilde tamamen veya k smen yay nlanamaz. Bu dergi Acid Free (Alkali) ka da bas lmaktad r. / This journal is printed on Acid-Free paper

5 ED TÖRDEN Hepinize merhaba. Üçüncü say m zla yay n hayat m za fiilen bafllam fl bulunuyoruz. Her fleyden önce yaz lar haz rlayan genç arkadafllar ma, onlar destekleyen hocalar na, editör yard mc s arkadafllar ma ve Logos çal flanlar na çok teflekkür ederim. yi bir çal flma oldu unu düflünüyor, be enece inizi umuyorum. Gelelim üçüncü say n n k sac k öyküsüne. lk planda daha önceki say larda verdi imiz dergi plan nda hafif bir de ifliklik yapt k. Bu say m zda, bir yerine iki derleme yaz s, iki araflt rma yaz s ve iki olgu sunusu yaz s ile istedi imiz sayfa rakam na ulaflt k. En sonada, her say da koymay planlad m z tan n z nedir bölümünü ilave ederek say y tamamlad k. lk derleme yaz s n Prof. Dr. Zümrüt Uysal haz rlad. Konu olarak çocuk hematolojisinin en çok araflt r lan ve en sevilen konusu olan Fe metabolizmas ve Fe eksikli i anemisini seçtik. Do rusu Zümrüt Hocada konunun hakk n lay k yla verdi. Yaz da bir çok yeni bilgi ve de- erlendirmeyi bulaca n z düflünüyorum. Bu yaz da Türkan Hocan n da eme i de çok fazla oldu. Kendisine ayr ca teflekkür ediyorum. kinci derleme yaz s fiinasi hocadan geldi. Bursa kongresi esnas nda kendisinden yay nlayabilece imiz bir yaz s n istemifltim. Çok k sa sürede cevap verdi. Hala ilk y llarda oldu u gibi heyecan doluydu. Tabii konuda art k, ismi ile özdeflleflmifl olan yüksek toz steroid kendi tabiriyle megadoz steroid uygulamas oldu. Birçok merkezin bu tedavi yöntemi ile deneyimleri var. Bunlar editöre mektuplar fleklinde bizlerle paylafl rsa çok memnum olaca m. ki araflt rma yaz s ve iki olgu sunusu yaz s bu say m z n içeri ini tamamlad. Dr. Y ld z Y ld rmak ve ark. lar n n yaz s dergimize gelen ilk makaledir. Çok h zl davrand klar ve çok özel bir deneyimlerini bizlerle paylaflt klar için ve kendilerini kutluyorum. Bu yaz da Kaan ile Duygu Hocalar n ve hakemlerimizin katk s çok fazla oldu.hepsine ayr ayr teflekkür ediyorum. Sona do ru tan n z nedir? bölümünü sevgili Tiraje haz rlad. Sorunun cevab n gelecek say da vermeyi düflünüyoruz. Bitirirken, herkese iyi ve verimli bir e itim ve çal flma y l diliyoruz. Aral k say s için yaz lar n z sab rs zl kla bekliyoruz. Emekleriniz için çok teflekkür eder, hepinizi sevgi ve sayg lar - m z sunar z. Prof. Dr. Ömer Devecio lu

6 Demir Metabolizmas ve Demir Eksikli i Anemisi Zümrüt UYSAL* Demirin biyolojik önemi eski ça lardan beri bilinmekle birlikte hücresel düzeyde moleküler kontrol, emilim, depolanma, organizma demir döngüsünün moleküler yollar ile ilgili yeni proteinlerin keflfi ile son on y lda özellikle de son 2-3 y lda demir metobolizmas nda çok büyük de ifliklikler ve ilerlemeler olmufltur. Burada demirin önemi, demir metabolizmas, beyinde demir ve biliflsel fonksiyonlar ile demir eksikli i anemisi anlat lacakt r. Demir pek çok canl için esansiyel bir elementtir ve yaflamsal öneme sahiptir. Elektron al p verme özelli i ile oksijen tafl nmas, enerji yap m, DNA, RNA ve protein sentezinde yer al r. Pek çok enzimin yap ve fonksiyonu ile nörolojik fonksiyonlar ve geliflimi için de gereklidir. Bir yenido an bebek 0.5 g demirle do ar. Eriflkin bir organizmada da ortalama g demir vard r. Yaflam n ilk 15 y l boyunca organizmada demir birikir. Büyüme geliflme döneminde demir gereksinimi çok fazlad r. Günlük demir gereksiniminin eriflkinde % 95 i yafllanan eritrositlerin makrofajlarda y k m ile aç a ç kan ve tekrar dolafl ma geçen demirden sa lan rken, bu miktar çocuklarda % 70 kadard r. Yani çocuklar günlük demir gereksiniminin % 30 unu diyetle almak zorundad rlar. Demirin büyüme geliflme yan nda beyin metabolizmas na etkisi nedeni ile demir eksikli i, miyelinizasyonun oldu u ilk iki yaflta önlenemedi i ve tedavi edilmedi i takdirde biliflsel fonksiyonlarda kal c gerili e neden olmaktad r. Demir fonksiyonlar, tafl nmas ve depolanmas s ras nda hücrelerde ve vücut s v lar nda daima iki oksidasyon durumu olan ferrik (FeIII) veya ferröz (FeII) flekilde bulunur. Demirin bu elektron de iflimi, redoks aktivitesi bir taraftan gerekli ve yararl olurken, di er taraftan demir fazlal durumlar nda oluflan serbest demir, prooksidan olarak serbest oksijen radikallerinin yap lmas na yol açar. Antioksidanlar taraf ndan yeteri kadar detoksifiye edilemeyen serbest oksijen radikalleri özellikle de hidrosil radikal, hücresel elemanlar için ileri derecede zararl ve toksiktir (Fenton ve Heber-Weis reaksiyonlar ). Bu nedenle demir hiçbir zaman serbest b rak lmamaya çal fl l r. Demir transferinle tafl n r, ferritinde depolan r ve organizmada konsantrasyonu da çok s k bir denetim alt ndad r. Organizmada demirin % i hemoglobinde ve dolaflan eritrositlerde, % 10 u da miyoglobinde, sitokromlarda ve demir içeren enzimlerde bulunur. Demirin kalan % u gere inde kullan lmak üzere bafll ca karaci er ve retiküloendotelial sistem makrofajlar nda depolan r. Organizma, demiri yararlar nedeni ile s k bir flekilde korumaya programlanm flt r. Organizmadan demir atan normal fizyolojik bir mekanizma yoktur. Az miktarda gastrointestinal sistemden dökülen epitelial hücreleri ile kanamalar d fl nda demir kayb olmaz. Fazlas toksik olan bu elementin sistemik dengesi, tamamen emilimin kontrolu ile sa lanmaktad r. Organizmada çok ciddi bir demir ekonomisi vard r. Diyet demirinin % 10 u duedonumdan olmak üzere günde 1-2 mg demir emilir, gene 1-2 mg demir d flk ile at l r. Demir emilimi ve organizmada demir dengesinin sa lanmas son y llarda çok fazla araflt r lan konulard r. * Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Prof. Dr. 7

7 Organizmada demir dengesini sa lamak, emilimini, plazmada tafl nmas n, depolanmas n zarars z halde ve gerekti inde bulunacak flekilde tutmak için pek çok protein vard r. Bu proteinler özellikle son y llarda ayr nt l flekilde çal fl lm fl, genetik lokuslar belirlenmifl, özellikle de hepsidin ve hemojuvelinin keflfinden sonra moleküler düzeyde birbiri ile iliflkileri, yeniden çok yo un çal flmalar bafllatm flt r. Afla da demirle ilgili proteinler ve gen lokuslar görülmektedir. Metin içinde bu proteinlerden görev yerlerine göre ayr ayr söz edilecektir. 1. Transferrin 3q21 2. TfR1 (transferin reseptör 1) 3q TfR2 (transferin reseptör 2) HFE3) 7q22 4. H Ferritin, L Ferritin 1q13, 19q13 5. IRP1, IRP2 9p13, DMT1 (Nramp2) 12q13 7. Ferroportin 1 ( HFE4) 2q32 8. Hephaestin Xq11 9. Seruloplasmin 3q b2 Mikroglobülin 15q Hemojuvelin (HFE2) 1q 12. Hepcidin (Hamp) Hem oksijenaz (1,2) 22q16-16p Mitokondriel akonitaz 15. Frataksin (mitokondri içinde demir ba lay c ve depolay c protein, eksikli inde FeII ile zararl reaktif oksijen türevleri oluflur. Friedreich s atakside eksikli i söz konusu) 9q13 Demir emilimi Demir, diyette hemoglobin ve miyoglobinden kaynaklanan organik hem demiri ve et d fl kaynaklardan al nan inorganik demir olmak üzere iki flekilde bulunur. Et yemekle al nan hem demiri ve et d fl kaynaklardan al nan inorganik demirin emilim yollar birbirinden tamamen farkl oldu u için ayr ayr ele al narak anlat lacakt r. Hem Demir Emilimi Etle beslenenlerde vücut depo demirini sa lamada hem demir emiliminin çok önemli bir yeri vard r. Kuzey Amerika ve Avrupal lar n diyetlerinin 1/3 ü hem demiri olmas na ra men, günlük demir gereksiniminin 2/3 ünü sa lar flekildedir. A zdan al nan hemin % 50 si organizmaya girmektedir. Bu ülkelerde demir eksikli i görülme oran da düflüktür. Ette bulunan hemoglobin barsakta intestinal enzimlerle hem ve globuline ayr lmakta, globulin y k m ürünleri hemi ve inorganik demiri solubül halde tutarak absorbsiyonu kolaylaflt rmaktad r. Hem demirinin emilimi için, inorganik demirde gereken duedenal düflük ph ve emilimi kolaylaflt ran askorbik asit, sitrik asit gibi faktörlere gereksinim yoktur. Hem demiri besinlerde bulunan demir ba lay c lardan da etkilenmez. Sadece kalsiyumun emilimi olumsuz olarak etkiledi i gösterilmifltir. Hem demiri ferröz (FeII) formda olup demir eksikli i oldu unda emilimi 2-3 kat artmaktad r. Hem, duedenal enterosite eskiden hem vezikülü denilen flimdi ise yeni tan mlanan hem tafl y c protein 1 denilen özel bir tafl y c ile girer. Enterositten plazmaya ç karken inorganik demirle ayn yolu kullan r. 8

8 Hem d fl (inorganik) demirin emilimi Besinlerle al nan hem d fl demirin ço u ferrik (FeIII) demir fleklinde olup, solübilitesi ve lümenden duedenal villusta enterosite al m için lümen içi ph y düflüren mide asiditesine gereksinimi vard r. norganik demirin emilimi çok kompleks ve moleküler olarak çok s k kontrol gerektiren bir sistem içinde düzenlenmektedir. Emilimde ilk basamak, ferrik demirin membrana ba l bir redüktaz olan ve askorbat ba ml duedenal sitokrom b (DCytb) taraf ndan ferröz flekle (FeII) redükte edilmesidir. Son çal flmalarda baflka redüktazlar n varl da gösterilmifltir. Fe II, olgun enterositin lümene bakan yüzeyinde bulunan divalan metal transport r 1( DMT 1) ile enterosit içine al n r. DMT1, nonhem demir al m n sa layan en önemli proteindir. Gerek DCytb nin gerekse DMT 1 in sentezi demir eksikli inde artmaktad r. Bunlar n sentezi de iron regulatuar proteinler (IRP)/ iron responsive elementler (IRE) sistemi ile düzenlenmektedir. Enterosite al nan demirin bir k sm ferritin fleklinde depolan r ve duedenal eksfoliasyon ile at l r. Organizmaya demir al nacaksa, gereksinim varsa, absorbe edildikten sonra enterositin bazolateral taraf na tafl n r ve oradan insanda bilinen tek demir at c s olan ferroportin ile plazmadaki transferine yüklenir. Fakat önce seruloplazmin homolo u ve bir transmembran proteini olan hefastin ile FeII, FeIII haline okside edilmelidir. Demirin hücreler taraf ndan al nmas Demir, plazmada karaci erden oldukça fazlaca sentezlenen ve glukoprotein yap s nda olan transferin taraf ndan tafl n r. Enterositin bazolateral taraf ndan ferroportin ile d flar verilen ve hefastin ile okside edilerek ferrik (FeIII) hale getirtildikten sonra transferine yüklenen demir, portal dolafl mdan ço u kemik ili inde eritrosit öncü hücreleri olmak üzere hücrelere tafl n r. Her transferin molekülü iki tane Fe III ü güçlü bir flekilde ba lar. Hefastin eksikli inde duedenal enterositlerde demir fazlal ve demir emilim bozuklu una ba l hipokrom mikrositer anemi oldu u gösterilmifltir. Hücreler tipine göre demiri farkl yollardan al rlar. Diyet demiri enterosit taraf ndan apikal tarafta bulunan DMT1 ile al n rken, makrofajlar önce fagosite ettikleri dolaflan yafll eritrositlerdeki hemoglobinden demir al rlar. Eritrosit lizisi ile aç a ç kan hemoglobinden hemoksijenaz ve biliverdin redüktaz ile demir ve bilirubin oluflur. Makrofajlar n vakuolar membranlar ndan demir transportu gene DMT1 ile olmaktad r. Makrofajlarda aç a ç kan, demir ya tekrar organizmada dolaflan demir olmas için makrofaj ferroportini ile plazmaya verilmekte ya da makrofaj içinde ferritin fleklinde depolanmaktad r. Ferroportin enterositte oldu u gibi hücrenin tek demir at c s d r. Makrofajdan demir plazmaya verilirken transferine yüklenebilmesi için gene FeIII flekline getirilmeli, okside edilmelidir. Bu oksidasyon ve tansferrine yüklenme iflinde plazmada bak ra ba l ferrioksidaz olan ve karaci erde sentezlenen seruloplazmin rol almaktad r. Hepatositlerin demir al m TfR1 ve TfR2 ile olur. Hepatositler portal dolafl mdan ald klar demiri depolarlar ve gerekti inde ferroportin yolu ile tekrar dolafl ma verirler. Bunlar d fl nda tüm hücreler demiri yüzeylerinde bulunan transferin reseptörlerini kullanarak plazma transferrininden almaktad rlar. Normal flartlarda transferin demirle saturasyonu (TS) % 30 orandad r. Transferinin demir ba lama kapasitesi tamamen doldu unda plazmada serbest transferine ba l olmayan demir oluflur. Bu demir özellikle karaci er ve kalp hücrelerine kolayl kla girebilir ve hücresel düzeyde hasar oluflturabilir. Plazmadaki diferrik transferin (holotransferrin), hücrenin membran nda, hücre içi demir ih- 9

9 tiyac na göre miktar belirlenen düzeyde sentezlenmifl ve hücre yüzeyine yerleflmifl transferrin resöptörüne (TfR) ba lan r. Tf-TfR1 kompleksi içsellefltirilir ve bir endozom oluflur. Endozom içi ph düflürülerek, transferrin demirden ayr l r, demir FeII flekline redükte edilir. Endozomal membrandan demirin stoplazmaya geçifli DMT1 ile olur. Sitoplazmada demir ya mitokondiride hem sentezine ya ferritin fleklinde depolanmaya ya da di er metabolik ifllerde kullan lmaya gider. Demirini b rakm fl transferrin yani apotransferrin-tf-reseptör kompleksi tekrar hücre yüzeyine gönderilir ve transferrin tekrar kullan lmak üzere plazmaya sal n r. Transferin reseptörü disülfid ba lar ile ba l iki subünitten oluflmufltur. ki ayr genle kodlanan TfR1 ve TfR2 fleklinde, iki farkl TfR ü vard r. TfR1 enterosit kript bazolateral k s mda ve demiri transferinden alan tüm hücrelerde milyonlarcas da kemik ili i eritrosit öncülerinde bulunurken, TfR2 TFR1 in homolo udur ve buna da diferrik transferin ba lan r. TfR 1 in tersine TfR2 tüm hücrelerde de il en çok karaci erde, kan hücrelerinde, duedenal kript hücrelerinde, karaci ere demir depolar sinyallerini iletmede önemlidir. TfR2 gen mutasyonunun herediter hemakromatozise yol açmas, hepsidin ile iliflkisi belirlenmifltir. Bu konu hepsidinle ilgili bölümde anlat lacakt r. Transferrin reseptörünün eksterasellüler parças serumda bulunur. Serum transferrin reseptör (stfr) düzeyi ölçümü direkt olarak organizman n demire olan ihtiyac n göstermektedir. Demir eksikli inin ilk devresinden itibaren ferritinden bile önce stfr düzeyi yükselece- inden organizman n demire gereksinimi oldu u, demir eksikli i oldu u saptanabilir. stfr düzeyi feritinden farkl olarak ayr ca demir eksikli i ile birlikte enfeksiyon, enflamasyon oldu unda bile demir eksikli ini gösteren bir parametredir. Baz çal flmalarda enfeksiyon varl nda demir eksikli ini göstermede stfr nin ferritinin logaritmas na oran olan stfr/log ferritin ölçümünün çok daha yararl oldu u vurgulanmaktad r. Bizim çal flmalar m z da bunu göstermifltir. Ayr ca serum TfR nin kayna olgunlaflan eritroid hücrelerden dökülen TfR oldu u için de serumda stfr ölçümü, plazma demir döngüsü (PIT) gibi ve ondan çok daha kolay flekilde eritropoetik aktivite düzeyini tahmin etmek amac yla kullan labilir. Organizmada Demir Dengesi Hücre içi demir dengesi Hücresel düzeyde demirin moleküler kontrolu; demirin tafl nmas, depolanmas, kullan l m ile ilgili tüm ana proteinlerin sentezi posttranskripsional düzeyde hücre içi demirle düzenlenmektedir. Bu düzenlenme sitoplazmada bulunan ve hücre içinde demiri hisseden, hücresel demir sensör proteinleri olan IRP ler ile demir proteinlerinin mrna lar üzerinde 30 nükleotidlik bölgeyi içeren IRE ler aras ndaki iliflkiye ba l d r. Ferritin, ferroportin ve delta aminolevulinik asit sentetazdaki (eala-s) IRE motifleri 5 non coding bölgesindedir. Transferin resöptör 1 ve DMT1 gibi demir transportunda yer alan proteinlerin IRE bölgeleri onlar kodlayan mrna lar n 3 bölgesinde bulunurlar. Bu iki farkl yerlerden ba lanma tamamen farkl etkilere neden olur. Hücre içinde demir eksikli i oldu unda IRP lerle IRE ler ba lan rlar. Bu ba lanma transferin resöptörü (TfR) ve DMT1 in degredasyonunu azalt p, translasyonunu art r rken, ferritin, ferroportin ve eala-s n sentezlerini durdurur. Hücre d fl demir konsantrasyonu normal s n rlarda iken hücresel demir dengesi IRP/IRE sistemi ile düzeyleri ayarlanan proteinlerle düzenlenmekte, sitoplazmik demir miktar na göre gere inde demir al m, gere inde depolama yap lmaktad r. 10

10 Hücresel demir fazlal nda ise IRP yap sal olarak de iflip IRE lere ba lanam yaca için TfR mrna stabilizasyonu bozulup, degredasyonu art p hücre demir al m dururken, ferritin sentezi artarak ortal kta bulunan demir de depolan r. IRP1 ve IRP2 fleklinde iki farkl moleküler formda IRP vard r ve her ikisi de IRE lere yüksek ba lanma affinitesine sahiptir. Organizman n sistemik demir dengesi ntestinal demir emiliminde rol alan proteinlerin IRP/IRE sistemi gene hücrelere lokal olarak çal flmaktad r. Demirin sistemik regulasyonunu aç klayan eski kriptle programlanm fl, kript içi demir miktar ile düzenlenen emilime göre, duedenal olgun enterositlerin ne kadar demir alacaklar apikal DMT1 düzeyine ba l d r ve bu düzey bazoleteral taraftan HFE ile sinyal alan kript hücresindeki demir miktar n n etkiledi i IRP/IRE sistemi taraf ndan ayarlan r. Kript HFE si plazmadaki TfR1 ile fizyolojik iliflkisi ile organizma demir durumunu hissederek kript içi demir miktar n belirler. HFE 2 mikroglobülinle hücre yüzeyine gelip demirle doymufl transferrinle temas edip kripte demir al nmas n sa lar. Kript içinde demir miktar ayarlan r. HFE eksikli inde kript içinde demir eksikli i oluflur ve 2-3 gün sonra kript olgun enterosit olunca eksik demire göre yanl fl programland için fazla sentezlenmifl DMT1 de fazlaca demir al nmas na ve enterosit içinde demir birikimine neden olur. Barsak hücresi içinde demir fazlal oluflaca için IRP/IRE ba lanmas olam yacak ferroportin sentezi artarak absorbe edilen demir plazmaya verilecektir. Bu kript hücre hipotezi HFE eksikli i oluflturulmufl fl çan deneylerinde kripte demir al m n n bozuldu u ve demir transport genlerinin ve proteinlerinin artt gösterilmifltir. Otozomal resesif kal t lan HFE gen mutasyonu sonucu HFE eksikli i eriflkin tipi olan ve en çok görülen hemokromatosise yol açmaktad r. Tüm yap lan çal flmalar sonucunda organizma demir dengesini eritropoetik regulatör ve depo regulatörleri olmak üzere iki regulatörün kontrol etti i anlafl lm flt r. Eritropoetik regulatör, kemik ili inden gelen sinyallerle çal flmaktad r. E er eritropoetik aktivite çok artm fl ise kemik ili inde eritropoezin demir ihtiyac n karfl lamak için depolar dolu olsa da intestinal demir emilimi olmaktad r. Depo regulatörü, karaci er, iskelet kas ve dolaflan kandaki demir miktar azald nda bunu hissederek emilimi art ran bir regülatördür. Eritropoetik regulatör depo regulatörüne göre 20 kat fazla aktif demir emilimi sa lamaktad r. Bu nedenle talasemi intermediada, organizmada demir fazlal oldu u halde intestinal demir emilimi fazlad r. Enterosit taraf ndan absorbe edilen demir miktar depolar ve eritropoez h z d fl nda, hipoksi, inflamasyon ve gebelik gibi çeflitli faktörlerden de etkilenmektedir. Bu faktörler enterositin major transport molekülleri olan DMT1, Dcytb, ferroportin i hem mrna, hem protein düzeyini de etkileyerek de ifliklikleri oluflturmaktad rlar. Hepsidininin keflfinden sonra organizmada demir dengesinin karaci erde hepatositlerde sentezlenen bir antimikrobial protein olan hepsidin ile oldu u anlafl lm flt r. Hepsidin demir metabolizmas n düzenleyen bir hormondur. Duedenal demir emilimini ve makrofaj demirinin sal n fl n engelliyerek organizmada demiri azaltarak demir dengesini düzenlemektedir. Demir dengesinin ayarlanmas n n hepsidin yoluyla oldu u belirlendikten sonra demir kript yolu, HFE ve transferin satürasyonu ve tüm bunlarla hepsidinin ilgisi, makrofaj kaynakl demirin dolafl ma verilmesi yo un bir flekilde tekrar çal fl lmaya bafllan lm fl ve bu konuda gene pek çok bilinmeyenin oldu u anlafl lm flt r. Hepsidin ve demir metabolizmas ndaki santral rolü ayr bir bafll k alt nda anlat lacakt r. 11

11 Hepsidin ve organizman n demir dengesi Tüm memelilerde demire belli bir miktar gereksinim vard r. Hem hücresel demir eksikli i, hem demir fazlal patolojik ve zararl d r. Bu nedenle biyolojik s v lardaki demirin yo unlu- u gerekti i zaman kullan lmak ve toksisitesinden sak nmak için çok s k bir flekilde kontrol edilmektedir. Memelilerde demir dengesi bafll ca intestinal emilim düzeyinde denetlenerek sa lanmaktad r. Hepsidin esas olarak karaci erden sentezlenen, dolafl mda bulunan idrarla at lan bir peptid hormon olup sistemik demir dengesinin ana düzenleyicisidir. Son olarak bakterial patojenlere karfl miyeloid hücrelerde de sentezlendi i gösterilmifltir. Geni 19. kromozomda HAMP genidir. Hepsidinin fazla yap m ile do an hayvanlar çok k sa sürede demir eksikli inden ölürken, hepsidin yapan tümörlerde demir kullan m bozuldu u için ciddi demir eksikli i ortaya ç kar. HAMP geni mutasyonu ile hepsidin eksikli i oldu unda da a r demir birikimi olur. Hepsidin bu düzenlemeyi demirin kullan l m ve depolanmas n koordine ederek, demirin plazmaya ç k fl n engelleyerek yapmaktad r. Hepsidin ince barsaktan demir emilimini azalt r, makrofajlar taraf ndan yafll eritrositlerden ç kar lan ve tekrar plazmaya verilen demirin makrofaj ç k fl n ve plazmaya verilmesini ve hepatik depolardan mobilizasyonunu engeller. Eritropoetik aktivite art fl, hipoksi, organizma demir depolar n n azalmas durumlar nda hepatik hepsidin sentezi azal r. Organizmaya demir yüklenmesi, inflamasyon ise hepsidin sentezini art r r. Enflamasyon ister akut isterse kronik olsun hipoferrinemi ile sonuçlan r. Buna neden olan faktörlerden en önemlisi de akut faz proteini olarak artan hepsidindir. Hepsidinin demir metabolizmas na negatif etkisi ve hipoferrinemi oluflturmas yan nda in vitro olarak eritroid öncü hücrelerin proliferasyonlar n ve yaflam sürelerini de azaltt, eritropoezi bozdu u da gösterilmifltir. Hepsidinin reseptörü bir bazolateral transmembran proteini olan ferroportindir. Ferroportin demirin hücreden plazmaya at lmas n ve bir ferrioksidaz olan hefastinin yard m ile plazma transferinine yüklenerek tafl nmas n sa lar. Ferroportin plesentada, barsakta, retiküloendotelial makrofajlarda ve hepatositlerde bulunur. Hepsidinin ferroportine ba lanmas, onun internalizasyonuna ve lizozomal degredasyonuna sonuç olarak da ferroportinin membrandan kayb na yol açmaktad r. Ferroportinin hücre yüzeyinden kayb demirin plazmaya geçiflini engeller. Bunun sonucunda intestinal demir emilimi azal r, makrofajlarda ve enterositlerde demir birikimi artar, plazmaya daha az demir ç kar, transferrin saturasyonunda azalma olur eritropoeze giden demir miktar azal r. Ferroportin mutasyonlar otozomal dominant kal t ml hemakromatosis tip 4 e yol açar. ki farkl tip sonuca yol açan mutasyon tan mlanm flt r. Birinci grupta ferroportinin makrofaj membran nda eksikli i olmakta ve hepsidin rezistans oluflmaktad r. Bunda makrofaj tipi demir birikimi olur. kinci tip mutasyonda hepsidin ba lanmas olur fakat ferroportin hücre içine al n p degrade edilemez. Bunda görülen demir birikimi ise parankimaldir. Hepsidin/ferroportin sistemi patojenlerin demiri almalar n engelliyerek konakç savunmas - na katk sa lamaktad r. Sow ve arkadafllar taraf ndan hepsidinin M.Tüberkülosiste yap sal hasar oluflturarak ço almas n engelledi i gösterimifltir. Bu invitro çal flma hepsidinin mikroorganizmalar n kullanaca demiri azaltarak antimikrobial özelli i yan nda, direkt antimikrobial özelli ini de kan tlamaktad r. Hepsidin ayr ca diyetle fazla demir al nd nda duedenal enterositlerden plazmaya fazla demir ç k fl n da k s tlamaktad r. Anemi ve hipokside ise tersine hepsidin sentezi azal r, hücre yüzeyinde ferroportin artar. Bunun sonucunda demir emi- 12

12 limi ve makrofajlardan dolafl ma tekrar verilen demir miktar artar. Hepsidin regulasyonunda bozulma önemli demir hastal klar na sebep olmaktad r. Hepsidinin fazlaca yap lmas kronik hastal k anemisinin sebebi olurken, az yap lan hepsidin hayati organlarda demir birikimi ile sonlanan herediter hemokromatosise yol açar. Gelecekte hepsidin agonist ve antogonistlerinin önemli ilaçlar olaca, hemakromatoziste hepsidin replasman, eritropoetine yan t vermeyen enflamasyon anemilerinde de hepsidin antagonistlerinin kullan lmas ifle yarayacakt r. Hepsidin ve demir birikim hastal klar Diyet demirinin kontrolsuz bir flekilde fazla emildi i dokularda birikti i HFE gen mutasyonu ile olan klasik herediter hemakromatosis (HH1), Hemojuvelin gen mutasyonu ile olan hemakromatosis tip2a (HFE2, HJV), hepsidin geni olan HAMP mutasyonu ile olan hemokromatosis tip2b, transferrin reseptör 2 gen mutasyonu ile olan hemokromatosis tip 3 gibi dört farkl gende mutasyon sonucu ortaya ç kan kal tsal demir birikim hastal klar n n ço unda insan ve hayvan modellerinde hepsidinin demir fazlal na ra men yetersiz yap ld gösterilmifltir. Hepsinde hastal n a rl k derecesi hepsidin düzeyinin ne kadar yetersiz kald na ba l d r. Bu durum TFR2, HFE ve hemojuvelinin hepsidinin regulasyonunda önemli rol oynad klar n düflündürür. Sadece ferroportin mutasyonu ile olan hemokromatozis farkl d r. Bu yukardaki bölümde aç klanm flt r. En a r jüvenil hemokromatozis tipleri hepsidin geninde(hamp) mutasyonla olan ve fenotipik olarak ondan ay rt edilemeyen hemojuvelin mutasyonu (HJV, HFE2) sonucu oland r. Bunlara jüvenil hemokromatosisler denilir. Eriflkin tipi hemokromatosise yol açanlar ise HFE1, ve TFR2 mutasyonlar d r. HFE1 de iki tip mutasyon tan mlanm flt r. HFE Cys282Try (tip1) ve HFE His63Asp (tip 2). HFE bir atipik major HLA klas-i molekülüdür ve TFRI ile iliflki kurar. TFR1 hücreye demir al m nda önemli transmembran glukoproteindir. HFE eksikli- inde kripte yeteri kadar demir al m olamamakta, bu demir eksikli i sinyali yaratarak hepsidinin az sal n m na neden olmaktad r. Hemojüvelin Repulsive Guidance Molekül ailesi, RGM) nin bir üyesidir. Bunlar sisteinden zengin proteinlerdir. Nöronal diferansiyasyon, migrasyon ve apopitosiste yer al rlar. Her biri N-terminal sinyal peptit içerirler. Hem membrana ba l hem solubul flekilde bulunurlar. Aile bireyleri RGM A nöral dokuda, RGM B-(dragon) nöral ve üreme dokular nda, hemojuvelin veya RGMC (HJV, HFE2, JH) çizgili kas ve periportal hepatositlerde ve kalpte bulunmaktad r. RGM lerin reseptörü bir transmembran proteini olan neogenindir. RGMA ve RGMB neogenine ba lan rlar. HJV de neogenine invitro olarak ba lan r. RGM proteinleri Bone morfogenetik proteinlerinin (BMP) koreseptörleri olarak fonksiyon yapabilirler. Hemojüvelinin de BMP nin koreseptörü oldu u belirlenmifltir. BMP ler TGF-beta ailesinin üyeleridir. Osteogenesis, gibi pek çok biyolojik aktiviteleri vard r. RGMler BMP2 ve 4 ile direkt olarak iliflki kurup, BMP sinyal yolunu güçlendirirler. Hemojuvelinin diferrik transferinle olan hepsidin mrna ekspresyonunu BMP4 sinyali üzerinden yönlendirdi i düflünülmektedir. BMP direkt olarak hepsidini art r r, demiri azalt r. Çal flmalarda hemojuvelin ile hepsidin düzeylerinin korelasyon göstermesi demir yüklenmesine cevab n en olas mediatörünün hemojüvelin oldu unu düflündürmektedir. 13

13 Hemolitik ve diseritropoetik anemilerde, devaml transfüzyonel demir birikimi olan talasemilerde organizmada demir birikimi olmas na ra men hepsidin düzeyi düflük olmaktad r. Burada aneminin etkisi ve h zlanm fl eritropoezin etkisi, demir fazlal n n hepsidini art r c etkisine göre daha bask n olmakta ve hepsidin az yap lmaktad r. Bu hastalarda hepsidinin düflük oluflu, demir emiliminin artmas ve da l m n n bozulmas ile sistemik demir birikimi ve organ hasar n da art rmaktad r. Hepsidin ekspresyonunun regülasyonu nflamatuar sitokinler özellikle de IL-6 ile invivo ve invitro olarak hepatositlerde hepsidin ekspresyonunun artt, anti-il6 ile de azald gösterilmifltir. Fakat IL6 geninde harabiyet yap - l p endotoksin verildi inde hepsidin artmamakta ve hipoferinemi olmamaktad r. HFE proteini olmad zaman ise endotoksin verildi inde IL6 artmakta fakat hepsidin art fl olmamaktad r. Enflamasyon oldu unda IL6 sal n r ve reseptörüne ba lan r. IL6 ligand-reseptör iliflkisi Janus kinazlar n (JAK lar) aktivasyonuna yol açar. Bunlar da sinyal ileten ve transkripsiyon aktivatörleri proteinlerinin (STAT) fosforilasyonuna sebep olurlar. Özellikle fosforile olan STAT3, hücre çekirde ine giderek hedef genlerinin transkripsiyonuna neden olur. IL6 hepsidinin geni olan HAMP transkripsiyonunu STAT3 aktivasyonu ile yapmaktad r. STAT3, HAMP promot r ndaki regulatuar elemente ba lanmas ile hepsidin ekspresyonu indüklenmektedir. Yani enflamasyonda hepsidin art fl IL6/STAT yolu ile olmaktad r. Bu da bize enflamasyon anemisinde hepsidinin IL6 ile artmas yan nda, baz mali nitelerde oldu u gibi sitokinlerin artmad durumlarda da karaci erdeki STAT3 teki de iflikliklerin hepsidin art fl na yol açmas n ve anemiye neden olmas n aç klamaktad r. Ayr ca hepsidinin inflamasyon durumlar nda artmas nda STAT3 ün anahtar rol oynad, STAT3 inhibe edildi inde hepsidinin artmad da gösterilmifltir. Hepsidin regulasyonunun ikinci flekli kemik morfogenetik protein(bmp) BMP /Smad yolu iledir. BMP ler TGF-b ailesinden sitokinler olup bir çeflit otokrin hormonlard r. Hücre proliferasyonunda, diferasyonunda, apopitosiste, dokulara migrasyonda anahtar rol oynarlar. BMP ler özellikle kardiak, nöral ve k k rdak diferasyonunda esansiyal rol al rlar. Hemojuvelin BMP nin koreseptörü olarak BMP sinyalini art r r, o da hepsidin ekspresyonunu art r r. HJV mutasyonunda BMP sinyali bozulur ve hepsidin artamad için çok erken yaflta bafllayan demir birikimi ortaya ç kar. Tüm BMP ler, BMP nin tip I ve tip II hücre serin/treonin kinaz reseptörlerine, BMP-tipI/tipI- Ireseptör kompleksi oluflturmas n içeren ortak sinyal yolunu kullan rlar. Bu kompleks RSmad denilen intrasellüler proteinin fosforilasyonunu sa lar. Co-Smad da denilen Smad 4 hücrenin nükleusuna tafl n r ve hedef geni aktive eder. Wang ve ark. Smad 4 te delesyonun embriyonik ölüme neden oldu unu, Smad 4 ün karaci ere özgül inaktivasyonunun, hepsidin sentezinin bozulmas na yol açt n ve hepsidinsiz s çanda oldu u gibi afl r demir birikim fenotipi gösterdi ini ispatlam fllard r. Babitt ve ark. önce, hemojuvelinin Bone morfogenetik protein (BMP) sinyalinin koreseptörü oldu unu, BMP sinyalinin karaci erde invitro olarak hepsidin ekspresyonunu düzenledi ini, sonra da in vivo olarak BMP-2 verilmesinin hepsidin ekspresyonunu art rd n ve serum demir düzeyini düflürdü ünü gösterdiler. Ayr ca invitro olarak rekombinan solubul hemojuvelinin (HJV.Fc) formunun BMP lere ba land, BMP antagonisti gibi hareket etti i gösterildi. Bu hepsidin transkripsiyonunu inhibe etme etkisi membrandaki HJV ile yar flt için olmaktad r. n vivo olarak solubul HJV (HJV-Fc) verildi inde hepsidin azal rken ferroportinin art- 14

14 t, dalak demir depolar n n mobilize oldu u, serum demir düzeyinin artt gösterildi. Solubul HJV ile birlikte IL6 verildi inde bile gene BMP sinyali azalmakta ve hepsidin sentezi de azalmaktad r. Bu çal flma Wang n gözlemini tamamen destekler flekildedir. Smad 4 geninde delesyon olan s çan enflamasyona ve demir birikimine cevap olarak hepsidin sentezleyememifltir. Bu çal flmalarla ilk kez hepsidin ekspresyonunda BMP/Smad4 yolunun kritik bir rol oynad gösterilmifltir. Özet olarak hepsidin ekspresyonunun regülasyonu transkripsiyonal düzeyde olmaktad r. Hepsidin regulasyonunda flimdilik tan mlanm fl iki yol vard r. Bunlar yukar da aç kland flekilde BMP/SMAD sinyali ve IL6/STAT3 sinyalidir. Pek çok çal flmada da STAT larla TGF /SMAD sinyali aras nda ba lant oldu u raporlanm flt r. HJV BMP nin koreseptörü gibi davranmakta, BMP-tipI/tipII reseptör kompleksinin aktivasyonunu kolaylaflt rmaktad r. Hemojuvelini kodlayan HFE2 geninde mutasyon oldu unda erken yaflta bafllayan demir birikimi hastal ortaya ç kmaktad r. Bu tip juvenil hemakromatoziste hepsidin eksikli i vard r ve HAMP geni mutasyonu olan hastalardan hiç ay rt edilmeyecek flekilde kalp hastal, karaci erde demir birikimi ve diabetes mellitus olur. HJV en fazla iskelet kas ve hepatositlerde eksprese edilen bir hücre yüzey proteinidir. Yap sal olarak nöral rehberde yer alan küçük protein ailesindendir(rgm). Bunlar n da BMPlere ba land ve BMP ile yönlendirilen sinyalleri art rd bilinmektedir. Demirin tam olarak hepsidini nas l düzenledi i halen tam net de ildir. nvivo olarak demir yüklendi inde hepsidin art fl olmakta fakat invitro olarak bu durum olmamaktad r. Son olarak bunun esas sensorünün transferine ba l demir konsantrasyonu oldu unu düflündüren sonuçlar vard r. Diferrik transferin (halotransferrin) miktar transferin saturasyonu artt kça artmakta ve esas bu demir sensörü olmaktad r. Normal ve patolojik flartlarda demir emiliminde ve tüketimindeki de ifliklikler serum transferin saturasyonunda büyük de iflikliklere yol açmakta bu da hepatositlere halotransferrin taraf ndan yans t lmakta ve demir durumunun hissedilmesini halotransferrin sa lamaktad r. Hepatositler sadece demir regulatuar hormon olan hepsidini yapan ve salg layan hücreler de- il ayn zamanda sistemik demir dengesini yans tan plazma halotransferrin konsantrasyonunun sensörleridir. Halotransferrin konsantrasyonlar hepsidin mrna konsantrasyonlar n hemojüvelin/bmp2/4- e ba ml yol üzerinden ayarlamaktad r. Andrews ve ark. memelilerde organizma demir alg lan fl yolunun HFE nin TfR2 ile iliflkisi sonucu oldu unu belirtmektedir. Bütün vücudun demir durumu transferin saturasyonu ile HFE-TfR1 kompleksine yans t lmakta ve TfR2 ye iletilmektedir. Sonuçta transferin saturasyonu artt nda potansiyel olarak demiri azalmaya yönelik olaylar bafllar. Bu organizma demir durumunun hissediliflinin, bu hissi iletme yolu olan BMP2/4 ve reseptörlerinin koreseptör hemojüvelinle kombinasyonlar ve hepsidininin sentezine yönelinmesi tahmin edilenden çok daha kompleks oldu unu göstermektedir. Beyinde demir ve biliflflel fonksiyonlar Beyin metabolizmas nda da demirin çok önemli oldu u görülmektedir. Beyinde az demir oldu unda biliflsel ifllevler bozulmakta, davran fl ve motor ifllevler etkilenmekte, Restles Leg sendromu denilen bacaklarda özellikle geceleri a r huzursuzluk görülmektedir. Parkinson, alzheimer s hastal, Huntington s Chorea, Hallervorden Spatz sendromu, Friedrich s ataxi- 15

15 a, multiple skleroz ise beyinde demirin çok oldu u hastal klard r. Normal nörolojik fonksiyonlar için beynin demiri depolamas ve kolayl kla kullanabilmesi gereklidir. Membran iyonik gradiyentleri, sinaptik geçifller, aksonal transport fazlaca ATP gerektirir. Beyinde ATP sentezi (oksidatif zincirde yer alan sitokromlar, kreps siklusunda akonitaz ve süksinat dehidrogenaz), DNA sentezi (ribonükleosit redüktaz), nörotransmitterlerin ve MAO z n sentezi, metabolizmas, katabolizmas, sinaptik aral ktan uzaklaflt r lmas (dopamin, serotonin), myelin sentezi, formasyonu, oligodendrit biyolojisi (lipid ve kolesterol sentezi) gibi pek çok önemli biyokimyasal görevlerde demir gereklidir. Beyinde demir da l m demir eksikli inde de, tedavi sonras da TfR, DMT1, ferroportin da - l m ndaki heterojeniteye ba l olarak hücresel ve bölgesel olarak heterojenite gösterir. Beyin Tf mrna n n % 95 i myelinizasyondan sorumlu oligodendiritlerdedir. Organizma demiri azal nca, beynin demir al m n baz bölgelerde 3 kat olmak üzere selektif olarak art rd görülmektedir. Demirin yo un oldu u bölgeler çocuk ve eriflkinde farkl d r. Yafla ba ml l k, bölgesel özgüllük söz konusudur. Demir eksikli inde davran fl ve biliflsel ifllevlerde de ifliklikler; nörotransmiter metabolizmas ndaki anormallikler, miyelin yap m nda azalma, beyin enerji metabolizmas nda de ifliklikler sonucu oluflmaktad r. Bebe in beyin gelifliminde eksiklik zaman çok önemlidir. Miyelinizasyonun en h zl oldu u ilk iki yaflta demir eksikli inin olumsuz etkileri geri dönüflümsüzdür ve yaflam boyu kal c düflük IQ test sonuçlar na, okuma yazma, aritmetik, yetenek testlerinde ve okul testlerinde baflar eksikli ine neden olmakta, bu yaflta demir eksikli i olmayanlara göre de aralar ndaki fark önemli olmaktad r. Demir Eksikli i Anemisi Bebeklik ve çocukluk ça n n en s k görülen hematolojik hastal, hemoglobin sentezi için gerekli olan demirin eksikli idir. Bu dönemde h zl büyüme nedeniyle demire olan ihtiyac n fazla olmas, beslenme ve demir metabolizmas ile ilgili bu döneme ait özellikler bebek ve çocuk beslenmesinde demiri yaflam n di er dönemlerinden daha önemli hale getirir. Özellikle demirden zengin beslenmenin olmad, tah la dayal beslenmenin yayg n oldu u fakir toplumlarda demir eksikli i ve demir eksikli i anemisinin önemli bir sa l k sorunu haline gelmesine neden olur. Dünya nüfusunun %30 unda demir eksikli i varken bu oran geliflmifl ülkelerde %8 dir. Dünya çocuk nüfusunda demir eksikli i geliflmifl ülkelerde % 13, geliflmemifl ülkelerde %51 dir. Ülkemizde 4 yafl alt nüfusun %48 inde demir eksikli i oldu u bilinmektedir. Çocukluk ça- nda pozitif demir dengesi için ilk 15 y lda her gün ortalama mg demir emilmesi gereklidir. Demir en fazla hayvansal besinlerde, özellikle de ette bulunur. Daha az olarak da bitkisel kaynakl demirden yararlan l r. Demirin emilim yeri proksimal ince barsakt r. Organizmada demir dengesi özellikle enterositin organizma demir ihtiyac na göre emilimi yönlendirmesi ile sa lan r. Demir emilimi ve organizma demir dengesi kontrolu önceki bölümde ayr nt lar ile anlat lm flt r. Diyetle al nan demirin %10 u emilebildi i için, optimal demir beslenmesi için diyetin günde 8-10 mg demir içermesi gereklidir. Anne sütü demiri inek sütü demirine göre 2-3 kat daha 16

16 iyi emilir. Anne sütündeki demirin emilimini kolaylaflt ran duedenal laktoferrin reseptörü yeni tan mlanm flt r ve demiri endositoz yolu ile al nmas n sa lar. Bu nedenle anne sütü alan bebeklerin di erlerine göre d flardan demir ihtiyaçlar daha azd r. Yaflam n ilk y l nda demir içeren besinleri az alabilen bebeklerin mamalar demir eksikli ini önlemek için demirle zenginlefltirilmelidir. Geliflmifl ülkelerde bebek formüllerine zaman nda do anlar için 7-12 mg/l, prematüreler için 15 mg/l demir eklenmektedir. Sadece anne sütü alan term bebeklere 6 nc aydan sonra, karma g da alan fakat demirle zenginlefltirilmifl mama ile beslenemeyen zaman nda do an bebeklere 4 ncü aydan sonra ve preterm bebeklere 2 aydan sonra mutlaka demir deste i verilmelidir. Bu profilaktik demirin dozu zaman nda do anlar için 1 mg/kg/gün, prematüreler için 2 mg/kg/gün ve maksimal 15 mg/gün ferröz demir (Fe +2 ) fleklindedir. Uygulanan demir profilaksisi her bebekte en az 24 ncü aya ve tercihen 36 nc aya kadar sürdürülmelidir. Adölesan döneminde de h zl büyüme, diyetsel eksiklikler ve mensturasyonla kan kayb nedeniyle demir eksikli i görülme oran yüksektir. A r egzersiz yapan sporcularda özellikle uzun mesafe koflucular nda kanamalara ba l demir eksikli i oldu u bildirilmektedir. Et d fl beslenmede nonhem demirin emilimini çeflitli faktörler etkiler. Askorbat, sitrat ve amino asitler demir emilimini art r rken, tah llarda bulunan fitatlar, çayda bulunan tanin, kalsiyum, fosfor demir emilimini azalt r. Ayr ca kurflun, manganez, kobalt ve çinko da intestinal emilimde ayn yolu kulland klar için yar flma yoluyla demir emilimini azalt r. Demirin santral sinir sisteminin miyelinizasyonunda önemli rolü vard r. Bebekte miyelinizasyon için önemli olan 8-15 ayl k dönemde, yaklafl k 2 yafl na kadar demir eksikli i olmas, biliflsel fonksiyonlarda geri dönüflümsüz gerili e ve ileri dönemde dikkat azl na, belli ölçüde mental ve motor gerili e neden olmaktad r. Ayr ca dopaminerjik sistemin demir eksikli inde etkilenmesi ile motor kontrolda de iflme, alg lama haf za ve motivasyonda de ifliklik, davran fl de ifliklikleri olur. Ayr ca demirin özellikle hücresel immün sistemin gelifliminde ve immün sistem hücrelerinin fonksiyonlar nda etkisi ile demir eksikli inde enfeksiyonlara yakalanma riski de artmaktad r. Demir eksikli i nedenleri a. Al m eksikli i ve ihtiyac n artmas. Yenido anda yüksek hemoglobin konsantrasyonu 2-3 ayl k dönemde düflerken (fizyolojik anemi) önemli miktarda demir tekrar kazan l r ve depolan r. Bu tekrar kazan lan depolar ilk 4-6 ayda kan yap m için yeterlidir. Düflük do um a rl kl ve perinatal hemorajisi olan bebeklerde hem neonatal hemoglobin kitlesi hem de demir depolar daha azd r. Bunlarda depolar daha erken tükenir ve diyet demiri kaynaklar çok daha önemli hale gelir. Sadece diyetteki eksiklikle ortaya ç kan demir eksikli i anemisi 4-6 aydan önce çok nadiren görülürken 9-24 aylarda ise yayg nlafl r. Bebeklerde diyete ba l demir eksikli i anemisinin en büyük nedeni, fazla miktarda inek sütü tüketimi, demir profilaksisi almamak veya demirle zenginlefltirilmifl mamalar n yenmemesidir. Daha sonraki yafllarda et yememe, kötü beslenme ve mide asitinin olmamas al m eksikli i nedeniyle demir eksikli i anemisine neden olur. b. Kan kay plar. Demir eksikli inin ikinci nedeni, (özellikle büyük çocuklarda) kan kay plar d r. Peptik ülser, Meckel s divertikülü, polip, hemangiom, intestinal telenjektaziler veya inflamatuar barsak hastal klar gibi nedenlerle gastrointestinal traktustan gizli kan kay pla- 17

17 r kronik demir eksikli i anemisine neden olurlar. Barsak parazitleri özellikle baz yörelerde demir eksikli inin en önemli nedenidir. Pulmoner hemosiderosis akci erlere kanama ile tekrarlayan demir eksikli i anemisine neden olabilir. Erken çocukluk döneminde s k geçirilebilen ishaller önemli ölçüde kan kayb na neden olabilirler. nek sütündeki s ca a dayan ks z bir protein gastrointestinal kan kayb na neden olarak demir eksikli i nedeni olabilir. nek sütünde demir emilimini engelleyen maddenin alfa-s-kazein ve kazeinofosfopeptidler oldu u düflünülmektedir. Fazla miktarda inek sütü tüketimi bu nedenle dedemir eksikli i anemisine neden olur. Çocuklara günde 1/2 kg ve kaynat lm fl inek sütü vermek yararl olacakt r. Ayr ca tekrarlayan hematüriler de demir eksikli i yapabilir. c. Emilim Bozuklu u. Demir eksikli inin di er bir nedeni de demir emiliminin bozulmas - d r. Emilim bozuklu u fonksiyonel barsak kayb, Crohn, Sprue gibi inflamatuar barsak hastal klar, kompetisyan yapacak Zn, Cu, Pb, Co, Cd, Mn gibi mineraller, fazlaca fitat, tanin, Ca, P içeren maddelerin tüketilmesi nedeniyle olabilir. Ayr ca pika denilen yiyecek d fl maddelerin yenilmesi de demir eksikli i nedenidir. Geofaji denilen toprak yeme ve bunun yol açt geofaji sendromunda demir eksikli i yan nda daha çok çinko eksikli inin neden oldu u bafll ca fiziksel büyüme ve geliflme gerili i, hipoganadizm, hepatosplenomegali vard r. Bu toprak yeme anemisini ilk kez bir Türk hekimi olan Dr. Memduh Tayanç tan mlam fl (1948) fakat dünya literatürüne 1961 y l nda Dr. Prasad taraf ndan Prasad sendromu olarak geçmifltir. Klinik bulgular En önemli bulgu solukluktur. Soluk konjonktiva, t rnak yataklar nda solukluk, palmar solukluk (sensitiviteleri s rayla % 74, % 76, % 84.8 dir). Mavi sklera olabilir. Hemoglobin düzeyinin 6-10 g/dl düzeyinde oldu u hafif ve orta derecede anemide kompansasyon mekanizmalar ile anemi semptomlar hafif olabilir, fakat çocuk huzursuz, ifltahs z ve halsizdir. Daha ileri düzeylerde taflikardi, irritabilite, kardiak dilatasyon, kalpte sistolik üfürüm, bacaklarda a r, huzursuzluk, termoregulasyonda bozulma, glossit, kafl k t rnak, angüler stomatit görülebilir. Çok kronik demir eksikli i anemisinde konjenital hemolitik anemilerdeki gibi kafa kemiklerinde diploe aral nda geniflleme görülebilir. Doku demir eksikli i; anemi olmasa da dikkat eksikli i, huzursuzluk, ö renme güçlü ü gibi nörolojik ve zihinsel fonksiyonlar etkilemektedir. Ayr ca demir eksikli i ba fl kl k sistemini de etkilemekte, özellikle T lenfosit fonksiyonlar nda bozukluk, hücresel immunitede yetersizlik görülmekte ve enfeksiyonlara yakalanma riski artmaktad r. Laboratuar bulgular Demir eksikli inin ilk evresinde doku demir depolar azal r. Kemik ili inde hemosiderin kaybolur (Demir boyas ile boyand nda). Serum transferrin reseptör düzeyi artar (stfr). Demir depo proteini olan ferritin azal r. nflamatuar bir durum olmad zaman organizma demir depolar n çok iyi bir flekilde gösteren serum ferritini, sedimentasyon ile korele olarak, akut ve kronik enfeksiyon ve enflamasyonda akut faz reaktan olarak organizma demir durumundan ba ms z olarak artar. Karaci er hastal nda, malignitelerde de yüksektir. Serum Transferrin Reseptörü (stfr) ise organizman n demire olan ihtiyac n n ve fonksiyonel demir eksikli inin belirleyicisi olarak enfeksiyon varl nda bile yüksektir. Doku demir eksikli ini ferritinden de önce göstermektedir. Eritroid hücrelerde reseptör say s ve kemik ili i eritropoez h z ile oranl olarak serumda düzeyi artar. 18

18 Demir eksikli i ilerledikçe serum demir (SD) düzeyi düfler, total demir ba lama kapasitesi (TDBK) artar ve transferrin saturasyonu (TS=SD/TDBKx100) azal r (ikinci evre). Serbest eritrosit protoporfirini (FEP) (ZPP), hemoglobin sentezinde azalmaya ba l olarak artar. Yafl gruplar na göre referans aral klar k s tl oldu u için yayg n kullan lmayan retikülosit hemoglobin içeri i(chr) demir durumunu belirlemek için kullan labilecek yeni bir parametredir. Demir eksikli inin üçüncü ve son evresi; eritrositlerin normalden daha küçük ve hemoglobin içeriklerinin az olarak yap lmas ile mikrositer hipokromik eritrositlerle periferik yaymada anizopoikilositozun görülmesi ve anemidir. Ayr ca eritrosit da l m geniflli i (RDW) artar. Lökositler normaldir, trombosit say s artabilir. Ay r c tan Di er hipokrom mikrositer anemiler düflünülmelidir. Kurflun zehirlenmesinde periferik yaymada iri bazofilik noktalanma görülür. Serum kurflun düzeyi, FEP, idrar kaptoporfirin düzeyi artm flt r. Beta talasemi minörde RDW normaldir. Alfa-talasemi tafl y c l az görülür fakat ayr m DNA defektinin direkt gösterilmesi veya globulin sentez çal flmas ile olur. Yenido- anda -talasemi tafl y c lar nda % 3-10 Hb Bart ve mikrositoz bulunur. Beta talasemi majörü, belirgin hemolitik anemi tablosu ile ay rt etmek zor de ildir. Hemoglobin H (HbH) hastal nda da (4 genin 3 ünde mutasyon olan alfa-talasemi) hemolitik anemi bulgular vard r. Ay r c tan da en fazla güçlük kronik enflamasyon anemisi ile olmaktad r. Ço u normokrom normositer olmakla birlikte 1/3 ünde hipokrom mikrositer anemi vard r. Fakat bunda serum demiri düflükken, ba lama kapasitesi de azalm flt r. Serum ferritini normal veya yükselmifltir. Ay r c tan da en yararl test, demir eksikli inde yüksek olan stfr nin kronik enflamasyon anemisinde normal s n rlarda kalmas d r. stfr/logferritinde yükselme ise kronik enflamasyon varl nda demir eksikli inin birlikteli ini gösterme aç s ndan oldukça duyarl d r. STFR nin ferritinin logaritmas na oran olan bu parametre, enfeksiyon varl nda birlikte demir eksikli ini göstermektedir. Tedavi Demir eksikli i tan s konulduktan sonra öncelikle nedeni saptanmal ve ona yönelik tedavi yap lmal d r. Küçük çocuklarda beslenme ile ilgili faktörler öncelik kazan rken, büyük çocuklarda kan kay plar ve emilim bozukluklar araflt r lmal d r. Demir preparatlar n a zdan almay engelleyen bir durum yok ise, demir tedavisi mutlaka a zdan verilir. Basit ferröz tuzlar (Fe +2 ) (sulfate, glukonate, fumarat) a zdan etkili ucuz ve yeterli tedavi sa larlar. Sa l kl bir bebek (geçirilmifl enfeksiyon ve kronik enfeksiyonu olmayan) demir profilaksisi almam fl ise, inek sütü ile besleniyor, et tüketimi yetersiz (15 g/günün alt nda) ve kurflunla karfl laflmam fl ise (pikas yok) kan say m nda mikrositer anemi saptand nda, demir incelemelerini yapmaks z n 3 mg/kg/gün ferröz sulfat, 1-3 dozda verilir ve 1 ay sonra kontrola ça r l r. Kontroldeki hemoglobin de erinde en az 1.0 g/dl yükselme varsa hasta kesin demir eksikli i anemisi olarak kabul edilip demir tedavisine hemoglobin de eri normale geldikten sonra depolar doldurmak amac ile 2-3 ay daha devam edilir. Daha büyük çocuklarda ise genellikle demir incelemeleri (SD, TDBK, TS ve ferritin) yap l p 19

19 demir eksikli i anemisi tan s kesinlefltikten sonra tedaviye bafllanmas önerilir. Ayr ca bu yafl grubu çocuklarda etyolojinin de tedaviden önce ayd nlat lmas önemlidir ve tedaviyi yönlendirebilir. Demir eksikli i anemisinde 4-6 mg/kg/gün ferröz sulfat a zdan olmak üzere 2-3 dozda uygulan r. Emilimin yeterli olmas için, ö ün aralar nda (yemekten 1 saat önce veya 2 saat sonra) ve C vitamini içeren taze meyvelerle birlikte al nmas önerilir. Ayr ca aile demirden zengin beslenme aç s ndan e itilmelidir. Et en iyi demir kayna d r. nek sütü tüketimi günde 500 ml (1/2 kg) ile s n rland r lmal d r. Demir tedavisine yan t retikülosit art fl ile izlenir. Etkili tedavi ile 5 ila 7 günde retikülosit krizi olur. Hemoglobin 0.2g/dl/gün artmaya bafllar. Yeni yap lan demiri iyi ertrositlerin yarataca anizopoiklostoz nedeniyle RDW artar. ki hafta sonra oldukça iyi Hb yükselmesi ile 2 ay sonra da bafllang ç Hb ni ne olursa olsun normal Hb düzeyine ulafl l r. Hemoglobin normale geldikten sonra depolar n dolmas için tedavi 2-3 ay sürdürülür. Tedavi süresinin en az 3 en fazla 5 ay olaca unutulmamal d r. Demir tedavisine yetersiz yan t al nd nda; hastan n ilac uygun flekilde almad, kan kay plar n devam etti i, emilimin yetersiz oldu u veya tan n n yanl fl, baflka bir mikrositer aneminin varl düflünülmelidir. Demire intolerans nadirdir. Bu durumda doz azalt l r, tedaviyi 1-2 gün kesip daha düflük dozdan bafllan r veya yemekler s ras nda verilebilir. Emilim bozuklu u oldu unda veya oral tedaviye kesin olarak intolerans varsa paranteral uygulama yap labilir. Demir eksikli i anemisinde kan transfüzyonu sadece anemiye ba l konjestif kalp yetmezli i oldu unda düflünülmelidir. Transfüzyon eritrosit süspansiyonu ile yap lmal d r. Kronik Hastal k Anemisi Hastanede yatan hastalar aras nda en s k, ayaktan izlenen hastalarda ise demir eksikli i anemisinden sonra ikinci s kl kta görülen anemi inlamasyon anemisidir. Kronik enfeksiyonlarda, enfeksiyon olmasa da yayg n inflamatuar hastal klarda, baz kanserlerde ve sepsis gibi birçok hastal kla birlikte görülebilmesi nedeniyle genellikle altta yatan hastal n bulgular anemiyi gölgelemekte bazen de anemi ilk bulgu olarak ortaya ç kmaktad r. Çocuk polikliniklerine baflvuran hastalar n ço unlu unu enfeksiyon hastal klar oluflturmakta ve bu çocuklar n büyük bir k sm nda da birlikte demir eksikli i anemisi görülmektedir. Anemi genellikle normokrom normositer olmakla birlikte % 50 sinde hipokromi % 30 unda mikrositoz vard r. Retikülosit say s genellikle normaldir. Serum demiri azalm fl, birlikte total demir ba lama kapasitesi de azalm flt r. Sedimentasyon yüksekli i ile ferritin yüksekli i korelasyon gösterir. Akut faz yan t nda artan fibrinojen gibi birtak m plazma proteinleri sedimentasyon h z n n artmas na yol açar. Ferritinin de enfeksiyon enflamasyon sitokinleri ile düzeyinin de iflmesi, akut faz reaktan gibi davranmas nedeniyle, organizma demir deposunu do ru olarak yans tmada önemi azalm flt r. Bu durumda birlikte demir eksikli ini göstermede stfr den yaralan l r. Serum transferrin reseptör konsantrasyonunun ölçümü, en fazla enfeksiyon ve enflamasyon durumlar nda yol gösterici olmaktad r. En zor durum, kronik enfeksiyon anemisinin demir eksikli inden ay rt edilmesidir. Bu konuda yap lan çal flmalar, kemik ili i incelemeleri ile de desteklendi inde, stfr nin kronik enfeksiyon anemisinde yükselmedi i, sadece demir eksikli inde yüksek bulundu u, fakat demir eksikli i kronik enfeksiyonla birlikte ise stfr nin 20

20 yüksek oldu u gösterilmifltir Kronik enfeksiyon anemisinde demir eksikli i olmadan stfr de yükselme olmamaktad r. Ferritinle stfr nün birlikte yorumland, stfr/log ferritin hesab ile stfr-f indeks olarak belirtilen parametrenin gerçekten çok yararl oldu u bizim çal flmam zda da görülmüfltür. Enfeksiyonu olan demir eksikli i anemili hastalar m zda çok önemli derecede (p<0.001) farkl - l k göstermesi, demir durumunu ve enfeksiyonu birlikte yans tan iki de iflkenin birlefltirilmesi, stfr ölçümüne daha da de er katmaktad r. Bu durumda stfr yüksek olsa bile stfr-f indeksi düflük ise bu, organizman n o s rada demire gereksiniminin fazla olmad fleklinde yorumlanabilir. Enfeksiyonlarda demir metabolizmas ndaki de iflikli in, enfeksiyon geçse bile bir süre devam etti i bilinmektedir. Enfeksiyon enflamasyon anemisinde oluflan hipoferrinemi hastan n savunma mekanizmalar ndan biridir. Bu durumdan sorumlu hormon da hepsidindir. IL-6 ve di er sitokinlerle hepsidinin artt, hemoglobin sentezi ve eritropoez için kullan lacak demiri, demir emilimini engelleyerek ve retiküloendotelyal sistemde demir blokaj yaparak azaltt, hepsidinin artt bütün durumlarda anemi oldu u çeflitli klinik durumlarda gösterilmifltir. Hepsidininin hipoferrinemi yap c etkisi yan nda eritroid öncü hücrelerinin ço almalar n ve yaflamlar n bozarak eritropoezi bask lay c etkisi de gösterilmifltir. Ayr ca enfeksiyonlar da oluflan süperoksit ve hidrojen peroksitin de, demir regülatuar protein in (IRP), demir responsive element lere (IRE) ba lanmas n azaltarak, demir metabolizmas na olumsuz etkileri de bilinmektedir. Vücut s v lar nda hepsidin konsantrasyonu ölçümünün enflamasyon anemisi ve demir eksikli i anemisinin ay r c tan s nda yararl olaca düflünülmektedir. Ayr ca herediter hemokromatozislerin ay r c tan s nda da bundan yararlan labilir. Enflamasyon anemisi tedavisinde farmokolojik hepsidin antagonistlerinden yararlan labilir. Talasemi gibi anemilerde, demir emilimini engellemek ve demirin kalp hücreleri ve hepatositlerde birikmesi yerine daha az toksik flekli olan makrofajlar n içinde tutulmas amac ile hepsidin agonistlerinin kullan lmas n n yararl olaca düflünülmektedir. KAYNAKLAR 1. Andrews NC. Disorders of iron metabolism and sideroblastic anemia In : Nathan DG, Orkin SH (eds). Oski s Hematology of Infancy and Childhood. 6th ed. Philadelphia:W.B. Saunders 2003; Arcasoy A. Türkiye de Geophagia (Toprak yeme al flkanl ). Ankara, Thalasemia Derne i Yay n, Aquilar-Martinez P. Non-HFE-related hereditary iron overload. Presse Med 2007; (Epub ahead of print). 4. Atanasiu V, Manolescu B, Stoian I. Hepcidin-central regulator of iron metabolism. Euro J Haematol 2006; 78: Babitt JL, Huang FW, Xia Y, Sidis Y, Andrews NC, Lin HY. Modulation of bone morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance. J Clin Invest 2007; 117: Beutler E. Iron storage disease:facts, fiction and progress. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2007; Article in Pres, available online 31 May. 7. Camus LM, Lambert LA. Molecular evolution of hemojuvelin and the repulsive guidance molecule family. J Molecul Evol Springer Science+Business Media 2007; 239: Çulha VK, Uysal Z. The importance of serum transferrin receptor and TfR-F index in the diagnosis of iron deficiency accompanied by acute and chronic infections. Turk J Haematol 2002; 19: Dallalio G, Law E, Means Jr RT. Hepcidin inhibits in vitro erythroid colony formation at reduced erythropoietin concentrations. Blood 2006;107: De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin regulation: ironing out the details. J Clin Invest 2007; 117: De Domenico I, Ward DM, Langelier C, Vaughn MB, Nemeth E, Sundguist WI, Ganz T, Musci G, Kaplan J. The molecular mechanism of hepcidin-mediated ferroportin down-regulation. Mol Biol Cell. 2007; (Epub ahead of print). 12. Domellöf M. Iron requirements, absorbtion and metabolism in infancy and childhood. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10: Falzacappa MVV, Spasic MV, Kessler R, Stolte J, Hentze MW, Muckenthaler MU. STAT3 mediates hepatic hep- 21

21 cidin expression and its inflammatory stimulation. Blood 2007; 109: Flanagan JM, Truksa J, Peng H, Lee P, Beutler E. In vivo imaging of hepcidin promoter stimulation by iron and inflammation. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2007; 38: Fleming RE, Britton RS. Iron imports VI. HFE and regulation of intestinal iron transport. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 199: Frazer DM, Anderson GJ. Iron imports I. Intestinal iron absorbtion anr its regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: Ganz T, Nemeth E. Iron imports IV. Hepcidin and regulation of body iron metaboism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: Goswami T, Andrews NC. Hereditary hemochromatosis protein, HFE, interaction with transferin receptor 2 suggests a molecular mechanism for mammalian iron sensing. Journal of Biological Chemistry 2006; 281: Leong WI, Lonnerdal B. Hepcidin, the recently identified peptide that appears regulate iron absorption. J Nutr 2004; 134: Lin L, Valore EV, Nemeth E, Goodnough JB, Gabayan V, Ganz T. Iron-transferrin regulates hepcidin synthesis in primary hepatocyte culture through hemojuvelin and BMP2/4. Blood 2007; (Epub ahead of print). 21. Nemere I, Hintze K. Novel hormone receptors. J Cell Biochemistry, published online: 2007; doi: /jcb Nemeth E, Ganz T. Iron disorders and the regulation of hepcidin. Annu Rev Nutr 2006; 26: Oates PS. The role of hepcidin and ferroportin in iron absorbtion. Histol Histopathol 2007; 22: Punnonen K, Irjala K, Rajamäki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood 1997; 89: Roy CN, Enns CA. Iron homeostasis: New tales from the crypt. Blood 2000; 96: Schwartz E. Anemias of Ineduquate Production In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics 17 th ed. Philadelphia: Saunders Company 2004; Sow FB, Florence WC, Satoskar AR, Schlesinger LS, Zwilling BS, Lafuse WP. Expression and localization of hepcidin in macrophages: a role in host defense against tuberculosis.j Leuko Biol 2007; 82: Uysal Z, Çulha V, Cin fi. Demir eksikli i tan s nda serum transferrin reseptörü. Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Mecmuas 1998; 51: Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood 2006; 108: Wang RH ve ark. A role of SMAD4 in iron metabolism through the positive regulation of hepcidin expression. Cell Metab 2005; 2:

22 Glukokortikoidlerin Yeni Kullan m fiinasi ÖZSOYLU* Kortikosteroidler 60 y la yak n bir süreden beri birçok hematolojik ve non-hematolojik hastal klarda kullan lmaktad r. lk defa surrenal yetmezlikli (Adisonlu) bir hastada kullan lan glukokortikoidler hastal n biolojisine uygun olarak her 6 veya 8 saatte bir verilmeye bafllanm fl idi. Daha sonralar glukokortikoid kullan lmas gereken hastal klarda fazla düflünülmeden günlük (2 mg/kg) doz dört veya üçe bölünerek verilmeye devam edildi. Pulse metilprednizolon (1000 mg) bir defada 4 saat infüzyon olarak kullan l rken 1979 y l nda akkiz aplastik anemi vakalar nda (30 mg/kg) dozda pulse metil prednizolonun (MP) tek dozda i.v. birkaç saatte verilmesi Bacigalupo ve arkadafllar nca uyguland (1). Bizde ilk defa doz ve uygulama zaman ve süresini de ifltirerek mg/kg dozda MP nun dakikada sabah 9 dan önce i.v. infüzyonu ile çok parlak neticeler elde edince bu uygulamay de iflik hematolojik ve non hematolojik hastal klar n tedavisinde megadoz metilprednizolonu (MDMP) kullanma a devam ettik (2). MDMP ile genetik baz olan Diamond- Blackfan sendromlu hastalar n hepsinde ilac n kesilmesinden sonralar devam eden iyileflme (3,4) ve yan etkilerinin çok az olmas bulgular m z Amerikan Pediatrik Hematoloji Cemiyeti baflkan Dr.George Buchanon ve arkadafllar nca da teyid edildi (5). Akut ve kronik idiopatik trombositopenik purpural hastalarda megadoz metilprednizolon (MDMP) ad verdi imiz bu tedaviye cevaplar n inceledi imiz çal flmalar da sürpriz olarak konvensiyonel tedavinin (2 mg/kg) trombosit yükselmesi geciktirdi ini mukayeseli çal flmalarla gösterdik (6-9). De iflik tipteki lösemilerin MDMP e cevaplar n n çok h zl olmas yan nda (10-13) otoimmun, hemolitik anemi, hemanjiom ve birçok hematolojik hastal ktaki kullan lma kolayl ve çok k sa süredeki etkinli i fevkalade dikkat çekici bulundu (16-17). Non-hematolojik hastal klardan romatik (romatizmal?) atefl, romatoid artrit, juvenil romatoid artrit, sistemik lupus eritematosus (SLE) periarteritis nodosa, de iflik arteritler, nefrotik sendrom, alopesi totalis gibi immunolojik baz olan pek çok hastal kta MDMP ile çok k sa sürede sonuç al nmas bu uygulaman n kortikosteroidle tedavi edilen, surrenal yetmezli i hariç, bütün hastal klarda dikkate al nmas n kuvvetle iflaret etmektedir. Surrenal yetmezli inde yerine koyma tedavisi yap ld ndan günlük kortikosteroid dozunun hala 3 veya 4 eflit aral klarla verilmesi esast r. MDMP tedavisi bir kortikosteroid uygulamas ise de, günün herhangi bir zaman nda 4 saat süre ile verilen 1000 mg l k MP, (Pulse metilprednizolon) tedavisinden ve konvansiyonel (2 mg/kg/gün; bölünmüfl dozlarda) kortikosteroid uygulamas ndan sadece doz ile (bafllang çta mg/kg/gün), de il sabah 6 da dakikada i.v. veya oral yolla bafllan lmas ile farkl d r. Bafllang ç dozu ( mg/kg/gün) üç sabah verildikten sonra, azalt larak (20-50 * Hacettepe ve Fatih Üniversiteleri, Pediatrik Hematoloji Bilim Dallar, Prof. Dr. 23

23 mg/kg/g/4 gün; mg/kg/gün ve 5-20, 2-10, 1-5 mg/kg) birer hafta süre ile devam edilmektedir. MDMP n n oral yolla kullan lmas n da biz bafllatt k (18). ntravenöz yol kadar etkili olan oral uygulama sabah saat 5-6 aras nda günlük MP dozu ( mg/kg a kadar) ampulden bir kafl a konulup (MP son derece ac oldu undan) üzeri bal ile örtülüp bir defada aç karn na al nd ktan sonra bir bardak kadar süt içilir. Bu uygulama, kolay, evde uygulanmas dolay - s ile hastay her gün (iv için) damara girilmesinden kurtarmas yan nda, tedavi masraflar n da azaltmaktad r. Sabah erkenden uygulanan MDMP ACTH-kortikosteroid homeostazisinin bozulmamas yönünden önemlidir. Günlük kortikosteroid dozunun bölünerek al nmas, ACTH sekresyonunu bozacak steroidlerin yan etkisi olarak bilinen, ACTH depresyonuna neden olmamaktad r. MDMP uygulanmas nda surrenal depresyonu olmad gibi, tuzsuz ( fl r tuz herkes için zararl d r) diyete ihtiyaç olmad gösterilmifltir. Bu bilgilerin fl alt nda surrenal yetmezli i d fl nda farmakolojik dozda kortikostreoid uygulanmas gereken her hastal kta tek dozda sabah 5-6 aras MDMP 30 mg/kg/gün 3 gün, sonra 20 mg/kg/gün, 4 gün daha sonrada birer hafta süreyle 10,5,2,1 mg/kg/günlük dozlarda devam edildi inde) cevab n çok erken etkili oldu u ve hafif Cushingoid görünüm d fl nda yan etkilerinin (hipertansiyon, sodium retanisyonu, hiperglisemi vs gibi) çok nadir oldu- u gözlenmektedir. MDMP alan hastalar sadece ekstra tuzdan kaç nmak yan nda bol (portakal, havuç, muz ile) potasyum almalar, fazla kalori (börek pilav vs) d fl nda diyete gerek olmad da belirtilmelidir. Bu hastalar n mümkün oldu unca yürümeleri, s rtüstü yatt klar nda bisiklet çevirme hareketleri ile adale erimesinin önlenmesi ve tarif etti imiz üzere burna serum fizyolojik (günde 5 defa) uygulanmas ile de enfeksiyonlardan korunmay gayret etmeleri üzerinde önemle durulmal d r. KAYNAKLAR 1. Bacigalipo A, Giardano D, Vanlint MT, Vinercati R, Marmont AM, Martino OS. Bolus methilprednisolone in severe aplastic anemia. N Engl J Med 1979; 300: Özsoylu fi, Coflkun T, M nassazi S. High dose intravenous glukokortikoid in the treatment of childhood acquired aplastic anemia. Scand J Haematol 1984; 33: Özsoylu fi. High-dose intravenous corticosteroid treatment for patients with Diamond-Blackfan syndrome of refractory to classical pednisone treatment. Acta Haematol 1984; 71: Özsoylu fi. High-dose intravenous corticosteroid treatment for patients with Diamond-Blackfan syndrome resistant or/ refractory to conventional treatment. Am J Ped Hematol Oncol 1988; 10: Bernini JC, Carillo JM, Buchanon GR. High dose intravenous methylprednisolone therapy for patients with Diamond-Blackfan anemia refractory to conventional doses of prednisone. J Pediatr 1995; 127: Özsoylu fi. Bolus methylprednisolone therapy for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in children. Acta Haematol 1984; 72: Özsoylu fi. High-dose intravenous methylprednisolone for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Acta Haematol 1989; 81: Özsoylu fi. rken G, Karabent A. High-dose intravenous methylprednisolone for acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 1989; 42: Özsoylu fi. Megadose methylprednisolone for childhood idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Turk J Med Sci 2005; 35: Hiçsönmez G, Özsoylu fi, Tuncer M, Erer B. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of acute non-hyophoblastic leukemia with ocular involvement. Turk J Pediatr 1988; 30: Hiçsönmez G, Özsoylu fi, Gürgey A, Zamani VP, rken G. High dose methylprednisolone for remission induction in children with acute non-lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 1989; 42: Hiçsönmez G, Onat N, Albayrak D, Yetgin S, Özsoylu fi. Acceleration of leukocyte recovery on short-course highdose methylprednisolone in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1991; 8: Hiçsönmez G, Özsoylu fi, Onat N et al: High dose methylprednisolone in resistant and relapsed children with acute lymphoblastic leukemia. Medical Pediatr Oncol 1994; 22: Özsoylu fi, Ruacan fi. High-dose bolus methylprednisolone treatment for primary myelofibrosis. Eur J Pediat 1983; 140: Özsoylu fi, Bilgin K. Megadose methylprednisolone for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. 24

24 Tur J Med Sci 1993; 22: Özsoylu fi. High-dose intravenous methylprednisolone (HIVMP) in hematologic disorders. Hematology Reviews 1990; 4: Yetgin S, Özsoylu fi. Comparison of megadose methylprednisolone versus conventional dose methylprednisolone in hematologic disorders. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29: Özsoylu fi, Ertürk G. Oral megadose methylprednisolone for childhood acute idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1991; 77: Özsoylu fi. Nose drops and common cold. Eur J Pediatr 1985; 144: Engin E, K l nç Ö, Özsoylu fi. Sa l k personelinin serum fizyolojik ile üst solunum yollar enfeksiyonlar ndan korunmas. Yeni T p Dergisi 1997; 14:

25 Çocukluk Ça Lösemilerinde Risk Faktörleri Tar k SER N*, Mine SER N*, Ela Erdem**, Y ld z YILDIRMAK*** Çocukluk Ça Lösemilerinde Risk Faktörleri Amaç: Bu çal flmada pediatrik lösemilerdeki risk faktörleri araflt r ld. Gereç ve Yöntem: Çal flmam za Ocak 2000-Haziran 2002 tarihleri aras nda fiiflli Etfal E itim ve Araflt rma Hastanesi 1. Çocuk Klini i ne baflvuran akut lösemili 60 hasta ve kontrol grubuna ait 30 hasta al nd. Tümünde anneye ait prenatal ve postnatal risk faktörleri ile babaya ait risk faktörleri tarand. Hasta çocuklar n annelerine prenatal dönemde sigara kullan m, elektromanyetik alanlara yak nl k (yüksek gerilim hatt, uzun süreli televizyon izleme, saç kurutma makinesi ve elektrikli battaniye kullan m ), s k viral enfeksiyon geçirme, saç boyama, egzoz gaz na maruziyet, baban n annenin gebeli i öncesinde ve s ras nda sigara ve alkol al flkanl klar sorguland. Hastan n do um a rl, do um defektleri, do du u s radaki anne ve baba yafllar ö renildi. Anne sütü ile beslenmeye ait sorular soruldu. Yaln z anne sütü ile beslenme süreleri, anne sütünden kesilme zamanlar ö renildi. Bulgular: Akut lösemilerde risk faktörlerinin araflt r lmas n n amaçland bu çal flmada prenatal dönemde anneye ait özellikler sorguland nda yaln zca elektromanyetik alanlara yak n oturma anlaml bir risk faktörü olarak bulundu. Anne, baba ve çocu a ait risk faktörleri bir bütün olarak incelendi inde yaln zca annenin gebelik s ras nda elektromanyetik alanlara yak n oturmas anlaml bir risk faktörü olarak tespit edildi. Anne sütüyle beslenme ile lösemi aras nda istatistiksel olarak bir fark saptanmad. Tart flma: Risk faktörlerinin mümkün oldu unca azalt lmaya çal fl lmas lösemi riskinde azalmaya katk da bulunaca kanaatine vard k. Anahtar kelimeler: Pediatrik lösemi, risk faktörleri Risk Factors for Childhood Leukemia Aim: In this study, we investigated the risk factors for childhood leukemia. Material and Methods: Sixty patients with acute leukemia and a control group consisting of thirty patients admitted to fiiflli Etfal Hospital Clinic of Pediatrics between January 2000 and June 2002 were included. In all patients, maternal prenatal, natal, postnatal and paternal risk factors were evaluated. Smoking, exposure to electromagnetic fields such as high voltage wires, watching television for a long time, hair dryer and electric blanket usage, frequent viral infections, hair dying, exposure to exhaust gas in prenatal period for mother and paternal risk factors included smoking and alcohol consumption before and during pregnancy were questioned. The patient s birth weight, birth defects, the ages of the mother and father at the time of birth, breast-feeding history of the baby were recorded. The period of breast-feeding alone and the time of weaning were learned. Results: We found that living near to electromagnetic fields was statistically significant as we asked about the properties concerning mother in the prenatal period. When we examined the risk factors for the mother, father and child proximity to electromagnetic fields was the only significant risk factor. No statistically difference was found between breast-feeding and leukemia. Conclusion: We believe that trying to decrease the other risk factors will be effective in lowering the risk of childhood leukemia. Key words: Pediatric leukemia, risk faktors * Köyce iz Devlet Hastanesi, Uz. Dr. ** fiiflli Etfal E itim ve Araflt rma Hastanesi 1.Çocuk Klini i, Uz. Dr. *** fiiflli Etfal E itim ve Araflt rma Hastanesi Çocuk Hematoloji Bölümü, Doç. Dr. 26

26 G R fi Lösemiler çocukluk ça nda en s k görülen malignite olup çocukluk ça kanserlerinin % 40 n oluflturmaktad r (1). S kl k 15 yafl alt çocuklarda milyonda 40 d r (2,3). Çocukluk ça lösemilerinin etyolojisi tam olarak bilinmektedir. Multifatöriyel oldu u, hasta ile içinde bulundu- u çevresel etmenler aras ndaki karfl l kl etkileflim sonucunda ortaya ç kt düflünülmektedir. Herediter faktörler etyolojide önemli rol oynar. Viral enfeksiyonlar, iyonize radyasyon gibi pek çok çevresel faktör de etyolojide etkilidir (1). Süt çocuklar nda anne sütünün antienfektif ve immunomodulatör etkisi bilinmektedir. Çocukluk ça lenfoma ve lösemilerinde de anne sütünün koruyucu etkisini gösteren çal flmalar vard r (4-6). Ça m zda kanser hastal klar artmakta olup özellikle çocuklarda rastlanan kanserler, aileler taraf ndan daha çok sorgulanmakta ve nedenleri hakk nda bilgi edinilmeye çal fl lmaktad r. Klini imizde izlenen lösemili çocuk hastalarda risk faktörlerini ve anne sütünün koruyucu etkisini araflt rmak amac yla bu çal flma yap ld. GEREÇ ve YÖNTEM Ocak 2000-Haziran 2002 tarihleri aras nda fiiflli Etfal E itim ve Araflt rma Hastanesi 1. Çocuk Klini i nde tan konulup tedavileri sürdürülen 60 akut lösemili olgu ve 30 kifli kontrol grubu retrospektif olarak incelendi. Hasta çocuklar n annelerine kontrollere geldikleri zamanda haz rlanm fl bir anket formu ile prenatal dönemde sigara kullan m, elektromanyetik alanlara yak nl k (3 aydan uzun süreli yüksek gerilim hatt na yak n oturma, günde iki saaten fazla televizyon izleme, saç kurutma makinesi ve elektrikli battaniye kullan m ), s k viral enfeksiyon geçirme, saç boyama, egzos gaz na maruziyet, X-ray e maruziyet, renal veya hipertansif hastal k hikayesi, gebelikte bulant için medikal ilaç al p almad, gebelik süresince evin boyan p boyanmad baban n annenin gebeli i öncesinde ve s ras nda sigara ve alkol al flkanl klar ve baban n boya, zirai ve kimyevi ilaç ifliyle alakal bir mesle inin olup olmad sorguland. Hastan n do um a rl, do um defektleri, pastpartum asfiksi varl, bebeklik döneminde s k enfeksiyona maruziyeti, do du u s radaki anne ve baba yafllar ö renildi ve evde s k s k böcek ve sinek ilac kullan m sorguland. Anne sütü ile beslemeye ait sorular, yaln z anne sütü ile beslenme süreleri ve anne sütünden kesilme zamanlar soruldu. Tüm parametrelerin gruplarda farkl l k gösterip göstermedi i univariate (Ki-kare ve Mann- Whitney U test) analizi ile incelendi. Hesaplamalarda ise SPSS (Statistical Package Social Sciences) program uyguland. statistiksel de erlendirme ise her iki grubun say lar farkl oldu- u için Mann-Whitney U testi uygulanarak yap ld. p<0.05 de erleri istatistiksel olarak anlaml kabul edildi. BULGULAR Akut lösemili 60 olgu ve 30 kiflilik kontrol grubu incelendi inde, çal flmaya al nan 60 akut lösemili olgunun 51 i ALL, 9 u AML idi. Yafllar 1-15 yafl aras nda, ortalama 7.12±3.39 y l olarak bulundu. Erkek/k z oran 39/21 idi. Hasta annelerine prenatal, natal ve postnatal konu 27

27 Tablo 1. Hastalar n hematolojik bulgular, baflvuru flikayetleri ve nörolojik bulgular. Hastalar Cinsiyet Yafl (ay) Hb (g/dl) Lökosit (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) MCV (fl) B 12 (pg/ml) Anne B 12 (pg/ml) Baflvuru flikayetleri Nörolojik bulgular M.D E Atefl, ishal, huzursuzluk Kelime söyleyemiyor, yürüyemiyor. K.G K / Atefl, emmeme, huzursuzluk Bafl n dik tutam yor, hipoaktif, hipotonik A.D E Halsizlik Yürüyememe, hipotonisite Z.S.D K Atefl, halsizlik, huzursuzluk Hipotonik, bafl n dik tutamama E.S.A E Atefl, kusma, zay f sesle a lama Bafl n dik tutamama, hipotonik.e. T E Solukluk, halsizlik Huzursuzluk, konuflma güçlü ü, kooperasyon kurulam yor M.Ü E Halsizlik, huzursuzluk Oturamama, hipotonisite M.Ü E Hareketsizlik, atefl, solukluk Hipotonisite N.fi K Atefl, solukluk, ifltahs zl k Bafl n dik tutamama, hipotonisite E.C.Y E Atefl, solukluk, öksürük Yürüyemiyor, hipotonisite E.Ç E Huzursuzluk, halsizlik Bafl n dik tutamama, hipotonisite bafll klar alt nda toplam 23 soru soruldu (Tablo 1). Annenin sigara içimi, elektrikli battaniye, saç kurutma makinas, saç boyas kullan m viral veya bakteriyel enfeksiyon geçirme, antiemetik kullanma, egzoz gaz na maruziyet, renal veya hipertansif hastal k, röntgen çektirme konusunda hasta ve kontrol gruplar aras nda anlaml istatistiksel farkl l k gözlenmedi (p>0.05). Ailenin yüksek gerilim hatt na yak n yaflama konusunda; hasta grubu, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlaml bulundu (p<0.05) (Tablo 2). Uzun süreli televizyon izleme, ev boyama ve babaya ait sigara ve alkol kullan m, boya, zirai veya kimyevi maddelerle ilgili mesle i konusunda, hasta grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek olmas na ra men; hasta ve kontrol gruplar aras nda anlaml bir istatistiksel farkl l k gözlenmedi (p>0.05). Do um a rl, anne sütü ile beslenme ve anne sütünden kesme konusunda, hasta ve kontrol gruplar aras nda anlaml bir istatistiksel farkl l k gözlenmedi (p>0.05) (Tablo 3). 28

28 Di er risk faktörleri ile birlikte incelendi inde yaln z yüksek gerilim hatt na yak n yaflamak istatistiksel olarak anlaml bulundu. TARTIfiMA Lösemiler, çocukluk ça n n en s k görülen malignitesi olmas na ra men; çocukluk ça lösemi etyolojisi, hastalar n büyük ço unlu unda belirsizli ini sürdürmektedi (7). Viral enfeksiyonlar, iyonize radyasyon gibi pek çok çevresel faktörlerin yan nda çocukluk ça lösemilerde familyal yatk nl a ait raporlarda vard r. Fakat bunlar paylafl lm fl çevresel faktörleri d fllamaz (8). Tek yumurta ikizlerinden birinde 6 yafl öncesi akut lösemi geliflirse, di er ikiz eflinde hastal k riski % 20 dir (7). Annenin sigara kullan m n n da önemli risk faktörlerinden biri oldu u bildirilmektedir. Sigara içen annelerde toksik maddelerin plasentay geçtikleri ve fetal kan ak m na kar flt klar bilinmektedir (9). sveç de yap lan genifl bir kohort çal flmas nda annenin gebelikte sigara içmesi gelecek nesillerde çocukluk ça lösemi ve lenfoma riskini artt rd n, ancak ilginç olarak ALL üzerinde hafif de olsa koruyucu bir etkisi oldu unu göstermifltir (10). Baz çal flmalarda sigara içmeyen anneler aras nda baban n sigara içmesinin ALL ve lenfoma için risk oluflturdu unu düflündürmektedir (11,12). Baz araflt rmac lar ise, çocukluk ça lösemileri ile annenin veya baban n sigara içimi ile pozitif ilgi rapor etmifllerdir. Bizim olgular m zda annelerde sigara içme oran kontrol grubuna göre daha yüksek olmas na ra men anlaml bir fark bulunamad. Yine baban n da sigara içimi konusunda hasta ve kontrol gruplar aras nda anlaml bir istatiksel farkl l k gözlenmedi. Elektrik iletim hatlar na yak nl n akut lenfoblastik lösemi riskini artt rd n gösteren çal flmalar vard r. Bu hatlar tafl d klar yüksek elektrik yükü ve yüksek manyetik alan nedeniyle risk oluflturmaktad rlar (13,14). Meksika da yap lan bir çal flmada özellikle Down sendromu gibi altta yayan genetik hastal olan bireylerde manyetik alanlara maruziyet ile akut lösemi riskinin artt gösterilmifltir (15). Kabuto ve arkadafllar ise çocuklar n yatak odalar nda manyetik alan ölçümlerinin 0,4 mikrot ve daha üzeri olanlarda ALL lehine kontrol grubuna göre art fl tespit etmifllerdir (16). Elektrikli battaniye, saç kurutma makinesi ve s k televizyon seyretmenin de ALL riskini artt rd n gösteren çal flmalar vard r (17). Akut lösemilerde risk faktörlerinin araflt r lmas n n amaçland çal flmam zda prenatal dönemde anneye ait özellikler sorguland nda yaln zca elektromanyetik alanlara yak n oturma anlaml bir risk faktörü olarak bulunurken elektrikli battaniye, saç kurutma makinesi ve s k televizyon seyretme konusunda istatiksel bir farkl l k gözlenmedi. Çocukluk ça lösemilerinde en az dokuz çal flmada yüksek do um a rl ile ilgili artan risk bildirilmektedir. Özellikle befl yafl ndan önce tan konan olgularda, do um kilosu 4000 gr. n üzerinde olan, yenido an sar l olanlarda daha anlaml risk bulunmufltur (18). Annenin gebelik s ras nda fazla kilo al m n n ALL ile iliflkisi gösterende çal flmalarda bulunmaktad r (19). Yüksek do um a rl ile iliflkili insülin benzeri büyüme faktörü düzeyinin artmas n n lökomogenezis gelifliminde rol oynayabilece i bildirilmektedir (8,20,21). Paltiel ve arkadafllar n n yapt çal flmada da do um kilosunun süt çocuklar, çocuklar ve genç eriflkinlerde lösemilerin tüm tiplerinde art flla ilgili oldu unun, perinatal etmenlerin çocukluk ça lösemilerin oluflmas nda rol oynad klar n göstermifllerdir (22). Son y llarda artm fl anne yafl n n ve fazla do um kilosunun lösemi için risk tafl mad n gösteren çal flmalarda bulunmaktad r (23). Biz de çal flmam zda do um a rl 4000 gr. dan fazla olan olgular m zda anlaml art fl saptamad k. 29

29 Anne ve baba yafl n n 35 yafl n üzerinde oldu u çocuklarda lösemi riskinin artt n bildiren çal flmalar oldu undan anne ve baba yafllar sorguland (8). Olgular m z n % 8.3 ünün annesi, % 15 inin babas 35 yafl n n üzerindeydi ve kontrol grubundan anlaml fark bulunmad. A.B.D. de yap lan çok merkezli çal flmalar özellikle alt aydan daha uzun süre anne sütü ile beslenenlerde akut lösemi s kl n n belirgin olarak azald n göstermektedir (24). Türkiye genelinde yap lan anne sütü ile ilgili araflt rmalarda ilk dört ayda anne sütü ile beslenen çocuklar n oran % 80 (yaln z anne sütü de il) olarak bildirilmektedir. lk bir ayda yaln zca anne sütü ile beslenenlerin oran % 19, yaln zca anne sütü ile beslenen dört aydan küçük bebek oran stanbul da % 11.8 olarak bildirilmektedir. Türkiye de Alt nkaynak ve arkadafllar - n n yapt çal flmada maligniteli çocuklarda 6 aydan daha uzun süreli anne sütü ile beslenmenin ALL ve AML riskini azaltt n gösterirken literatürde anne sütü ile beslenmenin ve süresinin lösemi ile herhangi bir iliflkisinin olmad n belirten çal flmalar da bulunmaktad r (25,26). Bizim olgular m z n da yar s ndan fazlas alt aydan daha k sa süreli yaln z anne sütü ile beslenmifllerdi. Kontrol grubu ile karfl laflt rd m zda arada anlaml fark bulunmad. Epidemiyolojik bir çal flma için say oldukça düflük, kontrol olgu say s az olmakla birlikte olgu say s n artt rd m zda anne sütünün koruyucu etkisi üzerinde daha sa l kl yorum yap labilir. Anne, baba ve çocu a ait risk faktörleri bir bütün olarak incelendi inde yaln zca annenin gebelik s ras nda elektromanyetik alanlara yak n oturmas anlaml bir risk faktörü olarak bulunmakla birlikte di er risk faktörlerinin de mümkün oldu unca azalt lmaya çal fl lmas lösemi riskinde azalmaya katk da bulunaca kan s nday z. KAYNAKLAR 1. Neyzi O, Ertu rul T. Pediatri 3. bask. Nobel T p, 2002: Pendergrass TW. Epidemiology of acute lymphoblastic leukemia. Seminars in Oncology 1985; 12: Young JL Jr, Miller RW. Incidence of malignat tumors in US children. J Pediatr 1975; 86: Shu XO, Linet MS, Steinbuch M, et al. Breast-feeding and risk of childhood acute leukemia. J Natl Cancer Inst 1999; 91: Wagner CI, Anderson DM, Pittard WB. Special properties of human milk. Clin Pediatr (Phila) 1996; 35: Howie PW, Forsyth JS, Ogston SA, Clark A, Florey CD. Protective effect of breast feding against infection. BMJ 1990; 300: Bathia s, Robinson L.Epidemiology of Leukemia in Childhood.In: Nathan and Oski s Hematology of Infancy and Childhood 2003; p: Sandler DP, Ross JA. Epidemiology of acute leukemia in children and adults. Seminars in Oncology, 1997; 24: Brondum J, Shu XO, Steinbuch M, Severson RK, Petter JD, Robinson LL. Parental cigarette smoking and the risk of acute leukemia in children. Cancer 1999; 85: Mucci AL, Granath F, Cnattingius S. Maternal smoking and childhood leukemia and lymphoma risk among swedish children Cancer Epidemiol Bipmarkers Prev 2004; 13(9): Shu XO, Ross JA, Pendergrass TW, et al. Parenteral alcohol consumption, cigarette smoking, and risk of infant leukemia: A Children s Cancer Group Study. J Natl Cancer Inst 1996; 88: Ji BT, Shu XO, Linet MS, et al. Paternal cigarette smoking and the risk of childhood cancer among offspring of nonsmoking moyhers. J Natl Cancer Inst 1997; 89: Hardell L, Holberg B, Malker H, et al. Exposure to extremely low frequency electromagnetic fields and the risk of malignant disease--an evaluation of epidemiological and experimental findings. Eur J Cancer 1995; 4: Savitz DA. Overview of epidemiologic research on electric and magnetic fields and cancer. Am Ind Hyg Assoc J 1993; 54: Mejia-Arangure JM, Fajardo-Gutierrez A, Perz-Saldivar ML, et al. Magnetic fields and acute leukemia in children wiyh down syndrome. Epidemiology 2007; 18(1): Kabuto M, Nitta H, Yamamato S, et al. Childhood leukemia and magnetic fields in Japan: a case-control study of childhood leukemia and residential power-frequency magnetic fields in Japan. Int J Cancer 2006; 119(3): Hatch EE, Linet MS, Klinerman RA, et al. Association between childhood acute lymphoblastic leukemia and use of electrical appliances during pregnancy and childhood. Epidemiology 1999; 10(4): Podvin D, Kuehn CM, Mueller BA, Williams M. Maternal and birthcharacteristics in relation to childhood leukemia. Paediatr Perinat Epidemiol 2006; 20(4):

30 19. McLaughlin CC, Baptiste MS, Schymura MJ, et al. Birth weight, maternal weight and childhood leukemia. Br J Cancer 2006; 94(11): Pendergrass TW. Epidemiology of acute Iymphoblastic leukemia. Seminars in Oncology 1985; 12: Yeazel MW, Ross JA, Buckley JD et al. High birth weight and risk of childhood cancers: A report from the Children s Cancer Group. J Pediatr 1997; 131: Paltiel O, Harlap S, Deutsch L, et al. Birth weight and other risk factors for acute leukemia in the Jerusalem Perinatal Study Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13(6): Ma X, Metayer C, Does MB, Buffler PA. Maternal pregnancy loss, birth characteristics, and childhood leukemia. Cancer Causes Control 2005; 16(9): Özelp. Anne sütü ve anne sütü ile beslenme. Katk Pediatri Dergisi 1996; 17: Alt nkaynak S, Selimoglu MA, Turgut A, et al. Breast-feeding duration and childhood acute leukemia and lymphomas in a sample of Turkish children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42(5): Kwan ML, Buffler PA, Wiemels JL, et al. Breast-feeding patterns and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Cancer 2005; 93(3):

31 Yenido an Döneminde Afl r Uyku Nutrisyonel Megaloblastik Aneminin lk Bulgusu Olabilir mi? Yasemin ALTUNER TORUN*, Türkan PATIRO LU**, Musa KARAKÜKCÜ***, Mehmet Akif ÖZDEM R** Yenido an Döneminde Afl r Uyku Nutrisyonel Megaloblastik Aneminin lk Bulgusu Olabilir mi? Amaç: nefektif eritropoez ve sinir dokusu dejenerasyonu ile seyreden infantil vitamin B 12 eksikli i vejeteryan annelerin sütleri ile beslenen bebeklerde rapor edilmifltir. Biz bu çal flmada megaloblastik anemili bebeklerde psikomotor retardasyon varl n, fizik ve laboratuar bulgular n araflt rmay amaçlad k. Gereç ve Yöntemler: Erciyes Üniversitesi Pediatrik Hematoloji departman nda y llar aras nda takip edilen nutrisyonel megaloblastik anemili 11 hastan n kay tlar n gözden geçirdik. Hasta annelerinin biri kat vejeteryan, onu vejeteryan idi. Hastalar yafllar, cinsiyetleri, tam kan say mlar, hasta ve annelerinin vitamin B 12 seviyelerine göre de erlendirildi. Ek olarak, nörolojik muayeneleri yap ld ve yenido an dönemindeki özgeçmiflleri araflt r ld. Bulgular: Çocuklar n yafllar 3,5-24 ay aras nda idi. Sekiz hasta erkek, üçü k zd. Hastalardan on birinde anemi, beflinde trombositopeni ve birinde pansitopeni vard. Hastalar n ortanca hemoglobini 6.2 ( ) g/dl, ortalama eritrosit hacmi 102 (98-110) fl, serum vitamin B (30-180) pg/ml, annelerinde vitamin B (30-180) pg/ml idi. lginç olarak, çal flmam zda anneler çocuklar n n yenido an döneminde afl r uyuduklar n ve infantil kolik olmad klar n söylediler. Teflhis sonras vitamin B 12 tedavisi h zl ve tam hematolojik düzelme, nörolojik semptomlarda da k smi bir gerileme sa lad. Tart flma: Yenido an döneminde gün içinde çok uyuyan çocuklarda di er nedenler yan s ra kobalamin eksikli i de akla gelmelidir ve uzun dönem nörolojik sekelleri önlemek için tedaviye erken bafllan lmal d r. Anahtar kelimeler: Afl r uyuma, megaloblastik anemi, vejeteryan, yenido an Can Excess Sleeping be a First Sign of Megaloblastic Anemia in Newborn? Aim: Infantil vitamin B 12 deficiency with ineffective haemotopoiesis and degeneration of nervous tissue has been reported in breast fed infants of mothers on vegetarian diets. We aimed to investigate the presence of psychomotor retardation, physical and laboratory examination in infants with megaloblastic anemia. Material and Methods: We reviewed the records of 11 patients with nutritional megaloblastic anemia evaluated at Erciyes University Pediatric Hematology department from 2000 to The patients mothers were either a strict vegetarian (n: 1) or vegetarian (n:10). Patients were evaluated according to their age, sex, complete blood sample and the patients and mothers vitamin B 12 levels. In addition, neurological examination was done and past medical history were investigated in the newborn period. Results: The median age of the children was 7 (3,5-24) months; 8 subjects were male; 3 were female. Of these 11 patients with anemia, 5 had thrombocytopenia, one had pancytopenia. The patients median hemoglobin was 6.2 ( )g/dl, the mean corpuscular volume was 102 (98-110) fl, the serum vitamin B 12 was 110 (30-180) pg/ml, their mothers vitamin B (30-180) pg/ml. Interestingly, in our present study families said that their babies had excess sleeping in a day in newborn period and had not infantil colic. Treatment with vitamin B 12 led to rapid and complete hematological improvement after diagnosis and partial regression for neurological symptoms. Conclusion: In a newborn with excess sleeping in a day should also suggest cobalamine deficiency and lead to early treatment to prevent long-term neurological sequelae. Key words: Excees sleeping, megaloblastic anemia, vegetarian, newborn * Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Uz. Dr. ** Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Prof. Dr. *** Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Yard. Doç. Dr. 32

32 G R fi Nutrisyonel vitamin B 12 eksikli i anemi, anoreksi, irritabilite, geliflme gerili i ve irreversible olabilen nörolojik bozukluklar ile karakterize bir hastal kt r (1). Eriflkinler vitamin B 12 eksikli ini endojen depolar ndan dolay y llarca klinik belirti olmaks z n tolere edebilirler. Buna karfl n süt çocuklar n n karaci er vitamin B 12 deposu çok k s tl d r ve aylar içinde vitamin B 12 eksikli i geliflebilir (2). Megaloblastik anemi klinik bulgular 3-18 aylar aras nda fakat en s k aylarda görülebilir (3). Daha önceki yay nlarda asemptomatik yenido anlarda rutin tarama s ras nda vitamin B 12 eksikli i tespit edilmifltir (1,4). Halen erken dönemde klinik olarak vitamin B 12 eksikli ini tespit etmede kullan lan bir parametre yoktur. Bu çal flmada Erciyes Üniversite T p Fakültesi Pediatri Hematoloji BD de nutrisyonel megaloblastik anemi nedeniyle son 7 y ll k dönemde takip edilen bebeklerin laboratuar, fizik muayene ve nörolojik bulgular retrospektif olarak incelenmifltir. Çocuklar n yenido an dönemindeki klinik bulgular aileleri ça r larak sorgulanm flt r. GEREÇ ve YÖNTEM Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Pediatri Hematoloji Bilim Dal nda y llar aras nda nutrisyonel vitamin B 12 eksikli i olan hastalar n dosyalar n tarand. Tüm hastalar n tam kan say m, periferik kan yaymalar, vitamin B 12 ve folik asit düzeyleri, nörolojik muayeneleri ile tan sonras annelerinin vitamin B 12 ve folat düzeyleri tespit edildi. Bir ailenin daha önceki çocuklar nda infantil kolik olmas na ra men hasta çocu unun çok sakin oldu unu ve gün içinde çok uyudu unu söylemesi üzerine di er tüm aileler yeniden ça r larak çocuklar n n yenido an dönemindeki uyku düzenleri hakk nda genifl bilgi al nd. BULGULAR Ortanca yafllar 7 ay ( ay) olan toplam 11 bebek (8 erkek, 3 k z) çal flmaya al nd (Tablo 1). Annelerden 10 tanesi vejeteryan, 1 tanesi vegan (et, süt ve süt ürünleri yemeyenler) idi. Nutrisyonel megaloblastik anemi düflünüldü ü için Schilling testi yap lmad. Tüm hastalar n sosyoekonomik düzeyleri orta idi. Anne ve babalar aras nda hastalar n üçünde birinci derecede akrabal k, birinde uzaktan akrabal k var idi. Vücut a rl klar 7 sinde persentil, 3 ünde persentil aras ndayd. Çocuklar n alt s anne sütü ve inek sütü ile beslenirken di er 5 hasta sadece anne sütü ile beslenmekte idi. Alt ayl k ve üzerinde olan bebeklerde ek g dalar reddetmeye ba l olarak geçifl yap lamam flt ve a rl kl olarak inek sütü ile beslenmekte idi. Baflvuru an nda hastalar n ortanca hemoglobin düzeyleri 6.2 ( ) g/dl, MCV de eri 102 (98-110) fl, serum vitamin B 12 düzeyi 110 (30-185) pg/ml, annelerin ortalama vitamin B 12 düzeyi 170 (80-185) pg/ml idi. Tüm hastalarda anemi, birinde (%9) pansitopeni ve beflinde (%45) trombositopeni saptand (Tablo 1). Bafll ca yak nmalar solukluk, atefl yüksekli i, huzursuzluk, büyümegeliflme gerili i ve hareket azl idi. Alt ayl ktan küçük 3 bebekte aileleri bafllar n dik tutamad klar ndan ve özellikle gün içinde afl r uyuduklar ndan bahsetmekte idi. Bunun üzere tüm aileler ça r ld ve bebeklerinin di er çocuklar ile k yaslad klar nda ilk ayda gündüz uykular n n fazla oldu unu, takip eden aylarda ise huzursuz olduklar n ve bafl n dik tutamad klar n söylediler. Hastalara 6 ay süre ile intramuskuler vitamin B 12 tedavisi verildi. Aral kl olarak muayene edilen hastalar son olarak bir ay önce görüldü. En son yap lan nörolo- 33

33 Tablo 1. Hastalar n hematolojik bulgular, baflvuru flikayetleri ve nörolojik bulgular. Hastalar Cinsiyet Yafl (ay) Hb (g/dl) Lökosit (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) MCV (fl) B 12 (pg/ml) Anne B 12 (pg/ml) Baflvuru flikayetleri Nörolojik bulgular M.D E Atefl, ishal, huzursuzluk Kelime söyleyemiyor, yürüyemiyor. K.G K / Atefl, emmeme, huzursuzluk Bafl n dik tutam yor, hipoaktif, hipotonik A.D E Halsizlik Yürüyememe, hipotonisite Z.S.D K Atefl, halsizlik, huzursuzluk Hipotonik, bafl n dik tutamama E.S.A E Atefl, kusma, zay f sesle a lama Bafl n dik tutamama, hipotonik.e. T E Solukluk, halsizlik Huzursuzluk, konuflma güçlü ü, kooperasyon kurulam yor M.Ü E Halsizlik, huzursuzluk Oturamama, hipotonisite M.Ü E Hareketsizlik, atefl, solukluk Hipotonisite N.fi K Atefl, solukluk, ifltahs zl k Bafl n dik tutamama, hipotonisite E.C.Y E Atefl, solukluk, öksürük Yürüyemiyor, hipotonisite E.Ç E Huzursuzluk, halsizlik Bafl n dik tutamama, hipotonisite jik muayeneleri normal olan hastalar n Denver geliflim testleri de normal idi. TARTIfiMA Nutrisyonel vitamin B 12 eksikli i vejeteryan annelerin sütü ile beslenen bebeklerinde önemli bir sorundur (2,3,5). nfantil vitamin B 12 eksikli i ilk kez yafllar 7 ile 12 ay aras nda de iflen sadece anne sütü ile beslenen megaloblastik anemi, geliflme gerili i ve deri hiperpigmentasyonu ile baflvuran Hindistanl 6 vejeteryan anne çocu unda tespit edilmifltir (6). Yenido an bir bebekte vücut depolar nda yaklafl k 25 mg vitamin B 12 vard r ve hayat n ilk ay sürecince yaklafl k 0.4 mg/gün vitamin B 12 ye ihtiyaç vard r. Kay plar da göze al rsak normal bir yenido an n vitamin B 12 depolar kendisine 8 ay kadar yetebilir (2). Vitamin B 12 eksikli i ile do an bir yenido anda endojen depolar daha azd r. Bu durum erken dönemde ortaya ç kan vitamin B 12 eksikli ine neden olabilir (2,7,8). Maternal ve neonatal vitamin seviyeleri aras nda do rudan bir iliflki vard r. Eksiklik geliflme sürecinde kobalaminin karaci- er ve plazmadaki miktar progresif olarak azal r. Ço u hastada eksikli in di er bulgular ortaya ç kmadan önce plazma kobalamin seviyesi normal s n r n alt na düfler. Eriflkin bayanlarda ciddi vitamin B 12 eksikli inde sponton abortus, eksiklik devam ederse infertilite gelifle- 34

34 bilmektedir. Orta düzeydeki eksikliklerde normal gebelik görülmekte ama bebeklerde düflük vitamin B 12 düzeyi ve geliflimsel bozukluklar olabilmektedir (9). Vitamin B 12 eksikli i olan annelerin sütlerinde de B 12 düzeyi çok düflük oldu u için erken dönemde kobalamin eksikli i ile karfl lafl lmaktad r. Bebeklerde klinik bulgular en erken 3 ayl k iken görülmekte olup s kl kla irritabilite, anoreksia, apati, kusma, zay f sesle a lama ve motor retardasyon görülmektedir (8-10). Bizim vakalar m zda ilginç olarak aileler özellikle yenido an döneminde çocuklar n n çok sakin oldu undan ve uyku sürelerinin di er çocuklardan daha fazla oldu undan bahsetmekte idi. Vitamin B 12 eksikli i olan bebeklerde en s k bafl n dik tutamama, hiporefleksi, hipotoni ve korioatetoid hareketler görülmektedir. Uzun dönem nörolojik sekeller hakk nda yeterli bilgi bulunmamaktad r. Entelektüel bozukluklar hatta mental yetersizlik, denge bozukluklar ve epilepsi kal c olabilir. Bafllang çta nörolojik bozukluk olmas uzun dönem prognostik bir faktördür. Geç tan konursa geri dönüflümsüz psikomotor retardasyon görülebilmektedir (8-10). Vitamin B 12 uygulanmas h zla hematolojik düzelme yapabilirken, uzun dönem nörolojik etkileri üzerine halen yeterli bilgi yoktur (9). Campbell ve ark. (1) üç haftal k ve iki günlük iki asemptomatik yenido anda tesadüfen tandem mass spektrometresi ile propionilkarnitin yüksekli ini tespit etmifller ve takiben vitamin B 12 eksikli i tan s koymufllard r. Bu hastalardan birinin annesi pernisiyöz anemi iken di erininki morbid obezite nedeniyle elektif gastrik bypas ameliyat geçirmiflti. Michaud ve ark. (4) klinik olarak asemptomatik, üç haftal k iki yenido anda rutin tarama s ras nda düflük vitamin B 12 seviyesi tespit etmifllerdir. Bu hastalar n annelerinden biri pernisiyöz anemi di eri ise kat vejeteryan idi. Bu hastalarda tan rutin neonatal tarama s ras nda idrar metil malonik asit art fl ile konulmufltur. Bu iki çal flma klinik olarak asemptomatik olsalar bile yenido anlarda da vitamin B 12 eksikli i olabilece ini göstermektedir. Bazen vitamin B 12 eksili inin teflhisi zor olabilir. Çünkü vejeteryanlar yüksek miktarda folat ald klar için normal Hb düzeyi görülmektedir ve böylece vitamin B 12 eksikli inin hematolojik etkileri maskelenmektedir. Yine tüm vejeteryanlarda demir eksikli i de görüldü ü için bu durum makrositozu maskelemektedir (2). Ayr ca yenido an döneminde fizyolojik olarak makrositoz oldu u için MCV yüksekli i anlaml olmamaktad r (2,5). Ayr ca anne-baba akrabal olan çocuklarda Imerslund-Grasbeck sendromu (IGS) ayr c tan s da yap lmal d r. IGS genellikle 4 ay ile 2 yafl aras tan konabilen, megaloblastik anemi ve asemptomatik proteinüri ile kendini gösteren nadir otozomal resesif bir hastal kt r (11). Anne baba aras nda akrabal k olan hastalarda proteinüri olmamas, 6 ayl k tedavi ile ve beslenme önerileri ile düzelme olmas nedeni ile bu tan dan uzaklafl ld. Hematolojik aç dan bak ld nda anemi d fl nda trombositopeni ve lökopeni görülebilir. Chandra ve ark. (12) yapt çal flmada trombositopeni %71.4, nötropeni %42.4 oran nda saptam flt r. Katar ve ark.(3) ise %39 lökopeni, %33 trombositopeni ve %15 pansitopeni bulmufllard r. Hastalar m zdan %100 inde anemi, %9 unda lökopeni, %45 inde trombositopeni varken %9 hastada pansitopeni gözlendi. Bu aç dan bisitopenisi (anemi ve özellikle beraberinde trombositopeni) olan hastalarda megaloblastik anemi akla gelmesi gerekti ini düflünmekteyiz. Pubertal dönemde vejetaryanl k prevelans artmakta olup geliflmifl ülkelerde %8-37 aras nda de iflmektedir (2,8). Bu gruptaki anneler için gebelik döneminde B 12 vitamini eksikli i latent olabilir, fakat geliflmekte olan ülkelerde ciddi bir hastal k olarak karfl m za ç kmaktad r. So- 35

35 nuç olarak, yenido an döneminde gündüz çok fazla uyuyan bebeklerde vitamin B 12 eksikli- i de akla gelmesi ve nörolojik sekelleri önlemek için vitamin B 12 tedavisine bir an önce bafllanmas gerekti ini düflünmekteyiz. KAYNAKLAR 1. Campbell CD, Ganesh J, Ficicioglu C. Two newborns with nutritional vitamin B12 deficiency: challenges in newborn screening for vitamin B12 deficiency. Haematologica 2005; 90:ECR von Schenck U, Bender-Gotze C, Koletzko B. Persistence of neurological damage induced by dietary vitamin B- 12 deficiency in infancy. Arch Dis Child 1997; 77: Katar S, Nuri Ozbek M, Yaramis A, Ecer S. Nutritional megaloblastic anemia in young Turkish children is associated with vitamin B-12 deficiency and psychomotor retardation. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28: Michaud JL, Lemieux B, Ogier H, Lambert MA. Nutritional vitamin B12 deficiency: two cases detected by routine newborn urinary screening. Eur J Pediatr 1992; 151: Weiss R, Fogelman Y, Bennett M. Severe vitamin B12 deficiency in an süt çocu uassociated with a maternal deficiency and a strict vegetarian diet. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: Jadhav M, Webb JK, Va shnava S, Baker SJ. Vitamin B12 deficiency in Indian infants. A clinical syndrome. Lancet 1962; 2: Renault F, Verstichel P, Ploussard JP, Costil J. Neuropathy in two cobalamin-deficient breast-fed infants of vegetarian mothers. Muscle Nerve 1999; 22: Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol 2006; 5: Ray JG, Wyatt PR, Thompson MD, et al. Vitamin B12 and the risk of neural tube defects in a folic-acid-fortified population. Epidemiology 2007; 18: Codazzi D, Sala F, Parini R, Langer M. Coma and respiratory failure in a child with severe vitamin B(12) deficiency. Pediatr Crit Care Med 2005; 6: Grasbeck R. Imerslund-Grasbeck syndrome (selective vitamin B12 malabsorption with proteinuria). Orphanet J Rare Dis 2006; 1: Chandra J, Jain V, Narayan S, et al. Folate and cobalamin deficiency in megaloblastic anemia in children. Indian Pediatr 2002; 39:

36 Baflkent Üniversitesi Adana Hastanesinde Yatan Çocuk Hastalarda Lökopeni S kl ve Nedenleri Zekai AVCI *, Bülent AL O LU *, Eren KALE ÇEK NMEZ **, Bar fl MALBORA *, Emel ÖZYÜREK ***, Nam k ÖZBEK **** Baflkent Üniversitesi Adana Hastanesinde Yatan Çocuk Hastalarda Lökopeni S kl ve Nedenleri Girifl: Çocuklarda lökopeni ve nötropeni çok çeflitli nedenlere ba l geliflebilmekte, morbidite ve mortalite art - fl na neden olabilmektedir. Bu çal flman n amac hastanede yatan çocuk hastalarda lökopeni ve nötropeni s kl n ve nedenlerini belirlemek, lökopeni ve nötropeninin ne tür sorunlara neden oldu unu saptamakt r Gereç ve Yöntem: Haziran 2006-Ekim 2006 tarihlerinde Baflkent Üniversitesi Adana Araflt rma Hastanesinde yatarak tedavi gören, 0-18 yafl aras, total lökosit say s 4000/µL nin alt nda olan hastalar retrospektif olarak incelendi. Takipte olan kanser hastalar, aplastik anemi ve kronik nötropenili hastalar çal flma d fl nda tutuldu. Hastalar demografik özellikleri, lökopeni etkenleri ve komplikasyonlar aç s ndan de erlendirildi. Bulgular: Belirtilen sürede hastanemizde yatan toplam çocuk hasta say s idi. Lökopeni izlenen toplam 114 vaka [65 k z (%57), 49 erkek (%43), ortalama yafl 4.9] incelemeye al nd. Lökopeni insidans %1.03 bulundu. Ortalama lökopeni süresi 5.4 gün, ortalama takip süreleri 45 gün olup, 70 hastan n düzeldi i ve halen yaflad, 34 hastan n öldü ü saptand. Baflvuruda hastalar n 65 inde (%57) ilaç kullan m öyküsü vard. Altta yatan hastal klar de erlendirildi inde s kl k s ras na göre enfeksiyöz hastal klar, yan k, epilepsi, prematürelik ve konjenital kalp hastal klar izlendi. Yirmisekiz hastan n yan kl olmas dikkat çekiciydi. Yan kl 10 hastada erken dönemde ve enfeksiyon bulgusu yokken lökopeni geliflti i görüldü. Tart flma: Çal flmam zda çocukluk ça nda akut geçici nötropeninin en s k nedenleri literatürle uyumlu olarak enfeksiyon ve ilaçlar oldu u saptanm flt r. Farkl olarak yan n da önemli bir lökopeni ve nötropeni nedeni oldu u görülmektedir. Bunun nedeni hastanemizin bölgedeki önemli bir yan k merkezi olmas ndan kaynaklanmaktad r. Yan kl hastalarda geliflen lökopeni ve nötropeni, bu hastalarda geliflen a r enfeksiyonlarla (sepsis) iliflkili olabilir. Ancak çal flmam zda yan kl hastalar n bir k sm n n erken dönemde ve henüz enfeksiyon bulgular geliflmemiflken lökopeni ve nötropeniye girdi i görülmektedir. Bu durumun a r yan a ikincil geliflen ve bu hastalarda sistemik inflamatuvar yan ta neden olan mediyatörlerle ve granülositik büyüme faktörlerinin azalmas yla iliflkili olabilece ini düflündük. Anahtar kelimeler: Geçici lökopeni, sepsis, yan k The Frequency and the Causes of Leukopenia with Hospitalized Pediatric Patients in Baflkent University Adana Hospital Introduction: Leukopenia and neutropenia may develop due to various causes and may result in increased mortality and morbidity. Our aim in this study is to determine the frequency and the causes of leukopenia and neutropenia and the variety of complications they cause in pediatric patients. Material and Method: The patients whose age ranged in 0-18 year, with total leukocyte count less than 4000/µL who were treated in the Baflkent University Adana Hospital between June October 2006 are analyzed retrospectively. The patients with cancer, aplastic anemia and chronic neutropenia are excluded. Patients are evaluated according to their demographic properties, leukopenia factors and complications. Results: During the mentioned period, the total number of hospitalized patients was One hundred fourteen cases with leukopenia [65 girls (56%), 49 boys (43%); median age 4.9] are analyzed. Leukopenia incidence was 1.03%. Median duration of leukopenia was 5.4 days, mean duration of follow up was 45 days, 70 patients recovered and still alive while 34 patients died. 65 patients (57%) had a story of drug use. The underlying diseases were infection, burn, epilepsy, prematurity and congenital heart diseases, respectively. It was noticeable that 28 patients had burn injuries. Leukopenia without infection was observed in 10 patients with burn injuries in early phase. Conclusion: In this study, consistent with literature, the most common causes of pediatric acute transient neutropenia were infections and drugs. Besides, burn was found to be a significant cause of both leukopenia and neutropenia, due to the fact that our hospital is one of the most important burn centers in the region. Leukopenia and neutropenia developed in burn patients may be related to severe infections (sepsis) occurring in these patients. But in our study, some of these burn patients have developed leukopenia and neutropenia in acute period when infection findings were not observed, yet. We concluded that this situation may be related to the decrease in the mediators and granulocytic growth factors that are responsible for systemic inflammatory response developed secondary to severe burn. Key words: Burn, sepsis, transient leukopenia * Çocuk Hematoloji Yandal Araflt rma Görevlisi, Baflkent Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Çocuk Hematoloji Bilim Dal, Uz. Dr. ** Baflkent Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Uz. Dr. *** Çocuk Hematoloji Uzman, Baflkent Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Doç. Dr. **** Çocuk Hematoloji Uzman, Baflkent Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Prof. Dr. 37

37 G R fi Lökositler kemik ili indeki pluripotent kök hücrelerinden köken alan, akut inflamasyon cevab ve enfeksiyon ajanlar na karfl konak savunmas nda önemli rol oynayan hücrelerdir. Lökopeni ve nötropeni bu hücrelerin periferik kandaki say lar n n 2 standart sapmadan daha az olmas olarak tan mlanmaktad r. Nötropeni nedenleri ve s n flamas çok çeflitli olmakla birlikte genel olarak yap m bozukluklar, dolafl mdan dokulara yer de ifltirmesi ve periferde y k m ve kullan m n artmas bafll klar alt nda de erlendirilmektedir (1). Özellikle a r nötropeni önemli morbidite ve mortalite nedeni olabilmektedir. Bu çal flmada amac m z hastanede yatan çocuk hastalarda lökopeni ve nötropeni s kl n ve nedenlerini belirlemek, bu durumun ne tür sorunlara neden oldu unu saptamakt r. GEREÇ VE YÖNTEMLER Haziran 2006-Ekim 2006 tarihlerinde Baflkent Üniversitesi Adana Araflt rma Hastanesinde yatarak tedavi gören, 0-18 yafl aras, total lökosit say s 4000/µL nin alt nda olan hastalar elektronik hasta kay t sistemi ve dosyalar ndan retrospektif olarak incelendi. Lökopeni saptanan ilk tam kan say m dikkate al nd. Mutlak nötrofil say s aras olanlar hafif nötropeni, olanlar orta, 500 ün alt nda olanlar ise a r nötropeni olarak de erlendirildi. Takipte olan kanser hastalar, konjenital ve edinsel aplastik anemi ile konjenital ve siklik nötropenili vakalar çal flma d fl nda tutuldu. Hastalar demografik özellikleri, lökopeni etkenleri ve komplikasyonlar aç s ndan incelendi. Bu amaçla yafl, cinsiyet, baflvuru flikayeti, baflvuru flikayetiyle lökopeni saptanmas aras nda geçen süre, ilaç kullan m, lökopeni düzelme süresi, fizik muayene bulgular, tam kan say m ve periferik yayma bulgular, CRP, kültürler, viral enfeksiyon belirteçleri, hastalar n tan lar, ald klar tedaviler, klinik seyirleri ve toplam takip süreleri kaydedildi. Veriler SPSS-11 paket istatistik program yla de erlendirildi. Nötropenili hastalar n de erlendirilmesi ki-kare ( 2) testiyle yap ld. Yan k ve nötropeni aras ndaki iliflki ile mortalite ile nötropeni aras ndaki iliflki de erlendirilirken ki-kare for trend testi kullan ld. Di er gruplar independent-t test ile de erlendirildi. P de eri <0.05 olanlar anlaml kabul edildi. BULGULAR Belirtilen sürede hastanemizde yatan toplam çocuk hasta say s idi. Kriterlere uyan toplam 114 vaka [65 k z (%57), 49 erkek (%43), ortalama yafl 4.9 (1 gün-17 yafl)] incelemeye al nd. Lökopeni s kl %1.03 bulundu. Hastalar n demografik verileri ve kan parametreleri Tablo 1 de özetlenmifltir. Ortalama lökopeni düzelme süresi 5.4 gün (da l m aral :1-60 gün) bulundu. 5 hastada lökopeninin düzelip tekrarlad görüldü. Baflvuru flikayetiyle lökopeni saptanmas aras nda geçen süre ortalama 7.6 gün (da l m aral : 0-78 gün) idi. En s k atefl ve öksürük gibi genelde enfeksiyona iflaret eden flikayetler ve yan k nedeniyle baflvurular s kt (fiekil 1). Lökopeni saptand s rada hastalar n 65 inde (%57) ilaç kullan m vard. Çok çeflitli olmakla birlikte tek bafl na veya kombine olarak en s k kullan lan ilaçlar: antibiyotikler 47 (%41), antiepileptikler 12 (%10.5), antipiretikler 11 (%9.6) (parasetamol 6, novalgin 4, aspirin 1), antihipertansifler 6, diüretikler 3, bronkodilatörler 3, antigripal ilaçlar 3, insülin 2, hidroksiüre 1, intravenöz immünglobulin 1 ve risperdal 1 d. Antibiyotikler de erlendirildi inde tek ve- 38

38 ya kombine olarak s kl k s ras na göre seftriakson 17, aminoglikozid 17, karbapenem 10, glikopeptid 9, ampisilin 8, amoksisilin+klavunat 7, metronidazol 6, sulbaktam+ampisilin 4, lipozomal amfoterisin B 2, sefazol 2, sefprozil 2, makrolid 2, sefiksim 1, tetrasiklin 1 hastada kullan lmaktayd. Altta yatan hastal klar fiekil 2 de özetlenmifltir. Bu hastal klardan enfeksiyöz olanlar incelendi inde sepsis ve flüpheli sepsis ile pnömoni ve viral enfeksiyonlar en s k konulan tan lar aras ndayd (fiekil 3). Yirmi sekiz hastan n yan kl olmas dikkat çekiciydi. Hastalar n 18 i s v yan, 7 si elektrik yan, 3 ü alev yan idi. 16 hastada 2. derece, 12 hastada 3. derece yan k olup 1. dereceden yan kl hasta yoktu. Yan k yüzdeleri ise ortalama %37.5 (%11-%80) idi. Elektrik yan olan 7 hastada lökopeni geliflme süresinin yan ktan sonra 2-4. günlerde oldu u görüldü. Ya- Tablo 1. Tüm hastalar ile yan k olan ve olmayan hastalar n demografik verileri ve kan parametrelerinin karfl laflt r lmas (MNS: mutlak nötrofil say s, CRP: C-reaktif protein, p de eri yan k olan ve olmayan gruplar n karfl laflt r lmas na aittir). Tüm hastalar, n:114 Yan k, n:28 Yan k olmayanlar, n:86 p Yafl, ortalama (da l m) Cinsiyet, erkek/k z Hemoglobin, ortalama (da l m) Hematokrit, ortalama (da l m) Lökosit, ortalama (da l m) MNS, ortalama (da l m) Platelet, ortalama (da l m) Nötropenili hastalar MNS<1500 -MNS: MNS: MNS<500 CRP, ortalama (da l m), n:75 Sepsis+flüpheli sepsis Ölüm 4.9 (1 gün-17 yafl) 65/ ( ) 31.6 (8.7-75) 2906 ( ) 1236 ( ) ( ) 76 (%66.7) 34 (%45) 25 (%33) 17 (%22) 51.5 (3-350) 40 (%35) ( yafl) 16/ ( ) 30.4 ( ) 2900 ( ) 1458 ( ) (%57) (%64) 13 (%46) 4.6 (1 gün-17 yafl) 49/ ( ) 32.1(8.7-75) 2908 ( ) 1163 ( ) (%70) (%26) 21 (%24) Diğer 9 Karın ağrısı 2 Halsizlik 2 Kilo alamama 2 Başvuru şikayeti Baflvuru flikayeti Vücutta şişlik Morluk Solunum sıkıntısı ishal Havale Emmeme Prematürelik Genel kontrol 7 Kusma 9 Öksürük 18 Yanık Ateş Hasta say s sayısı fiekil 1. Lökopenili hastalarda baflvuru flikayetleri. 39

39 Diğer Tip 1 DM ITP IUGR hidrosefali Rh/rh Kronik KC sek HLH dehidr met hast DİC KİBAS RDS NEK Malnütrisyon MMR KKH Prematürite Epilepsi Yanık Enfeksiyöz fiekil 2. Lökopenili hastalarda altta yatan hastal klar (KKH: Konjenital kalp hastal, MMR: Motor mental retardasyon, NEK: Nekrotizan enterokolit, RDS: Respiratuvar distres sendromu, K BAS: Kafa içi bas nç art fl sendromu, D C: Dissemine intravasküler koagülasyon, Met hast: Metabolik hastal k, Sek HLH: Sekonder hemofagositik lenfohistiositozis, KC: Karaci- er, IUGR: ntrauterin growth retardasyon, ITP: mmün trombositopenik purpura, DM: Diabetes mellitus). Leishmania konjenital toxoplasma S tma menenjit YE peritonit VP VPflant enf A. Bronfliolit AGE Viral enf Pnömoni Sepsis? Sepsis fiekil 3. Lökopenili hastalarda saptanan enfeksiyonlar (Sepsis?: flüpheli sepsis, AGE: Akut gastroenterit, VP: Ventriküloperitoneal, YE: drar yolu enfeksiyonu). n kl 28 hastan n 18 inde beraberinde enfeksiyon bulgular varken 10 hastada klinik ve laboratuar olarak belirgin enfeksiyon bulgusu yoktu. Bu nedenle yan k lökopeni yapan nedenlerden biri olarak düflünülerek, bu hastalar yan kl olmayan hastalarla hem laboratuar bulgular hem de sonuçlar aç s ndan karfl laflt r ld (Tablo 1). Yan kl hastalarda nötropeni derecesi yan k olmayanlara göre daha a r de ildi, fakat sepsis s kl ve mortalite anlaml olarak yüksek bulundu (s ras yla p= ve p= 0.034). 40

40 Hastalar n genel takibi 102 hastada kay t edilmiflti. Ortalama takip süreleri 45 gün (da l m aral :1-300 gün) olup 70 hastan n düzeldi i ve halen yaflad, 34 hastan n ise öldü ü saptand. TARTIfiMA Çal flmam zda hastanemizde yatan hastalarda lökopeni s kl %1.03, erkek/k z oran 1.33/1 bulundu. Lökopenili hastalar n %66.7 sinde nötropeni de tespit edildi. Enfeksiyona ikincil nötropenilerin araflt r ld 3297 vakal k bir çal flmada, yatan hastalarda nötropeni insidensi %2, erkek/k z oran 1.9/1 bulunmufltur (2). Bu çal flmadaki hastalar n ço unda (%75 inde) nötropeninin ilk 60 gün içerisinde düzeldi i belirtilmifltir. Bizim çal flmam zda ortalama lökopeni düzelme süresi 5.4 gün olup 1-60 gün aras nda de iflmekteydi. Çocukluk ça nda geçici lökopeni/nötropeninin en s k nedenleri enfeksiyonlar ve ilaçlard r (3,4) Enfeksiyonlardan viral etkenler ilk s rada gelmekte olup hepatit virüsleri, respiratuvar sinsityal virüs, k zam k, k zam kç k, suçiçe i, Ebstein-Barr virüs, sitomegalovirüs, parvovirüs B19, HIV, rotavirüs ve influenza virüsleri en s k görülenleridir (1-4). Nötropeni bu enfeksiyonlar n genelde ilk günlerinde bafllar ve 3-6 günde düzelir. Bu hastalarda nötropeninin nedeni tam bilinmezken, bir k sm nda antinötrofil antikorlar gösterilmifltir. Tifo, tüberküloz, brusella, malarya ve layflmanya gibi enfeksiyonlar ile bakteriyemi, endotoksemi ve sepsiste de farkl mekanizmalarla nötropeni geliflti i bilinmektedir (3,4). Nötropeninin s k nedenlerinden bir di eri ilaçlard r. laç iliflkili nötropeninin ciddi enfeksiyon riski kronik nötropenilerden daha yüksek olup mortalite h z %10 civar ndad r (5). Birçok ilaç için altta yatan mekanizma farkl d r. laçlar idiyosenkrazik, antinötrofil antikor, hapten, otoimmün, ilaç metabolizmas nda görevli enzim polimorfizmleri, sitokin ve HLA sistem polimorfizmleri gibi farkl nedenlerin bir veya birkaç yla nötropeniye neden olabilir (3,4). En s k nötropeni yapan ilaçlar antibiyotikler, antikonvülzanlar ve antitiroid ilaçlard r (5). Çal flmam z n sonuçlar na göre de en s k lökopeni/nötropeni etkenleri literatürle uyumlu olarak enfeksiyonlar ve ilaçlar olarak görülmektedir. Çal flmam zdaki enfeksiyonlara bak ld - nda sepsis ve pnömoni gibi bakteriyel enfeksiyonlar n viral enfeksiyonlardan daha s k saptand görülmektedir. Bunun nedeni sadece yatan hastalar n incelenmesi ve viral enfeksiyon nedeniyle hasta yat fl n n az olmas olarak düflünüldü. Ayr ca hastane enfeksiyonlar ve hastanede çoklu ilaç kullan m nedeniyle tek bafl na hastaneye yat fl bile lökopeni-nötropeni aç s ndan risk faktörü olabilir. Çal flmam zdaki hastalar n %57 sinde ilaç kullan m vard. En s k kullan lan ilaçlar antibiyotikler, antiepileptikler ve antipiretikler olup literatür ile uyumluydu. Bunlardan özellikle antibiyotik ve antipiretiklerin gereksiz yere kullan lmamas n bir kez daha vurgulamak isteriz. Ek olarak çal flmam zda yan n da önemli bir lökopeni ve nötropeni etkeni oldu u görülmektedir. Bu durum, muhtemelen hastanemizin bölgedeki önemli yan k merkezlerinden biri olmas ndan kaynaklanmaktad r. Hastalar m z n hepsi a r yan kl hastalard ve çal flmam zdaki sepsis ve mortalite oran n n yüksek olmas ndaki nedenlerden biri olarak düflünüldü. Yan kl hastalarda geliflen lökopeni ve nötropeninin, bu hastalarda geliflen a r enfeksiyonlarla (sepsis) iliflkili oldu u iyi bilinmektedir. Fareler üzerinde yap lan bir çal flmada yan k sonras geliflen sepsiste kemik ili inde myeloid seri gelifliminin durdu u (6), baflka bir çal flmada da yan k+sepsisli vakalarda myeloid farkl laflman n monosit taraf na kayd ve bu nedenle granülositopeni geliflti i gösterilmifltir (7). Ancak çal flmam zda yan kl hastalar n bir k sm - 41

41 n n erken dönemde ve henüz enfeksiyon bulgular geliflmemiflken lökopeni ve nötropeni gelifltirdi i görülmektedir (yan k sonras 2-4. günlerde). S çanlar üzerinde yap lan bir çal flmada yan k sonras kompleman aktivasyonu ve sistemik inflamatuvar yan t olufltu u, bu esnada oluflan C5a, alfa-kemokin, makrofaj inflamatuvar protein-2, keratinosit-derive sitokin, platelet aktive edici faktör gibi mediatörlerle makrofaj antijen -1 (CD11b/CD18) aktivasyonu ve buna ba l nötropeni geliflti i gösterilmifl ve bu mediatörlerin bask lanmas yla nötropeninin engellenebilece i öngörülmüfltür (8). Yan kl insanlarda granülositik kök hücre say lar - n n de erlendirildi i bir çal flmada, hafif-orta yan kl olup yaflayan hastalarda granülositik kök hücre say s n n normalden fazla oldu u ancak a r yan kl olup ölenlerde bu kök hücre say lar n n çok düflük oldu u gösterilmifltir (9). Bu bulgunun hastalardaki nötropeni ve a r enfeksiyonlar aç klayabilece i belirtilmifltir. Bir baflka çal flmada ise yan kl hasta serumlar n n in vitro ortamda hematopoetik büyüme faktörlerini önemli oranda bask lad gösterilmifltir (10). Bu patofizyolojik mekanizmalara ek olarak bilmedi imiz baflka nedenlerle de yan kl hastalarda lökopeni/nötropeni geliflebilece ini, bu durumun yan kl hastalarda geliflen a r bakteriyel sepsise önemli katk s n n olabilece ini, yan kl hastalarda nötropeninin önlenmesiyle ilgili çal flmalar n bu hastalar n yaflam flanslar n artt rabilece ini düflünmekteyiz. Az say da yan k ve septik floklu hasta üzerinde yap lan klinik bir çal flmada steroid tedavisinin morbidite ve mortaliteye faydal etkisinin oldu u bildirilmifltir (11). Buna benzer flekilde hemopoetik büyüme faktörlerinin de faydal etkisi olabilir. Bunun için genifl randomize kontrollü çal flmalara gereksinim vard r. Akut geçici nötropeniyi çal flmam zda görülen yüksek morbidite ve mortalitenin önemli nedenlerinden biri olarak görmekteyiz. Özellikle a r ve uzam fl nötropenik zeminde geliflen bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar n uygun tedaviye ra men ölümcül olduklar bilinmektedir. Nötropeninin mümkünse önlenmesi, önlenemiyor ise erken saptanmas, nötropenik zeminde geliflen enfeksiyonlar n erken tedavisi ve nötropeniye neden olan altta yatan hastal n erken tedavi edilmesinin baflar flans n artt raca düflüncesindeyiz. KAYNAKLAR 1. Boxer L, Dale DC. Neutropenia: causes and consequences. Semin Hematol 2002; 39: Karavanaki K, Polychronopoulou S, Giannaki M, et al. Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections. Acta Paediatr 2006; 95: James RM, Kinsey SE. The investigation and management of chronic neutropenia in children. Arch Dis Child 2006; 91: Palmblad JE, von dem Borne AE. Idiopathic, immune, infectious, and idiosyncratic neutropenias. Semin Hematol 2002; 39: Berliner N, Horwitz M, Loughran TP. Congenital and acquired neutropenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004; Shoup M, Weisenberger JM, Wang JL, Pyle JM, Gamelli RL, Shankar R. Mechanisms of neutropenia involving myeloid maturation arrest in burn sepsis. Ann Surg 1998; 228: Santangelo S, Gamelli RL, Shankar R. Myeloid commitment shifts toward monocytopoiesis after thermal injury and sepsis. Ann Surg 2001; 233: Piccolo MT, Wang Y, Verbrugge S et al. Role of chemotactic factors in neutrophil activation after thermal injury in rats. Inflammation 1999; 23: Peterson VM, Robinson WA, Wallner SF, Rundus C, Hansbrough JF. Granulocyte stem cells are decreased in humans with fatal burns. J Trauma 1985; 25: Iyengar VG, Peterson VM, Rundus C, Robinson WA. Postburn serum inhibits in vitro production of colony-stimulating factor by mononuclear peripheral blood cells. Int J Cell Cloning 1986; 4: Fuchs PCh, Bozkurt A, Johnen D, Smeets R, Groger A, Pallua N. Beneficial effect of corticosteroids in catecholamine-dependent septic burn patients. Burns 2007; 3 3:

42 mmünoadsorbsiyon ve Trombosit Transfüzyonu S ras nda Geliflen Hipotansif Reaksiyon Yasemin IfiIK BALCI*, Yasemin AKDEM R**, Emine GÜDER**, U ur CANPOLAT**, Mualla ÇET N***, Aytemiz GÜRGEY***, Duygu UÇKAN ÇET NKAYA*** mmünoadsorbsiyon ve Trombosit Transfüzyonu S ras nda Geliflen Hipotansif Reaksiyon Anjiotensin konverting enzim (ACE) inhibitörü kullanan hastalarda lökosit filtreli kan ürünü transfüzyonu ile birlikte hipotansif reaksiyon geliflebilece i bildirilmifltir. Bu reaksiyonun, filtrasyon esnas nda aktive olan kan elemanlar ndan aç a ç kan bradikinine ba l oldu u düflünülmektedir. Lökosit filtresi kullan m d fl nda plazma protein ürünleri, albümin verilmesi ve plazmaferez iflleminde de kan ürünlerinin sentetik membranlara temas ile bradikinin aktivasyonu oluflmakta ve buna ba l hipotansif reaksiyon geliflebilmektedir. Burada, primer hemofagositik lenfohistiositosis nedeniyle kemik ili i transplantasyonu yap lm fl, ACE inhibitörü kullanan hastada immunoadsorbsiyon ifllemi ve takiben filtrelenmifl trombosit transfüzyonu s ras nda geliflen a r hipotansif atak sunulmufltur. Anahtar kelimeler: ACE inhibitörü, hipotansiyon, lökosit filtresi, transfüzyon Hypotensive Reaction Associated with Platelet Transfusion and Immunoadsorbtion It has been reported that patients using angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor can experience hypotensive reaction during transfusion of leukocyte filtered blood products. This reaction has been attributed to bradykinin released from blood components during filtration process. Apart from using leukocyte filters, bradykinin activation can occur due to adherence of blood products to synthetic membranes during application of plasma protein products, albumin and plasmapheresis. This activation may result in hypotensive reaction if ACE is inhibited. Here, we report a patient diagnosed with primary hemophagocytic lymphohistocytosis who undergone bone marrow transplantation and experienced a life-treathening hypotensive reaction during platelet transfusion and immediately after immunoadsorbtion process while on ACE inhibitor treatment. Key words: ACE inhibitors, hypotension, leukocyte filter, transfusion * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji ve Pediatrik Kemik li i Transplantasyon Ünitesi, Uz. Dr. ** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji ve Pediatrik Kemik li i Transplantasyon Ünitesi, Dr. *** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji ve Pediatrik Kemik li i Transplantasyon Ünitesi, Prof. Dr. 43

43 G R fi Anjiotensin konverting enzim (ACE) inhibitörü kullanan hastalarda lökosit filtreli kan ürünü transfüzyonu ile birlikte hipotansif reaksiyon geliflebilece i bildirilmifltir. Bu reaksiyonun, filtrasyon esnas nda aktive olan kan elemanlar ndan aç a ç kan bradikinine ba l oldu u düflünülmektedir (1-3). Bradikinin güçlü bir vazodilatatör peptittir. Plazma yar lanma ömrü yar m saatten daha azd r. nsan vücudunda çeflitli peptidazlar ile parçalanabildi i gibi inaktivasyonunun büyük ço unlu u ACE ile sa lanmaktad r. Bu nedenle ACE inhibitörü kullanan hastalarda bradikinin parçalanamamas sonucu hipotansif reaksiyon ve iliflkili yan etkiler görülebilmektedir (1,2). Lökosit filtresi kullan m d fl nda plazma protein ürünleri, albümin verilmesi ve plazmaferez iflleminde de kan ürünlerinin sentetik membranlara temas ile bradikinin aktivasyonu oluflmakta ve buna ba l hipotansif reaksiyon geliflebilmektedir (4,5). Plazma negatif bas nçl alan ile karfl karfl ya geldi inde faktör XII, prekallikrein ve yüksek molekül a rl kl kininojen sistemi aktive olur. Bu aktivasyon bradikinin ve türevlerinin oluflmas n sa lar (1,2). Takahashi ve ark. (6) yapt klar çal flmada negatif bas nçl poliester filtreler kullan ld nda plazma bradikinin seviyesinin filtrasyon süresince h zla artt n, filtrasyonun sonunda azalmakla birlikte yüksek düzeyde kald n göstermifltir. Bununla birlikte yaln zca negatif bas nçl filtre kullan m nda de il, pozitif bas nçl filtre kullan m nda ve ACE inhibitörü kullanmayan hastalarda da hipotansif reaksiyonun geliflebilmekte ve etyolojisinde pekçok faktörün rol oynad san lmaktad r (1,7). Klinik bulgular, infüzyonun ilk 1 saati içinde, genellikle de 5-10 dakikada ortaya ç kmaktad r. Hipotansiyona efllik eden bulgular içinde yüzde eritem, anksiyete, kar n a r s, kusma, bulant ve gaita inkontinans tan mlanm fl, transfüzyon sonland r ld nda bulgular n h zla düzeldi ini belirtilmifltir (1,2). Burada, primer hemofagositik lenfohistiositosis nedeniyle kemik ili i transplantasyonu yap lm fl, ACE inhibitörü kullanan hastada immunoadsorbsiyon ifllemi ve takiben filtrelenmifl trombosit transfüzyonu s ras nda geliflen a r hipotansif atak sunulmufltur. Olgu: Halsizlik, solukluk ve konvülziyon geçirme flikayeti ile baflvuran ve pansitopeni saptanan 16 yafl ndaki erkek hastaya yap lan kemik ili i aspirasyonunda yayg n hemofagositoz saptand. Homozigot perforin gen mutasyonu(val50met) saptanan hasta primer hemofagositik lenfohistiyositozis tan s ald. Hemofagositik lenfohistiyositozis tedavi protokolü ile remisyona giren hastaya 6/6 uyumlu ablas ndan kemik ili i nakli yap ld. Haz rl k rejimi olarak busulfan, siklofosfamid, vepesid ve graft versus host hastal proflaksisi için siklosporin, metotreksat verildi. Hastan n +10. gününden itibaren tansiyon arterial de erlerinde yükseklik furosemid ve kalsiyum kanal blokeri ile kontrol alt na al namay nca +50. günde ACE inhibitörü baflland. Evre 3-4 graft versus host hastal (Gastrointestinal, hepatik, cilt, üriner sistem) ve birlikte a r pansitopeni geliflen hastada pansitopeninin yo un immünosupresif tedavilere cevap vermemesi üzerine CD34+ seleksiyonla haz rlanan hematopoetik kök progenitör hücreler kemik ili i içine (ve intravenöz) verildi. Devam eden yo un immünsupresif tedavilere ra men pansitopeninin düzelmemesi nedeniyle immünoadsorbsiyon ifllemi ile plazmadaki antikorlar n uzaklaflt r lmas planland. Üst üste üç gün uygulanan immünoadsorbsiyon iflleminin son gününde ifllemin sonuna do ru hipotansif reaksiyon (TA=80/50 mmhg) ve hemen ard ndan yap lan trombosit transfüzyonu s ras nda kar n a r s, a r hipo- 44

44 tansif atak ve kardiak arrest geliflti. Trombosit transfüzyonu sonland r larak, kardiyak resüsitasyon yap ld, adrenalin ve kortikosteroid tedavisi uyguland. Yaklafl k 15 dakika içinde bilinci aç lan hastan n 2 saat içinde tansiyon de erleri normale döndü. Yirmidört saatlik yo- un bak m izleminde hipotansiyon ve kardiyolojik sorunu olmad. TARTIfiMA Anjiotensin konverting enzim inhibitörü kullanan hastalarda kan ürünlerinin transfüzyonu s ras nda filtrelenen ürünlerden aç a ç kan bradikinin, plazmada yeterince katabolize olamad nda klinik bulgular ortaya ç kmaktad r (1-3). Fried ve ark. (8) ACE inhibitörü kullanan ve FV eksikli i nedeniyle taze donmufl plazma replasman yap larak ortopedik ameliyat geçiren 1 hastada 3 gün boyunca lökosit filtreli taze donmufl plazma verildi inde her infüzyonda dakikalar içinde anksiyete, fasiyal eritem, kar n a r s ve hipotansiyon geliflti ini ve transfüzyon sonland r ld nda bulgular n h zla düzeldi ini belirtmifllerdir. Di er bir araflt rmada koroner arter by-pass ameliyat olan ve ACE inhibitörü kullanan 14 hastada 3 ay içinde lökosit filtreli trombosit transfüzyonu s ras nda 60 defa hipotansif reaksiyon geliflti i saptanm flt r (9). Hastam zda da immünoadsorbsiyon iflleminin son gününde trombosit transfüzyonu s ras nda bafl dönmesi, kar n a r s ve gayta ç kar lmas n izleyen h zl bir hipotansif reaksiyon ve kardiyak arrest geliflmifltir. Yar lanma ömrünün k sa olmas nedeniyle filtrelenme sonucu aktive olan bradikinin h zla metabolize olmakta ve ço u hastada klinik semptom vermemektedir. Plazma ve kan ürünlerinin, kan bankas nda filtrelenmesi ile aç a ç kan bradikininin y k lmas na izin verecek flekilde birkaç saat bekledikten sonra hastaya verilmesi reaksiyon riskini çok azaltmaktad r. Buna karfl l k hasta bafl lökosit filtreleri kullan larak verilen kan ürünleri bradikininin parçalanmas için yeterli zaman olmamas nedeniyle hipotansif reaksiyon aç s ndan risk oluflturmaktad r (1,2). Sweeney ve ark. (10). yapt klar araflt rmada 580 hastaya 2942 ünite kan bankas nda filtrelenmifl eritrosit transfüzyonundan yaln zca 2 tanesinde hipotansiyon reaksiyon saptam fllard r. Hipotansif transfüzyon reaksiyonlar n araflt ran bir araflt rmada ise 11 hipotansif reaksiyonun 8 tanesinin ACE inhibitörü kulland ve bunlar n da 7 sinin hasta bafl filtre kullan m s ras nda olufltu u saptanm flt r (11). Hild ve ark. (12) da trombosit süspansiyonu verilen hastalarda filtreleme s ras nda yüksek bulduklar bradikinin düzeyini filtreleme iflleminden 1 saat sonra çok düflük bulurken, ACE inhibitörü kullananlarda bradikinin düzeyinin h zla yükseldi ini transfüzyon öncesi sürenin daha uzun olmas gerekti ini vurgulam fllard r. Anjiotensin konverting enzim inhibitörü kullanmakta olan hastam zda kan bankas nda filtrelenmifl trombosit süspansiyonu kullan lmas na ra men a r hipotansif atak geliflmesinde transfüzyon öncesi immünadsorbsiyon iflleminin katk da bulundu u ve komplike klinik seyrinde kullan lan ilaçlar aras ndaki etkileflimin de rol oynad n düflündürmüfltür. Sonuç olarak, lökosit filtreleme ifllemi kan bankas nda yap lsa bile ACE inhibitörü kullanan ve/veya çoklu ilaç tedavisi uygulanan hastalarda kan ürünleri verilirken ya da aferez ifllemleri s ras nda dikkatli olunmas gere i vurgulanmaktad r. Kan bankas nda filtrelenme yap lsa bile reaksiyon riskini azaltmak için kan ürününün, transfüzyon öncesi birkaç saat bekletilmesi önerilmektedir. 45

45 KAYNAKLAR 1. Cyr M, Eastlund T, Blais C Jr, Rouleau JL, Adam A Bradykinin metabolism and hypotensive transfusion reactions. Transfusion 2001; 41(1): Cyr M, Hume HA, Champagne M, Sweeney JD, Blais C Jr, Gervais N, Adam A. Anomaly of the des-arg9-bradykinin metabolism associated with severe hypotensive reactions during blood transfusions: a preliminary study. Transfusion 1999; 39(10): Sano H, Koga Y, Hamasaki K, Furuyama H, Itami N. Anaphylaxis associated with white-cell reduction filter. Lancet 1996; 347(9007): Perseghin P, Capra M, Baldini V, Sciorelli G. Bradykinin production during donor plasmapheresis procedures. Vox Sang 2001; 81(1): Belloni M, Alghisi A, Bettini C, Soli M, Zampieri L. Hypotensive reactions associated with white cell-reduced apheresis platelet concentrates in patients not receiving ACE Inhibitors. Transfusion 1998; 38(4): Takahashi TA, Abe H, Hosoda M, Nakai K, Sekiguchi S. Bradykinin generation during filtration of platelet concentrates with a white cell-reduction filter. Transfusion 1995; 35(11): Uckan D, Dogan M, Karagoz T, Mizrak D, Cetin M. A long-lasting hypotensive reaction associated with leukocyte-filtered platelet transfusion in a post-bone marrow transplant patient with underlying severe cardiomyopathy Pediatr Hematol Oncol 2003; 20: Fried MR, Eastlund T, Christie B, Mullin GT, Key NS. Hypotensive reactions to white cell-reduced plasma in a patient undergoing angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy Transfusion 1996; 36(10): Mair B, Leparc GF. Hypotensive reactions associated with platelet transfusions and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Vox Sang 1998; 74(1): Sweeney JD, Dupuis M Mega AJ. Hypotensive reactions to red cells filtered at the bedside, but not to those filtered before storage, in patients taking ACE inhibitors Transfusion 1998; 38: Myers T, Uhl L, Kruskall MS. Association beyween angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and hypotensive transfusion reactions Transfusion 1996; 36: Hild M, Soderstrom T, Egberg N, Lundahl J. Kinetics of bradykinin levels during and after leucocyte filtration of platelet concentrates. Vox Sang 1998; 75(1):

46 Tan n z nedir? Tiraje CELKAN * NY, 8 ayl k k z hasta Yak nma: S k enfeksiyon geçirme. Öykü: ki ayl ktan itibaren s k enfeksiyon geçirme öyküsü mevcut. Befl ayl kken bir Devlet Hastanesi ne baflvurmufl. Kan say m nda lökosit ve periferik yaymada PNL hakimiyeti saptanm fl, enfeksiyon tedavisi verilmifl. Atipik hücre görülmemifl. Ön planda bo maca ve Ebstein Barr virüs enfeksiyonu düflünülmüfl. Antibiyotik tedavisi sonras lökosit say s e gerileyen hasta taburcu edilmifl. Bir buçuk ay sonra tekrar atefl yak nmas ile baflvurmufl. Bu kez lökosit say s mifl. Kemik ili i aspirasyonunda atipik hücreye rastlanmam fl. Soygeçmifl: Baba, hala, babaannenin cildinde koyu renkli lezyonlar Fizik Muayene: Yüzde ve gövdede cm aras nda de iflen sütlü kahve renkte lekeleri, saçl deri ve boyun alt nda cilt alt nodülleri vard. Akci er sesleri kabayd, 6 cm hepatomegali, 4 cm splenomegalisi vard. Servikal ve aksiller lenfadenomegali ele gelmekte idi. * Cerrahpafla T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, Dr. 47

47 Periferik Yayma: % 60 lenfosit, % 42 monosit (yonca fleklinde ve vakuollü), % 22 PNL, % 2 stab. Laboratuar De erleri: Lökosit: 82100, Hb: 10.1, Trombosit: K A: Hiperselüler kemik ili i, eritroid rölatif hipoaktivite, her üç seriye ait granülasyon ve nüve sitoplazma de ifliklikler. Monositler artm fl, nüveleri yonca fleklinde ve içi vakuollü. 48